ES2211053T3 - Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona. - Google Patents

Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona.

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ES2211053T3 ES99909293T ES99909293T ES2211053T3 ES 2211053 T3 ES2211053 T3 ES 2211053T3 ES 99909293 T ES99909293 T ES 99909293T ES 99909293 T ES99909293 T ES 99909293T ES 2211053 T3 ES2211053 T3 ES 2211053T3
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Abstract

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir un compuesto de fórmula (11) en la que R es un grupo hidrocarburo aromático sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, que es útil como agente terapéutico para la diabetes. El procedimiento de la presente invención es un procedimiento industrialmente utilizable que hace posible una eficaz producción del compuesto objetivo (11) a partir de {be}-metil-L-aspartate a través de un compuesto intermedio (6) en el que R se define cono anteriormente, con alto rendimiento.

Description

Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método novedoso para producir un compuesto de fórmula [11]
1
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, que es útil como agente terapéutico para la diabetes, y un método para producir un compuesto intermedio para producir este compuesto [11].
Antecedentes de la técnica
El compuesto [11] arriba mencionado, útil como agente terapéutico para la diabetes, un compuesto intermedio y un método para producirlos, se han descrito ya en la memoria del documento WO95/18125, y un compuesto intermedio [6']
2
y un método para producir el mismo, se han descrito específicamente en el Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, Nº 14, 2625.
Sin embargo, estos métodos de producción convencionales requieren muchos pasos y los rendimientos del producto final y compuestos intermedios no son por tanto suficientemente satisfactorios. Además, el disolvente, la base, el catalizador, y similares, que se utilizan en cada paso, son suficientes para su utilización a niveles de laboratorio, pero muchos de ellos son de modo problemático poco prácticos y no pueden utilizarse en producción industrial.
Descripción de la invención
Por consiguiente, se han hecho muchos intentos en cada paso para mejorar tales problemas. Para ser preciso, se consideraron los Pasos 1 a 4 del método (denominados en los sucesivo como el método A), descrito en el Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, Nº 14, 2625, que es el método de producción más similar al método original.
En el método A, por ejemplo, el compuesto [6'] en el que R es fenilo, que es uno de los compuestos intermedios de la presente invención, se produce mediante los siguientes Pasos 1 a 4.
3
Paso 1
Conforme al método A, el compuesto [1] se hace reaccionar con el compuesto [2'] en diclorometano en presencia de trietilamina para dar el compuesto [3']. El diclorometano utilizado aquí como disolvente es poco práctico para la producción industrial porque no puede descargarse una gran cantidad del mismo después de su utilización debido a la reglamentación. Los presentes inventores han encontrado que para esta reacción puede utilizarse también un disolvente acuoso seguro y económico (particularmente agua) y resolvieron este problema. Sorprendentemente, se encontró también que la utilización de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, como base aquí aumentaba el rendimiento hasta un 92-97%. Por consiguiente, el rendimiento pudo aumentarse un 10% comparado con los métodos convencionales.
Paso 2 y Paso 3
Conforme al método A, el compuesto [3'] se hace reaccionar con 10 equivalentes de anhídrido acético en presencia de 6-7 equivalentes de trietilamina utilizando dimetil-aminopiridina para dar el compuesto [4']. Sin embargo, es necesario un paso de tratamiento posterior para obtener el compuesto [4'], que comprende añadir de agua al disolvente, anhídrido acético, para convertirlo en ácido acético, seguido del aislamiento y purificación. Este paso de tratamiento posterior requiere mucho tiempo, durante el cual el compuesto [4'] obtenido se descompone parcialmente. Los presentes inventores llevaron a cabo intensivos estudios para resolver este problema asociado con el paso de tratamiento posterior, así como para mejorar el rendimiento. Como resultado, se ha encontrado que, añadiendo anhídrido acético por adelantado en una cantidad (aproximadamente 4 equivalentes) necesaria para el siguiente paso y utilizando dimetilaminopiridina en un disolvente de tolueno en presencia de 0,25 equivalentes de N-metilmorfolina, puede obtenerse el compuesto [4']. El compuesto [4'] obtenido puede utilizarse en el siguiente paso sin aislar o purificar, y la ciclación del compuesto [4'] utilizando ácido p-toluenosulfónico monohidratado dio como resultado la producción del compuesto [5'] con un alto rendimiento (95-97%). Por consiguiente, el rendimiento del compuesto [5'] pudo aumentarse en aproximadamente un 40% comparado con el método A.
El oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) utilizado en el Paso 3 del método A es una sustancia tóxica altamente corrosiva, por lo que su utilización está considerablemente restringida, lo cual es muy problemático para uso industrial. Los presentes inventores han encontrado que el ácido p-toluenosulfónico monohidratado podría proporcionar seguridad y facilidad de uso, con lo que se encontró un método de producción utilizable industrialmente.
Paso 4
Conforme al método A, el compuesto [5'] se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) en éter dietílico para dar el compuesto [6']. Tanto el LiAlH_{4} como el éter dietílico utilizados aquí son altamente inflamables, planteando problemas de seguridad cuando se utilizan industrialmente. Los presentes inventores han resuelto este problema utilizando borohidruro de sodio (NaBH_{4}) en tetrahidrofurano, así como metanol como acelerador de la reducción (activador), con lo que se ha establecido un método para obtener el compuesto [6'] libre de problemas industriales.
Sorprendentemente, se encontró también que la utilización de este método no sólo resolvía los problemas de seguridad sino que también aumentaba el rendimiento hasta un 85-95%. Por consiguiente, pudo aumentare el rendimiento comparado con el método A.
Como método para obtener el compuesto final [11'] a partir del compuesto [6'], un método descrito en el documento WO95/18125 (este método denominado en lo sucesivo método B) es muy similar al método de la presente invención. Los presentes inventores consideraron concretamente el método B,
4
5
en el que R^{1} es un alquilo inferior.
Paso 5
Conforme al método B, el compuesto [6'] se hace reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) en diclorometano en presencia de piridina para dar el compuesto [7'].
El diclorometano utilizado aquí como disolvente está sometido a una gran restricción de descarga residual cuando se utiliza en grandes cantidades, como se ha mencionado en el Paso 1 del método A, por lo que resulta poco práctico en la producción industrial. Los presentes inventores han encontrado que el compuesto puede hacerse reaccionar también eficientemente en tolueno, que es seguro, con lo que se resolvió este problema.
En lo que se refiere al rendimiento, el método B proporciona, además del compuesto diana [7'], el compuesto [15]
6
como un subproducto que reduce el rendimiento del compuesto diana [7']. Para resolver este problema, se empleó el método ejemplificado de manera general en la memoria del documento WO95/18125, pero no descrito concretamente como un ejemplo. Para ser preciso, se utilizó un grupo mesilo como grupo saliente en vez de un grupo tosilo. A saber, se hizo reaccionar cloruro de metanosulfonilo (MsCl) en vez de TsCl con el compuesto [6'] para proporcionar sorprendentemente el compuesto diana [7'']
7
con un rendimiento del 99-100%.
Paso 6 y Paso 7
En el método B, el compuesto [7'] se hace reaccionar con 4- hidroxibenzaldehído [12] para dar el compuesto [13], y el compuesto [13] se hace reaccionar de nuevo con un derivado de ácido malónico [14] para dar el compuesto [9']. En este paso, el compuesto [13] es bastante inestable y el rendimiento del compuesto [9'] a partir del compuesto [7'] fue del 65%, que no es en modo alguno satisfactorio. Los presentes inventores sintetizaron previamente el compuesto [8] a partir del compuesto [12] y el compuesto [14]
8
en el que R^{1} es como se define arriba, para mejorar el rendimiento, e hicieron reaccionar el compuesto resultante y el compuesto [7''] encontrando que el compuesto [9'] podía obtenerse con un alto rendimiento (80-85%).
Paso 8 y Paso 9
En el método B, el compuesto [9'] se somete a reducción en atmósfera de hidrógeno utilizando un catalizador para dar el compuesto [10'], y el compuesto [10'] se hace reaccionar con hidroxilamina en alcohol anhidro para dar el compuesto diana final [11']. Conforme a este paso, el rendimiento (aproximadamente un 40%) del compuesto final no es satisfactorio. Para aumentar el rendimiento, los presentes inventores no aislaron el compuesto [10'], sino que hicieron reaccionar el compuesto con hidroxilamina en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano, agua y alcohol, en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio o metóxido de sodio) para dar el compuesto diana [11'] con un alto rendimiento (80%).
Aun cuando lo anterior se refiere al método para producir el compuesto [11'] a partir del compuesto [6'], no hace falta decir que el compuesto [6'] es útil también para la producción del siguiente compuesto [16]
9
en el que X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Como se ha mencionado arriba, los presentes inventores estudiaron los problemas de cada paso en detalle con el propósito de mejorar el rendimiento del compuesto diana y de establecer el método que proporcionara una producción industrial, han encontrado que la utilización del disolvente, base, catalizador y similares arriba mencionados en cada paso da como resultado la producción del compuesto diana con un alto rendimiento, y también un método de producción práctico industrialmente, que dio como resultado la finalización de la presente invención. Esto es, la presente invención proporciona los siguientes (1) a (4).
(1) Un método para producir un compuesto de isoxazolidindiona de fórmula [11]
10
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende los pasos de
\newpage
(a) hacer reaccionar el compuesto [1]
11
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula [2]
12
en la que R es como se define arriba, en presencia de una base inorgánica en un disolvente acuoso para dar un derivado de aspartato de fórmula [3]
13
en la que R es como se define arriba;
(b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como catalizador en presencia de una base, seguido del calentamiento para la descarboxilación para dar un compuesto de fórmula [4]
14
en la que R es como se define arriba;
(c) añadir ácido p-toluenosulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de fórmula [5]
15
en la que R es como se define arriba;
(d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en presencia de NaBH_{4} como agente reductor y metanol como agente activante para dar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
16
en la que R es como se define arriba;
(e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador básico para dar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
17
en la que R es como se define arriba;
(f) hacer reaccionar este compuesto con un compuesto de fórmula [8]
18
en la que R^{1} es un alquilo inferior, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como catalizador para dar un derivado de bencilideno de fórmula [9]
19
en la que R y R^{1} son como se define arriba;
(g) reducir este compuesto en atmósfera de hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de fórmula [10]
20
en la que R y R^{1} son como se define arriba; y
(h) hacer reaccionar este compuesto con hidroxilamina en presencia de una base.
(2) Un método conforme al punto (1) en el que la producción de un derivado de aspartato de fórmula [3]
21
en la que R es como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un 
\hbox{compuesto
[1]}
22
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula [2]
23
en la que R es como se define arriba, en un disolvente acuoso en presencia de una base inorgánica.
(3) Un método conforme al punto (1) en el que la producción de un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
24
en la que R es como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
25
en la que R es como se define arriba, con cloruro de mesilo en tolueno en presencia deftrietilamina como catalizador básico.
(4) Un método conforme al punto (1) en el que la producción de un derivado de bencilideno de fórmula [9]
26
en la que R es como se define en la reivindicación 1 y R^{1} es un alquilo inferior, o una salfdel mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
27
en la que R es como se define arriba, con un compuesto de fórmula [8]
28
en la que R^{1} es como se define arriba, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como catalizador.
Los términos utilizados en la presente memoria se explican a continuación.
El grupo hidrocarbonado aromático significa fenilo, bifenililo, naftilo y similares. Puede ser un grupo aralquilo tal como bencilo. Se prefiere fenilo.
El grupo hidrocarbonado alicíclico significa un grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y similares, dándose preferencia al grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y cicloheptadienilo, dándose particular preferencia a ciclopentilo y ciclohexilo.
El grupo heterocíclico es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene, como un átomo constituyente del anillo, de 1 a 3, preferiblemente de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre, además del átomo de carbono, preferiblemente un heterociclo aromático. Ejemplos específicos del mismo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, ditiazolilo, dioxolanilo, ditiolilo, pirrolidinilo, ditiadiazinilo, tiadiazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo y tiopiranilo, dándose preferencia a tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo y pirimidinilo, y dándose particular preferencia a piridilo, pirimidinilo e imidazolilo.
El grupo heterocíclico condensado es un anillo en el que se han condensado heterociclos de 5 ó 6 miembros que tienen, como un átomo constituyente del anillo, de 1 a 3, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados entre el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre, además del átomo de carbono, preferiblemente heterociclos aromáticos, o un anillo en el que se han condensado tal heterociclo, preferiblemente un heterociclo aromático, y un anillo hidrocarbonado aromático de 4 a 6 miembros, preferiblemente un anillo de benceno. Ejemplos específicos del mismo incluyen furoisoxazolilo, imidazotiazolilo, tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo, ciclopentapirazolilo, pirrolopirrolilo, ciclopentatienilo, tienotienilo, oxadiazolopirazinilo, benzofurazanilo, tiadiazolopiridinilo, triazolotiazinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, oxazolopiridinilo, benzoxazolilo, tiazolopiridazinilo, tiazolopirimidinilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, pirazolotriazinilo, pirazolotiazinilo, imidazopirazinilo, purinilo, pirazolopiridazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, piranopirazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolopirimidinilo, benzoditiolilo, indolidinilo, indolilo, isoindolilo, furopirimidinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirazinilo, tienopirimidinilo, tienodioxinilo, tienopiridinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo, benzotiadiazinilo, benzotriazinilo, piridoxazinilo, benzoxazinilo, pirimidotiazinilo, benzotiazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidinilo, piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, naftiridinilo, isoquinolilo, quinolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo y similares, dándose preferencia a benzoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, benzoditiolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazinilo, benzotriazinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, isoquinolilo, quinolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo e indolinilo, y dándose particular preferencia a indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, isoquinolilo y quinolilo.
El alquilo inferior es un alquilo lineal o ramificado que tiente de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo y similares, dándose preferencia a un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, y dándose particular preferencia a metilo.
El opcionalmente sustituido significa que el grupo puede estar sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos específicos de los mismos incluyen alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo y similares; alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, terc-butoxi y similares; un átomo de halógeno; nitro; ciano; hidroxi; acilo (por ejemplo, alcanoilo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y similares, aroilo tal como benzoilo, naftoilo y similares, y similares); aciloxi (siendo el resto acilo como se define arriba) tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, benzoiloxi y similares; aralquiloxi tal como benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi y similares; mercapto; alquiltio inferior tal como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio y similares; amino; alquilamino inferior tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y similares; dialquil(inferior)amino tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino y similares; carboxi; alcoxicarbonilo inferior tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y similares; acilamino (siendo el resto acilo como se define arriba); trifluorometilo; fosforilo; sulfonilo; sulfoniloxi; carbamoilo; sulfamoilo; alquilfosfonamida inferior tal como metilfosfonamida, etilfosfonamida, propilfosfonamida, isopropilfosfonamida y similares; metilendioxi; alcoxifosforilo inferior tal como metoxifosforilo, etoxifosforilo, propoxifosforilo, isopropoxifosforilo y similares; alquilsulfonilo inferior tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y similares; alquilsulfonilamino inferior tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, butilsulfonilamino, terc-butirilsulfonilamino y similares; y similares, dándose preferencia a hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralquiloxi, mercapto, alquiltio inferior, nitro, átomo de halógeno, trifluorometilo, amino, dialquil(inferior)amino alquilamino inferior, acilo, ciano, carbamoilo, aciloxi, sulfonilo, carboxi y alcoxicarbonilo inferior, y dándose particular preferencia a hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior. Como se utiliza en la presente, por inferior se entiende que el número de átomos de carbono es preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4.
Las sales de los compuestos de fórmulas [3], [5]-[7], [9] y [11] pueden ser cualesquiera siempre que formen sales no tóxicas con los compuestos de las fórmulas [3], [5]-[7], [9] y [11] arriba mencionadas. Ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio y similares; sal de amonio; sales de bases orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares, y sales de aminoácidos tales como sal de lisina, sal de arginina y similares.
La sal del compuesto [1] puede ser cualquiera e incluye, por ejemplo, una sal de adición de ácido inorgánico tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato, hidrobromuro y similares; una sal de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido bencilsulfónico y similares; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio y similares; sal de amonio; una sal de una base orgánica tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; y similares.
A continuación se describe en detalle el método de producción del compuesto [11] y un compuesto intermedio.
29
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en el que R y R^{1} son como se define arriba.
Método de producción general
Paso 1
El compuesto [1] o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto [2] en un disolvente acuoso en presencia de una base inorgánica para dar el compuesto [3].
El disolvente acuoso que se utiliza en la reacción es específicamente agua que puede contener un disolvente polar, tal como metanol, etanol, ácido acético y similares, en una cantidad que no interfiere con la reacción.
La base inorgánica es carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, dándose preferencia al carbonato de sodio.
La temperatura de reacción es de -20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 30ºC. El tiempo de reacción es de 2 a 24 horas, preferiblemente de 2 a 5 horas.
Paso 2
El compuesto [4] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [3] con anhídrido acético en un disolvente orgánico en presencia de una base y utilizando un catalizador, seguido de calentamiento. El compuesto obtenido se somete a ciclación mediante la adición de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico y similares, sin aislar, mediante lo cual se puede obtener el compuesto [5].
El disolvente orgánico preferido para utilizar en la reacción es tolueno. Para proceder a la siguiente reacción sin aislar el compuesto [4], se utiliza la cantidad necesaria para la siguiente reacción, preferiblemente aproximadamente 4 equivalentes, de anhídrido acético.
La base está ejemplificada por una amina terciaria. Se prefiere N-metilmorfolina o piridina y se prefiere más N-metilmorfolina. La base se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0,25 a 1,0 equivalentes.
El catalizador es preferiblemente dimetilaminopiridina.
El ácido necesario para obtener el compuesto [5] a partir del compuesto [4] es preferiblemente ácido p-toluenosulfónico monohidratado.
La temperatura de calentamiento de la descarboxilación es de 40ºC a 70ºC, preferiblemente de 55ºC a 60ºC. El tiempo de la reacción de descarboxilación es de 4 a 48 horas, preferiblemente de 4 a 24 horas.
La temperatura de la reacción de ciclación es de 70ºC a 100ºC, preferiblemente de 85ºC a 90ºC. El tiempo de la reacción de ciclación es de 2 a 24 horas, preferiblemente de 4 a 6 horas.
Paso 3
El compuesto [5] se reduce en un disolvente utilizando un agente reductor para dar el compuesto [6]. Utilizando un agente activante del agente reductor, la reacción puede progresar de forma fluida.
El disolvente que se utiliza en la reacción es preferiblemente tetrahidrofurano.
El agente reductor es preferiblemente borohidruro de sodio (NaBH_{4}).
El agente activante para el agente reductor es preferiblemente alcohol metílico.
La temperatura de reacción es de 30ºC a 100ºC, preferiblemente de 40ºC a 80ºC. El tiempo de reacción es de 1 a 10 horas, preferiblemente de 1 a 2 horas.
Paso 4
El compuesto [6] se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) en un disolvente en presencia de una base para dar el compuesto [7].
El disolvente que se utiliza en la reacción es preferiblemente un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano y similares, dándose preferencia al tolueno.
La base está ejemplificada por una amina terciaria. Se prefiere trietilamina y N-metilmorfolina, dándose particular preferencia a la trietilamina.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 10 horas.
Paso 5
El compuesto [7] se hace reaccionar con el compuesto [8] en un disolvente en presencia de una base y utilizando un catalizador para dar el compuesto [9].
El disolvente que se utiliza en la reacción es preferiblemente tolueno.
La base preferida es carbonato de potasio.
El catalizador es una sal de amonio cuaternario tal como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrametilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio y similares, o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina, dándose preferencia a bromuro de tetrabutilamonio y tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 10ºC a 120ºC. El tiempo de reacción es de 5 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
Paso 6
El compuesto [9] se reduce en atmósfera de hidrógeno en un disolvente utilizando un catalizador de reducción para dar el compuesto [10]. Sin aislar, este compuesto se hace reaccionar con hidroxilamina en un disolvente en presencia de una base enfriando y calentando para dar el compuesto [11].
El disolvente que se utiliza en la reacción es un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido acético y similares, o un disolvente mezcla de los mismos, que es preferiblement e tetrahidrofurano.
El catalizador de reducción es paladio sobre carbono, paladio negro y similares, que es preferiblemente paladio sobre carbono.
El tiempo de reacción de la reducción es de 4 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
El disolvente que se utiliza en la reacción del compuesto [10] al compuesto [11] es metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido acético, agua y similares, o un disolvente mezcla de los mismos. Se prefiere un disolvente mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua.
La base es, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. Se prefiere carbonato de potasio.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de 20ºC a 30ºC. El tiempo de reacción es de 4 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
Ejemplos Ejemplo 1 Producción de \beta-metil-N-benzoil-L-aspartato (compuesto [3] (R = fenilo))
Se disolvió hidrocloruro de \beta-metil-L-aspartato (compuesto [1]; 183,6 g) en agua (800 mL). Esta solución se enfrió a 5ºC mientras se agitaba y se añadió una solución de carbonato de sodio (265 g) en agua (1 L). A esta mezcla de reacción se añadió cloruro de benzoilo (121,9 mL) a 5ºC durante 1 h 20 min. Después de agitar a 10-18ºC durante 2 horas, se añadió agua (1,2 L) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se hizo homogénea. A ella se añadió diclorometano (0,5 L) para separar la solución y se retiró la fase orgánica. Se añadió ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH a 2, y se añadió acetato de etilo (1,5 L) y se sometió a extracción. La fase acuosa se sometió a extracción una vez más con acetato de etilo (0,5 L) y se combinaron las fases orgánicas. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (1 L) y salmuera saturada (1 L) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de la cantidad y los cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se concentró una vez más a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de la cantidad y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos se secaron para dar el compuesto del título (compuesto [3]; 229,9 g, rendimiento 91,5%).
p.f. 124-125ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}, TMS)
\delta 2,80 (1H, dd, J = 16,2, 8,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J = 16,2, 6,3 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,45-7,58 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s)
FAB-MS: 252,1 (M+H)+
Ejemplo 2 Producción de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo (compuesto [5] (R = fenilo))
Al \beta-metil-N-benzoil-L-aspartato (compuesto [3]; 229,9 g) obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron sucesivamente tolueno (1,2 L), anhídrido acético (346 mL), N-metilmorfolina (4,7 mL) y 4-dimetilaminopiridina (1,04 g) y la mezcla se agitó a una temperatura interna de 55-60ºC durante 4 h para dar una solución de 3-benzoilamino-4-oxopentanoato de metilo (compuesto [4]) en tolueno. Sin aislar el compuesto [4], se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (31,8 g) a esta solución de 3-benzoilamino-4-oxopentanoato de metilo (compuesto [4]) en tolueno. La mezcla se agitó a 85-90ºC durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción, con agitación, una solución acuosa de carbonato de sodio (75,6 g) en agua (303 mL), y la mezcla se ajustó a pH 7-7,5. Después de dejar reposar, la fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró para dar el compuesto del título (compuesto [5]; 206,7 g, rendimiento 97,7%).
Ejemplo 3 Producción de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol (compuesto [6] (R = fenilo))
El 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo (compuesto [5]; 170 g) obtenido en el Ejemplo 2 se disolvió en tetrahidrofurano (935 mL) y se añadió borohidruro de sodio (27,81 g) a temperatura ambiente. Esta suspensión se calentó a 60ºC y se agitó, y se añadió alcohol metílico (57,9 mL) gota a gota durante 1 h. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (35 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró para separar los componentes sólidos. Los componentes sólidos se lavaron con tetrahidrofurano y el material obtenido por el lavado se combinó con el filtrado anterior, a lo que siguió la concentración a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (1 L) al residuo y después de disolverlo, se añadió agua (1 L) para la separación. La fase acuosa se sometió a extracción otra vez con acetato de etilo (0,5 L), y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio (1 L) y salmuera saturada (1 L) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida para dar cristales brutos (compuesto [6]; 149 g). Los cristales se recristalizaron en un disolvente mezcla de n-hexano (1 L) y acetato de etilo (0,2 L) para dar el compuesto del título (compuesto [6]; 134 g, rendimiento 89,7%).
p.f. 73,0-73,8ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,27 (1H, br-s), 3,92 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,95-7,99 (2H, m) IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm^{-1}
FAB-MS: 204,1 (M+H)+
Ejemplo 4 Producción de metanosulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo (compuesto [7] (R = fenilo))
El 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol (compuesto [6]; 108,6 g) obtenido en el Ejemplo 3 se disolvió en tolueno (600 mL), y se añadió cloruro de metanosulfonilo (45,4 mL), seguido de agitación en hielo. A esta solución se añadió gota a gota trietilamina (81,7 mL) en hielo. Después de agitar durante 1 h, se añadió tolueno (1 L) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 L) para la separación. La fase acuosa se sometió a extracción otra vez con tolueno (0,5 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (1 L), solución saturada de bicarbonato de sodio (1 L) y salmuera saturada (1 L), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (compuesto [7]; 150 g, rendimiento 100%) como cristales.
p.f. 88,2-89,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,39-7,47 (3H, m), 7,94-7,99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm^{-1}
FAB-MS: 282,1 (M+H)+
\newpage
Ejemplo de Preparación 1
Producción de 2-(4-hidroxibenciliden)malonato de dimetilo (compuesto [8])
A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (280,9 g), malonato de dimetilo (289,2 mL) y tolueno (1,12 mL) se añadieron sucesivamente ácido acético (13,2 mL) y piperidina (11,4 mL). Después de la deshidratación a reflujo a una temperatura interna de 70-75ºC durante aproximadamente 4 h, la mezcla se enfrió a una temperatura interna de no más de 10ºC y se agitó durante 1 h más. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno (350 mL) para dar el compuesto del título (compuesto [8]; 523,7 g, rendimiento 96,4%).
p.f. 157,4-158,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,71 (1H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,70 (1H, s)
IR (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm^{-1}
Ejemplo 5 Producción de [4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]benciliden]malonato de dimetilo (compuesto [9] (R = fenilo, R^{1} = metilo))
El metanosulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo obtenido en el Ejemplo 4 (compuesto [7]; 24,4 g) y el 2-(4-hidroxibenciliden)malonato de dimetilo obtenido en el Ejemplo de Preparación 1 (compuesto [8]; 20,5 g) se mezclaron con bromuro de tetrabutilamonio (1,4 g) y tolueno (210 mL). La mezcla se calentó a 90ºC y se disolvió. A continuación se añadió carbonato de potasio (13,2 g) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió agua (210 mL), seguido de agitación. Después de dejar reposar, la fase acuosa se retiró y se añadió solución acuosa de cloruro sódico al 10% (210 mL) a la fase orgánica con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar y se retiró la fase acuosa. La fase orgánica se concentró y el residuo concentrado se disolvió en metanol (150 mL) calentando. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC o menos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con metanol (65 mL) para dar el compuesto del título (compuesto [9]; 31,1 g, rendimiento 85,0%).
p.f. 104,0-105,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}, TMS)
\delta 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,35-7,43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, m)
IR (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm^{-1}
FAB-MS: 422,1 (M+H)+
Ejemplo 6 Producción de 4-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-3, 5-isoxazolidindiona (compuesto [11] (R = fenilo))
El [4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]benciliden]malonato de dimetilo (compuesto [9]; 2,5 g) obtenido en el Ejemplo 5 se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se añadió Pd-C al 5% (150 mg). La mezcla se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno a temperatura normal y presión normal. Después de 8 h, el catalizador se separó por filtración y se añadieron hidroxilamina (360 mg), metanol (4 mL) y carbonato de potasio (574 mg) al filtrado. Se añadió agua (4 mL) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h.
El disolvente se evaporó y se añadió solución acuosa de HCl 1 N (50 mL) al residuo para su acidificación. La mezcla se sometió a extracción dos veces con éter y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el sólido obtenido se recristalizó dos veces en metanol para dar el compuesto del título (compuesto [11]; 650 mg, rendimiento 80%).
Aplicabilidad industrial
Como resulta evidente de lo anterior, el método de la presente invención permite la producción extremadamente eficiente de un compuesto de fórmula [11] y un compuesto intermedio del mismo, que son útiles como agentes terapéuticos para la diabetes, con un alto rendimiento, comparado con métodos convencionales. El método de producción de la presente invención es muy práctico y muy útil industrialmente.
Esta solicitud se basa en la solicitud Nº 104098/1998 archivada en Japón.

Claims (4)

1. Un método para producir un compuesto de isoxazolidindiona de fórmula [11]
31
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende los pasos de
(a) hacer reaccionar el compuesto [1]
32
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula [2]
33
en la que R es como se define arriba, en presencia de una base inorgánica en un disolvente acuoso para dar un derivado de aspartato de fórmula [3]
34
en la que R es como se define arriba;
(b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como catalizador en presencia de una base, seguido del calentamiento para la descarboxilación para dar un compuesto de fórmula [4]
35
en la que R es como se define arriba;
(c) añadir ácido p-toluenosulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de 
\hbox{fórmula
[5]}
36
en la que R es como se define arriba;
(d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en presencia de NaBH_{4} como agente reductor y metanol como agente activante para dar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
37
en la que R es como se define arriba;
(e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador básico para dar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
38
en la que R es como se define arriba;
(f) hacer reaccionar este compuesto con un compuesto de fórmula [8]
39
en la que R^{1} es un alquilo inferior, en presencia de carbonato de potasio y una sal devamonio cuaternario o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como catalizador para dar un derivado de bencilideno de fórmula [9]
40
en la que R y R^{1} son como se define arriba;
(g) reducir este compuesto en atmósfera de hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de fórmula [10]
41
en la que R y R^{1} son como se define arriba; y
(h) hacer reaccionar este compuesto con hidroxilamina en presencia de una base.
2. Un método conforme a la reivindicación 1 en el que la producción de un derivado de aspartato de fórmula [3]
42
en la que R es como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un 
\hbox{compuesto
[1]}
43
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula [2]
44
en la que R es como se define arriba, en un disolvente acuoso en presencia de una base inorgánica.
3. Un método conforme a la reivindicación 1 en el que la producción de un derivado de metanosulfonato de 
\hbox{fórmula [7]}
45
en la que R es como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
46
en la que R es como se define arriba, con cloruro de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador básico.
4. Un método conforme a la reivindicación 1 en el que la producción de un derivado de bencilideno de fórmula [9]
47
en la que R es como se define en la reivindicación 1 y R^{1} es un alquilo inferior, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
48
en la que R es como se define arriba, con un compuesto de fórmula [8]
49
en la que R^{1} es como se define arriba, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como catalizador.
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