ES2210583T3 - Composiciones para el cuidado de la piel que contienen una amina y un retinoide. - Google Patents
Composiciones para el cuidado de la piel que contienen una amina y un retinoide.Info
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Abstract
UNA AMIDA DE UN ACIDO GRASO DE HIDROXILO COMBINADA CON RETINOL O UN ESTER DE RETINILO TIENE COMO RESULTADO UNA INHIBICION SINERGICA DE LA DIFERENCIACION DE LAS QUERATINOCITAS. LOS EFECTOS DEL RETINOL O DE LOS ESTERES DE RETINILO COMBINADOS CON AMIDAS DE UN ACIDO GRASO DE HIDROXILO HAN SIDO SIMILARES AL TRATAMIENTO CON ACIDO RETINOICO.
Description
Composiciones para el cuidado de la piel que
contienen una amina y un retinoide.
La invención se refiere a composiciones para el
cuidado de la piel que contienen una amida y retinol o éster de
retinilo y a los métodos cosméticos que implican la aplicación de
tales composiciones a la piel.
El retinol (vitamina A) es un compuesto endógeno
que existe naturalmente en el cuerpo humano y que es esencial para
la normal diferenciación de las células epiteliales. La vitamina A
natural y los derivados sintéticos han sido ampliamente usados en
el tratamiento de una diversidad de trastornos de la piel y han
sido usados como agentes renovadores o reparadores de la piel. El
ácido retinoico ha sido empleado para tratar una diversidad de
dolencias de la piel, por ejemplo acné, arrugas, soriasis, manchas
de edad y decoloración. Véase por ejemplo, Vahlquist, A. y col.,
J. Invest. Dermatol., Vol. 94, Holland D.B. y Cunliffe, W.
J. (1990), páginas 496-498; Ellis, C.N. y col.,
"Pharmacology of Retinols in Skin", Vasel, Karger, Vol. 3,
(1989), páginas 249-252; Lowe, N.J. y col.,
"Pharmacology of Retinols in Skin", Vol. 3, (1989), páginas.
240-248; Solicitud de patente PCT No. WO
93/19743.
Se cree que el uso de retinol o de ésteres de
retinilo sería preferido sobre el ácido retinoico. El retinol es un
compuesto endógeno. Los ésteres de retinilo se hidrolizan
in-vivo para producir retinol. El retinol y
los ésteres de retinilo se consideran más seguros que el ácido
retinoico. Desafortunadamente, el retinol y los ésteres de retinilo
son menos eficaces que el ácido retinoico en proporcionar
beneficios a la piel.
La presente invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de que una combinación con amidas de ácidos grasos
hidroxilados da como resultado una inhibición sinérgica del
queratinocito. Los efectos de amidas de ácidos grasos hidroxilados
combinadas con retinol o ésteres de retinilo fueron análogos a los
efectos del ácido retinoico. De éste modo, una mezcla de amida de
ácidos grasos hidroxilados con retinol o éster de retinilo imita al
ácido retinoico y además es más fácil y segura de usar que el ácido
retinoico.
Thornfeldt (Patente de Estados Unidos No.
5.57.501) describe un método para el tratamiento de enfermedades
papuloescamosas y eccematosas con una composición que contiene un
compuesto sesquiterpeno y de aproximadamente 0,025% a 35% de un
ácido graso monocarboxílico, un éster o amida. Las composiciones
pueden incluir también un retinoide; Thornfeldt enseña que diversos
retinoides, denominados isotretinoin, tretinoin, etretin (todos
ellos son estereoformas del ácido retinoico) y etretinato (un éster
del ácido trimetoxifenilretinoico) han demostrado eficacia contra
enfermedades papuloescamosas. La solicitud PCT WO/9325177 (Proctor
y Gamble) describe composiciones para la aplicación tópica en la
piel que contienen un tipo específico de carboxamida acíclica
refrigerante y que puede incluir retinoides como el ácido retinoico
y sus derivados (por ejemplo cis y trans). La solicitud PCT
WO/9403156 (Rhone Poulenc) describe una composición tópica que
contiene ácido linoleico o un derivado como ingrediente activo para
el tratamiento y profilaxis de la piel impura (por ejemplo piel
afectada por espinillas, pústulas o comedones); la composición puede
también contener 0,025-0,1% en peso de tretinoin.
La solicitud de patente europea No. 0388275 (Pierre Fabre
Cosmetique) describe composiciones para el tratamiento de la
seborrea que contienen alquil carboxamida y una sal de zinc que
puede ser retinoato de zinc.
Klaus y col., (Patente de Estados Unidos No.
5.216.148) describe el uso de complejos de carboxamidas específicos
para el tratamiento y la prevención de neoplasmas, dermatosis y
envejecimiento de la piel. Van Scott y col. (Patente de Estados
Unidos No. 4.380.549) y Yu y col., (Patente de Estados Unidos No.
4.363.815) describen tratamientos del acné, piel seca, descamativa y
escamosa con un hidroxiácido o la amida del mismo. El documento EP
0582458 describe el uso de N,N-(alquil C1,4) lauramida. El
documento EP 0559304 describe el uso de una amida que contiene una
cadena hidrocarbílica de al menos 25 átomos de carbono como un
agente alisador de la piel. Beauquey y col. (Patente de Estados
Unidos No. 5.308.551) describe una composición para el lavado y
acondicionamiento de la piel que contiene, entre otros ingredientes,
una C1-4 alcanolamida de un ácido graso de
C8-16. La memoria descriptiva de la patente de Gran
Bretaña No. 1.126.289 (Hoffman-La Roche) describe
una preparación madre de vitamina que contiene un alcohol de
vitamina A o un éster de vitamina A, un emulsionante y un
disolvente que se selecciona de un alcohol o una dialquilamida de
un ácido monocarboxílico (por ejemplo,
N,N-dietil-acetamida,
N,N-dimetil acetamida o N,N-dimetil
formamida). La preparación de vitamina tiene un alto contenido en
vitamina, a decir, la concentración mínima es 250,000 U.I. de
vitamina A/ml. Además, las amidas descritas en la solicitud
1.126.289 no incluyen o mencionan melinamida.
Una solicitud de patente europea anteriormente
presentada, EP 0742005 (Unilever; fecha de prioridad 8 de Mayo de
1995) publicada el 13 de Noviembre de 1996 (después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud), describe combinaciones de
amidas de ácidos grasos con retinol o ésteres de retinilo. La
solicitud EP 0742005 sin embargo no indica amidas de ácidos grasos
hidroxilados.
La técnica citada anteriormente no describe
composiciones para el acondicionamiento de la piel basadas en
combinaciones sinérgicas de amidas de ácidos grasos hidroxilados
con retinol o de un éster de retinilo. Ninguna de las técnicas
citadas anteriormente apunta a la necesidad de una alternativa
eficaz al ácido retinoico.
La presente invención incluye, en parte, una
composición para el acondicionamiento de la piel que contiene:
- (a)
- de 0,001% a 10% de un retinoide seleccionado del grupo constituido por retinol y éster de retinilo.
- (b)
- de 0,0001% a 50% de una amida de un ácido graso hidroxilado; y
- (c)
- un vehículo cosméticamente aceptable.
La invención también proporciona un método
cosmético de acondicionamiento de la piel que comprende la
aplicación tópica de la presente composición a la piel. Además
proporciona un método cosmético que imita el efecto del ácido
retinoico sobre la piel, que comprende la aplicación tópica de la
presente composición a la piel.
El término "acondicionamiento" tal como se
usa en el presente documento significa prevención y tratamiento de
uno o más de lo siguiente: piel seca, piel fotodañada, aparición de
arrugas, manchas de la edad, piel envejecida, acné, soriasis,
dermatosis atópica. Las composiciones son también útiles para
conseguir la aclaración de la piel y/o el control de la secreción
sebácea, y/o el aumento de la flexibilidad del estrato córneo y en
general el aumento de la calidad de la piel. La composición puede
ser usada para mejorar la descamación de la piel y la proliferación
celular.
La presencia de una amida de un ácido graso
hidroxilado en el producto de la invención mejora substancialmente
el comportamiento del retinol o del éster de retinilo, es decir,
una amida de un ácido graso hidroxilado aumenta substancialmente la
capacidad del retinol o el de éster de retinilo de afectar a la
proliferación celular. Una amida de un ácido graso hidroxilado no
tiene o tiene poco efecto sobre la mejora de los beneficios de la
piel respecto a cuando se usa sola; un aumento substancial en el
beneficio de la piel solo se constata cuando una amida de un ácido
graso hidroxilado se combina con retinol o éster de retinilo.
De forma breve, se basa, al menos en parte, en el
descubrimiento de la interacción sinérgica entre el retinol o éster
de retinilo y una amida de ácido graso hidroxilado.
De acuerdo con la presente invención, por virtud
de incluir una cantidad eficaz de una amida de ácido graso
hidroxilado en las composiciones que contienen retinol o éster de
retinilo, el comportamiento de las composiciones se mejora
substancialmente.
Alternativamente, concentraciones menores de
retinol o éster de retinilo pueden ser incluidos en la composición
que contiene la amida del ácido graso hidroxilado para igualar el
comportamiento de una formulación similar sin la amida.
Las composiciones de la invención contienen, como
primer ingrediente esencial, un compuesto seleccionado del grupo
constituido por retinol, éster de retinilos y mezclas de los
mismos.
El término retinol incluye entre otros los
siguientes isómeros de retinol: trans-retinol,
13-cis-retinol,
11-cis-retinol,
9-cis-retinol,
3,4-dideshidro-retinol. Los isómeros
preferidos son trans-retinol,
13-cis-retinol,
3,4-dideshidro-retinol,
9-cis-retinol. El más preferido es
trans-retinol, debido a su amplia disponibilidad
comercial.
El éster de retinilo es un éster de retinol. El
término "retinol" se define anteriormente. Los ésteres de
retinilo adecuados para el uso en la presente invención son los
ésteres de retinol C_{1}-C_{30} preferiblemente
los ésteres C_{2}-C_{20} y más preferiblemente
los ésteres C_{2}, C_{3} y C_{4} porque están habitualmente
disponibles. Los ejemplos de ésteres de retinilo incluyen, pero no
se limitan a: palmitato de retinilo, formato de retinilo, acetato
de retinilo, propionato de retinilo, butirato de retinilo, valerato
de retinilo, isovalerato de retinilo, hexanoato de retinilo,
heptanoato de retinilo, octanoato de retinilo, nonanoato de
retinilo, decanoato de retinilo, undecanoato de retinilo, laurato
de retinilo, tridecanoato de retinilo, miristato de retinilo,
pentadecanoato de retinilo, heptadecanoato de retinilo, estearato
de retinilo, isotearato de retinilo, nonadecanoato de retinilo,
araquinodato de retinilo, behenato de retinilo, linoleato de
retinilo, oleato de retinilo, lactato de retinilo, glicolato de
retinilo, caprilato de retinilo hidroxilado, laurato de retinilo
hidroxilado, tartrato de retinilo.
El éster preferido para el uso en la presente
invención se selecciona del palmitato de retinilo, acetato de
retinilo y propionato de retinilo, porque están más disponibles
comercialmente y por tanto son más baratos. El linoleato de
retinilo es también preferido debido a su eficacia.
El retinoide se emplea en la composición de la
invención en una cantidad de 0,001% a 10% preferiblemente en una
cantidad de 0,01% a 1% y lo más preferiblemente en una cantidad de
0,01% a 0,5%.
El segundo ingrediente esencial de las
composiciones de la invención es una amida de un ácido graso
hidroxilado. La estructura de una amida de un ácido graso
hidroxilado es como sigue:
En la que R_{1}, R_{2} y R_{4} son cada uno
de ellos independientemente seleccionados del hidrógeno y cadenas
hidrocabonadas alifáticas saturadas o insaturadas, lineales o
ramificadas que pueden estar hidroxiladas, conteniendo de 1 a 20
átomos de carbono;
R_{3} es -(CH_{2})_{n} en la que n
es un número entero de 0 a 18;
Preferiblemente, R_{1}, R_{2}, R_{4} cada
uno independientemente contienen de 2 a 20 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente de 3 a 13 átomos de carbono.
Preferiblemente la amida del ácido graso
hidroxilado es una amida de ácido graso hidroxilado \alpha- o
\beta-, es decir, n es 0 ó 1.
Las amidas de ácido graso hidroxilado preferidas
para ser incluidas en las composiciones de la invención son:
lactamida-monoetanolamida, amida del \beta-ácido
C_{13} hidroxilado
(2-hidroxi-C_{13}-amida),
amida del
N-hidroxietil-2-hidroxi-C_{16},
12-hidroxi-N-(2-hidroxietil)
octadecanamida y monoetanolamida de aceite de ricino.
La amida se incluye en las composiciones de la
invención en una cantidad que varía de 0,0001% a 50%,
preferiblemente de 0,01% a 10%, y lo más preferiblemente de 0,1% a
5%.
La composición de acuerdo con la invención
también comprende un vehículo cosméticamente aceptable para actuar
como diluyente, dispersante o carga el retinol y/o el éster de
retinilo y la amida de ácido graso hidroxilado en la composición,
de forma que se facilita su distribución cuando la composición se
aplica en la piel.
Vehículos distintos o añadidos al agua pueden
incluir emolientes sólidos o líquidos, disolventes, humectantes,
espesantes y polvos. Una carga no acuosa especialmente preferida es
un siloxano polidimetilo y/o un fenilsiloxano polidimetilo. Las
siliconas de ésta invención pueden ser aquellas con un intervalo de
viscosidad de 10 a 10.000.000 mm^{2}/s (centistokes) a 25ºC.
Especialmente deseables son las mezclas de siliconas de baja y alta
viscosidad. Esas siliconas están suministradas por General Electric
Company con el nombre comercial de Vicasil, SE y SF y por Dow
Corning Company en las series 200 y 550. Las cantidades de silicona
que pueden ser utilizadas en las composiciones de ésta invención
varían en cualquier caso de 5% a 95% preferiblemente des 25% a 90%
en peso de la composición.
El vehículo cosméticamente aceptable constituirá,
normalmente, del 5% al 99,9%. Preferiblemente del 25% al 80% en
peso de la composición y puede, en ausencia de otros aditivos
cosméticos, constituir el equilibrio de la composición.
Preferiblemente, el vehículo en al menos el 50% en peso, más
preferiblemente, el vehículo en al menos el 50% en peso, más
preferiblemente al menos el 80% en peso de agua, en peso del
vehículo. Preferiblemente, el agua comprende al menos el 50% en
peso de la composición de la invención, y lo más preferiblemente
del 60 al 80% en peso de la composición.
Un aceite o sustancia oleosa puede estar
presente, junto con un emulsionante para proporcionar o bien una
emulsión de agua en aceite o una emulsión de aceite en agua,
dependiendo en gran medida del equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) del emulsionante
empleado.
Las composiciones de la invención incluyen
preferiblemente protectores solares. Los protectores solares
incluyen esas sustancias comúnmente empleadas para bloquear la luz
ultravioleta. Compuestos ilustrativos son los derivados de PABA,
cinamato y salicilato. Por ejemplo, pueden usarse el de
metoxicinamato de octilo y el
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona
(también conocida como oxibenzona). El metoxicinamato de octilo y
la
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona
están disponibles comercialmente con los nombres comerciales de
Parsol MCX y Benzofenona-3, respectivamente. La
cantidad exacta de protector solar empleado en las emulsiones puede
variar dependiendo del grado de protección deseado contra la
radiación UV del sol.
Otro ingrediente opcional preferido se
seleccionas de ácidos grasos esenciales (EFA), es decir, esos
ácidos grasos que son esenciales para la formación de la membrana
plasmática de todas las células, en queratinocitos la deficiencia
de EFA hace a las células hiperproliferativas. La complementación
con EFA corrige esto. Los EFA también aumentan la biosíntesis
lipídica de la epidermis y proporcionan lípidos para la formación
de la barrera de la epidermis. Los ácidos grasos esenciales son
elegidos preferiblemente del ácido linoleico, ácido
\gamma-linoleico, ácido
homo-\gamma-linoleico, ácido
columbínico, ácido eicosa- (n-6,9,13) trienoico,
ácido araquidónico, ácido timnodónico, ácido hexanoico y mezclas de
los mismos.
Aún otro ingrediente opcional preferido se
selecciona de los azoles, por ejemplo, climbazol, bifonazol,
clotrimazol, ketoconazol, miconazol, econazol, itraconazol,
fluconazol, terconazol, butoconazol, sulconazol, lionazol y mezclas
de los mismos. El azol puede incluirse en las composiciones de la
invención en una cantidad de 0,001 a 50% en peso, preferiblemente
de 0,001 a 10% en peso, y/o más preferiblemente de 0.1 a 5%.
Los emolientes son incorporados frecuentemente a
las composiciones de los cosméticos de la presente invención. Las
concentraciones de tales emolientes puede variar de 0,% a 50%,
preferiblemente de 5% 30% en peso de la composición total. Los
emolientes pueden clasificarse en categorías químicas generales como
ésteres, ácidos grasos y alcoholes, polialcoholes e
hidrocarburos.
Los ésteres pueden ser mono- o di-ésteres. Los
ejemplos aceptables de di-ésteres grasos incluyen el de adipato de
dibutilo, el de sebacato de dietilo, el de dimerato de diisopropilo
y el de succinato de dioctilo. Los ésteres grasos de cadenas
ramificadas aceptables incluyen el miristato de
2-etil-hexilo, el estearato de
isopropilo y el palmitato de isoestearilo. Los ésteres de ácidos
tribásicos aceptables incluyen el trilinoleato de triisopropilo y el
citrato de trilaurilo. Los ésteres grasos de cadenas lineales
aceptables incluyen el palmitato de laurilo, el lactato de
miristilo, el eurcato de oleilo y el oleato de estearilo. Los
ésteres preferidos incluyen el
coco-caprilato/caprato (una mezcla de
coco-caprilato y coco-caprato),
acetato de éter propil-glicol miristílico, el
adipato de diisopropilo y el octanoato de cetilo.
Los ácidos y alcoholes grasos disponibles
incluyen los compuestos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono.
Especialmente preferidos son los compuestos tales como alcoholes y
ácidos de cetilo, miristilo, palmítico y estearilo.
Entre los polialcoholes que pueden servir como
emolientes están los compuestos
alquil-polihidroxilados de cadena lineal y
ramificada. Por ejemplo, propilenglicol, sorbitol y glicerina son
los preferidos. Pueden ser útiles también lo polialcoholes
poliméricos tales como poli-propilenglicol y
polietilenglicol. El butilen y propilenglicol son también
especialmente preferidos como mejoradores de la penetración.
Hidrocarburos ejemplares que pueden servir como
emolientes son los que tienen cadenas hidrocarburadas en cualquier
caso de 12 a 30 átomos de carbono. Los ejemplos específicos
incluyen aceite mineral, vaselina, escualeno e isoparafinas.
Otra categoría de ingredientes funcionales dentro
de las composiciones cosméticas de la presente invención son los
espesantes. Un espesante se presentará normalmente en cantidades,
en cualquier caso, de 0,1 a 20% en peso, preferiblemente de 0,5 a
10% en peso de la composición. Los espesantes ejemplares son las
sustancias de poliacrilato reticulado suministrados con el nombre
comercial de Carbopol B.F. Goodrich Company. Se pueden emplear gomas
tales como el xantano, carragén, gelatina, karaya, pectina y goma
de algarroba. En ciertas circunstancias la función del espesante se
puede conseguir mediante una sustancia que sirve también como una
silicona o emoliente. Las gomas de silicona con una viscosidad por
encima de 0,1 cm^{2}/seg. y ésteres tales como el estearato de
glicerol tienen funcionalidad dual.
Los polvos se pueden incorporar a la composición
cosmética de la invención. Estos polvos incluyen creta, talco,
caolín, almidón, arcillas de esmectita, silicato de magnesio y
aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita
orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice de
pirólisis, succinato de octenilo de almidón de aluminio y mezclas de
los mismos.
También pueden incorporarse otros componentes
aditivos menores en la composición cosmética. Estos ingredientes
pueden incluir agentes colorantes, opacificantes y perfumes. Las
cantidades de estos otros componentes aditivos menores pueden
variar en cualquier caso de 0,001% a 20% en peso de la
composición.
La composición, de acuerdo con la invención, está
destinada en principio a un producto para la aplicación tópica en
la piel humana, especialmente en forma de un agente para el
acondicionamiento y el alisado de la piel y para impedir o reducir
la aparición de arrugas o piel envejecida.
En uso, una pequeña cantidad de la composición
por ejemplo de 1 a 100 ml, se aplica en las áreas expuestas de la
piel a partir de un envase adecuado o aplicador y si es necesario,
seguidamente se extiende y/o se frota sobre la piel usando la mano
o los dedos o un dispositivo apropiado.
La composición de la invención para el
tratamiento tópico de la piel puede formularse adecuadamente en
forma de una loción, una crema o gel. La composición se puede
envasar en un envase adecuado que convenga a su viscosidad y
destinado al uso por el consumidor. Por ejemplo, una loción o crema
puede ser envasada en una botella o en un aplicador de bola
rodillo, un dispositivo con aerosol dirigido por propulsor o un
envase rellenado con una bomba apropiado para accionar con el dedo.
Cuando la composición es una crema, se puede simplemente guardar en
una botella no deformable o en un envase para estrujar, tal como un
tubo o tarro tapado. La composición también puede incluir cápsulas
tales como las descritas en la patente de Estados Unidos
5.063.057.
La invención también proporciona apropiadamente
un envase cerrado que contiene una composición aceptable
cosméticamente como se define en el presente documento.
Los ejemplos siguientes específicos ilustran
adicionalmente la invención. Los retinoides se obtuvieron de
Sigma.
Se dejan crecer queratinocitos humanos, aislados
de prepucio neonatal mediante tratamiento con tripsina en medio de
Eagle modificado por Dubelcco (DME) Hams F12 (1:1) / suero fetal
10% de ternera en presencia de fibroblastos 3T3 de ratón irradiados
para establecer colonias de queratinocitos en división. Las células
se dejaron crecer en la condición anterior hasta su segundo pase y
se mantuvieron congeladas para su uso futuro. Los queratinocitos del
segundo pase congelados se descongelaron y se sembraron en el medio
anterior y se dejaron crecer durante cinco días antes de ser
cambiados a un medio de crecimiento de queratinocitos (KGM) a base
de un medio sin suero MCDB153 de Clonetics Corporation San Diego,
CA, que contiene Ca 0,15mM o a un medio sin suero para
queratinocitos (KSFM) de Gibco, que contiene Ca 0,09mM. El 7º día,
cuando las células estaban al 80-90% de confluencia
se tripsinizaron y sembraron en un medio sin suero para los
diversos experimentos.
Durante el proceso de diferenciación terminal en
la epidermis se forma una capa de proteína de 15nm de grosor
conocida como envuelta cornificada (CE) en la superficie interna de
la periferia celular. La CE se compone de numerosas proteínas
diferentes, que se entrecruzan mediante la formación de enlaces
N^{\varepsilon }-(\gamma glutamil) lisina isodipeptídicos,
catalizada por la acción de al menos dos transglutaminasas
diferentes expresadas en la epidermis. La transglutaminasa I (TGasa
I) se expresa en abundancia en las capas diferenciadas de la
epidermis, especialmente en la capa granular, pero está ausente en
la epidermis basal indiferenciada. De éste modo, la TGasa I es un
marcador útil de la diferenciación epidérmica de los queratinocitos,
en la que los concentraciones altos de TGasa I indican un mayor
estado de diferenciación. Se usó un ensayo de TGasa I basado en un
ELISA usando un anticuerpo contra TGasa I para valorar el estado de
diferenciación de los queratinocitos cultivados en los ejemplos
siguientes:
Para el ejemplo 1 se usó el siguiente
procedimiento:
Se sembraron los queratinocitos (cultivados como
se describe anteriormente) en placas de 96 pocillos a una densidad
de 3000 células por pocillo en 200 \mul de medio. Después de
cuatro días de incubación se cambió el medio a un medio que
contenía los compuestos del ensayo (6 réplicas por ensayo). Las
células se cultivaron durante 72h adicionales tras lo cual se
aspiró el medio y las placas se guardaron a -70ºC. Las placas se
sacaron del congelador y las células se lavaron con PBS. Se
añadieron 100 \mul de agua estéril y las células se rompieron
mediante congelación a -70ºC y seguidamente se descongelaron. Las
células se incubaron durante 1h a Tº ambiente (R/T) con PBS / BSA
3% (tampón de lavado, seroalbúmina bovina) seguidamente se
enjuagaron con una parte alícuota fresca de tampón de lavado. Las
células se incubaron con 50 \mul del anticuerpo monoclonal
primario de ratón anti-transglutaminasa humana
(IgG) obtenido de Biomedical Industries diluido 1:2000 en tampón de
lavado durante 1h a 37ºC y seguidamente se lavan entonces dos veces
con tampón de lavado. Seguidamente las células se incubaron con
50\mul del anticuerpo secundario (IgG anti-ratón
conjugada con peroxidasa a través del fragmento Fab obtenido de
Amersham) diluido 1:4000 en tampón de lavado durante 1 hora a 37ºC y
seguidamente se aclararon con tampón de lavado. Las células se
incubaron con la solución del substrato (4mg de
O-fenilendiamina y 3.3 \mul de H_{2}O_{2} 30%
en 10 ml de tampón citrato 0.1M, pH 5.0) durante 5 minutos a R/T en
oscuridad (bajo papel de aluminio). La reacción se paró mediante la
adición de 50 \mul de H_{2}SO_{4} 4N. Se leyó la absorbancia
de las muestras a 492 nm en el lector de placas. De las seis
réplicas, cuatro se trataron con ambos anticuerpos, dos se trataron
solo con el anticuerpo secundario (es decir, para determinar la
unión de fondo del anticuerpo conjugado con la enzima). Las
concentraciones de TGasa I se determinaron sustrayendo el fondo de
las lecturas de cada tratamiento y determinando la media \pm
desviación típica de las réplicas expuestas a ambos
anticuerpos.
Para el ejemplo 2, se usó el siguiente
procedimiento:
Se sembraron los queratinocitos (cultivados como
se describe anteriormente) en placas de 96 pocillos a una densidad
de 3000 células por pocillo en 200 \mul de medio de cultivo.
Después de cuatro días de incubación se cambió el medio a un medio
que contenía los compuestos del ensayo (6 réplicas por ensayo) Las
células se cultivaron durante 72h adicionales tras lo cual el medio
se aspiró y las placas se guardaron a -70ºC. Después de sacar las
placas del congelador, las células se rompieron adicionalmente
mediante congelación y descongelación y seguidamente se lavaron 3
veces con PBS. Las células se incubaron durante 1h a Tº ambiente
(R/T) con un tampón de TBS / BSA 5%. Seguidamente las células se
incubaron con 100 \mul del anticuerpo monoclonal de ratón IgG
anti-transglutaminasa humana (anticuerpo primario)
obtenido de Biomedical Technologies Inc. diluido 1:2000 en un
tampón TBS/BSA 1% durante dos horas a 37ºC y seguidamente, se
enjuagaron seis veces con tampón de lavado (TBS/ BSA 1%/
Tween-20 0,05%). Las células se incubaron, a
continuación, con 100 \mul de anticuerpo IgG
anti-ratón conjugado con peroxidasa a través del
fragmento Fab (anticuerpo secundario) de Amersham diluido 1:4000 en
tampón de lavado durante 2 horas a 37ºC y seguidamente se enjuagaron
tres veces con tampón de lavado y tres veces con PBS. Las células
se incubaron con la solución del substrato (4mg de
O-fenilendiamina y 3.3 \mul de H_{2}O_{2} 30%
en 10 ml de tampón citrato 0,1M pH 5.0) durante 5 minutos a R/T y en
oscuridad (bajo papel de aluminio). La reacción se paró mediante a
adición de 50 \mul de H_{2}SO_{4} 4N. Se leyó la absorbancia
de las muestras a 492 nm en el lector de placas. De las seis
réplicas, cuatro se trataron con ambos anticuerpos, dos se trataron
con solo con el anticuerpo secundario es decir, para determinar la
unión de fondo del anticuerpo conjugado con la enzima. Las
concentraciones de TGasa I se determinaron sustrayendo el fondo de
las lecturas de cada tratamiento y determinando la media \pm la
desviación típica de las réplicas expuestas a ambos
anticuerpos.
Las concentraciones de TGasa I detectadas tras el
tratamiento de las células podrían estar influidas por el número de
células, es decir, a mayor número de células mayor concentración de
TGasa I detectada. La concentración de TGasa I se normaliza respecto
al contenido de ADN de las células en el mismo pocillo eliminando,
de éste modo, la variación debida a las diferencias en el número de
células. La cuantificación del ADN es un indicador particularmente
útil del número de células, incluyendo el número de queratinocitos,
porque cada célula tiene a todos los efectos y fines un genoma
idéntico y, por tanto, una cantidad idéntica de ADN. El contenido
total de ADN de un pocillo con células es, por tanto, directamente
proporcional al número de células en ese pocillo. La cuantificación
del ADN se usó para normalizar los datos de TGasa con respecto al
número de células.
Los queratinocitos se sembraron en placas de 96
pocillos a una densidad de 3000 células por pocillo en 200 \mul
de medio. Después de cuatro días de incubación se cambió el medio
por medio que contenía los componentes de ensayo (6 réplicas por
ensayo). Las células se cultivaron durante 72 horas adicionales
tras lo cual se aspiró el medio y las placas se guardaron durante al
menos 1.5 horas a -70ºC. Las placas se sacaron del congelador y se
descongelaron durante 30 minutos. Se añadieron 100 \mul/ pocillo
de colorante Hoechst (concentración final 1 \mug/ml ) y se incubó
durante 15 minutos, se cubrió y seguidamente se leyó en un
fluorímetro (ex. 360nm y em. 460nm). La solución de tinción se
eliminó y los pocillos se enjuagaron con PBS en preparación del
ensayo de TGasa.
Se examinó el efecto sobre las concentraciones de
transglutaminasa, normalizadas con respecto al contenido de ADN de
las células, tras la adición de ácido retinoico (AR) y retinol
(ROH) y el resultado de muestra en la Tabla 1.
Todas las concentraciones del ácido retinoico
ensayadas, es decir, 2,5x10^{-7} M, 2,5x10^{-8} M y
2,5x10^{-9} M disminuyeron la diferenciación de los
queratinocitos con respecto al control de etanol y lo hicieron
también en una extensión significativamente mayor que cada uno de
los tratamientos correspondientes con retinol 2,5x10^{-7} M,
2,5x10^{-8} M y 2,5x10^{-9} M. La disminución de la
concentración de transglutaminasa fue dependiente de la dosis tanto
para el ácido retinoico como para el retinol. Esto es coherente con
que el ácido retinoico tenga un mayor efecto inhibidor sobre la
diferenciación epitelial que el retinol.
El efecto sobre las concentraciones de la TGasa
I, normalizada con respecto al contenido de ADN de las células, se
examinó en respuesta a un tratamiento durante 72 h con los
compuestos del ensayo. La amida se obtuvo de Quest International.
La amida del \beta-ácido hidroxilado en C_{13} tiene la
siguiente estructura:
El ácido retinoico 2,5x10^{-8}M fue muy eficaz
reprimiendo las concentraciones de TGasa I de queratinocitos (hasta
6% respecto al nivel del control). El retinol. 2,5x10^{-8}M fue
menos eficaz que el ácido retinoico (79%) y la amida del
\beta-ácido hidroxilado en C_{13} no tuvo efecto inhibidor
sobre la concentración de TGasa I del queratinocito cuando se usó
sola. Sin embargo, el ácido retinoico 2,5x10^{-8}M + la amida del
\beta-ácido hidroxilado en C_{13} 10^{-8}M reprimió la TGasa I
de los queratinocito a un 62% de los concentraciones control. La
amida del \beta-ácido hidroxilado en C_{13} 10^{-8}M y el
retinol actúan por tanto sinérgicamente para reprimir la
diferenciación de los queratinocitos de una manera análoga al
efecto del ácido retinoico.
El efecto sobre las concentraciones de TGasa I,
normalizadas con respecto al contenido de ADN de las células, se
examinó en respuesta a un tratamiento de 72 h con los compuestos de
ensayo. La "Lactamida MEA" es lactamida monoetanolamida. Se
obtuvo de Croda Chemicals.
La lactamida MEA tiene la siguiente
estructura:
El ácido retinoico 2,5x10^{-7} M fue eficaz a
la hora de reprimir los concentraciones de TGasa I de los
queratinocitos (hasta 73%) respecto al nivel del control. El retinol
2,5x10^{-7} M y lactamida-DEA 2,5x10^{-7} M
fueron menos eficaces a la hora de inhibir la concentración de
TGasa I de los queratinocitos que cuando se usaron solos. Sin
embargo, retinol 2,5x10^{-7} M + lactamida-DEA
10^{-6} M reprimieron la TGasa I de queratinocitos hasta el 72%
respecto a los niveles control. La lactamida-MEA y
el retinol, por tanto, actúan sinérgicamente para reprimir la
diferenciación de los queratinocitos de una manera análoga al
efecto del ácido retinoico.
Los ejemplos 1 y 2 muestran que el ácido
retinoico, de una manera dependiente de la dosis, disminuyó la
diferenciación de los queratinocitos. En los ejemplos 1 y 2, el
ácido retinoico se usó como control positivo y compuesto de
referencia frente a los otros compuestos comparados del análisis. El
retinol fue ineficaz a la hora de disminuir la diferenciación de
los queratinocitos.
Los resultados inesperados de los ejemplos 1 y 2,
sin embargo, fueron que el efecto del retinol sobre los
queratinocitos en cultivo puede ser aumentado a niveles que se
aproximan a los del ácido retinoico mediante combinación de retinol
o el éster de retinilo con una amida de ácido graso hidroxilado - un
compuesto que ejerce poco o ningún beneficio por sí mismo. Los
resultados documentados anteriormente mostraron que una amida de
ácido graso hidroxilado actúa sinérgicamente con el retinol o el
éster de retinilo para disminuir la diferenciación de los
queratinocitos, imitando los efectos del ácido retinoico.
Los ejemplos 3-8 ilustran
composiciones tópicas de acuerdo con la presente invención. Las
composiciones pueden elaborarse de manera ordinaria. Son adecuadas
para el uso cosmético. En particular, las composiciones son
adecuadas para aplicar a pieles arrugadas, ásperas, secas,
escamadas, envejecidas y / o dañadas por luz UV, para mejorar la
apariencia y la sensación de la misma, así como para aplicar sobre
piel sana para prevenir o retardar el deterioro de la misma.
\newpage
Este ejemplo ilustra una emulsión de agua en
aceite de fase interna elevada que incorpora la composición de la
invención.
| % p/p | |
| Retinol | 0,5 |
| Aceite de coco completamente hidrogenado | 3,9 |
| Amida de \beta-ácido hidroxilado en C_{13} | 5 |
| Brij 92* | 5 |
| Bentona 38 | 0,5 |
| MgSO_{4} 7 H_{2}O | 0,3 |
| Tolueno hidroxibutilado | 0,01 |
| Aroma | c.s. |
| Agua | hasta 100 |
| * Brij 92 es éter polioxietilen (2)oleílico. |
Este ejemplo ilustra una crema de aceite en agua
que incorpora la composición de la invención.
| % w/w | |
| Palmitato de retinilo | 0,15 |
| Aceite mineral | 4 |
| Lactamida MEA | 1 |
| Brij 56* | 4 |
| Alfol 16 RD* | 4 |
| Trietanolamina | 0,75 |
| Butano -1, 3- diol | 3 |
| Goma de xantano | 0,3 |
| Aroma | c.s. |
| Tolueno hidroxibutilado | 0,01 |
| Agua | hasta 100 |
| * Brij 56 es alcohol cetílico POE(10) | |
| Alfol 16 RD es alcohol cetílico |
Este ejemplo ilustra una loción alcohólica que
incorpora la composición
| % p/p | |
| Palmitato de retinilo | 0,15 |
| N-hidroxietil-2-hidroxi-C_{16} amida | 0,1 |
| Etanol | 40 |
| Aroma | c.s. |
| Tolueno hidroxi butilado | 0,01 |
| Agua | hasta 100 |
Este ejemplo ilustra otra loción alcohólica que
contiene la composición de la invención.
| % p/p | |
| Retinol | 0,15 |
| N-hidroxietil-2-hidroxi-C_{16} amida | 0,1 |
| Etanol | 40 |
| Antioxidante | 0,1 |
| Aroma | c.s. |
| Agua | hasta 100 |
Este ejemplo ilustra una crema de protección
solar que se incorpora a la composición de la invención.
| % p/p | |
| Retinol | 0,01 |
| 12-hidroxi-N-(2-hidroxietil) octadecanamida | 0,1 |
| Aceite de silicona 200 cts | 7,5 |
| Monoestearato de glicerilo | 3 |
| Alcohol cetosterílico | 1,6 |
| Alcohol polioxietilen-(20)-cetílico | 1,4 |
| Goma de xantano | 0,5 |
| Parsol 1789 | 1,5 |
| Metoxicinato de octilo (PARSOL MCX) | 7 |
| Aroma | c.s. |
Tabla
(continuación)
| % p/p | |
| Colorante | c.s. |
| Agua | hasta 100 |
Este ejemplo ilustra una composición de cuidado
de la piel no acuosa que incorpora la composición de la
invención.
| % p/p | |
| Ácido retinoico | 0, 15 |
| Monoetanolamida de aceite de ricino | 1 |
| Goma de silicona SE-30^{1} | 10 |
| Silicona fluida 345^{2} | 20 |
| Fluido de silicona 344^{3} | 55,79 |
| Escualeno | 10 |
| Ácido linoleico | 0,01 |
| Colesterol | 0,03 |
| Ácido 2-hidroxi-n octanoico | 0,7 |
| Linoleato de vitamina E | 0,5 |
| Aceite de hierbas | 0,5 |
| Etanol | 2 |
| ^{1}Un polímero de silicona dimetílico que tiene un peso molecular de, al menos, 50.000 y una viscosidad de, al | |
| menos, 100 cm^{2}/s a 25ºC, suministrada por GEC. | |
| ^{2}Pentámero cíclico de siloxano dimetílico, suministrado por Dow Corning Corp. | |
| ^{3}Tetrámero de siloxano dimetílico, suministrado por Dow Corning Corp. |
Claims (5)
1. Una composición de acondicionamiento de la
piel que comprende
- (a)
- De 0,001% a 10% de un compuesto seleccionado del grupo constituido por retinol, éster de retinilo y mezclas de los mismos;
- (b)
- De 0,0001% a 50% de una amida de un ácido graso hidroxilado; y
- (c)
- Un vehículo cosméticamente aceptable.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el éster de retinilo se selecciona del grupo constituido por
palmitato de retinilo, acetato de retinilo, propionato de retinilo,
linoleato de retinilo y mezclas de los mismos.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el ingrediente (a) es retinol.
4. Un método cosmético de acondicionamiento de la
piel comprendiendo, el método, el aplicar tópicamente a la piel una
composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-3.
5. Un método cosmético que imita el efecto del
ácido retinoico sobre la piel, comprendiendo, el método, el aplicar
a la piel la composición de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3.
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