ES2210813T3

ES2210813T3 - Composicion farmaceutica destinada para el tratamiento de las disminorreas y del parto prematuro.

Info

Publication number: ES2210813T3
Application number: ES98943548T
Authority: ES
Inventors: Howard L. Levine; William J. Bologna; Dominique De Ziegler
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 1997-09-12
Filing date: 1998-09-08
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-09-08
Also published as: CN1270514A; US20020012677A1; AU738460B2; US6126959A; EP1011632B1; CN1186009C; ATE253892T1; WO1999013862A2; NZ502926A; US6699494B2; JP2002503637A; NO20001287D0; NO329203B1; HUP0003784A3; BR9812134A; KR100575386B1; PT1011632E; EP1011632A2; KR20010030588A; CA2303339A1

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista a- adrenérgico junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo bioadhesivo comprende un polímero carboxílico entrecruzado.

Description

Composición farmacéutica destinada para el tratamiento de las disminorreas y del parto prematuro.

La invención se refiere a una composición farmacéutica y a la administración local de la misma para el tratamiento o prevención de la dismenorrea o del parto prematuro.

La dismenorrea y el parto prematuro afectan ambos a un número significativo de mujeres americanas; sin embargo, faltan regímenes de tratamiento para ambas condiciones. La dismenorrea, calambres menstruales, afecta a una media de más del 50% de mujeres y tiene como resultado un absentismo o pérdida de actividad frecuentes. Andersch, B., Milsom, I., An Epidemiologic study of young women with dysmenorrhea, A.J.O.G., 144:655-60 (1982). Las mujeres jóvenes presentan una incidencia de dismenorrea algo más elevada que la media, con cálculos que varían desde el 67% al 72%. Harlow, S.D., Parck, M., A longitudinal study of risk factors for the occurrence, duration and severity of menstrual cramps in a cohort of college women, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103:1134-42 (1996). Un dolor severo ha sido comunicado por un 7-15% de las mujeres. Id.

Solamente en los Estados Unidos se ha estimado que se pierden por año 140 millones de horas de trabajo y de escuela debido a esta condición. Klein, J.R., Litt, I.F., Epidemiology of adolescent dysmenorrhea, Pediatrics, 68:6661-64 (1981). Alrededor del 42% de las estudiantes universitarias de Estados Unidos entre las edades de 17 y 19 han tenido que estar ausentes de sus actividades diarias al menos una vez debido a la dismenorrea. Id. El 15% de mujeres jóvenes aproximadamente tienen de uno a tres días de incapacitación cada mes y la dismenorrea es la causa principal del absentismo escolar de corta duración entre las mujeres jóvenes adolescentes. Id. Esta enfermedad, con su regularidad constante, tiene como resultado notables pérdidas sociales, educacionales y económicas en este país.

La dismenorrea consiste en calambres uterinos dolorosos y está acompañada a menudo por síntomas asociados que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dolores de la parte inferior de la espalda. Los tratamientos para la dismenorrea están actualmente enfocados a la utilización de fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs). Estos fármacos incluyen, por ejemplo, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico y meclofenamato de sodio. Los anticonceptivos orales son también utilizados por algunas mujeres para el tratamiento de la dismenorrea. A pesar del hecho de que estos dos regímenes pueden ser utilizados juntos, los problemas recurrentes de la dismenorrea no han sido eliminados en muchas mujeres.

Específicamente, los calambres uterinos dolorosos asociados con la dismenorrea son desencadenados probablemente por la vasopresina y por una producción incrementada de prostaglandinas. El método de tratamiento actual con NSAIDs bloquea la producción de prostaglandinas y actúa como un supresor del dolor. Aunque este método de tratamiento es eficaz en algunas mujeres y disminuye los síntomas en otras mujeres, los investigadores se han preguntado si el bloqueo del proceso dismenorreico en una etapa más temprana proporcionaría un tratamiento más eficaz para la prevención de los calambres uterinos.

Aunque no se ha establecido formalmente ninguna relación, algunos investigadores creen que la dismenorrea no tratada puede tener una función en la génesis de condiciones clínicas graves tales como endometriosis. Estudios recientes han demostrado que la endometriosis está asociada con patrones discinéticos de contracciones uterinas en el momento de la menstruación. Salamanca, A., Beltran, E., Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril., 65:193-95 (1995). Adicionalmente, los síntomas de la dismenorrea pueden enmascarar a menudo la enfermedad más grave de endometriosis. Síntomas de dismenorrea se presentan a menudo en mujeres con endometriosis durante casi diez años de media antes del diagnóstico laparoscópico de esta última enfermedad. Hadfield, R., Mardon, H., Barlow, D., Kennedy, S., Delay in the Diagnosis of Endometriosis: A Survey of Women from the U.S.A. and U.K. Human Reprod., 11:878-80 (1996).

El parto prematuro afecta también a un número significativo de mujeres en los Estados Unidos. El parto pretérmino es definido como un parto antes de las 30 semanas de gestación. Este fenómeno complica del 8 al 10% de los nacimientos en los Estados Unidos y es una causa principal de morbilidad y mortalidad neonatal. Lockwood, C.J., The diagnosis of PTL and the prediction of preterm delivery, Clinical Obstetrics and Gynecology, Pitkin, R.M., Scott, J.R. (eds.), 38:675-678 (1995). De hecho, los partos prematuros causan el 75% de las muertes perinatales en este país. McCombs, J., Update on Tocolytic Therapy, Annals of Pharmacotherapy, 29:515-522 (1995). Los niños prematuros tienen también un riesgo incrementado de otras condiciones graves, incluyendo el síndrome del distrés respiratorio, enfermedad de la membrana hialina, hemorragia intraventricular intracráneal, enterocolítis necrosante, sepsis, y presentan una incidencia incrementada de parálisis cerebral. Id.

Actualmente, la prevención del parto pretérmino se centra en el diagnóstico temprano del parto prematuro inminente en mujeres con membranas intactas. Agentes tocolíticos orales, o relajantes uterinos, son el tratamiento de elección. Los agentes tocolíticos incluyen compuestos progestacionales, agonístas \beta-adrenérgicos, NSAIDs, antagonistas de calcio, oxitocina o agonístas de vasopresina y agentes que abren los canales de potasio. Los más ampliamente utilizados de los mismos son los agonístas \beta-adrenérgicos tales como terbutalina y ritodrina. Debe señalarse, sin embargo, que de los agonístas \beta-adrenérgicos, solamente la ritodrina está aprobada por la F.D.A. para utilización en el parto pretérmino. Otros agonístas \beta-adrenérgicos, tales como la terbutalina, están aprobados para otras condiciones (por ejemplo, asma) pero han sido utilizados por los médicos en el tratamiento del parto prematuro. Como estos fármacos son administrados oralmente, sin embargo, el tratamiento está acompañado por graves efectos colaterales. La investigación no ha producido un agonísta \beta-adrenérgico que sea selectivo para los receptores del útero y que carezca por consiguiente de algunos de los efectos adversos más graves.

La terbutalina es un agonísta \beta-adrenérgico. Su fórmula química es 5-[2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,3-bencenodiol. La fórmula empírica de la terbutalina es C_{12}H_{19}NO_{3}. Su peso molecular es 225,29. Su fórmula estructural es según sigue:

1

La terbutalina, como agonísta \beta-adrenérgico, ha sido utilizada primariamente como broncodilatador.

Los agonístas \beta-adrenérgicos ejercen sus efectos farmacológicos mediante la activación de la adenil ciclasa, el enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La activación de la adenil ciclasa por los agonístas \beta-adrenérgicos incrementa los niveles intracelulares de AMPc. El AMP cíclico a su vez reduce la disponibilidad de Ca^{2+} libre intracelular, que es requerido para la activación de la quinasa de la cadena ligera de la miosina, el enzima que fosforila la miosina y permite de este modo que la misma se combine con la actina para formar actomiosina. La falta de Ca^{2+} tiene como resultado la interrupción de la interacción actina-miosina, con la inhibición resultante de la contractilidad del músculo liso. Debido a sus efectos directos sobre la contractilidad del músculo liso, los agonístas \beta-adrenérgicos, tales como la terbutalina, pueden resultar ser una terapia eficaz para la dismenorrea y el parto prematuro.

De hecho, se ha utilizado terbutalina oral e intravenosa como una terapia razonablemente eficaz para el parto pretérmino. Estudios han demostrado que la terapia oral o iv puede detener las contracciones o posponer el parto. Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B. y col., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623 (1986); Berg, G., Lindberg, C., Ryden, G., Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour, Eur. J. Respir. Dis., 65:219-230 (1984). Los efectos adversos pueden presentar problemas significativos en el tratamiento del parto pretérmino con terbutalina y se discuten adicionalmente más adelante.

Unos cuantos estudios documentan también la utilización de terbutalina en el tratamiento de la dismenorrea. En un estudio, el tratamiento con terbutalina iv inhibía la actividad del miometrio, incrementaba el flujo sanguíneo hacia el útero y aliviaba el dolor que tenía lugar durante las contracciones uterinas que acompañan a la dismenorrea. \ring{A}kerlund, M., Andersson, K.E. e Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9):673-78 (1976). Se han evaluado incluso inhaladores de terbutalina para el tratamiento de la dismenorrea. Kullander, S., Svanberg, L., Terbutaline Inhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:425-27 (1981). Esta terapia proporcionaba cierta eficacia; sin embargo, el tratamiento no era suficiente para la mayoría de las pacientes, que tenían que suplementarlo con otras medicaciones para un alivio adecuado. Además, el efecto de cada pulverizador duraba tan solo 1 hora. Id. Otro agonísta \beta-adrenérgico, salambutol, presentaba alivio del dolor cuando era administrado intravenosamente. Lalos, O., Joelsson, I., Effect of Salbutamol on the Non-Pregnant Human Uterus In Vivo, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 60:349-52 (1981).

Varios problemas con la administración y los efectos adversos, sin embargo, impiden que las mujeres afectadas por dismenorrea y parto prematuro puedan aprovechar completamente esta terapia. Primeramente, los agonístas \beta-adrenérgicos tales como terbutalina tienen una baja biodisponibilidad después de administración oral. Estos productos farmacéuticos se absorben bien pero tienen una extensa sulfatación de primer paso. Se ha calculado que la biodisponibilidad está entre un 15 y un 20%. La toma de alimento concomitante disminuye adicionalmente la biodisponibilidad un 30% más. Bricanyl: Scientific brochure, Astra France Laboratories (1993).

Segundo, los efectos adversos limitan significativamente la utilidad actual de la terbutalina en el tratamiento del parto pretérmino y de la dismenorrea. La transferencia placentaria de los agonístas \beta-adrenérgicos tales como la terbutalina es relativamente rápida; por tanto, se observan efectos adversos en el feto y en el neonato cuando se trata el parto prematuro utilizando administración oral. Morgan, D.J., Clinical Pharmacokinetics of \beta-Agonists, Clin. Pharmacokin., 18:270-294 (1990). Por tanto, cuando se trata el parto pretérmino, los efectos adversos pueden afectar no solamente a la mujer sino también a su hijo.

Los acontecimientos adversos más graves son por naturaleza cardiovasculares. La administración intravenosa de terbutalina ha sido asociada con palpitaciones y temblores periféricos. \ring{A}kerlund, M., Andersson, K.E., Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women With Primary Dysmenorrhea, Br. J. Obstet. Gynecol., 83:673-78 (1976). Como amina simpatomimética, la terbutalina puede causar problemas en pacientes con trastornos cardiovasculares (incluyendo arritmia, insuficiencia coronaria e hipertensión), así como en pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus o un historial de convulsiones. Las reacciones adversas significativas que se han descrito después de la administración de terbutalina a mujeres en el parto incluyen edema pulmonar e hipoglucemia en la madre y/o en el niño neonato. Se ha descrito también que la terbutalina intravenosa agrava la diabetes y la cetoacidosis preexistentes. Otros efectos adversos incluyen: temblores, nerviosismo, ritmo cardíaco incrementado, palpitaciones y mareos. Efectos adversos menos frecuentes incluyen dolores de cabeza, somnolencia, vómitos, náuseas, sudores, calambres musculares y cambios en el ECG.

Estos efectos adversos han impedido la utilización de \beta-agonistas tales como terbutalina para prevenir o tratar la dismenorrea, ya que ésta es considerada como una condición benigna o no amenazadora. \ring{A}kerlund, M., Andersson, K.E. Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow and Lower Abdominal Pain in Women With Primary Dismenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9):673-78 (1976). Además, los riesgos implicados han limitado la utilización de estos agentes farmacéuticos en el tratamiento del alumbramiento pretérmino y del parto prematuro, ya que los beneficios deben ser sopesados cuidadosamente frente a la gravedad de los acontecimientos adversos implicados.

En un esfuerzo para tratar la gravedad de los acontecimientos adversos implicados, hay investigadores que han intentado identificar otro medio eficaz para administrar el fármaco que disminuyera el riesgo implicado. Se sabe que la terbutalina puede ser administrada directamente en el útero, teniendo como resultado concentraciones locales preferenciales en comparación con las concentraciones en la circulación periférica. Kullander y col. estudiaron la correlación entre las concentraciones uterinas y sanguíneas de la terbutalina después de la inserción de un anillo polimérico impregnado con terbutalina (10% de sulfato de terbutalina en un anillo vaginal de 5 g), de terbutalina en un gel de celulosa (0,1 mg en 1 ml de gel de celulosa), o de un anillo placebo en una paciente 24 horas antes de una histerectomía. Kullander, S., Svanberg, L., On Resorption and the effect of vaginally administered terbutaline in women with premature labor. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 64:613-16 (1985). Los métodos seguidos en esta referencia tienen, sin embargo, distintas desventajas. El gel de celulosa soluble en agua utilizado puede ser eliminado por lavado y la utilización de un anillo polimérico puede ser incómoda y desagradable para la mujer, y por tanto ambos son claramente desventajosos.

Otros compuestos farmacéuticos con efectos adversos problemáticos han sido administrados localmente con éxito. El vehículo bioadhesivo de la presente invención ha sido utilizado en otros sistemas de administración de fármacos, aunque con resultados diferentes de los de la presente invención. Por ejemplo, policarbofil es un ingrediente principal del humectante vaginal Replens®. Ha sido también utilizado como base en composiciones con otras sustancias activas tales como progesterona (Crinone®) (ver la Patente de EE.UU. Nº 5.543.150) y Nonoxinol-9 (Advantage-S) (ver la Patente de EE.UU. Nº 5.667.492).

Adicionalmente, es importante que las composiciones farmacéuticas no interfieran con todas las contracciones ni con la homeostasis de la menstruación. Como la sangre menstrual no coagula, las contracciones normales regularizadas ayudan a parar la hemorragia. Si no hay contracciones, la paciente puede entonces no dejar de sangrar y puede tener hemorragia. Por tanto, es un objeto de la invención interferir con las contracciones discinéticas que producen la dismenorrea, sin detener totalmente las contracciones.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo bioadhesivo comprende un polímero carboxílico entrecruzado. La invención proporciona también la utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la dismenorrea o del parto prematuro. La utilización de esta composición y del método de tratamiento proporciona niveles locales suficientes del fármaco para proporcionar una eficacia terapéutica, pero evita muchos efectos adversos desfavorables.

La invención proporciona además una composición farmacéutica para la administración vaginal de un agonísta \beta-adrenérgico destinada a conseguir una eficacia local sin niveles sanguíneos perjudiciales del agonísta \beta-adrenérgico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico junto con policarbofil. La invención proporciona también una composición farmacéutica para la administración vaginal de un agonísta \beta-adrenérgico durante la menstruación, que comprende policarbofil y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico.

La invención se refiere también a la utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado bioadhesivo para la preparación de una composición farmacéutica vaginal para un tratamiento local eficaz sin niveles sanguíneos perjudiciales.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 ilustra los niveles séricos de terbutalina en un estudio de una sola dosis. Las dosis fueron 4 mg, 2 mg y 1 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una sola vez.

La Fig. 2 ilustra los niveles séricos de terbutalina en un estudio de múltiples dosis. Las dosis fueron 4 mg, 2 mg y 1 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una vez al día durante seis días.

La Fig. 3 ilustra los niveles séricos de terbutalina en un estudio de una sola dosis. La dosis administrada fue de 8 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una sola vez.

La Fig. 4 ilustra los niveles séricos de terbutalina en un estudio de múltiples dosis. La dosis administrada fue de 8 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una vez al día durante seis días.

La Fig. 5 ilustra el ritmo cardíaco medio en un estudio de una sola dosis. Las dosis fueron 8 mg, 4 mg, 2 mg y 1 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una sola vez.

La Fig. 6 ilustra el ritmo cardíaco medio en un estudio de múltiples dosis. Las dosis fueron 8 mg, 4 mg, 2 mg y 1 mg. El gel de terbutalina fue administrado transvaginalmente una vez al día durante seis días.

La Fig. 7 ilustra la entrada de terbutalina en el miometrio en un modelo de perfusión uterina ex vivo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está relacionada con una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable que comprende un polímero carboxílico entrecruzado. Como agonísta \beta-adrenérgico se utiliza preferiblemente terbutalina. La presente invención comprende preferiblemente un agonísta adrenérgico específico \beta_{2}. Otros agonístas \beta-adrenérgicos aceptables incluyen ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol. En particular, la invención proporciona un relajante de la musculatura lisa uterina para mujeres preñadas y no preñadas y ha sido diseñado específicamente para administración vaginal. El vehículo bioadhesivo, que puede estar en una formulación de gel, contiene preferiblemente una base de policarbofil diseñada para proporcionar una liberación controlada y prolongada de terbutalina, o de otro agonísta \beta-adrenérgico, a través de la mucosa vaginal. Esta vía de administración evita los problemas del metabolismo de primer paso. La administración directa al útero permite concentraciones sistémicas del fármaco más bajas. Estas dos propiedades ayudan a evitar muchos acontecimientos adversos significativos.

La presente invención está relacionada adicionalmente con la utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado bioadhesivo para la preparación de una composición farmacéutica dirigida a la prevención o el tratamiento de la dismenorrea o del parto prematuro. Adicionalmente, la presente invención incluye la utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado bioadhesivo para la preparación de una composición farmacéutica vaginal para un tratamiento local eficaz sin niveles sanguíneos perjudiciales. Preferiblemente, para prevenir o tratar ambas condiciones, se administran de 1 a 1,5 g de la composición; aunque cantidades aceptables de la composición para ser administradas incluyen de 0,5 a 2,5 g. La composición administrada puede contener de 1 hasta menos de 8 mg de terbutalina por dosis aproximadamente, conteniendo preferiblemente de 1 a 4 mg, y conteniendo más preferiblemente de 2 a 4 mg. Sin embargo, no se recomiendan dosis de 8 o más mg, ya que a tales niveles pueden observarse efectos colaterales en algunos individuos. La composición puede ser administrada cada 12 a 48 horas, pero es administrada preferiblemente cada 24 horas. La composición puede ser administrada durante la dismenorrea u, opcionalmente, incluyendo uno o más días antes del comienzo esperado de la dismenorrea. De manera similar, la composición puede ser administrada durante el parto prematuro o para prevenir la aparición de un parto prematuro previsto.

La presente invención comprende un régimen de dosificación y una forma de tratamiento de la dismenorrea. En la práctica de la invención, una paciente no necesita esperar hasta el comienzo de la menstruación y la aparición del dolor para comenzar el tratamiento. Idóneamente, la administración de la composición comienza tan pronto como la paciente se da cuenta de que está próxima la aparición de la menstruación, por ejemplo en un día o dos. Este método de administración está basado en los datos farmacocinéticos mostrados más adelante e impide que tenga lugar el proceso de contracciones discinéticas, en lugar de tratar las mismas una vez que hayan ya comenzado.

Otro aspecto importante de la invención es que la formulación uterorelajante puede corregir la dismenorrea y sus contracciones discinéticas, sin interferir con las contracciones normales ni con el sangrado normal durante la menstruación. La dismenorrea parece implicar contracciones discinéticas que son erráticas y anormales. Esto contrasta con otras teorías de la dismenorrea, como que comprende únicamente un incremento de la amplitud y de la frecuencia de las contracciones. Los inventores creen que en la dismenorrea cambia la naturaleza de las contracciones, de tal manera que hay no sólo contracciones anterógradas (desde el fundus hacia el cérvix), sino también contracciones retrógradas (desde el cérvix hacia el fundus) y fibrilaciones no funcionales. La composición de la presente invención parece proporcionar alivio por medio de una acción selectiva sobre las contracciones discinéticas, sin impedir las contracciones regularizadas normales necesarias para la menstruación.

La formulación específica para la administración del fármaco elegida y utilizada en los ejemplos posteriores comprende una formulación del polímero de un ácido policarboxílico entrecruzado, descrita de manera general en la Patente de EE.UU. Nº 4.615.697 de Robinson (de aquí en adelante "la Patente '697"). En general, al menos un ochenta por ciento aproximadamente de los monómeros del polímero de tal formulación deben contener al menos un grupo funcional carboxilo. El agente entrecruzador debe estar presente en una cantidad tal que proporcione una bioadhesión suficiente para permitir que el sistema permanezca unido a las superficies epiteliales diana durante un tiempo suficiente para permitir que tenga lugar la dosificación deseada.

Para administración vaginal, tal como en los ejemplos posteriores, la formulación permanece preferiblemente unida a las superficies epiteliales durante un periodo de al menos veinticuatro a cuarenta y ocho horas aproximadamente. Tales resultados pueden ser medidos clínicamente a lo largo de varios periodos de tiempo, analizando muestras de la vagina para determinar una reducción del pH debida a la presencia continuada del polímero. Este nivel de bioadhesión preferido se alcanza normalmente cuando el agente entrecruzante está presente en un 0,1-6,0 por ciento en peso del polímero aproximadamente, siendo más preferido de un 1,0 a un 2,0 por ciento en peso aproximadamente, siempre que tenga como resultado un nivel apropiado de bioadhesión. La bioadhesión puede ser también medida con tensiómetros de superficie disponibles comercialmente utilizados para medir la potencia adhesiva.

La formulación del polímero puede ser ajustada para controlar la velocidad de liberación del agonísta \beta-adrenérgico, tal como terbutalina, variando la cantidad de agente entrecruzante en el polímero. Los agentes entrecruzantes adecuados incluyen divinilglicol, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno, 2,5-dimetil-1,5-hexadieno y agentes similares.

Un polímero preferido para ser utilizado en tal formulación es Policarbofil, U.S.P., que está disponible comercialmente en B.F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, OH, bajo la marca registrada de NOVEON®-AA1. La Farmacopea de Estados Unidos, edición de 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, en las páginas 1240-41, indica que el policarbofil es un ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol.

Otros polímeros biadhesivos útiles que pueden ser utilizados en tal formulación de un sistema para la administración de fármacos son mencionados en la Patente '697. Por ejemplo, éstos incluyen polímeros del ácido poliacrílico entrecruzados con, por ejemplo, 3,4-dihidroxi-1,5-hexadieno y polímeros del ácido polimetacrílico entrecruzados con, por ejemplo, divinilbenceno.

Típicamente, estos polímeros no se utilizarían en su forma de sal, ya que ésta disminuiría su capacidad bioadhesiva. Tales polímeros bioadhesivos pueden ser preparados mediante técnicas convencionales de polimerización por radicales libres utilizando iniciadores tales como peróxido de benzoilo, azobisisobutironitrilo y similares. Preparaciones ejemplares de bioadhesivos útiles están proporcionadas en la Patente '697.

La formulación bioadhesiva puede estar en forma de gel, crema, tableta, píldora, cápsula, supositorio, película o en cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable que se adhiera a la mucosa y no se vaya fácilmente mediante lavado. Diferentes formulaciones están descrita además en la Patente '697.

Adicionalmente, los aditivos descritos en la Patente '697 pueden ser mezclados con el polímero entrecruzado en la formulación para obtener una eficacia máxima o la eficacia deseada del sistema de administración o para la comodidad de la paciente. Tales aditivos incluyen, por ejemplo, lubricantes, agentes plastificantes, conservantes, agentes formadores de gel, agentes formadores de tabletas, agentes formadores de píldoras, agentes formadores de supositorios, agentes formadores de películas, agentes formadores de cremas, agentes desíntegrantes, revestimientos, aglutinantes, vehículos, agentes coloreantes, agentes para controlar el sabor y/o el olor, humectantes, agentes para el control de la viscosidad, agentes para el ajuste del pH y agentes similares.

La preparación específica (COL-2301) utilizada en los estudios discutidos en los ejemplos consta de los ingredientes siguientes.

TABLA 1 Composiciones preferidas

Ingrediente activo mg/g	1,0	2,0	4,0
Terbutalina (sulfato) % (p/p)	0,1%	0,2%	0,4%
Agua Purificada	755,4	754,4	752,4
Glicerina	139,0	139,0	139,0
Parafina líquida ligera	42,0	42,0	42,0
Carbómero 934P	30,0	30,0	30,0

TABLA 1 (continuación)

Policarbofil	20,0	20,0	20,0
Metilparabeno	1,8	1,8	1,8
Ácido sórbico	0,8	0,8	0,8
Hidróxido de Sodio	0,0-2,0	0,0-2,0	0,0-2,0
LABRAFIL® M2130	10	10	10

El ácido sórbico es un conservante que puede ser sustituido por cualquier otro conservante aprobado, tal como ácido benzoico o ácido propiónico.

El Carbómero es un agente formador de gel, preferiblemente Carbopol 934P, pero puede ser sustituido por otro agente formador de gel incluyendo, pero sin limitarse a, Carbómero 974P, Carbómero 980, metilcelulosa o propilcelulosa.

El LABRAFIL® M2130 es un agente lubricante/blanqueante para proporcionar lubricidad y añadir color al gel; pueden utilizarse alternativas y puede dejarse a un lado totalmente la coloración.

La glicerina es un humectante; humectantes alternativos incluyen, por ejemplo, propilén glicol o dipropilén glicol.

La preparación de la formulación implica la hidratación de los polímeros, el mezclado separado de los ingredientes solubles en agua (la "fase polimérica") y los ingredientes solubles en aceite (la "fase oleosa"), el calentamiento y mezclado de las dos fases y la homogeneización de la mezcla. Todos los ingredientes de COL-2301 son bien conocidos y fácilmente disponibles en los proveedores conocidos en la industria.

La fase polimérica puede ser preparada generalmente mezclando el agua (con un 3% aproximadamente de volumen de agua en exceso para compensar las pérdidas por evaporación), el ácido sórbico y el metilparabeno. Esta mezcla es calentada a 75ºC. La solución es enfriada, generalmente hasta temperatura ambiente, y posteriormente se añaden el Policarbofil y el Carbómero. Los polímeros son hidratados mezclando durante varias horas, generalmente 2-3 horas aproximadamente, hasta que se obtenga una mezcla de polímero similar a un gel, sin grumos, homogénea, fluida, uniforme. Cuando los polímeros están completamente hidratados se añade la terbutalina y se mezcla hasta que se obtenga una suspensión homogénea.

La fase oleosa se prepara generalmente fundiendo juntos el LABRAFIL® M2130, la glicerina y la parafina líquida ligera, mediante calentamiento a 75-78ºC. La mezcla es enfriada hasta 60ºC aproximadamente, mientras que la fase polimérica es calentada hasta la misma temperatura aproximadamente. La fase polimérica se añade posteriormente a la fase oleosa calentada. Las dos fases son mezcladas completamente, produciendo un producto blanco cremoso uniforme. Se añade hidróxido de sodio, según se necesite, para producir un pH de 2,5-4,5 aproximadamente, generalmente alrededor de 4. Cuando la mezcla se ha enfriado, se elimina el aire.

Como será obvio para los expertos en la técnica, la composición de la formulación puede ser variada para influir sobre ciertas propiedades de la formulación. Por ejemplo, la concentración del polímero bioadhesivo puede ser ajustada para proporcionar una mayor o menor bioadhesión. La viscosidad puede ser variada variando el pH o cambiando la concentración del polímero o del agente formador del gel. Pueden variarse las concentraciones relativas de los aceites en comparación con la del agua para modular la velocidad de liberación de la terbutalina desde el sistema de administración del fármaco. Puede variarse también el pH según sea apropiado para influir sobre la velocidad de liberación o la bioadhesividad de la formulación.

Uno de los aspectos sorprendentes, pero importantes, de la presente formulación es que permite que el fármaco sea administrado eficazmente incluso durante la menstruación. Las cualidades bioadhesivas particulares impiden que la composición sea diluida o eliminada mediante lavado, como se esperaría con otras preparaciones bioadhesivas. Esta característica incrementa la utilidad de la presente formulación.

Ejemplos Ejemplo 1 Parámetros farmacocinécitos de la composición de terbutalina Estudio de dosis única

El objetivo de este estudio era determinar los parámetros farmacocinéticos de la composición de terbutalina y policarbofil después de un régimen de dosis única comparando concentraciones progresivamente crecientes. Este estudio abierto fue llevado a cabo en diez mujeres sanas voluntarias con una edad media de 25 \pm DS (Desviación Estándar) de 3,93 años. Este estudio constaba de un periodo de selección de 30 días y un periodo de tratamiento de 24 horas con una evaluación de seguimiento llevada a cabo dos días después de la administración de la última dosis. El fármaco fue administrado transvaginalmente a las 9:00 a.m. Se observó un periodo de eliminación de al menos una semana entre cada una de las cuatro dosis del fármaco. A todos los sujetos se les dio una píldora estro-progestágena, para asegurar que todas las participantes en el estudio estaban en el mismo punto de su ciclo menstrual. Ellas comenzaron la dosificación el día 7 a 10 de la toma de la píldora para el estudio de dosis única. Las concentraciones séricas de terbutalina se obtuvieron de muestras de sangre recogidas antes de la dosificación las mañanas de tratamiento, a intervalos frecuentes durante las 24 horas iniciales después de la dosis (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 horas) y a las 48 horas después de la dosificación. Las concentraciones séricas de terbutalina fueron determinadas utilizando cromatografía de gases-espectrometría de masas. Los parámetros farmacocinéticos fueron calculados utilizando los datos de concentración-tiempo para cada sujeto después de la toma de la última dosis del fármaco investigado en la mañana del día 6 del estudio. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos siguientes: área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t (AUC_{0-t}), donde t es el tiempo de la última concentración medible; concentración máxima de fármaco (C_{máx}); tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de fármaco (t_{máx}); concentración del fármaco en el estado estacionario (C_{SS}); y semivida de eliminación (t_{1/2}).

Los diez sujetos completaron el estudio para las concentraciones del 0,1%, 0,2% y 0,4% (p/p). Para cada dosis, la aparición de concentraciones séricas de terbutalina tenía lugar en 1 a 2 horas. (Ver la figura 1 y la tabla 2 que muestran las concentraciones de terbutalina para cada dosis ensayada). Las concentraciones de terbutalina aumentaban lentamente, alcanzando la C_{máx} después de 13-14 horas y posteriormente permanecían constantes (estado estacionario) durante 24 horas, con una concentración media en el estado estacionario (C_{SS}) de 300 pg/ml aproximadamente con la concentración del 0,4%. Eran todavía detectables concentraciones a las 48 horas (media \pm ESM (Error Estándar de la Media) de 113,11 \pm 32,25 pg/ml para la concentración del 0,4%). La absorción de terbutalina presentaba una farmacocinética dependiente de la dosis según se reflejaba por el incremento de los valores del AUC_{0-48} (ver la tabla 2 y la figura 1) al incrementar la dosificación de terbutalina. Los cálculos de la t_{1/2} media variaban desde 18 a 29 horas de acuerdo con la dosis administrada y superaban notablemente la t_{1/2} medida después de la administración de terbutalina por vía intravenosa o subcutánea, según se había encontrado en la técnica anterior.

TABLA 2 Estudio de dosis única, parámetros farmacocinéticos

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Ejemplo 2 Parámetros farmacocinéticos de la composición de terbutalina Estudio de múltiples dosis

El estudio de múltiples dosis fue un estudio abierto llevado a cabo en 12 mujeres sanas voluntarias con una edad media \pm DS de 25 \pm 4,13 años. La dosis utilizada en este estudio fue del 0,4%. Este estudio constaba de un periodo de selección de 30 días, un periodo de tratamiento de 6 días y un seguimiento de 2 días. El fármaco fue administrado transvaginalmente una vez al día a las 9:00 a.m. A todos los sujetos se les suministró una píldora estro-progestágena, para asegurar que todas las participantes en el estudio estaban en el mismo punto de su ciclo menstrual. Ellas comenzaron la dosificación el día 13 a 16 de la toma de la píldora para el estudio de múltiples dosis. Las concentraciones séricas de terbutalina fueron obtenidas de muestras de sangre recogidas antes de la dosificación las mañanas de tratamiento, a intervalos frecuentes durante las 24 horas iniciales después de la dosis (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas) y a las 48 horas después de la dosis. Se obtuvieron también muestras justo antes de cada administración y a intervalos regulares después de la última dosis (0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas). Las concentraciones séricas de terbutalina fueron determinadas utilizando cromatografía de gases-espectrometría de masas.

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos utilizando los datos de concentración-tiempo para cada sujeto después de la aplicación de la última dosis del fármaco bajo investigación en la mañana del día 6 del estudio. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t (AUC_{0-t}), donde t es el tiempo de la última concentración medible; concentración máxima de fármaco (C_{máx}); tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de fármaco (t_{máx}); concentración del fármaco en el estado estacionario (C_{SS}); y semivida de eliminación (t_{1/2}). Once sujetos completaron el estudio, retirándose un sujeto del estudio debido a una lipotimia que ocurrió justo antes de la administración de la primera dosis y que recurrió 30 minutos después de la primera dosis. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la figura 2 y en la tabla 3. La C_{máx} se alcanzó después de 9 horas aproximadamente (477 \pm 259 pg/ml) el día 1 y se multiplicó por dos aproximadamente el día 6. Además, permanecía muy por debajo del umbral conocido susceptible de desencadenar acontecimientos adversos sistémicos tales como taquicardia y temblores, habiéndose descrito que este último era de 3.000-3.500 pg/ml aproximadamente. La concentración de terbutalina en el estado estacionario se alcanzó después de la primera dosis (media \pm ESM: 287 \pm 96 pg/ml). La C_{SS} media era de 10 a 15 veces menor que las concentraciones terapéuticas de terbutalina para la terapia intravenosa del parto pretérmino descritas en la técnica anterior. Ver Lyrenas, S., Grahnen, A., Lindberg, B. y col., Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623 (1986). La comparación del AUC_{0-24} de los días 1 y 6 reveló un incremento de dos veces. Los cálculos de la t_{1/2} media fueron de 51 horas el día 6.

TABLA 3 Estudio de múltiples dosis, parámetros farmacocinéticos

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Ejemplo 3 Comparación de dosis

Los estudios de dosis única y de múltiples dosis discutidos en los ejemplos precedentes evaluaron ambos también la concentración del 0,8% p/p. La edad media \pm DS para los estudios de dosis única y de múltiples dosis con la dosis del 0,8% fueron 26 \pm 3,42 y 26 \pm 4,12, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos del estudio se presentan a continuación en las Tablas 4 y 5.

TABLA 4 Estudio de dosis única, parámetros farmacocinéticos

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TABLA 5 Estudio de múltiples dosis, parámetros farmacocinéticos

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Como puede observarse en las Figuras 3 y 4, los niveles séricos de terbutalina no alcanzaron en ninguno de los dos casos niveles conocidos de toxicidad (3000 pg/ml), ni incluso concentraciones terapéuticas para otras condiciones tales como el asma (1600 pg/ml). Sin embargo, varias pacientes del estudio (40%) experimentaron efectos colaterales tales como taquicardia a esta dosis. La aparición de acontecimientos adversos a esta dosis fue un resultado inesperado de la invención, ya que una vez más los niveles séricos no alcanzaron niveles conocidos de toxicidad. Esta dosis puede ser un método para practicar la invención, pero ciertamente no es la realización más preferida.

Ejemplo 4 Modelo de perfusión uterina ex vivo en humanos

Este modelo verifica la administración preferencial directa de terbutalina desde la vagina hacia el útero. En este estudio, úteros obtenidos de mujeres sometidas a histerectomía por enfermedades benignas fueron conectados inmediatamente a un sistema de perfusión de órganos en el cual la temperatura, la concentración de CO_{2}, la presión y el flujo de la arteria uterina se mantenían constantes. El modelo de perfusión era abierto, sin recirculación. La transferencia directa de terbutalina desde la vagina hacia el útero fue analizada mediante la aplicación de una mezcla de [^{3}H]-terbutalina tritiada y terbutalina no marcada al puño de tejido vaginal que permanecía unido al cérvix después de la histerectomía. La terbutalina tritiada se utilizó solamente para el análisis autorradiográfico de secciones del tejido uterino. Los experimentos fueron interrumpidos a intervalos de tiempo predeterminados después de las aplicaciones vaginales (3 a 12 horas). Al final del periodo de perfusión, se midió la radiactividad de ^{3}H y ^{14}C en muestras de endometrio y miometrio. Agua tritiada y ^{14}C-dextrano ayudaron a determinar que el grado de transporte no específico desde la vagina al útero (debido a pérdidas del sistema) era inferior al 10%. La extracción de terbutalina por el miometrio y su flujo venoso de salida correspondiente durante las perfusiones uterinas de 12 horas se muestran en la figura 7 siguiente. La ^{3}H-terbutalina comenzó a ser recuperada en el efluente venoso uterino durante las primeras 3 horas.

El flujo de terbutalina era máximo a la 6ª-9ª hora y disminuía posteriormente hasta las 48 horas de perfusión. El flujo de terbutalina en el efluente venoso uterino es el reflejo de la terbutalina que sale del órgano. La acumulación de terbutalina tritiada era máxima en el miometrio a las 12 horas de perfusión (Media \pm DS de 18,40 \pm 3,40 ng/100 mg de tejido) y disminuía lentamente. Permanecía todavía una acumulación significativa de ^{3}H-terbutalina a las 48 horas de perfusión, estando presente un 20% de la concentración original.

Estos datos demuestran que tiene lugar también un EFECTO DE PRIMER PASO UTERINO® cuando la terbutalina es administrada vaginalmente. La naturaleza del ingrediente activo y del sistema de administración con el bioadhesivo utilizado de la presente invención parecen ser incluso responsables de una administración más retardada y prolongada del gel de terbutalina vaginal que la descrita para la progesterona vaginal. De hecho, no se esperaba que la concentración máxima en el miometrio de terbutalina se alcanzara después que la de progesterona. Además, es destacable el que se demostrara que la terbutalina en el miometrio duraba más de 48 horas después de una única aplicación vaginal. El gel de terbutalina vaginal consigue concentraciones de terbutalina en el miometrio elevadas con relación a sus bajas concentraciones sistémicas y, por consiguiente, máximiza los efectos relajantes del útero y minimiza los efectos adversos sistémicos.

Cualquiera de las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación y todas las mismas son indicativas del nivel de experiencia de aquellas personas expertas en la técnica a la que pertenece esta invención.

Claims

1. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo bioadhesivo farmacéuticamente aceptable, en la que el vehículo bioadhesivo comprende un polímero carboxílico entrecruzado.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es elegido de entre terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la concentración de terbutalina es del 0,1 al 0,4% peso/peso.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero es policarbofil.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina y la composición es preparada de tal manera que una dosificación de 1 a 1,5 g de composición aproximadamente proporciona de 1 a 4 mg de terbutalina aproximadamente.

7. Una composición farmacéutica para la administración vaginal de un agonísta \beta-adrenérgico para conseguir una eficacia local sin niveles sanguíneos perjudiciales del agonísta \beta-adrenérgico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico junto con policarbofil.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es elegido entre terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina.

10. Una composición farmacéutica para la administración vaginal de un agonísta \beta-adrenérgico para tratamiento durante la menstruación, que comprende policarbofil y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonísta \beta-adrenérgico.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es elegido entre terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina.

13. Utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado bioadhesivo para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la dismenorrea o del parto prematuro.

14. La utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es elegido de entre terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.

15. La utilización de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina.

16. La utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el polímero carboxílico entrecruzado es policarbofil.

17. La utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que una dosificación de la composición contiene de 1 a 4 mg de terbutalina.

18. La utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la composición farmacéutica es para el tratamiento de la dismenorrea durante la menstruación.

19. Utilización de un agonísta \beta-adrenérgico junto con un vehículo polímero carboxílico entrecruzado bioadhesivo para la preparación de una composición farmacéutica vaginal para tratamiento local eficaz sin niveles sanguíneos perjudiciales.

20. La utilización de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es elegido de entre terbutalina, ritodrina, isoxsuprina, fenoterol, salambutol, hexoprenalina, metaproterenol, bitolterol y pirbuterol.

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21. La utilización de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el agonísta \beta-adrenérgico es terbutalina.