ES2211075T3

ES2211075T3 - Composicion compatible con gelatina blanda que contiene retinol.

Info

Publication number: ES2211075T3
Application number: ES99918676T
Authority: ES
Inventors: Marie A. Rinaldi; Paul C. Tutschek; Subhash J. Saxena
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2019-04-16
Also published as: JP4338894B2; BR9910129A; US6228894B1; WO1999053904A3; JP2002512184A; AU3653299A; CA2328945C; EP1071404A2; CA2328945A1; AU765268B2; WO1999053904A2; DE69912262D1; DE69912262T2; ATE252376T1; EP1071404B1; MXPA00010116A

Abstract

Cápsula de gelatina blanda que contiene una composición compatible con gelatina blanda, que comprende: a) un aceite de silicona; y b) micropartículas impregnadas con retinol.

Description

Composición compatible con gelatina blanda que contiene retinol.

Esta invención está relacionada con una cápsula de gelatina blanda que contiene una composición compatible con gelatina blanda que contiene retinol y, opcionalmente, ácido ascórbico.

El retinol, juntamente con otros retinoides, ha disfrutado de una creciente popularidad como ingrediente activo en composiciones para el cuidado de la piel, especialmente para acné, foto envejecimiento y daños provocados por el sol. Sin embargo, el retinol, más que lo que ocurre con otros retinoides, tiende a descomponerse durante la exposición a la luz, al calor y al oxígeno. El problema de la descomposición ha sido solventado, de alguna manera, mediante la formulación del retinol con agentes antioxidantes y agentes quelantes y almacenándolo en recipientes coloreados u opacos, y en diversas patentes y solicitudes publicadas, por ejemplo,

Los documentos WO-A-93/00085 y EP-A-0440398 y 0586106, todas ellas de Johnson & Johnson, describen emulsiones de agua en aceite que contienen retinol, acerca de las cuales se afirma que son estables. El documento EP-A-0781551, de Advanced Polymer Systems, describe una emulsión de aceite en agua que contiene retinol, en la cual el retinol se encuentra retenido dentro de los poros de micropartículas sólidas poliméricas porosas. Las descripciones efectuadas en estos y en otros documentos a los cuales se hace referencia en esta solicitud son incorporados a la presente a título de referencia.

Las formulaciones a base de gelatina blanda (cápsulas de gelatina blanda) han adquirido recientemente un gran interés en a formulación de productos para aplicación a la piel, debido a que la gelatina blanda proporciona un atractivo sencillo procedimiento de uso para la dispensación del producto. Habitualmente, estas gelatinas blandas contienen entre 0,1 mL y 2 mL de material de relleno y disponen de un dispositivo de apertura por torsión u otro dispositivo extraíble, en un extremo, para la dispensación del material de relleno. Las citadas gelatinas blandas pueden ser preparadas a través de procedimientos bien conocidos para la preparación de gelatinas blandas para formulaciones de dosificación oral, a saber, mediante el encapsulamiento del material de relleno entre dos láminas de gelatina, a medida que pasa entre un par de cilindros troquelados que presentan cavidades superficiales formateadas para proporcionar la forma deseada de la gelatina blanda resultante.

No obstante, resulta bien conocido en el estado de la técnica que las gelatinas blandas no modificadas resultan incompatibles con el agua y que las emulsiones habituales, ya sean de agua en aceite o de aceite en agua, degradan la corteza de gelatina de una gelatina blanda.

El documento US-A-5.587.149 (Punto et al.) describe una formulación de gelatina blanda para ingredientes activos solubles en agua, tales como ácido ascórbico (vitamina C), en la cual el material de relleno comprende una emulsión de la cual una primera fase incluye un fluido de silicona.

El documento US-A-5.703.122 describe una composición dermatológica que comprende un ingrediente activo, tal como un retinoide, y un componente ácido ascórbico, en una cantidad eficaz para reducir la irritación provocada por el ingrediente activo.

Resultaría valioso disponer de una composición compatible con gelatina blanda, conteniendo retinol, y de una composición conteniendo retinol y ácido ascórbico y de envases para dispensación conteniendo tales formulaciones.

Breve resumen de la invención

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona una cápsula de gelatina blanda que contiene una composición compatible con la gelatina blanda, según la reivindicación 1. Opcionalmente, el aceite de silicona puede ser espesado. La composición compatible con gelatina blanda puede también contener micro partículas impregnadas con ácido ascórbico.

En una realización, la cápsula de gelatina blanda contiene una composición compatible con la gelatina blanda que contiene retinol y, opcionalmente, ácido ascórbico, que comprende:

a): una emulsión que comprende un polietilenglicol y un aceite de silicona y, opcionalmente, entre el 0,01 y el 10% en peso de la emulsión de ácido ascórbico, y

b): micropartículas impregnadas con retinol, y opcionalmente,

c): micropartículas impregnadas con ácido ascórbico.

Descripción detallada de la invención

Las realizaciones de la invención, descritas más adelante, contienen composiciones compatibles con gelatina blanda para retinol y para retinoides y ácido ascórbico, en las cuales el retinol y el ácido ascórbico, si se encuentran presentes, se localizan en la composición que impregna las micropartículas porosas. Otras realizaciones contienen composiciones compatibles con gelatina blanda para retinol y para retinol y ácido ascórbico, en las cuales el retinol se encuentra presente en la composición impregnada en las partículas micro porosas y el ácido ascórbico, en el caso de encontrarse presente, se encuentra en la composición, ya sea en forma libre y/o impregnado en las micro partículas porosas. Las composiciones son estables y resultan cosméticamente aceptables por vía tópica y resultan también estables in gelatina blanda, proporcionando, como consecuencia, formas tópicas atractivas para retinol, y para retinol y ácido ascórbico, en envases convenientes de un único uso.

Las bandas numéricas proporcionadas en la memoria, tales como las bandas de tamaño y similares, deben ser consideradas como aproximadas, salvo manifestación específica.

Los nombres de los ingredientes han sido tomados del International Cosmetic Ingredient Handbook, 3rd. Edition, 1995.

El término transicional "comprenden" es un término de terminación abierta sinónimo de "incluyen" y no excluye elementos adicionales no mencionados.

Recipientes dispensadores

Según la presente invención, una composición compatible con gelatina blanda se encuentra contenida en una cápsula de gelatina blanda. Para contener composiciones compatibles con gelatina blanda, resultan también adecuados otros tipos de recipientes dispensadores, pero tan solo las cápsulas de gelatina blanda están de acuerdo con la presente invención. Los recipientes dispensadores resultan bien conocidos en la técnica del envasado y entre los recipientes adecuados se incluyen los tubos (del tipo ampliamente utilizado para contener formulaciones tópicas, cosméticos y similares), bombas sin aire, saquitos o bolsas y similares. Entre los citados recipientes se incluyen los "recipientes barrera", los cuales son recipientes dispensadores construidos a partir de materiales tales que, una vez rellenados con la composición y seleccionados, evitan de una manera eficaz el contacto de la composición con el oxígeno atmosférico y con la luz, y como consecuencia evitan o minimizan la degradación oxidativa o fotocatalizada de la formulación. Preferiblemente, cualquier espacio libre dentro del recipiente dispensador una vez rellenado con el contenido deseado de la composición, se rellena con gas inerte, tal como nitrógeno o gases raros, por ejemplo, argón. Un gas inerte preferido es nitrógeno. El rellenado de un recipiente dispensador con gas inerte y el sellado implica que el oxígeno se considere lo suficientemente eliminado y excluido del recipiente como para considerar minimizada la degradación oxidativa de la composición.

Los recipientes barrera son bien conocidos en la técnica del envasado; y son ampliamente utilizados para el almacenaje y el pre-envasado de materiales sometidos a degradación oxidativa o degradación fotocatalizada. Los citados recipientes se preparan habitualmente a partir de co-extrusiones poliméricas, en las cuales una o más de las capas de polímero es un "polímero barrera", habitualmente definido como un polímero que tiene una permeabilidad al oxígeno por debajo de aproximadamente 40 cm^{3}.\mum/(m^{2}.d.hPa) a 23ºC. Los polímeros barrera y su utilización se describen en el artículo titulado "Barrier Polymers" en The Wiley Enciclopedia of Packaging Technology, M.Baker, Ed., John Wiley and Sons, New York, 1986. Los citados recipientes son también preparados habitualmente a partir de hojas metálicas laminadas (laminados poliméricos en los cuales una o más de las capas es una hoja de metal, especialmente una hoja de aluminio o una capa polimérica metalizada); y puede también contener otras capas no poliméricas. Los recipientes barrera pueden ser preparados de diversas formas, pero las formas que resultan particularmente aplicables a la presente invención son las pre-formadas o las formas basadas en el relleno y sellado de bolsas o saquitos, tubos, bombas sin aire y similares. Los mismos pueden ser rellenados y sellados a través de procedimientos bien conocidos en la técnica del envasado, por ejemplo, tubos ya cerrados o tubos cerrados y sellados abiertos en el extremo del fondo son rellenados desde el extremo abierto y cerrados a través de cualquier medio que resulte adecuado, habitualmente por medio de sellado en caliente (calentamiento ya sea mediante conducción directa, aplicable a la totalidad de materiales o mediante calentamiento inductivo, aplicable si una lámina de metal o laminado metálico se encuentra presente en el área del recipiente que tiene que ser sellado).

Un recipiente dispensador particularmente conveniente es una bolsa o saquito obtenido a partir de un laminado metálico, dado que estos recipientes son ya ampliamente utilizados como recipientes para muestra o para dosis unitaria para medicaciones tópicas y pueden ser rellenados adecuadamente con la composición y sellados mediante maquinaria de envasado automatizada.

Las micropartículas

Las micropartículas adecuadas para esta invención son las micropartículas poliméricas insolubles en agua, sólidas, con una red de poros interconectados abierta a la superficie de la partícula, proporcionando sustancialmente plena comunicación entre el espacio del poro interno y la superficie exterior de la partícula. Micropartículas de este tipo y procedimientos para su preparación se describen en los documentos US Nºs. 4.690.825 (Won), 4.873.091 (Jankower et al., ), 5.073.365 (Katz et al.) y 5.145.675 (Won).

Las micropartículas porosas son generalmente de forma esférica y presentan un diámetro promedio ponderado de entre menos de 1 \mum y 500 \mum o más, particularmente entre 5 \mum y 100 \mum, más particularmente entre 10 \mum y 50\mum, especialmente aproximadamente 20 \mum. Las dimensiones del poro dentro de las micropartículas pueden variar, dependiendo las dimensiones óptimas de los polímeros utilizados para formar las micropartículas y de las características difusoras del material que tiene que ser impregnado. Los volúmenes de poro habituales están comprendidos entre 0,01 cm^{3}/g y 4 cm^{3}/g, particularmente entre 0,1 cm^{3}/g y 2 cm^{3}/g: las áreas superficiales habituales están comprendidas entre 1 m^{2}/g y 500 m^{2}/g, particularmente entre 20 m^{2}/g y 350 m^{2}/g y los diámetros de poro habituales están comprendidos entre 0,0001 \mum y 3 \mum, particularmente entre 0,003 \mum y 1 \mum. El diámetro promedio de las micropartículas puede ser determinado por medio de sedimentación o por medio de un medidor con rayo láser; el volumen del poro puede ser determinado por medio de intrusión de mercurio; y el área superficial determinada a través de adsorción de nitrógeno (el procedimiento BET).

Las micropartículas porosas están compuestas de polímeros orgánicos y se forman mediante la polimerización por suspensión de una mezcla de monómeros monoetilénicamente insaturados y polietilénicamente insaturados, en presencia de un porógeno (un agente formador de poros), tal como se describe en las patentes listadas anteriormente. Entre los monómeros insaturados etilénicamente adecuados para la formación de micropartículas para ser utilizadas en esta invención se incluyen estireno, etilvinilbenceno, viniltolueno, ácido acrílico y sus ésteres, tales como acrilato de etilo, ácido metacrílico y sus ésteres, tales como metacrilato de metilo y metacrilato de laurilo, ésteres vinílicos, tales como acetato de vinilo, propionato de vinilo, estearato de vinilo y laurato de vinilo, cetonas vinílicas, tales como vinilmetilcetona y metilisopropenilcetona, y éteres vinílicos, tales como vinil-metil-éter y similares. Entre los monómeros polietilénicamente insaturados adecuados para la formación de las micro partículas de la presente invención se incluyen el divinilbenceno, divinil cetona, divinil sulfona, ésteres polivinílicos o polialílicos de ácidos dibásicos o polibásicos, tales como sebacato de divinilo, adipato de dialilo, ftalato de dialilo, sebacato de dialilo, éteres polivinílicos o polialílicos de dioles o polioles , tales como etilenglicol-divinil-éter y dietilenglicol-dialil-éter, ésteres poliacrilato o polimetacrilato de dioles o de polioles, tales como dimetacrilato de etilenglicol, diacrilato de polietilenglicol, trimetacrilato de trimetilolpropano, y similares. Habitualmente, el monómero insaturado monoetilénicamente estará presente en una proporción de entre el 20 y el 80% de la mezcla de monómeros, formando el monómero polietilénicamente insaturado el resto de la mezcla. Entre las mezclas de monómeros preferidas se incluye estireno/divinilbenceno, estearato de vinilo/divinilbenceno, metacrilato de metilo/dimetacrilato de etilenglicol y metacrilato de laurilo/dimetacrilato de etilenglicol.

La mezcla de monómeros, conjuntamente con el porógeno, que está habitualmente constituido por un hidrocarburo de punto de ebullición moderadamente bajo, tal como heptano o tolueno, y un catalizador de polimerización, tal como un peróxido, son añadidos a una fase acuosa, conteniendo habitualmente un dispersante y se agitan para formar una suspensión de la fase orgánica en la fase acuosa con gotitas del tamaño deseado del las partículas resultantes. Continuando con el calentamiento y la continua agitación se polimerizan los monómeros para formar micropartículas porosas sólidas que tienen los poros rellenados con el porógeno. Las micropartículas son filtradas, lavadas con agua para eliminar el dispersante y después con disolventes orgánicos volátiles tales como isopropanol, para eliminar los monómeros no reaccionados y el porógeno, y después secadas al vacío para proporcionar las micropartículas porosas.

Micropartículas de estas características pueden obtenerse comercialmente en Advanced Polymer Systems, Inc. Bajo la marca Microsponge®.

Micropartículas impregnadas con retinol

Las micropartículas impregnadas con retinol adecuadas para ser utilizadas en esta invención pueden ser preparadas mezclando las micropartículas con la solución que contiene retinol y eliminando subsiguientemente el disolvente. Habitualmente, las micropartículas impregnadas con retinol tendrán un contenido en retinol comprendido entre el 1 y el 50%, particularmente entre el 10 y el 30%, especialmente alrededor del 20% en peso de las partículas impregnadas; y habitualmente contienen un exceso de retinol (hasta un 20%) para asegurar una adecuada potencia después del almacenamiento.

El retinol es preferiblemente impregnado dentro de las micropartículas en forma de composición retinoide que contiene ingredientes adicionales, tales como antioxidantes y agentes quelantes. Habitualmente, la composición de retinoide comprenderá entre el 5 y el 95% en peso de retinol, más habitualmente, entre el 10 y el 70% en peso de retinol. Frecuentemente, el retinol será una mezcla de retinol comercial conteniendo un antioxidante, tal como hidroxitolueno butilado, y un dispersante, tal como polisorbato 20, además de retinol; y a esa mezcla de retinol le serán añadidos ingredientes adicionales.

Entre los ingredientes adicionales habituales opcionales en la composición de retinol se incluyen antioxidantes. Pueden utilizarse tanto antioxidantes solubles en agua como antioxidantes solubles en aceite. Entre los ejemplos de antioxidantes solubles en agua se incluyen el ácido ascórbico y sus sales, tales como ascorbato sódico, el ácido isoascórbico y sus sales, sulfito sódico, metabisulfito sódico, tiosulfito sódico, tioles, tales como tioglicerol, thiourea, ácido tioglicólico y cisteina. Entre los ejemplos de antioxidantes solubles en aceite se incluyen el BHT (hidroxitolueno butilado), el BHA (hidroxianisol butilado), el tocoferol (vitamina E), acetato de tocoferilo, el palmitato de ascorbilo, la hidroquinona, la di-t-butilhidroquinona, el galato de propilo, y similares. La cantidad de antioxidante puede variar, y ello no representa un punto crítico para la invención, siempre y cuando se encuentre presente la suficiente cantidad para proporcionarle al retinol la deseada estabilidad. En la mayoría de las aplicaciones, resultará apropiada una cantidad que represente entre el 0,01 y el 10% en peso de la composición de retinoide.

Otros ingredientes opcionales en la composición retinoide incluyen agentes quelantes, tales como el EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) y sus sales, por ejemplo, EDTA disódico, NTA trisódico, ácido etidrónico y sus sales, dihidroxietilglicinato sódico, ácido cítrico y sus sales, y similares. La cantidad de agente quelante puede igualmente variar y no resulta crítica para esta invención y, en la mayoría de las aplicaciones, resultará suficiente una cantidad que represente entre el 0,01 y el 1% en peso de la composición retinoide.

Habitualmente, el retinol (mezcla de retinol) y cualquier ingrediente adicional se disolverán en un disolvente orgánico volátil, tal como un alcohol inferior o una cetona inferior, por ejemplo, isopropanol o acetona y la solución se mezcla con las micropartículas, a los efectos de que la misma sea absorbida en el interior de los poros de las micropartículas. Una vez las micropartículas han absorbido la solución, el disolvente es eliminado por evaporación, habitualmente en condiciones de presión reducida y, opcionalmente, con calentamiento moderado, evitando temperaturas excesivas que puedan acelerar la descomposición o la oxidación del retinol.

Debido a la sensibilidad el retinol a la luz, especialmente a la luz ultravioleta, al calor y al oxígeno, el retinol y todas las composiciones que lo contienen serán habitualmente manipuladas con luz amarilla y el recipientes coloreados u opacos y en atmósfera libre de oxígeno, por ejemplo, en atmósfera de nitrógeno o de otro gas inerte. Los disolventes serán habitualmente desgasificados y/o purgados con nitrógeno con anterioridad a su utilización, las composiciones y composiciones intermedias desgasificadas y los recipientes de almacenamiento purgados con nitrógeno, tanto antes como después del rellenado con una composición que contenga retinol, tal como micro esferas impregnadas con retinol y composiciones que contengan retinol.

Las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico

Las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico pueden ser preparadas de la misma manera que la descrita anteriormente para las micro esferas impregnadas de retinol, con la excepción de las diferencias ocasionadas por la relativamente superior estabilidad del ácido ascórbico y su solubilidad en agua. Por consiguiente, el ácido ascórbico y cualquiera de los ingredientes adicionales opcionales, tales como los agentes antioxidantes y quelantes son disueltos en agua, conteniendo opcionalmente un alcohol inferior, y las micropartículas son mezcladas con la solución resultante, a los efectos de que la misma sea absorbida en los poros de las micropartículas. El disolvente en eliminado a presión reducida. Habitualmente, las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico tendrán un contenido en ácido ascórbico entre el 10 y el 70%, particularmente entre el 30 y el 60%, especialmente alrededor del 50% en peso de las micropartículas impregnadas.

Los aceites de silicona

El término "aceite de silicona" se utiliza en la presente con su habitual significado de un polímero líquido conteniendo siloxano. Los polialquilsiloxanos y los polialquilfenilsiloxanos son aceites de silicona utilizados en esta invención, teniendo viscosidades dinámicas comprendidas entre menos de 1 hasta más grande que 10^{7} centistokes, a 25ºC. Los aceites de siloxano de baja viscosidad adecuados son los polímeros cíclicos de dimetilsiloxano que contienen entre tres y seis (habitualmente cuatro o cinco) unidades siloxano en el anillo, identificados habitualmente como ciclometiconas. Se dispone de diversas ciclometiconas, teniendo diferentes proporciones de los componentes trímeros, tetrámeros, pentámeros y hexámeros. Entre otros aceites de silicona de baja viscosidad adecuados se incluyen los polidimetilsiloxanos inferiores (dimeticonas), tales como el hexametildisiloxano y polialquilfenilsiloxanos, tales como las fenildimeticonas. Entre otros aceites de silicona adecuados se incluyen el dimeticonol, la dimeticona copoliol. La laurilmeticona, la laurilmeticona copoliol, la cetildimeticona copoliol y similares. Entre los ejemplos se incluyen Dow Coming 200 (dimeticona, disponible en diversas viscosidades), 244, 245, 344 y 345 (ciclometicona), Q2-5200 (lauril dimeticona copoliol), 3225C (ciclometicona y dimeticona copoliol) y otras mezclas de ciclometiconas y dimeticonol, 1403 (dimeticona y dimeticonol), y Abil WE 09 (isostearato de poliglicerol/cetil dimeticona copoliol/laurato de hexilo).

De manera opcional y deseable, cuando no forma parte de una emulsión, el aceite de silicona utilizado en esta invención es espesado o gelificado para incrementar su viscosidad. Entre los agentes espesantes adecuados se incluye la sílice de combustión y otros agentes espesantes anhidros y agentes espesantes preferidos, especialmente cuando el aceite de silicona no forma parte de una emulsión, son los polisiloxanos de elevada viscosidad, tales como las dimeticonas y las fenildimeticonas de elevado peso molecular. Son agentes espesantes adecuados, el General Electric SE-30, una dimeticona de elevado peso molecular con aspecto de goma, que tiene una viscosidad comprendida entre 10^{5} y 4 x 10^{6} centipoises, y el General Electric Vicasil, otra dimeticona de elevado peso molecular. Habitualmente, la cantidad de agente espesante presente en el aceite de silicona estará comprendida entre aproximadamente el 0,5y el 40%, más habitualmente alrededor del 10%, en peso del total de contenido en silicona.

Pueden también utilizarse mezclas de dimeticonas de elevada y baja viscosidad, tales como Dow Corning X2-1146 A.

Un aceite de silicona preferido es una composición de ciclometicona espesada, tal como la ciclometicona espesada con una dimeticona o polisilicona-11 de elevado peso molecular, o una ciclometicona y un polímero cruzado de dimeticona, tal como la mezcla elastómera Dow Corning 9040 (antiguamente 2-940).

Especialmente cuando el aceite de silicona se encuentra presente en una emulsión, puede ir acompañado de un aceite hidrocarburo de bajo peso molecular, por ejemplo, teniendo entre 12 y 30 átomos de carbono, tal como aceite mineral e isoparafina, o un aceite vegetal, o una de sus mezclas.

Composiciones de aceite de silicona

En las composiciones de aceite de silicona del primer aspecto de la invención, habitualmente, la composición compatible con la gelatina blanda contendrá uno o más aceites de silicona, opcionalmente espesados tal como se ha descrito anteriormente y micropartículas impregnadas con retinol y, opcionalmente, micro partículas impregnadas con ácido ascórbico. Habitualmente, la composición resultante tendrá un contenido en retinol de al menos el 0,005%, particularmente de al menos el 0,01%, más particularmente de al menos el 0,02%; y menos del 5%, particularmente menos del 2%, más particularmente menos del 1% en peso de la composición. El contenido en ácido ascórbico, si concurre el caso de que se encuentre presente el citado ácido, será habitualmente de aproximadamente al menos el 0,01%, particularmente de al menos del 0,1%, más particularmente de al menos el 0,3%; y menos del 10%, particularmente menos del 5%, más particularmente menos del 3%, especialmente no más de aproximadamente el 2% en peso de la composición.

La composición puede contener también ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes quelantes, colorantes, fragancias, conservantes, y similares, según resulte necesario o deseado, habitualmente en cantidades situadas por debajo del 1% en peso de la composición y puede contener también ésteres, aceites, y solubilizantes, habitualmente en cantidades por debajo del 10% en peso de la composición. Entre los agentes antioxidantes y quelantes se encuentran los anteriormente mencionados en relación con las previamente impregnadas micropartículas; y entre los conservantes adecuados se incluyen los parabenos, tales como metilparabeno, propilparabeno, isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno y sus sales, tales como butilparabeno sódico, ácido benzoico y sus sales y ésteres, alcohol bencílico, derivados de urea, tales como diazolidinil urea, imidazolidinil urea e hidantoina DMDM, ácido sórbico y sus sales y similares. Los colorantes y fragancias adecuados será cuestión de elección, siempre y cuando únicamente sean compatibles con la composición, la gelatina de la cápsula de gelatina blanda y el recipiente dispensador.

La composición se prepara habitualmente mediante el mezclado del componente(s) de aceite de silicona de baja viscosidad con las partículas impregnadas con retinol (y las partículas impregnadas con ácido ascórbico, si se encuentran presentes) con ingredientes opcionales adicionales hasta obtener la uniformidad, seguido del mezclado con el componente(s) aceite de silicona de elevada viscosidad, mezclando de nuevo hasta obtener la uniformidad, añadiendo componentes volátiles, tales como fragancias, desgasificación, y ,finalmente, llenado con la composición resultante el interior de las cápsulas de gelatina blanda.

El rellenado de las cápsulas de gelatina blanda puede ser logrado a través de procedimientos bien conocidos en la técnica, utilizando habitualmente un troquelador rotatorio alimentado desde dos laminas de gelatina plastificada, las cuales forman una cámara sellada alrededor del material que está siendo encapsulado. El tamaño de las gelatinas blandas puede oscilar entre 0,5 cm y 5 cm de longitud, particularmente entre 1 cm y 3 cm y el volumen de la cápsula resultante puede estar comprendido entre 0,1 g y 5 g, particularmente entre 0,3 g y 2 g, especialmente aproximadamente 1 g. Preferiblemente, la gelatina blanda se forma para disponer de una característica de "apertura por torsión" u otra característica extraíble de algún modo, tal como un "cuello" que pueda ser cortado con facilidad en un extremo, a los efectos de que la composición pueda ser fácilmente y convenientemente dispensada desde la gelatina blanda hacia la piel.

La composición podría ser también ubicada en el interior de un recipiente dispensador que no estuviese de acuerdo con la presente invención. Ello puede conseguirse a través de procedimientos bien conocidos en la técnica del envasado, tal como se describe en The Wiley Enciclopedia of Packaging Technology, mencionada anteriormente o a través de otras referencias en el estado de la técnica. Los saquitos y las bolsas tendrán habitualmente una capacidad de entre 0,1 y 5 g, particularmente entre 0,3 y 2 g, especialmente aproximadamente 1 g. Preferiblemente, el saquito o bolsa se prepara de tal forma que tenga una ranura o corte en la zona de sellado, con vistas a permitir una abertura fácil, a los efectos de que la composición pueda ser dispensada desde el recipiente sobre la piel de una manera fácil y conveniente. Los recipientes dispensadores de dosis múltiples, tales como los tubos y las bombas sin aire, tendrán habitualmente una capacidad de entre 5 y 250 g, particularmente entre 10 y 100 g, más particularmente entre 20 y 50 g. Estos pueden ser rellenados y sellados a través de procedimientos convencionales. En cada uno de los casos, se toman preferiblemente precauciones para proteger la composición de la luz y del oxígeno.

Las composición de emulsión

En las composiciones de tipo emulsión, habitualmente la composición compatible con la gelatina blanda contendrá una emulsión que tenga una primera fase que contiene un polietilenglicol y una segunda fase que contiene uno o más aceites de silicona, conteniendo también la emulsión micropartículas impregnadas con retinol y, opcionalmente, ácido ascórbico -ya sea disuelto o suspendido en la primera fase de la emulsión (ácido ascórbico "libre") y/o presente en las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico. Habitualmente, la composición resultante tendrá un contenido en retinol de al menos el 0,005%, particularmente de al menos el 0,01%, más particularmente de al menos el 0,02%; y menos del 5%, particularmente menos del 2%, más particularmente menos del 1% en peso de la composición. El contenido en ácido ascórbico, si es que esta sustancia se encuentra presente, será habitualmente de al menos el 0,01%, particularmente de al menos el 0,1%, más particularmente de al menos el 0,3%; y menos del 10%, particularmente menos del 5%, más particularmente menos del 3%, especialmente no superior a aproximadamente el 2% en peso de la composición, presente ya sea en la emulsión y/o en las micro partículas impregnadas con ácido ascórbico. Resulta particularmente ventajoso para la composición de tipo emulsión de esta invención el que la emulsión pueda contener ácido ascórbico libre en la primera fase de la emulsión, a los efectos de que el ácido ascórbico se encuentre presente en la composición, al menos una parte del mismo habitualmente presente como ácido ascórbico "libre". La composición puede también contener ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes quelantes, colorantes, fragancias, conservantes y similares, en la medida en que resulte necesario o deseado, habitualmente en cantidades situadas por debajo del 1% en peso de la composición, presentes ya sea en cualquiera o en ambas primera y segunda fase de la emulsión; y cada una de las fases puede también contener un agente espesante adecuado para esta fase. Los agentes antioxidantes y agentes quelantes adecuados son aquellos descritos anteriormente en relación con las micropartículas impregnadas con retinol; con un antioxidante soluble en agua para la primera fase de la emulsión (especialmente metabisulfito sódico) y un antioxidante soluble en aceite para la segunda fase de la emulsión. Entre los conservantes adecuados se incluyen los parabenos, tales como el metilparabeno, propilparabeno, isopropilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno y sus sales, tales como butilparabeno sódico, ácido benzoico y sus sales y ésteres, alcohol bencílico, derivados de urea, tales como la diazolidinil urea, imidazolidinil urea e hidantoina DMDM, ácido sórbico y sus sales y similares. Los colorantes y las fragancias adecuadas constituyen un motivo de elección, siempre y cuando los mismos resulten compatibles con la composición, con la gelatina de la cápsula de gelatina blanda y con el recipiente dispensador.

La fase de la emulsión primera incluye uno o más polietilenglicoles de bajo peso molecular, teniendo entre 4 y 150, preferiblemente entre 8 y 20, unidades de óxido de etileno de promedio, tales como PEG-8, PEG-20 o una mezcla de los mismos y es en esta fase en la cual es disuelto el ácido ascórbico "libre", a saber, el ácido ascórbico que no se encuentra en las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico. Esta primera fase puede incluir glicerina, y puede también incluir agua hasta aproximadamente el 10% en peso de la emulsión. No obstante, dado que el agua resulta generalmente perjudicial para la integridad de las cápsulas de gelatina blanda debido a la solubilidad de la gelatina en agua, especialmente a temperaturas elevadas, la utilización de cantidades sustanciales de agua en las emulsiones de esta invención debe ser monitorizada cuidadosamente. La cantidad de agua, si se encuentra presente, no supera habitualmente el 5% en peso de la emulsión. Los polietilenglicoles de la fase primera pueden estar presentes entre el 20 y el 80%, preferiblemente entre el 20 y el 50% en peso de la emulsión.

La segunda fase de la emulsión comprende un aceite de silicona, del tipo descrito previamente, y puede contener opcionalmente aceites de hidrocarburo de bajo peso molecular y/o aceites vegetales, también como se ha descrito anteriormente. El aceite de silicona comprende habitualmente entre el 10 y el 50%, preferiblemente entre el 20 y el 40% en peso de la emulsión.

La emulsión contendrá también un dispersante, habitualmente un polisorbato, tal como polisorbato 20 o polisorbato 80, para estabilizar la emulsión.

La emulsión puede ser preparada a través de procedimientos bien conocidos en la técnica, habitualmente mediante el mezclado de los ingredientes de la primera fase (polietilenglicol) y el dispersante con calentamiento, hasta que se obtiene una dispersión o solución uniforme (opcionalmente, en varios estadios, tal como se ha discutido adicionalmente en los Ejemplos 3 y 4), mezclando los ingredientes de la segunda fase (aceite de silicona) con calentamiento, hasta obtener una solución o dispersión uniforme (opcionalmente en varios estadios), añadiendo posteriormente la primera fase a la segunda fase con agitación para formar una emulsión de la primera fase en la segunda fase. Estos y los otros pasos procedimentales se llevan habitualmente a cabo en atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno, y la totalidad de pasos en los que interviene el retinol son llevados a cabo bajo luz amarilla, con vistas a proteger al retinol de la exposición a la luz ultravioleta. La emulsión es enfriada con agitación. Una vez suficientemente enfriada, se homogeneiza y se añaden las micropartículas impregnadas con retinol y ácido ascórbico y los ingredientes volátiles o sensibles a las temperatura, tales como las fragancias, y se dispersan de manera uniforme en la emulsión para formar una composición compatible con la gelatina blanda. Las composiciones para emulsión pueden ser desgasificadas de la misma manera que las composiciones de aceite de silicona. Las cápsulas de gelatina blanca y los recipientes dispensadores pueden ser rellenados de la misma manera que se ha descrito anteriormente.

La emulsión resulta ilustrada a través de las siguientes Preparaciones y Ejemplos.

Preparación 1

Micropartículas impregnadas con retinol, 22,5%

Se prepararon micropartículas impregnadas con retinol para la formulación siguiente:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Mezcla^{1} de retinol	50,000
Micropartículas ^{2}	48,931
Acetato de tocoferilo	1,000

(Continuación)

Ingrediente	Porcentaje en peso
Acido ascórbico	0,023
EDTA disódico	0,023
Galato de propilo	0,023

^{1} La mezcla de retinol contenía aproximadamente el 45,0% de retinol, el 51,25% de polisorbato 20, el 3,0% de BHT y el 0,75% de BHA. ^{2} Las micropartículas utilizadas eran Microsponge® (Advanced Polymer Systems, Inc), micropartículas porosas a base de metacrilato de metilo/dimetacrilato de etilenglicol, con un diámetro promedio ponderado de partícula de 20 \mum, un área superficial de 225 m^{2}/g, y un volumen de poro de 1 cm^{3}/g.

Bajo la luz amarilla, la mezcla de retinol, el acetato de tocoferilo, el ácido ascórbico, el EDTA disódico y el galato de propilo fueron disueltos en isopropanol, utilizando 50 g de isopropanol por 50 g de mezcla de retinol. La solución resultante fue purgada con nitrógeno, y mezclada con las micro partículas, manteniendo la agitación hasta la absorción de la solución. Una vez la solución había sido completamente absorbida por las micropartículas, se eliminó el disolvente al vacío, y las micropartículas impregnadas fueron almacenadas en jarras de vidrio marrones, en atmósfera de nitrógeno.

Preparación 2

Micropartículas impregnadas con ácido ascórbico, 50%

Se prepararon micropartículas impregnadas con ácido ascórbico para la siguiente formulación:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Acido ascórbico	50,00
Micropartículas ^{1}	49,40
Acido cítrico, anhidro	0,20
EDTA disódico	0,20
Galato de propilo	0,10
Metabisulfito sódico	0,10

^{1} Las micropartículas utilizadas eran Microsponge® (Advanced Polymer Systems, Inc), micropartículas porosas a base de metacrilato de metilo/dimetacrilato de etilenglicol, con un diámetro de partícula promedio ponderado de 20 \mum, un área superficial de 225 m^{2}/g, y un volumen de poro de 1 cm^{3}/g.

El ácido ascórbico, el ácido cítrico, el EDTA disódico, el galato de propilo y el metabisulfito sódico fueron disueltos en agua, utilizando 83,3 g de agua por 50 g de ácido ascórbico; y las micropartículas fueron añadidas a la solución resultante. Una vez absorbida completamente la solución por las micro partículas, se eliminó el agua secando las micropartículas al vacío.

Ejemplo 1 Composición conteniendo retinol, 0,3%, en silicona

Se preparó una composición compatible con gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Ciclometicona y polisilicona-11 (gel Gransil RPS)	58,0
Ciclometicona (fluido Dow Corning 245)	40,3
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1]	1,6
Fragancia	0,1

El procedimiento se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno y luz amarilla. Las micropartículas impregnadas con retinol fueron dispersadas en la ciclometicona y mezcladas hasta uniformidad; y la mezcla resultante añadida a la ciclometicona y a la polisilicona-11 y sometida a mezclado hasta uniformidad. Se añadió entonces la fragancia y se mezcló también hasta uniformidad. La composición resultante se desgasificó al vacío y se rellenó el interior de (1) cápsulas de gelatina blanda de apertura por torsión de 6 minim, conteniendo cada una de ellas 0,32 g de la composición, para proporcionar un producto que contenía el 0,30% (con un exceso del 20%) de retinol en peso de la composición, o (2) saquitos laminados con metal, conteniendo cada uno de ellos 0,5 g de la composición.

Ejemplo 2 Composición conteniendo retinol, 0,3%, en silicona

Ingrediente	Porcentaje en peso
Ciclometicona y polisilicona-11 (gel Gransil RPS)	58,0
Ciclometicona (fluido Dow Corning 245)	35,2
Benzoato de alquilo C_{12-15} (Finsolv TN)	5,0
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1]	1,6
BHT	0,1
Fragancia	0,1

El procedimiento se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno y luz amarilla. Las micropartículas impregnadas con retinol, benzoato de alquilo C_{12-15} y BHT fueron dispersadas en la ciclometicona y mezcladas hasta uniformidad; y la mezcla resultante añadida a la ciclometicona y a la polisilicona-11 y mezcladas hasta uniformidad. Se añadió entonces la fragancia y se mezcló también hasta uniformidad. La composición resultante se desgasificó al vacío y se depositó en el interior de (1) cápsulas de gelatina blanda de apertura por torsión de 6 minim, conteniendo cada una de ellas 0,32 g de la composición, para proporcionar un producto que contenía el 0,30% (con un exceso del 20%) de retinol en peso de la composición, o (2) saquitos laminados con metal, conteniendo cada uno de ellos 0,5 g de la composición, para proporcionar un producto que contenía el 0,30% (con un exceso del 20%) de retinol en peso de la composición.

Ejemplo 3 Composición conteniendo retinol, 0,15%, y ácido ascórbico, 2%, en silicona

Ingrediente	Porcentaje en peso
Ciclometicona y polisilicona-11	53,0
Ciclometicona	40,2
Micropartículas impregnadas con ácido ascórbico [Preparación 2]	4,0
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1]	0,8

Se preparó la composición y se depositó en el interior de saquitos, tal como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que tanto las micropartículas impregnadas con retinol como las micropartículas impregnadas con ácido ascórbico fueron dispersadas en la ciclometicona, para proporcionar un producto que contenía el 2% de ácido ascórbico y el 0,15% de retinol (exceso del 20%) en peso de la composición.

Ejemplo 4 Composición conteniendo retinol, 0,15%, en emulsión

Se preparó una composición compatible con gelatina blanda, a partir de la siguiente formulación:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Triacetato de gliceret-7 (Pelemol G7A)	20,53
Ciclometicona (fluido Dow Corning 245)	18,00
PEG-20 (PEG 1000)	15,00
PEG-8 (PEG 400)	12,00
Ciclometicona y dimeticona copoliol (Dow Corning 3225C)	11,50
Glicerina	5,00
Agua purificada	4,35
Tribehenina (Syncrowax HRC)	3,00
Ciclometicona y dimeticonol (fluido Dow Corning 1401)	2,50
Polisorbato 20 (Tween 20)	2,00
Octenilsuccinato de almidón y aluminio (Dryflo PC)	2,00
Feniltrimeticona (fluido Dow Corning 556)	1,70
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1]	0,80
Alcohol bencílico	0,50
Acetato de tocoferilo	0,50
Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno (Aceite Liquipar)	0,30
Bisabolol	0,10

(Continuación)

Ingrediente	Porcentaje en peso
EDTA disódico	0,10
BHT	0,10
Acido cítrico	0,02

El procedimiento se lleva a cabo en atmósfera de nitrógeno y luz amarilla. El PEG-20, el PEG-8 y la glicerina son calentados a 65ºC y mezclados hasta uniformidad (fase 1A). El agua, el EDTA disódico y el ácido cítrico son calentados a 45ºC, continuándose con el mezclado hasta la total disolución de los componentes (fase 1B) y la fase B es añadida a la fase A mezclando y calentando a 65ºC. El triacetato de gliceret-7, el polisorbato 20 y el alcohol bencílico son calentados a 65ºC y mezclados uniformemente (fase 1C) y la fase 1C es añadida a la fase 1A/B, con mezclado. La ciclometicona y la dimeticona copoliol, la tribehenina, la ciclometicona y el dimeticonol, la feniltrimeticona y el BHT son calentados a 65ºC y mezclados uniformemente (fase 2A). La ciclometicona, el acetato de tocoferilo, el isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno y el bisabolol son calentados a 65ºC y mezclados (fase 2B) y la fase 2B es añadida a la fase 2a, mezclando hasta uniformidad. La fase 1A/1B/1C es añadida a la fase 2A/2B con mezclado turbulento, para formar una emulsión basta y se le añade el octenilsuccinato de almidón y aluminio, mezclándose seguidamente. La emulsión es posteriormente enfriada hasta 35ºC. La emulsión es posteriormente homogeneizada, añadiendo las micropartículas impregnadas con retinol. La composición resultante es desgasificada al vacío y depositada en (1) cápsulas de apertura por torsión minim, como en el Ejemplo 1, o (2) un tubo polimérico barrera conteniendo 15 g de composición.

Ejemplo 5 Composición conteniendo retinol, 0,15% y ácido ascórbico 1% libre, en emulsión

Se prepara una composición compatible con gelatina blanda, a partir de la siguiente formulación:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Triacetato de gliceret-7	19,53
Ciclometicona	18,00
PEG-20	15,00
PEG-8	12,00
Ciclometicona y dimeticona copoliol	11,50
Glicerol	5,00
Agua purificada	4,35
Tribehenina	3,00
Ciclometicona y dimeticonol	2,50
Polisorbato 20	2,00
Octenilsuccinato de almidón y aluminio	2,00
Feniltrimeticona	1,70
Acido ascórbico	1,00
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación 1]	0,80
Alcohol bencílico	0,50

(Continuación)

Ingrediente	Porcentaje en peso
Acetato de tocoferilo	0,50
Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno	0,30
Bisabolol	0,10
EDTA disódico	0,10
BHT	0,10
Acido cítrico	0,02

Los diversos ingredientes son mezclados como en el Ejemplo 3, con la excepción de que el ácido ascórbico es añadido a la fase 1A; y la composición resultante es desgasificada al vacío y depositada en el interior de (1) cápsulas de apertura por torsión de 6 minim, tal como en el Ejemplo 1, o (2) una bomba sin aire que contiene 30 g de composición.

Ejemplo 6 Composición que contiene retinol, 0,15% y ácido ascórbico, 1% libre/1% impregnado, en emulsión

Se prepara una composición compatible con gelatina blanda a partir de la siguiente formulación:

Ingrediente	Porcentaje en peso
Triacetato de gliceret-7	19,18
Ciclometicona	18,00
PEG-20	15,00
PEG-8	12,00
Ciclometicona y dimeticona copoliol	11,50
Glicerol	5,00
Agua purificada	4,35
Tribehenina	3,00
Ciclometicona y dimeticonol	2,50
Polisorbato-20	2,00
Micropartículas impregnadas con ácido ascórbico [Preparación 2]	2,00
Feniltrimeticona	1,70
Acido ascórbico	1,00
Micropartículas impregnadas con retinol [Preparación I]	0,80
Alcohol bencílico	0,50
Acetato de tocoferilo	0,50
Isopropilparabeno/isobutilparabeno/butilparabeno	0,30
Fragancia	0,25

(Continuación)

Ingrediente	Porcentaje en peso
Metabisulfito sódico	0,10
Bisabolol	0,10
EDTA disódico	0,10
BHT	0,10
Acido cítrico	0,02

Los diversos ingredientes son mezclados como en el Ejemplo 3, con la excepción de que el ácido ascórbico es añadido a la fase 1A; y la composición resultante es desgasificada en condiciones de vacío y depositada en (1) cápsulas de apertura por torsión de 6 minim o (2) saquitos con lámina metálica, tal como en el Ejemplo 1.

Si bien esta invención ha sido descrita en conjunción con realizaciones específicas y ejemplos, resultará evidente para un experto en la materia normal, tomando es consideración esta descripción, que resultarán también aplicables a esta invención equivalentes de los materiales y técnicas específicamente descritas y se pretende que los citados equivalentes queden incluidos dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Cápsula de gelatina blanda que contiene una composición compatible con gelatina blanda, que comprende:

a) un aceite de silicona; y

b) micropartículas impregnadas con retinol.

2. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 2, en donde la composición compatible con gelatina blanda comprende además:

(c) micropartículas impregnadas con ácido ascórbico.

3. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 2, en donde las micro partículas impregnadas con ácido ascórbico se encuentran presentes en una cantidad tal y tienen un contenido en ácido ascórbico tal que el ácido ascórbico en las micropartículas representa del 0,01 al 10% en peso de la composición compatible con gelatina blanda.

4. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 3, en donde el ácido ascórbico en las micropartículas representa del 0,3 al 3% en peso de la composición compatible con gelatina blanda.

5. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona forma parte de una emulsión que comprende un polietilenglicol y el aceite de silicona.

6. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 5, en donde el ácido ascórbico está disuelto o suspendido en la fase de polietilenglicol de la emulsión, representando dicho ácido ascórbico disuelto o suspendido del 0,1 al 10% en peso de la composición compatible con gelatina blanda.

7. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la emulsión comprende hasta un 10% de agua en peso de la emulsión.

8. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona es espesado.

9. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aceite de silicona comprende dimeticona, ciclometicona o una mezcla de las mismas.

10. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aceite de silicona comprende ciclometicona espesada con una dimeticona o polisilicona-11 de elevado peso molecular, o un polímero mezcla tridimensional de ciclometicona y dimeticona.

11. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas impregnadas con retinol se encuentran en tal cantidad y tienen tal contenido en retinol que el contenido en retinol de la composición compatible con gelatina blanda representa del 0,005 al 5% en peso.

12. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las micropartículas impregnadas con retinol están en tal cantidad y tienen un contenido de retinol tal que el contenido en retinol de la composición compatible con gelatina blanda es del 0,3 al 3% en peso.

13. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las micro cápsulas tienen un diámetro promedio ponderado inferior a 50 \mum.

14. Cápsula de gelatina blanda según la reivindicación 13, en donde las micro partículas tienen un diámetro promedio ponderado inferior a 20 \mum.

15. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polímero reticulado de las micropartículas es un copolímero estireno/divinilbenceno, un copolímero estearato de vinilo/divinilbenceno, un copolímero de metacrilato de metilo/dimetacrilato de etilenglicol o un copolímero metacrilato de laurilo/dimetacri-
lato de etilenglicol.

\newpage

16. Cápsula de gelatina blanda según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición compatible con la gelatina blanda comprende además al menos un componente adicional seleccionado de entre un a antioxidante, un agente quelante, un colorante, una fragancia y un conservante.