ES2210319T3 - Composiciones para el revestimiento de una pelicula intestinal, metodo de revestimiento y formas revestidas. - Google Patents
Composiciones para el revestimiento de una pelicula intestinal, metodo de revestimiento y formas revestidas.Info
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Abstract
COMPOSICION EN POLVO SECO CON UN REVESTIMIENTO DE PELICULA ENTERICA COMESTIBLE NO TOXICA PARA UTILIZAR EN LA CONSTRUCCION DE UNA SUSPENSION DE COBERTURA ENTERICA QUE PUEDE UTILIZARSE EN EL REVESTIMIENTO DE COMPRIMIDOS FARMACEUTICOS Y SIMILARES INCLUYENDO UN POLIMERO QUE FORMA UNA PELICULA ENTERICA, UN DETAQUIFICADOR, UN MODIFICADOR DE VISCOSIDAD, Y UN AGENTE DE ALCALINIZACION/ANTICOAGULANTE. VENTAJOSAMENTE, LAS COMPOSICIONES EN POLVO SECO DE LA INVENCION PUEDEN INCLUIR UN PLASTIFICADOR, UN LUBRICANTE, UN AGENTE ANTICOBERTURA, UN PLASTIFICADOR LIQUIDO, Y UN PIGMENTO.
Description
Composiciones para el revestimiento de una
película intestinal, método de revestimiento y formas
revestidas.
Esta invención se refiere al campo de las
suspensiones acuosas de revestimiento intestinal para el
revestimiento de comprimidos farmacéuticos y similares para
prevenir la liberación de los ingredientes de los comprimidos
revestidos en los jugos gástricos del estómago, y para liberar los
ingredientes del comprimido en los intestinos. Proporciona un
revestimiento intestinal no tóxico comestible a base de una
composición en polvo seca que se utilizará para fabricar una
suspensión acuosa de revestimiento intestinal que puede emplearse
en el revestimiento de productos farmacéuticos con un revestimiento
soluble desde el punto de vista intestinal, e insoluble en los
jugos gástricos del estómago.
Las soluciones de revestimiento intestinal que
requieren disolventes orgánicos ya han sido utilizadas. Sin
embargo, debido a los problemas relacionados con el uso de los
disolventes orgánicos (es decir, la polución de la atmósfera, los
problemas de seguridad e higiene para los trabajadores, el peligro
de fuego y explosión, y los caros requisitos del equipo que limitan
o reducen el riesgo de fuego o explosión), se han desarrollado unas
suspensiones acuosas de revestimiento intestinal, como el sistema
de revestimiento a base de una película intestinal COATERIC de
Colorcon, West Point, Pensilvania. El sistema COATERIC se conoce de
la patente nº 4.556.552 de Colorcon U.S. que fue emitida el 3 de
diciembre de 1985, en la correspondiente solicitud internacional
WO85/01207 y en Colorcon U.S. Patente nº 4.704.295, emitida el 3 de
noviembre de 1987.
Otros sistemas de revestimiento a base de una
película intestinal acuosa incluyen una dispersión acuosa de
resinas acrílicas, por ejemplo, copolímero de metacrilato de
polimetacrilo, y dispersiones de acetatos, por ejemplo, ftalato de
acetato de celulosa.
Un problema asociado a las conocidas suspensiones
acuosas de revestimiento intestinal es la pegajosidad o adherencia.
Otro problema con los conocidos sistemas acuosos de revestimiento
entérico es que precisan de, como mínimo, tres etapas de
tratamiento.
Otro problema con los conocidos sistemas de
revestimiento intestinal entérico acuosos es que precisan de, como
mínimo, tres etapas de tratamiento para formar la suspensión de
revestimiento entérico o intestinal. Por ejemplo, con el sistema
EUDRAGIT, se mezclan plastificante, antiespumante y talco paso a
paso en la suspensión de EUDRAGIT. Con el sistema de dispersión del
ftalato de acetato de celulosa AQUATERIC, el polvo AQUATERIC se
dispersa en agua, seguido de la adición paso a paso de
plastificante, y Tween 80 para formar la suspensión AQUATERIC. Con
el sistema COATERIC, el polvo COATERIC, un antiespumante e
hidróxido de amonio se mezclan en agua para formar la suspensión
COATERIC. La necesidad de tres etapas de tratamiento es un
retroceso porque cuanto mayor es el número de etapas de
tratamiento, mayor es el número de oportunidades de que se produzca
un error en el
tratamiento.
tratamiento.
En las patentes americanas nº 4.556.552 y
4.704.295 de Colorcon, el polvo seco de revestimiento de la
película intestinal comestible no tóxico COATERIC, que comprende
ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), un plastificante soluble
en agua, un agente polimérico en suspensión que forma películas
auxiliares para el PVAP, y partículas de pigmento, se mezcla en
agua y después de humedecer intensamente el polvo seco intestinal,
se añade una solución de hidróxido de amonio para formar una
suspensión de revestimiento intestinal. Aunque la suspensión de
revestimiento COATERIC forma un revestimiento intestinal muy bueno,
la suspensión COATERIC tiene el olor de hidróxido amónico.
Un objetivo de la invención consiste en lograr un
revestimiento intestinal menos pegajoso que los conocidos
revestimientos acuosos a base de una película intestinal.
Otro objetivo de la invención consiste en lograr
una suspensión de revestimiento intestinal acuoso que únicamente
requiera dos etapas de procesamiento para formar la suspensión de
revestimiento entérica.
Otro objetivo de la invención consiste en
conseguir una suspensión de revestimiento intestinal acuoso que no
tenga el olor del hidróxido de amonio.
Otro objetivo de la invención consiste en
conseguir una composición de revestimiento intestinal a base de una
mezcla en polvo previamente plastificada.
Estos y otros objetivos se ven cumplidos por
nuestra invención y se describen a continuación.
La figura 1 muestra un gráfico de los resultados
de los ensayos respecto al porcentaje de fármaco disuelto (media de
6 disoluciones) frente al tiempo (minutos), para núcleos de
aspirina revestidos según el ejemplo 1.
Una composición en polvo seca de revestimiento a
base de una película intestinal comestible no tóxica que se
utilizará para preparar una suspensión de revestimiento intestinal
acuosa, que puede emplearse en el revestimiento de comprimidos
farmacéuticos y similares, que comprende un polímero que forma
películas entéricas, un agente antiadherente, un modificador de la
viscosidad y un agente alcalinizante /anticoagulante. En una
invención especialmente preferida, la composición en polvo seca de
revestimiento a base de una película intestinal, comestible, no
tóxica incluye un plastificante sólido.
De forma ventajosa, las composiciones propias de
la invención en polvo secas pueden incluir un lubricante, un
elemento antiaglutinante, un plastificante líquido, y un
pigmento.
Un método para fabricar una composición ingeniosa
en polvo seca, de revestimiento, a base de una película comestible
no tóxica, comprende las etapas de mezcla de un polímero que forma
una película entérica con un agente antiadherente, un modificador
de la viscosidad, y un agente anticoagulante /alcalinizante, y
opcionalmente con uno o más de los componentes siguientes, hasta
que se fabrica una mezcla de polvo seco homogénea: un plastificante
sólido, un lubricante, un agente antiaglutinante, un plastificante
líquido y un pigmento. La composición resultante en polvo seca de
revestimiento de una película intestinal es fácilmente dispersable
en agua desionizada, para formar una suspensión de revestimiento
intestinal líquida y se prepara en 30 a 45 minutos.
La invención incluye también una suspensión
acuosa de revestimiento intestinal para fabricar un revestimiento
entérico para comprimidos farmacéuticos y similares que comprende
un polímero que forma una película intestinal, un agente
antiadherente, un modificador de la viscosidad, un agente
alcalinizante, un plastificante, y un agente antiespumante mezclado
en el agua. Preferiblemente, la suspensión de la invención puede
incluir un lubricante opcional, un agente antiaglutinante
opcional, y /o un pigmento opcional.
Un método de fabricación de la suspensión de
revestimiento acuosa intestinal de la invención comprende la mezcla
de agente antiespumante en agua, la mezcla de una composición en
polvo seca intestinal o bien ingredientes individuales de la
composición en polvo seca intestinal por separado, en el agua y la
agitación hasta que se forma una suspensión homogénea. Al utilizar
un tipo de composición en polvo seca intestinal que no tiene un
plastificante incorporado, se añade a ser posible un plastificante
líquido, mezclado con agua, después de la etapa de mezclado del
antiespumante con el agua.
La suspensión conforme a la invención puede
incluir un plastificante sólido en combinación con un plastificante
líquido. En dicha suspensión, el plastificante líquido se podrá
mezclar con la composición en polvo seca de revestimiento intestinal
para llegar a formar parte de la composición de revestimiento de la
invención, o bien el plastificante líquido se podrá añadir por
separado al agua al preparar la suspensión conforme a la
invención.
La invención incluirá también un método de
revestimiento de sustratos como, por ejemplo, presentaciones
farmacéuticas como comprimidos y similares con un revestimiento de
película intestinal comestible no tóxico, que comprenda las etapas
de formación de una suspensión de revestimiento acuosa intestinal
tal como se ha comentado antes, aplicando la suspensión de
revestimiento acuosa intestinal a los sustratos para formar un
revestimiento sobre los sustratos, y secando el revestimiento sobre
dichos sustratos.
El polímero que forma la película intestinal es
el PVAP-T (ftalato de acetato de polivinilo
titanizado), el PVAP-J (ftalato de acetato de
polivinilo que acaba de ser molido), HPMCP (ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa), HPMCAS (succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa), o bien CAP (ftalato de acetato de
celulosa). El ftalato de acetato de polivinilo titanizado
(PVAP-T) comprende aproximadamente un 10% de
dióxido de titanio mezclado en ftalato de acetato de polivinilo
(PVAP), mientras se prepara. Un polímero entérico preferido es el
PVAP-T.
Preferiblemente, el polímero entérico tiene un
tamaño de partícula tal que el 90% de las partículas del polímero
tienen un tamaño inferior a 25 micras, y más preferiblemente,
inferior a 13 micras.
El polímero entérico es aproximadamente un
65-85% en peso de la composición en polvo seco, y
preferiblemente del orden del 65-81% en peso.
El agente antiadherente es el talco, el hidrato
de aluminio, o mezclas de los mismos. El agente antiadherente es
aproximadamente un 5-15% en peso de la composición
en polvo seca, y corresponde a aproximadamente un
6-12% en peso de la composición en polvo seca.
El modificador de la viscosidad es el alginato
sódico, la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la
hidroxietilcelulosa (HEC), la carboximetilcelulosa sódica (sodio
CMC), la polivinilpirrolidona (PVC), la harina Konjac, carragenina,
goma de xantano, otros polímeros hidrofílicos, o mezclas de los
mismos. El modificador de la viscosidad está presente en la
composición en polvo seca para ayudar a formar una película sobre
los comprimidos y para actuar como un agente de suspensión para los
componentes insolubles en la suspensión de revestimiento, además de
añadir viscosidad a la suspensión de revestimiento. El modificador
de la viscosidad permite que el revestimiento se adhiera a la
superficie del comprimido mientras las partículas de polímero
entérico se unen para formar una película. En otras palabras, el
modificador de la viscosidad hace que la suspensión de revestimiento
sea más gruesa y con ello impide la sedimentación y actúa como un
agente de suspensión, y también actúa como formador de la película.
Un modificador de la viscosidad preferido es un grado de viscosidad
medio de alginato sódico (por ejemplo, Kelco Manugel A3B812
alginato sódico).
El modificador de la viscosidad es
aproximadamente un 0,5 a un 7% en peso de la composición en polvo
seca, y corresponde preferiblemente a un 1-6% en
peso de la composición en polvo seca.
El agente alcalinizante es un bicarbonato, un
carbonato, un fosfato, o un hidróxido de sodio o potasio, un
carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de amonio,
bicarbonato de amonio, óxido de magnesio, hidróxido de calcio o
mezclas de los mismos.
El agente alcalinizante es aproximadamente un
1-15% en peso de la composición en polvo seca, y se
sitúa preferiblemente en la gama del 1,5-12% en
peso de la composición en polvo seca. El bicarbonato sódico y /o el
carbonato de sodio como agente alcalinizante se utilizan
preferiblemente en un intervalo del 2,0% a aproximadamente el 6% en
peso de la composición en polvo seca, y más preferiblemente en un
intervalo de aproximadamente un 2,0% a un 4,5% ya que si es
superior al 6% puede producir problemas de pegajosidad. Cuando se
utiliza el fosfato trisódico como agente alcalinizante, se prefiere
una gama del 4,5 al 7% en peso de composición en polvo seca para el
fosfato trisódico (anhidro) y una gama del 8 al 12% en peso de la
composición en polvo seca para el fosfato trisódico
(hidratado).
El agente alcalinizante actúa como un agente
anticoalescente o estabilizante que eleva la temperatura del gel o
de la aglomeración de la suspensión de revestimiento para impedir
la coalescencia o el bloqueo de los conductos y pistoletes de
pulverización. El agente alcalinizante reduce además la pegajosidad
del revestimiento.
El plastificante sólido es el polietilenglicol
que tiene un peso molecular de 1500 a 8000, o bien el Pluronic
F86(un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de
propileno (EO/PO)), o bien mezclas de los mismos. El plastificante
sólido preferido es el polietilenglicol 3350 (PEG 3350) o el
polietilenglicol 4000 (PEG 4000).
El plastificante sólido cuando se incluye en la
composición en polvo seca entérica de la invención corresponde a un
1-20% en peso de la composición de revestimiento
seca, y es preferiblemente un 1-18% en peso de la
composición de revestimiento seca.
El plastificante líquido puede ser el citrato de
trietilo, triacetato de glicerilo, trietilcitrato de acetilo,
sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, polietilenglicol 400,
glicerol, aceite de castor o mezclas de los mismos.
Si se incluye plastificante líquido en la
composición en polvo seca de la invención, el plastificante líquido
se situará en el intervalo del 0% al 6% en peso de la composición
en polvo seca. La composición en polvo seca de la invención
todavía está seca incluso cuando contiene un 4-6% de
plastificante líquido en peso de la composición en polvo seca.
Si no se incluye plastificante en la composición
de revestimiento en polvo seca o cuando no se incluye plastificante
líquido en la composición de revestimiento en polvo seca de la
invención, aproximadamente un 5% hasta un 20% de plastificante
líquido en peso de los ingredientes sólidos secos de la suspensión
de revestimiento de la invención se mezcla por separado con la
suspensión de revestimiento de la invención.
La suspensión de revestimiento de la invención
tiene aproximadamente un 5% hasta un 20% de plastificante sólido,
plastificante líquido, o una combinación de plastificante sólido y
plastificante líquido en peso de los ingredientes no acuosos de la
suspensión de revestimiento de la invención.
El lubricante es ácido esteárico, que se
encuentra en una proporción del 0% a aproximadamente el 3% en peso
de la composición de revestimiento seca.
El agente antiaglutinante puede ser Cabosil,
sílice de humo, fabricado por Cabot, Inc., que está presente en una
proporción del 0% a aproximadamente el 2% en peso de la composición
en polvo seca, y preferiblemente está presente en una proporción
del 0% al 1,5% en peso de la composición de revestimiento en polvo
seca. El agente antiaglutinante actúa como un elemento auxiliar en
el tratamiento e impide que se formen grumos durante el
almacenamiento. El uso de este agente antiaglutinante es opcional
porque los grumos que se forman son examinados como parte de la
preparación de la dispersión.
El pigmento puede ser cualquiera de los pigmentos
utilizados en la fabricación de dispersiones de revestimiento para
comprimidos farmacéuticos y similares. Por ejemplo, los pigmentos
pueden ser escamas de FC &C y escamas D &C, de dióxido de
titanio, carbonato de magnesio, talco, sílice pirogénico, óxidos de
hierro, negro de humo y colorantes insolubles. Además, los pigmentos
naturales como la riboflavina, Carmina 40, curcumina y annatto.
Oros ejemplos de pigmentos apropiados se mencionan en la patente
americana Nº 3.149.040 de Jeffries; la patente americana nº
3.297.535 de Butler y cols; y la patente americana nº 3.981.984 de
Colorcon.
Los pigmentos pueden incluir también mezclas de
lacas colorantes, que contengan un plastificante, y composiciones
de revestimiento pigmentadas OPADRY, algunas de las cuales son
mencionadas en la patente americana nº 4.543.370 de Colorcon,
editada el 24 de septiembre, 1985.
El pigmento, además de añadir color al
revestimiento de la invención, actúa también como un agente
antigelificante.
El pigmento se sitúa en el intervalo del 0% al
25% en peso de la composición de revestimiento seca, y
preferiblemente se encuentra en el intervalo del 0% al 15% en peso
de la composición en polvo seca.
El agente antiespumante es un antiespumante a
base de silicona, como el Antiespumante FG-10
fabricado por Dow Corning. El agente antiespumante corresponde al
intervalo del 0,1% a aproximadamente un 5% en peso de la
composición en polvo seca, y se sitúa entre un 0,5% y un 5% en peso
de la composición en polvo seca.
La composición de revestimiento intestinal, no
tóxica, en polvo seca conforme a la invención ha de ser fabricada y
vendida por Colorcon, West Point, Pensilvania 19486, bajo la marca
SURETERIC.
Los ejemplos siguientes ilustran además la
invención.
12 kilos de núcleos de aspirina (325 mg de
aspirina por comprimido) se han de revestir de una capa inferior
transparente compuesta de una dispersión de revestimiento clara
OPADRY, un revestimiento entérico de la invención sobre la capa
inferior, y una capa superior pigmentada sobre el revestimiento
entérico, estando formada la capa superior por una dispersión de
revestimiento OPADRY II.
La dispersión clara de la capa inferior OPADRY de
este Ejemplo 1 se forma mezclando 120 gramos de composición de
revestimiento OPADRY clara (fórmula
YS-2-7013) en 1480,0 gramos de agua
desionizada usando un mezclador impulsor durante
45-60 minutos para obtener la suspensión de la capa
inferior. La suspensión de la capa inferior tiene un 7,5% p/p de
sólidos totales. La composición de revestimiento OPADRY se fabrica
en Colorcon, West Point, Pensilvania.
La composición en polvo seco entérico SURETERIC
de la invención de este ejemplo 1 se ha preparado mezclando
intensamente 24,00 gramos de plastificante líquido, trietilcitrato
Citroflex, en 876,00 gramos de PVAP-T en un
mezclador en V. Luego se añaden 113,52 gramos de talco, 40,80
gramos de bicarbonato sódico, 96,00 gramos de PEG 3350, 21,60
gramos de ácido esteárico, 16,80 gramos de alginato sódico, y 11,28
gramos de sílice Cabosil EH5 a la mezcla de PVAP-T y
de plastificante líquido y se mezclan durante unos 10 minutos. La
mezcla se pasa luego a través de un triturador, y luego se mezcla
de nuevo durante 10 minutos más.
La suspensión intestinal de la invención se
prepara mezclando 1200,0 gramos de la composición en polvo seca
intestinal de la invención con 6800,0 gramos de agua desionizada en
un mezclador durante aproximadamente 1 hora. Antes de añadir la
composición en polvo seca entérica al agua, se mezclan 12 gramos de
una solución FG-10 antiespumante al 10% con 6800,0
gramos de agua destilada. La composición total de sólidos en la
suspensión intestinal es del 15,05% p/p.
La suspensión de la capa superior pigmentada
OPADRY II se prepara mezclando 360,0 gramos de composición de
revestimiento OPADRY II pigmentada (fórmula
Y-22-13570) en 1440,0 gramos de agua
destilada usando un mezclador impulsor durante
45-60 minutos. El contenido total en sólidos en la
suspensión de la capa superior es de un 20% p/p. La composición de
revestimiento OPADRY II pigmentada se fabrica en Colorcon,
Westpoint, Pensilvania.
La suspensión intestinal se hace pasar a través
de un tamiz de malla 60 antes de iniciar el pulverizado.
Los 12 kilos de núcleos de aspirina (352 mg de
aspirina por comprimido) se colocan en un plato de 24 pulgadas
Accela-Cota, que tiene 4 desviadores de mezcla, una
bomba Cole-Parmer Masterflex que tiene 2 tomas de
bombeo, tubería de Silicona 7015, 2 pistoletes pulverizadores Binks
605, unas boquillas de fluido 66SS, y capuchones de aire 66SH, para
el revestimiento. Los comprimidos reciben inicialmente una capa
inferior de suspensión clara OPADRY, y luego un revestimiento
entérico con la suspensión entérica de este ejemplo 1, al que le
sigue una capa superior de suspensión pigmentada OPADRY II. Las
condiciones de pulverización son las siguientes:
Los comprimidos finalmente revestidos se
evaluaban usando un método de desintegración modificado U.S.P. 50
comprimidos se agitaban a 50 revoluciones en un fibrilador. Luego,
los 50 comprimidos se colocaban en una cesta y se sumergían
durante 1 hora en un fluido gástrico simulado. La cesta se
desplazaba arriba y abajo en el fluido gástrico simulado a una
velocidad de unos 28-32 pulsaciones/min.
50 comprimidos no agitados se colocaban también
en una cesta y se sumergían durante 1 hora en un fluido gástrico
simulado. La cesta se desplazaba arriba y abajo en el fluido
gástrico simulado a una velocidad de unos 28-32
pulsaciones/min.
La integridad de los comprimidos se evaluaba tras
la retirada del fluido gástrico simulado. Ninguno de los
comprimidos presentaba signos de flatulencia, grietas o
fisuras.
Los resultados de los ensayos son los
siguientes:
- NO TRATADOS: 0% FALLOS
- TRATADOS: 0% FALLOS
También se realizaba una prueba de disolución en
los comprimidos revestidos de este ejemplo 1. Usando un aparato I
U.S.P. (cestas), 6 comprimidos revestidos tal como se ha descrito
en este ejemplo 1 se colocaban en HCl 0,1N durante 2 horas. La
liberación en la fase ácida del ensayo después de 2 horas era del
0,31%, en comparación con el límite superior de no más del 10%. Los
6 comprimidos se colocaban luego en tampón fosfato a pH 6,8, y la
cantidad de aspirina liberada en la fase tampón del ensayo era
superior al 85% en treinta minutos, en comparación con el requisito
oficial de no menos del 80% en 90 minutos. Estos resultados del
ensayo se ilustran en el gráfico que se muestra en la figura 1.
12 kilos de núcleos de dicloflenaco sódico (75 mg
de diclofenaco sódico por comprimido) se han de revestir de una
capa inferior transparente compuesta de una dispersión de
revestimiento clara OPADRY, un revestimiento entérico de la
invención sobre la capa inferior, y una capa superior transparente
sobre el revestimiento entérico, estando formada la capa superior
por una dispersión de revestimiento OPADRY. Los núcleos de
diclofenaco sódico son sustratos alcalinos, y es muy difícil
revestir los sustratos alcalinos de un revestimiento entérico.
La dispersión clara de la capa inferior OPADRY y
la dispersión clara de la capa superior OPADRY de este Ejemplo 2 se
preparan ambas mezclando 120 gramos de composición de revestimiento
OPADRY clara (fórmula YS-2-7013) en
1480.0 gramos de agua desionizada usando un mezclador impulsor
durante 45-60 minutos hasta obtener las
suspensiones de la capa inferior y superior. La suspensión de la
capa inferior y la suspensión de la capa superior tienen ambas un
7,5% p/p de sólidos totales. La composición de revestimiento OPADRY
se fabrica en Colorcon, West Point, Pensilvania.
La composición en polvo seco entérico SURETERIC
de la invención de este ejemplo 2 se ha preparado mezclando
intensamente 24,00 gramos de plastificante líquido, trietilcitrato
Citroflex, en 876,00 gramos de PVAP-T en un
mezclador en V. Luego se añaden 113,52 gramos de talco, 40,80
gramos de bicarbonato sódico, 96,00 gramos de PEG 3350, 21,60
gramos de ácido esteárico, 16,80 gramos de alginato sódico, y 11,28
gramos de sílice Cabosil EH5 a la mezcla de PVAP-T y
de plastificante líquido y se mezclan durante unos 10 minutos. La
mezcla se pasa luego a través de un triturador, y luego se mezcla
de nuevo durante 10 minutos más.
La suspensión intestinal de la invención se
prepara mezclando 1200,0 gramos de la composición en polvo seca
intestinal de la invención con 6800,0 gramos de agua desionizada en
un mezclador durante aproximadamente 1 hora. Antes de añadir la
composición en polvo seca entérica al agua, se mezclan 12 gramos de
una solución FG-10 antiespumante al 10% con 6800,0
gramos de agua destilada. La composición total de sólidos en la
suspensión intestinal es del 15,0% p/p.
La suspensión intestinal se hace pasar a través
de un tamiz de malla 60 antes de iniciar el pulverizado.
Los 12 kilos de núcleos de diclofenaco sódico (75
mg de diclofenaco sódico por comprimido) se colocan en un plato de
24 pulgadas Accela-Cota, que tiene 4 desviadores de
mezcla, una bomba Cole-Parmer Masterflex que tiene 2
tomas de bombeo, tubería de Silicona 7015, 2 pistoletes
pulverizadores Binks 605, unas boquillas de fluido 66SS, y
capuchones de aire 66SH, para el revestimiento. Los comprimidos
reciben inicialmente una capa inferior de suspensión clara OPADRY, y
luego un revestimiento entérico con la suspensión entérica de este
ejemplo 2, al que le sigue una capa superior de suspensión OPADRY.
Las condiciones de pulverización son las siguientes:
Los comprimidos finalmente revestidos se
evaluaban usando un método de desintegración modificado U.S.P. 50
comprimidos se agitaban a 100 revoluciones en un fibrilador. Luego,
los 50 comprimidos se colocaban en una cesta y se sumergían durante
1 hora en un fluido gástrico simulado. La cesta se desplazaba
arriba y abajo en el fluido gástrico simulado a una velocidad de
28-32 pulsaciones /min.
50 comprimidos no agitados se colocaban también
en una cesta y se sumergían durante 1 hora en un fluido gástrico
simulado. La cesta se desplazaba arriba y abajo en el fluido
gástrico simulado a una velocidad de 28-32
pulsaciones /min.
pulsaciones /min.
La integridad de los comprimidos se evaluaba tras
la retirada del fluido gástrico simulado. Ninguno de los
comprimidos presentaba signos de flatulencia, grietas o
fisuras.
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Los resultados de los ensayos son los
siguientes:
- NO TRATADOS: 0% FALLOS
- TRATADOS: 0% FALLOS
Seis de los 50 comprimidos tratados de la prueba
de disolución del fluido gástrico simulado y seis de los 50
comprimidos no tratados de la prueba de disolución del fluido
gástrico simulado se colocaban en una cesta y se sumergían durante
una hora en un fluido intestinal simulado. La cesta se desplazaba
arriba y abajo en el fluido intestinal simulado a una velocidad de
28-32 pulsaciones por minuto. Los seis comprimidos
tratados y los seis comprimidos no tratados se desintegraban todos
en 8 minutos.
Los ejemplos 3-93 ilustran además
la invención, expresando todos los porcentajes en peso. En los
ejemplos 3, 5-9, 11-21, 24, 27, 28,
33-44, 52, 61 y 62, los componentes de cada
formulación se mezclan, y constituyen la suspensión de revestimiento
entérica, y se aplican a los comprimidos, como en los ejemplos 1 y
2.
En los ejemplos 4, 10, 23, 29-32,
45-51, 53-60 y
80-93, los componentes de las formulaciones se
mezclan en seco para formar la composición en polvo seca
intestinal, y luego la composición en polvo seca intestinal
constituye una suspensión de revestimiento intestinal y se aplica a
los comprimidos como en los ejemplos 1 y 2.
En los ejemplos 22, 25, 26 y
63-79, los componentes secos se mezclan para formar
la composición en polvo seca, que se añade al agua que contiene
antiespumante y el plastificante líquido del ejemplo.
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siguiente)
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Formulaciones
sureteric
El porcentaje en sólidos en las suspensiones de
revestimiento intestinal de la invención es de aproximadamente un
10% a aproximadamente un 30%, y preferiblemente de un 12% a un
20%.
Es preferible, pero no necesario, aplicar una
capa superior y una inferior, como las descritas en los ejemplos 1
y 2, a un comprimido revestido de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, la capa inferior y la capa superior comprenden,
básicamente, un 1-10% del peso del comprimido,
dependiendo del tamaño, peso y forma del comprimido. En general, un
comprimido pequeño requiere un mayor porcentaje de capa inferior y
superior por peso del comprimido que un comprimido grande.
El revestimiento entérico o intestinal de la
invención equivale a más del 6% del peso del comprimido, y
preferiblemente entre un 8% y un 12% del peso del comprimido, para
lograr que los resultados entéricos dependan del tamaño, peso y
forma del comprimido. Un comprimido pequeño requiere un mayor
porcentaje de revestimiento por peso del comprimido para el
revestimiento intestinal que un comprimido grande.
Los comprimidos revestidos con la suspensión de
revestimiento de la invención tienen un revestimiento soluble desde
el punto de vista intestinal, que es insoluble en los jugos
gástricos del estómago.
Sin la etapa de adición de un agente
antiespumante en el método de fabricación de la suspensión de
revestimiento intestinal, las burbujas de aire tienden a
incorporarse a la suspensión durante el proceso de mezcla de los
ingredientes secos en el agua. Las burbujas de aire, si están
presentes en la suspensión de revestimiento durante la
pulverización sobre sustratos de comprimidos, pueden crear unos
orificios muy pequeños o poros en el revestimiento, lo que
conduciría a fallos en el revestimiento. Además, algunos de los
agentes alcalinizantes, como el bicarbonato sódico, son
efervescentes y al mezclarlos con el agua de la suspensión de
revestimiento intestinal pueden dar lugar a la formación de
burbujas de aire adicionales en la suspensión. Además, el alginato
sódico tiende a mantener la espuma o las burbujas formadas en la
suspensión de revestimiento intestinal. El agente antiespumante
lucha contra la incorporación de las burbujas de aire en la
suspensión de revestimiento intestinal, haciendo que se rompan
dichas burbujas.
El revestimiento intestinal de la invención
proporciona una mejoría en las propiedades de la película de
revestimiento, en comparación con las propiedades de otra película
basada también en una suspensión acuosa de revestimiento
intestinal. Por ejemplo, el revestimiento de la invención, cuando se
compara con los revestimientos conocidos basados en suspensiones
acuosas de revestimiento intestinal, tiene mayor adherencia, es más
resistente y elástico, menos frágil, y tiene un módulo de
elasticidad significativamente bajo. Además, al utilizar un modelo
preferido de composición en polvo seca intestinal de la invención
que contiene un plastificante, nuestra suspensión de revestimiento
intestinal requiere solamente dos etapas de tratamiento para
formar la suspensión de revestimiento intestinal de la invención -
la mezcla del antiespumante con agua y luego la mezcla de la
composición en polvo entérica en la mezcla de antiespumante
/agua.
A continuación se muestra una comparación del
sistema SURETERIC de la invención con otros sistemas acuosos
intestinales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (25)
1. Una composición en polvo seco para el
revestimiento de una película entérica o bien intestinal,
comestible, no tóxica que se utiliza para preparar una suspensión
acuosa de revestimiento intestinal para el lacado o revestimiento de
comprimidos farmacéuticos, que comprende un polímero que forma una
película intestinal, un agente antiadherente, un modificador de la
viscosidad, y un agente alcalinizante, y que además contiene un
plastificante
líquido.
líquido.
2. Una suspensión acuosa, comestible, no tóxica,
de revestimiento entérico o intestinal para lacar comprimidos
farmacéuticos, que comprende un polímero que forma una película
entérica, un agente antiadherente, un modificador de la viscosidad,
un agente alcalinizante, un plastificante líquido, un agente
antiespumante y agua.
3. Una composición en polvo seca, o una
suspensión acuosa de la reivindicación 1 ó 2, que incluye además un
plastificante sólido y /o un lubricante y /o un agente
antiaglutinante y /o un pigmento.
4. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, siendo el
polímero que forma la película intestinal un PVAP-T
(ftalato de acetato de polivinilo titanizado),
PVAP-J (ftalato de acetato de polivinilo que ha sido
triturado), HPMCP (ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa), HPMCAS (succinato de
acetato de hidroxi-propilmetilcelulosa) o bien CAP
(ftalato de acetato de celulosa).
5. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, estando el
polímero en una proporción del 55% al 85% en peso, especialmente
del 65% al 81% en peso de la composición o de los ingredientes no
acuosos de la suspensión.
6. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo el agente
antiadherente talco, hidrato de aluminio o mezclas de los
mismos.
7. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, estando el
agente antiadherente en una proporción del 5% al 15% en peso,
especialmente del 6% al 12% en peso de la composición o de los
ingredientes no acuosos de la suspensión, respectivamente.
8. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siendo el
modificador de la viscosidad el alginato sódico, la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), la
carboximetilcelulosa sódica (CMC sódico), polivinilpirrolidona
(PVP), harina Konjac, carragenina, goma de xantano, otros polímeros
hidrofílicos o mezclas de los mismos.
9. Una composición en polvo seca o una suspensión
acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, siendo la
proporción de modificador de la viscosidad del orden del 0,5% al 7%
en peso, en particular del 1% al 6% en peso, de la composición o de
los ingredientes no acuosos de la suspensión.
10. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
siendo el agente alcalinizante un bicarbonato, un carbonato, un
fosfato, o un hidróxido de sodio o potasio, carbonato de magnesio,
hidróxido de magnesio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio,
óxido de magnesio, hidróxido de calcio o mezclas de los mismos.
11. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
siendo la proporción de agente alcalinizante del orden del 1% al
15% en peso, especialmente del 1,5% al 12% en peso, de la
composición o de los ingredientes no acuosos de la suspensión.
12. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11,
siendo el plastificante sólido el polietilenglicol que tiene un
peso molecular de 1500 a 8000, o el Pluronic F86.
13. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12,
siendo el porcentaje de plastificante sólido del 1% al 20% en peso,
especialmente del 1% al 18% en peso, de la composición o de los
ingredientes no acuosos de la suspensión.
14. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13,
siendo el lubricante el ácido esteárico.
15. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14,
siendo el porcentaje de lubricante mayor al intervalo del 0% al 3%
en peso de la composición o de los ingredientes no acuosos de la
suspensión.
16. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15,
siendo el agente antiaglutinante la sílice.
17. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16,
estando el agente antiadherente en una proporción mayor al 0% al 2%
en peso, especialmente al 1,5% en peso, de la composición o de los
ingredientes no acuosos de la suspensión.
18. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17,
siendo el plastificante líquido el trietilcitrato, triacetato de
glicerilo, acetiltrietilcitrato, sebacato de dibutilo, ftalato de
dietilo, polietilenglicol 400, glicerol, aceite de ricino, o mezclas
de los mismos.
19. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18,
estando el porcentaje de plastificante en un intervalo superior al 0
al 6% en peso de la composición o de los ingredientes no acuosos de
la suspensión o en un intervalo del 5% al 20% en peso de los
ingredientes sólidos secos de la suspensión.
20. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 19,
siendo el pigmento mezclas de laca colorante con plastificante,
lacas FD &C y D &C, dióxido de titanio o bien composiciones
de revestimiento de una película no transparente OPADRY.
21. Una composición en polvo seca o una
suspensión acuosa de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20,
siendo el porcentaje de pigmento superior al intervalo del 0% al
25% en peso, especialmente al 15% en peso, de la composición o de
los ingredientes no acuosos de la suspensión.
22. Una suspensión acuosa de cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 ó 6 a 21, estando el porcentaje de polímero
en un intervalo del 55% al 90% en peso de ingredientes no acuosos de
la suspensión, especialmente en el intervalo del 65% al 81% de los
ingredientes no acuosos de la invención.
23. Una suspensión acuosa de cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 ó 6 a 22, siendo el agente antiespumante un
antiespumante a base de silicona.
24. Una suspensión acuosa de cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 ó 6 a 23, siendo el agente antiespumante del
orden del 0,1% al 5% en peso, especialmente del 0,5% al 5% en peso
de los ingredientes no acuosos de la suspensión.
25. Un método de revestimiento de sustratos como
los comprimidos farmacéuticos y similares con un revestimiento de
una película intestinal, que comprende formar la suspensión acuosa
de revestimiento intestinal de cualquiera de las reivindicaciones
2 a 4 o bien 6 a 24, que aplica la suspensión de revestimiento
intestinal acuosa a los sustratos para formar un revestimiento
intestinal sobre los sustratos, y el secado del revestimiento sobre
dichos sustratos.
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