ES2211169T3 - 2-arilalquil-tio-imidazoles, 2-arilalquenil-tio-imidazoles y 2-arilalquinil-tio-imidazoles como sustancias antiinflamatorias e inhibidoras de la liberacion de citoquinas. - Google Patents

2-arilalquil-tio-imidazoles, 2-arilalquenil-tio-imidazoles y 2-arilalquinil-tio-imidazoles como sustancias antiinflamatorias e inhibidoras de la liberacion de citoquinas.

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ES2211169T3 ES99947387T ES99947387T ES2211169T3 ES 2211169 T3 ES2211169 T3 ES 2211169T3 ES 99947387 T ES99947387 T ES 99947387T ES 99947387 T ES99947387 T ES 99947387T ES 2211169 T3 ES2211169 T3 ES 2211169T3
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Abstract

Compuesto de la fórmula general I: **FORMULA** en donde Ar representa un radical fenilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) y alquiltio(C1-C4); Het representa un radical piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquil(C1-C4)amino, alquilo(C1-C4), hidroxi, alcoxi(C1-C4) y alquiltio(C1-C4); A representa una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono; R1 representa alquil(C1-C4)tio, alquil(C1-C4)sulfinilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, sulfonamido y alquil(C1-C4)-carbo nilo; R2 representa halógeno, alquilo(C1-C4), hidroxi, alcoxi-(C1-C4), alcoxi(C1-C4)carbonilo, sulfonamido, carboxilo, nitro y aminocarbonilo; n es 1 ó 2, y m es 0 a 2 o una sal suya farmacéuticamente tolerable.

Description

2-arilalquil-tio-imidazoles, 2-arilalquenil-tio-imidazoles y 2-arilalquinil-tio-imidazoles como sustancias antiinflamatorias e inhinidodorasde la liberación de citoquinas.
El presente invento se refiere a derivados de 2-aril-alquil-tio-imidazol, 2-arilalquenil-tio-imidazol y 2-aril-alquinil-tio-imidazol, a un procedimiento para su preparación, y a los medicamentos que contienen estos derivados de imidazol.
Es conocido que distintos derivados de imidazol poseen una actividad antiinflamatoria. Entre otros, se examinaron a fondo compuestos con elementos estructurales de 4,5-di-(hetero)arilimidazol.
Así, la patente de EE.UU. nº 5.656.644 y el documento WO 93/14081 dan a conocer derivados de 4-aril-5-heteroaril--imidazol, los cuales en la posición 2 están sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, y que manifiestan una actividad inhibitoria sobre la liberación de citoquinas tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF.
La patente de EE.UU. nº 3.940.486 da a conocer derivados de 4(5)-fenil-5(4)-heteroaril-imidazol, los cuales en la posición 2 están sustituidos con un radical alquilo, cicloalquilo o fenilo. Se citan diferentes efectos farmacéuticos de estos compuestos tales como, por ejemplo, una actividad antiinflamatoria.
La patente de EE.UU. nº 4.585.771 da a conocer derivados de 4,5-difenilimidazol, los cuales en la posición 2 están sustituidos con un radical pirrolilo, indolilo, imidazolilo o tiazolilo. Estos compuestos poseen una actividad antiinflamatoria y antialérgica.
Las patentes de EE.UU. nº 4.528.298 y nº 4.402.960 dan a conocer derivados de 4,5-di(hetero)aril-imidazol, los cuales en la posición 2, a través de un grupo tio, sulfinilo o sulfonilo, están sustituidos con un radical fenilo, piridilo, N-oxipiridilo, pirimidinilo, tiazolilo o tienilo. Estos compuestos poseen una actividad antiinflamatoria y antialérgica.
Las patentes de EE.UU. nº 4.461.770 y 4.584.310 dan a conocer derivados de 4(5)-aril-5(4)-heteroarilimidazol, los cuales en la posición 2, a través de un grupo tio, sulfinilo o sulfonilo, están sustituidos con un radical de hidrocarburo alifático, sustituido o no sustituido. Como radical de hidrocarburo alifático, sustituido o no sustituido, se cita por ejemplo un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}), pudiendo estar sustituido el radical fenilo con alquilo(C_{1}--C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno con un peso atómico no superior a 35, nitro, amino o N,N-di-alquil(C_{1}-C_{4})amino. Estos compuestos poseen, entre otras, una actividad antiinflamatoria.
Imidazoles 4,5-diaril-sustituidos se dan a conocer en el documento WO 95/00501 como inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2.
Como diana molecular de los derivados de 4-(4-flúoro-fenil)-5-(4-piridil)-imidazol, Wilson K.P. et al. (Chemistry & Biology (1977), 4, 423-431) y Young P.R. et al. (J. Biol. Chem. (1977), 272, 12116-12121) describen la quinasa p38-MAP (quinasa activable por mitógeno), una quinasa serina-treonina (Cobb, M.H., Goldsmith, E.J., J. Biol. Chem. (1995), 270, 14843-14846), la cual es activada en una cascada de fosforilización en la transducción de señales de estímulos de la inflamación. Según Wilson K.P. et al. y Young P.R. et al., el elemento estructural compite con ATP por la unión al punto de unión con ATP del centro de la quinasa (véase a este efecto Tong et al. & Pargellis, C.A. Nat. Struct. Biol. 4, (1997), 311-316).
Derivados de imidazol sustituidos se citan igualmente en los documentos WO 96/03387, US-A-4584310, US-A-4461770, WO 99/03837, en Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1171-1176 (1995) y en J. Med. Chem. 39, 3929-3937 (1996).
Otros sistemas heteroaromáticos 1,2-diarilsustituidos muestran, además, una elevada afinidad hacia los sistemas enzimáticos de la cascada del ácido araquidónico, cuyos productos metabólicos ejercen una influencia decisiva sobre el episodio de la inflamación. Se demuestra que, eligiendo adecuadamente los sustituyentes de los compuestos aromáticos que flanquean el heterociclo, se consigue un favorable efecto de combinación sobre dianas tales como la 5-lipoxigenasa, ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 y la quinasa p38-MAP (liberación de TNF-\alpha, IL-1\beta).
A pesar de los numerosos compuestos conocidos, sigue existiendo una necesidad de sustancias con actividad antiinflamatoria, que inhiban la liberación de diferentes citoquinas y sirvan como sustancias de inhibición de los mediadores de la cascada del ácido araquidónico. Especialmente, existe una necesidad de compuestos que, no sólo actúen sobre los parámetros determinantes en el transcurso agudo de las enfermedades inflamatorias (mediadores de inflamación), sino que puedan intervenir también en los procesos inmunológicos decisivos para el transcurso crónico (liberación de citoquinas, expresión de antígenos de superficie en la célula).
Una misión del presente invento consiste en la puesta a disposición de tales compuestos.
Sorprendentemente, se encontró ahora, que derivados de 4-heteroaril-5-fenil-imidazol, que en la posición 2 están sustituidos con un grupo fenilalquiltio, cuyo radical fenilo está sustituido a su vez con un grupo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido o alquil-carbonilo, solucionan este problema.
Por consiguiente, el presente invento se refiere a un compuesto de la fórmula general I:
1
en donde
Ar representa un radical fenilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) y alquiltio(C_{1}-C_{4});
Het representa un radical piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}) y alquiltio (C_{1}-C_{4});
A representa una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono;
R^{1} representa alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil (C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfonamido y alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo;
R^{2} representa halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, sulfonamido, carboxilo, nitro y aminocarbonilo;
n es 1 ó 2;
m es 0 a 2
o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
Por "alquilo" se entiende en primer lugar un grupo alquilo inferior con hasta 4 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificado. A estos pertenecen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo y terc-butilo.
Por "alcoxi", "alquiltio", "alquilamino", "alquil-sulfinilo", "alquilsulfonilo", "alquilcarbonilo" y "alcoxi-carbonilo" se entiende en primer lugar, en cada caso, un grupo que contiene un grupo alquilo anteriormente definido.
Por "halógeno" se entiende en primer lugar flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo y, especialmente, flúor.
Por una cadena alquileno "de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono" se entiende en primer lugar una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) tal como, por ejemplo, metileno, etileno, 1,3-propileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, 1,4-butileno, 1-metil-1,3-propileno, 2-metil-1,3-propileno, 3--metil-1,3-propileno, 1-etil-etileno, 2-etil-etileno, 2,3-dimetil-etileno y 2,2-dimetil-1,3-propileno, una cadena alquenileno(C_{3}-C_{6}) con uno o varios enlaces dobles tal como, por ejemplo, propenileno y alenileno, y una cadena alquinileno(C_{3}-C_{6}) con uno o varios enlaces triples tales como propinileno y butinileno. En el caso de la cadena alquileno A de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado, se trata preferentemente de una cadena alquileno saturado, de cadena lineal, con 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 2 átomos de carbono, a saber metileno o etileno.
El radical heteroaromático Het en el compuesto de la fórmula general I es piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, pudiendo estar eventualmente sustituidos estos radicales heteroaromáticos. En el caso de los sustituyentes se trata preferentemente de un halógeno o un grupo amino. De modo particularmente preferido, el radical heteroaromático Het representa 4-piridilo, 3-aminopiridilo, 2,4-pirimidinilo y 3-amino-2,4-pirimidinilo.
En el caso de los sustituyentes, con los cuales puede estar sustituido en cada caso el radical fenilo Ar en el compuesto de la fórmula general I, se trata preferentemente de flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) y alquiltio(C_{1}-C_{4}). De modo especialmente ventajoso, el radical fenilo Ar está sustituido en posición para con flúor, metoxi o metiltio.
De modo particularmente preferido, el radical fenilo Ar es un grupo 4-flúorofenilo.
El grupo fenilo del radical fenilalquiltio, que sustituye en la posición 2 la unidad fundamental imidazol en el compuesto de la fórmula general I, está sustituido conforme al invento con al menos un grupo R^{1}, pero como máximo con dos grupos R^{1}. En el caso de los sustituyentes R^{1} se trata de un grupo alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfonamido y alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, significando R^{1} ventajosamente un grupo metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, sulfonamido o acetilo.
El grupo fenilo del radical fenilalquiltio, que sustituye en la posición 2 la unidad fundamental imidazol en el compuesto de la fórmula general I, puede abarcar otros sustituyentes R^{2}. En el caso de estos sustituyentes R^{2} se trata de alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, sulfonamido, carboxilo, hidroxi, nitro y amino-carbonilo, así como halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo. El radical fenilo en la cadena lateral del fenilalquilo del compuesto de la fórmula general I puede presentar desde 0 a 2 sustituyentes R^{2}, los cuales pueden ser iguales o distintos. Preferidos son en este caso los compuestos de la fórmula general I, en los que n es 1 y m es 0-2.
Como particularmente ventajosos han resultado los compuestos de la fórmula general I, en los cuales el radical fenilo Ar es un grupo 4-flúorofenilo, el radical heteroaromático Het es un grupo 4-piridilo, 3-amino-piridilo, 2,4-pirimidinilo o 3-amino-2,4-pirimidinilo, A representa metileno o etileno, n es 1 y m es 0-2.
A modo de ejemplo se citan los siguientes compuestos de la fórmula general I:
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metiltio-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfonil-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
2-[(4-aminosulfonil-fenil)-metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol
2-[2-(4-aminosulfonil-fenil)-etiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[2-(4-metiltio-fenil)-etiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[2-(4-metilsulfonil-fenil)-etiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metiltio-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-piridil-imidazol
2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metiltio-fenil)-metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol
2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol
Debería tenerse en cuenta, que en los compuestos conformes al invento se presenta el siguiente equilibrio de estructuras:
2
Por lo tanto, aunque en la descripción y en las reivindicaciones para más fácil entendimiento, sólo se describen los derivados de 5-aril-4-heteroaril-imidazol de la fórmula general I, el presente invento abarca también los derivados de 4-aril-5-heteroaril-imidazol.
El presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en donde una imidazol-2-tiona de la fórmula general II
3
en donde Ar y Het se definen como anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general III
4
en donde A, R^{1}, R^{2}, n y m se definen como anteriormente, y X es un grupo lábil, para dar un compuesto de la fórmula general I o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
En este procedimiento el compuesto conforme al invento se prepara en una reacción se sustitución nucleófila a partir de los correspondientes precursores de aralquilo, aralquenilo o, respectivamente, aralquinilo de la fórmula III y las 5-aril-4-heteroaril-imidazol-2-tionas de la fórmula II, en presencia o ausencia de diferentes bases tales como hidruro de sodio, hidróxido alcalino, carbonato alcalino o acetato alcalino.
Los precursores de la fórmula III abarcan un grupo lábil X, pudiendo tratarse, por ejemplo, de cloruros, bromuros, yoduros, acetatos o de los ésteres del ácido metanosulfónico, del ácido toluenosulfónico y del ácido trifluorometanosulfónico de los correspondientes alcoholes o de otros grupos lábiles conocidos como adecuados para el experto en la materia.
Como disolventes sirven tanto los disolventes apróticos dipolares, especialmente DMF, como también los próticos tales como alcoholes, especialmente etenol, mezclados también con éteres tales como THF.
Una forma de ejecución del procedimiento, particularmente preferida, es la reacción de los precursores de aralquilo, aralquilenilo o, respectivamente, aralquinilo con 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol-tiona (nº de registro CAS 72882-75-8) en etanol/THF en presencia de carbonato de sodio o acetato de sodio a una temperatura de 20-80ºC.
Por ejemplo, los 5-(4-flúorofenil)-2-[2-(metil-sulfinil)-benciltio]-4-(4-piridinil)-1H-imidazoles y 5-(4-flúorofenil)-2-[4-(metilsulfinil)-benciltio]-4-(4-piridi-nil)-1H-imidazoles se pueden obtener por sustitución, catalizada básicamente, de los isómeros de posición cloruros de (metilsulfinil)-bencilo con 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona.
El cloruro de 3-(metilsulfinil)-bencilo no forma bajo las mismas condiciones ningún 5-(4-flúorofenil)-2-[3-
(metilsulfinil)-benciltio]-4-(4-piridinil)-1H-imidazol. Se prepara por oxidación selectiva de 5-(4-flúorofenil)-2-[3- (metiltio-benciltio]-4-(4-piridinil)-1H-imidazol con H_{2}O_{2} en ácido acético glacial, el cual se puede preparar por sustitución del cloruro de 3-(metiltio)-bencilo con 5-(4-flúorofenil)-4-[4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona.
También existen diferencias en la vía de síntesis de los distintos precursores en el caso de los compuestos metiltio y metilsulfinilo. Así, cloruro de p-metilsulfinil-bencilo se obtiene a partir de alcohol p-metiltio-bencílico por cloración y S-oxidación. El cloruro de o-metilsulfinil-bencilo es accesible a través del S-metiléter del ácido tiosalicílico, el cual es reducido a alcohol bencílico por LiAlH_{4}, clorado con cloruro de tionilo y, con H_{2}O_{2}en ácido acético glacial, es oxidado en el átomo de S. El cloruro de m-metiltiobencilo se puede preparar igualmente partiendo de ácido benzoico por clorosulfonación, S-reducción, S-metilación, C-reducción y cloración. La preparación de las demás etapas intermedias de la fórmula III tiene lugar por métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Como caso especial, los 2-hidroxibenciltio-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-imidazoles de la fórmula general I (R^{2} = OH) se pueden preparar también por sustitución catalizada de forma ácida a partir de adecuados hidroximetilfenoles y 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridinil)-1H--imidazol-2-tiona. Los correspondientes alquiltio-hidroxi-metilfenoles de la fórmula III se obtienen a partir de ésteres de ácidos fenilcarboxílicos por clorosulfonación, S-reducción, S-alquilación y C-reducción final. Los (alquiltio)benciltio-imidazoles preparados de esta manera se pueden oxidar selectivamente con H_{2}O_{2}/ácido acético glacial a los (alquilsulfinil)benciltio-imidazoles.
También la imidazol-2-tiona de la fórmula general II, empleada como educto en el procedimiento del presente invento, se puede preparar por métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo por la vía descrita por I. Lantos et al. (J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75). Según este método, benzoatos de cianhidrina, que sólo se pueden obtener con rendimientos muy reducidos a partir de aldehídos aromáticos, se condensan con un segundo aldehído aromático para dar benzoinas asimétricas, y éstas con tiourea, finalmente cierran el anillo dando las imidazol-2-tionas.
Según otro método descrito por Bender et al. en el documento EP 0 231 622 A2, el cierre del anillo se efectúa con acirenas, las cuales con sulfocianuro de hidrógeno se adicionan in situ dando las deseadas imidazol-2-tionas.
El método mencionado en último lugar se explica a continuación con más detalle en el Ejemplo 1.I.
Lo compuestos de la fórmula I conformes al invento muestran in vivo una actividad antiinflamatoria, así como, in vitro, una inhibición de la liberación de diferentes citoquinas, y son adecuados como inhibidores de la cascada del ácido araquidónico. Por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades en las que elevadas tasas de liberación de citoquinas o, respectivamente, de mediadores de eicosanoides son responsables de la aparición o, respectivamente, del transcurso progresivo de estas enfermedades.
Por consiguiente, el presente invento abarca también medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general I o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como eventualmente sustancias de soporte y coadyuvantes habituales.
Además, los compuestos de la fórmula general I conformes al invento son también especialmente adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las cuales la elevada tasa de liberación de citoquinas, tales como IL-1b y TNF-\alpha y, respectivamente, de los mediadores de eicosanoides tales como los ácidos hidroperoxieicosatetranoicos (HPETEs) y los ácidos hidroxieicosatetranoicos (HETEs), de leucotrienos como productos de la vía metabólica de la 5-lipooxigenasa y de prosta-glandinas como productos de la vía metabólica de la ciclooxigenasa-(1/2), son responsables de la aparición y, respectivamente, del transcurso progresivo de las enfermedades. Especialmente, los compuestos de la fórmula general I conformes al invento son adecuados para la preparación de medicamentos con efecto inhibidor de inflamaciones.
Los compuestos de la fórmula general I conforme al invento se utilizan preferentemente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de las siguientes enfermedades:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoar-tritis, gota, esclerosis múltiple, choque de síndrome tóxico, sépsis, síndrome de enfermedades respiratorias del adulto "adult respiratory distress syndrom" (ARDS), enfermedad inflamatoria intestinal “inflammatory bowel disease” (IBD), caquexia, complejo relacionado con SIDA "AIDS related complex" (ARC), colitis ulcerosa, mal de Crohn, enfermedades inflamatorias de la piel y artritis psoriásica.
Los siguientes ejemplos deben ilustrar con más detalle el presente invento.
Ejemplo 1
I) Compuesto intermedio
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona a) Hidrocloruro de 2-ciano-2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)-eteno-1-ol
A 17,3 g (0,75 mol) de sodio metálico se vertieron gota a gota 250 ml de etanol absoluto. Al etanol se añadieron 75,8 g (0,5 mol) de éster etílico del ácido isonicotínico y 67,6 (0,5 mol) de 4-flúorofenilaceto-nitrilo. La mezcla de reacción se removió durante 15 min a 100ºC. A continuación, la tanda se enfrió en baño de hielo y se mezcló con 600 ml de agua destilada. Al acidificar hasta pH 1 con 90 ml de HCl concentrado precipitó el compuesto del título como precipitado amarillo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua destilada y se secó al vació sobre P_{2}O_{5}. Rendimiento: 85,0 g (62%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO/CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,8 (AA', 2H, 4-piridil-), 7,8 (m, 2H, 4-F-fenilo), 7,7 (BB', 2H, 4-piri-dil-), 7,1 (m, 2H, 4-F-fenilo), señal de enol no visible.
b) 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)etanona
40,6 g (0,15 mol) del hidrocloruro de 2-ciano-2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)-eten-1-ol se sometieron a reflujo en 130 ml de ácido bromhídrico al 48% durante 19 h bajo fuerte agitación. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo, el precipitado segregado (ácido 4-flúoro-fenilacético) se separó por filtración y se lavó con agua destilada. Al neutralizar el filtrado con 80 ml de agua de amoníaco precipitó el compuesto del título como precipitado de color verde oscuro. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua destilada y se secó al vacío sobre P_{2}O_{5}: polvo gris claro-beige. Rendimiento: 14,2 g (45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,8 (AA', 2H, 4-piridil-), 7,8 (BB', 2H, 4-piridil-), 7,2 (m, 2H, 4-F-fenil-), 7,0 (m, 2H, 4-F-fenil-), 4,3 (s, 1H, -CH_{2}-).
c) 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)etanonoxima
21,5 g (0,1 mol) de 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)-etanona se suspendieron en 330 ml de metanol acuoso al 50%. Después de añadir 36,1 g (0,44 mol) de acetato de sodio y 22,0 g (0,32 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h bajo agitación. Al enfriar en baño de hielo se obtuvo el compuesto del título como precipitado de color beige. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua destilada y se secó al vacío sobre P_{2}O_{5}. Rendimiento: 14,3 g (62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 11,7 (s, 1H, OH-oxima), 8,6 (AA', 2H, 4-piridil-), 7,5 (BB', 2H, 4-piridil-), 7,2 (m, 2H, 4-F-fenil-), 6,9 (m, 2H, 4-F-fenil-), 4,1 (s, 2H, -CH_{2}-).
d) 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)etanona, O-[(4-metil-fenil)sulfonil]oxima
En atmósfera de argón se disolvieron 10,1 g (0,04 mol) de 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)etanonoxima en 50 ml de piridina absoluta. La solución se enfrió a 6ºC y gota a gota se añadió a 10,1 g (0,05 mol) de cloruro del ácido toluenosulfónico. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a la temperatura ambiente. A continuación, la tanda se vertió sobre 500 ml de agua helada. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavo en frío con agua destilada y se secó en la estufa de secado a 50ºC. Rendimiento: 14,9 g (88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 11,7 (s, 1H, oxima), 8,6 (d, 2H, AA' 4-piridilo-), 7,9 (AA', 2H, 4-tosilo-), 7,5 (BB', 2H, 4-piridilo-), 7,4 (BB', 2H, 4-tosilo-), 6,9-7,1 (m, 4H, 4-F-fenilo-), 4,1 (s, 2H, -CH_{2}-), 2,5 (s, 1H, -CH_{3}).
e) 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona
En atmósfera de argón se disolvieron 10,0 g (0,03 mol) de 2-(4-flúorofenil)-1-(4-piridil)etanona, O-[(4-metil-fenil)sulfonil]oxima en 56 ml de etanol absoluto. La solución se enfrió a 5ºC y gota a gota se añadió a etanolato de sodio recientemente preparado a partir de 0,75 g (0,03 mol) de sodio metálico en 30 ml de etanol absoluto. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 5ºC. Después de añadir 500 ml de dietiléter se siguió agitando durante 30 min. El precipitado resultante se separó por filtración, y se lavó 4 veces, cada vez con 50 ml de dietiléter. La fase etérea reunida se extrajo 3 veces, cada vez con 90 ml de ácido clorhídrico al 10%. El extracto acuoso se concentró hasta 40 ml y se mezcló con 5,0 g (0,05 mol) de tiocianato de potasio. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h bajo agitación. Al neutralizar con 270 ml de solución de hidrógenocarbonato de sodio al 5% se obtuvo el compuesto del título en forma de precipitado de color beige. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua destilada y se secó en la estufa de secado a 60ºC. Rendimiento: 5,6 g (79%)
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO) \delta (ppm): 12,76 (AA', 2H, 2 NH), 8,50 (AA', 2H, 4-piridilo), 7,50-7,42 (m, 2H, 4-F-fenilo), 7,34--7,25 (m, 4H, 4-piridilo + 4-F-fenilo).
^{13}C RMN ([D_{6}]DMSO) \delta (ppm): 164,3 162,1 160,0 149,9 135,5 130,8 130,7 126,8 124,5 121,8 120,4 116,2 115,7.
IR (KBr) 1/\lambda [cm^{-1}]: 1602, 1518, 1228, 1161, 1005, 830, 586, 545.
II) Compuesto conforme al invento
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metiltio)benciltio]-4-(4-piridil)-imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona (343 mg, 1,3 mmol), preparado según el procedimiento descrito anteriormente en I), se suspendieron en 12 ml de una solución al 50% de etanol en THF y se mezclaron con 123 mg (1,5 mmol) de acetato de sodio. En esta mezcla previa se introdujeron 258 mg (1,5 mmol) de cloruro de (4-metil-tio)bencilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h bajo agitación. La tanda se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y el cristalizado se separó por filtración. Rendimiento: 0,35 g (68%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm): 8,46-8,43 (AA', 2H, 4-piridilo-), 7,67-7,05 (m, 11H, 4-F-fenilo-, 4-CH_{3} S-fenilo, 4-piridilo-, NH_{Im}), 4,33 (s, 2H, -CH_{2}-), 2,45 (s, 3H, -SCH_{3}).
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3429, 1606, 1579, 1504, 1424, 1226, 832.
Ejemplo 2 5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfinil)benciltio]-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (546 mg, 2,0 mmol) se suspendieron en una mezcla de etanol/THF (1:1, 20 ml) y se mezclaron con acetato de sodio (195 mg, 2,4 mmol). Después de incorporar cloruro de (4-metilsulfinil)-bencilo (520 mg, 2,8 mmol) la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 h bajo agitación. La tanda se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, el cristalizado se separó por filtración y se purificó (SiO_{2}/metanol). Rendimiento: 65 g (8%).
^{1}H RMN ([D_{4}]MeOH): \delta (ppm) 8,4 (AA', 2H, 4-piridilo-), 7,6 (AA', 2H, 4-CH_{3}SO-fenilo-), 7,5 (BB', 2H, 4-CH_{3}SO-fenilo-), 7,4-7,3 (m, 4H, 4-piridilo-, 4-F-fenilo-), 7,2 (m, 2H, 4-F-fenilo-), 7,4-7,1 (m, 11H, 4-F-fenilo-, 4-CH_{3}S-fenilo-, 4-piridilo-, NH_{Im}), 4,3 (s, 2H, -CH_{2}-), 2,7 (s, 3H, -SOCH_{3}).
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3426, 1602, 1506, 1226, 1157, 1039, 1007, 835, 582.
Ejemplo 3 5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfonil)benciltio]-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (343 mg, 1,3 mmol) se suspendieron en una mezcla de etanol (6 ml) y THF (6 ml) y se mezclaron con acetato de sodio (123 mg, 1,5 mmol). En esta mezcla previa se incorporó cloruro de (4-metilsulfonil)bencilo (306 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h bajo agitación. La tanda se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y el cristalizado se separó por filtración. Rendimiento: 0,25 g (45%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) 8,4 (AA', 2H, 4-piridilo-), 7,9 (AA', 2H, 4-CH_{3}SO_{2}-fenilo-), 7,6 (BB', 2H, 4-CH_{3}SO_{2}-fenilo-), 7,4-7,3 (m, 4H, 4-piridilo-, 4-F-fenilo-), 7,1 (m, 2H, 4-F-fenilo-), 7,4-7,1 (m, 11H, 4-F-fenilo-, 4-CH_{3}S-fenilo-, 4-piridilo-, NH_{Im}), 4,4 (s, 2H, -CH_{2}-), 3,0 (s, 3H, -SOCH_{3}).
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3426, 1602, 1575, 1506, 1304, 1147, 833, 768, 525.
Ejemplo 4 2-[2-(4-aminosulfonilfenil)etiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (343 mg, 1,26 mmol) se suspendieron en una mezcla de etanol/THF (1:1, 12 ml) y se mezclaron con acetato de sodio (123 mg, 1,5 mmol). En esta mezcla previa se incorporó cloruro de 2-(4-aminiosulfonilfenil)etilo (282 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h bajo agitación. La tanda se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en diiso-propiléter, el cristalizado se separó por filtración y se recristalizó en isopropanol. Rendimiento: 0,32 g (60%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) 8,35-8,32 (d, 2H, arom.); 7,82-7,77 (d, 2H, arom.); 7,52-7,06 (m, 6H, arom.); 7,15-7,06 (t, 2H, arom.); 3,36 (t, 2H, J=7,4 Hz, CH_{2}); 3,08 (t, 2H, CH_{2})
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3347, 3251, 1603, 1505, 1335, 1222, 1158, 831, 586, 540.
Ejemplo 5 2-[(4-aminosulfonilfenil)metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (1,8 g, 7,2 mmol) y bromuro de (4-amino-sulfonil)bencilo (1,63 g, 6,0 mmol) se suspendieron en etanol (120 ml) y se mezclaron con carbonato de sodio (1,14 g, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h bajo agitación. La tanda se filtró en frío y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, el cristalizado se separó por filtración y se recristalizó en
THF.
Rendimiento: 1,1 g (35%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) 8,43-8,40 (d, 2H, arom.); 7,81-7,15 (m, arom.); 4,44 (s, 2H, CH_{2});
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3431, 3045, 2926, 1604, 1508, 1304, 1145, 835, 528.
Ejemplo 6 2-[2-(4-metiltiofenil)etiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (406 mg, 1,5 mmol) y cloruro de 2-[(4-metiltio)fenil]etilo (350 mg, 1,87 mmol) se suspendieron en etanol (30 ml) y se mezclaron con carbonato de sodio (280 g, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 h bajo agitación. La tanda se filtró en frío y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, el cristalizado se separó por filtración. Rendimiento bruto: 0,3 g (55%). La recristalización en isopropanol proporcionó una sustancia incolora 0,1 g (18%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) 8,42-8,39 (d, 2H, arom.); 7,52-7,12 (m, 10H, arom.); 3,39-3,32 (t, 2H, CH_{2}); 3,03-2,98 (t, 2H, CH_{2}); 2,43 (s, 3H, CH_{3})
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3424, 3044, 2924, 1603, 1517, 1226, 1002, 842, 831.
Ejemplo 7 5-[(4-flúorofenil)-2-[2-(4-metilsulfonilfenil)etiltio]-4-(4-piridil)imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona del Ejemplo 1.I (1,63 g, 6 mmol) y cloruro de 2-[(4-metil-sulfonil)fenil]etilo (1,6 g, 7,3 mmol) se suspendieron en etanol (120 ml) y se mezclaron con carbonato de sodio (1,14 g, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 60 h bajo agitación. La tanda se filtró en frío, el residuo del filtro se suspendió en agua. Los componentes insolubles en agua se filtraron con succión, se secaron y se recristalizaron en MeOH. Rendimiento: 0,9 g.
El filtrado etanólico de la solución de reacción se concentró. El residuo de esta fase se cristalizó en MeOH y el cristalizado se separó por filtración.
Rendimiento: 0,6 g
Rendimiento total: 1,5 g (55%)
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) 8,42 (s, 2H, arom.); 7,88-7,83 (m, 2H, arom.); 7,56-7,41 (m, 6H, arom.); 7,21-7,17 (t, 2H, arom.); 3,44-3,41 (t, 2H, CH_{2}); 3,2-3,1 (m, 5H, CH_{3})
IR (KBr) 1/\lambda=cm^{-1}: 3435, 3044, 2934, 1605, 1509, 1411, 1302, 1232, 1144, 1087, 1007, 833.
Ejemplo 8 5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol a) ácido 3-clorosulfonil-benzoico
Ácido benzoico (30,5 g, 0,25 mol) se mezcla con ácido clorosulfónico (10 ml/1,05 mol). La mezcla de reacción se calienta bajo agitación en el espacio de 20 min a 120ºC. Para completar la reacción se sigue agitando durante 45 min a 120ºC hasta que desaparece la formación de gases. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente (TA) y, bajo agitación, se vierte sobre 300 ml de hielo. El precipitado de color crema se separa por filtración, se lava a fondo con agua helada y se seca.
Rendimiento: 40,8 g (74%)
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO) \delta (ppm): 8,49 (\delta variable, s, 1H, OH del carboxilo); 8,28-8,24 (m, 1H, C2-H); 7,98-7,88 (m, 2H, C4-H, C6-H); 7,58-7,51 (m, 1H, C5-H).
b) ácido ditio-di-m-benzoico
A una solución de ácido 3-clorosulfonil-benzoico (20 g, 0,091 mol) en 135 ml de etanol se añaden 90 ml de ácido clorhídrico concentrado. En esta mezcla previa se incorpora en el espacio de 2 h, en porciones bajo agitación y, al principio, bajo refrigeración con hielo, polvo de cinc (32 g, 0,49 mol). Al cabo de 30 min se separa la refrigeración y la mezcla de reacción se sigue agitando a la TA. Finalizada la adición la mezcla de reacción se sigue agitando durante 3 h a la TA. La mezcla de reacción se separa por filtración y el residuo se lava con poco etanol. Los filtrados reunidos se mezclan en porciones, bajo agitación, con FeCl_{3} sólido, hasta que la solución adquiere una coloración parda permanente. Al dejar reposar a la TA se segrega el compuesto del título en el espacio de unos pocos minutos en forma de precipitado de color beige. El producto bruto se separa por filtración, se lava con H_{2}O y se seca.
Rendimiento: 7,5 g (54%)
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO) \delta (ppm): 8,10-8,03 (m, 2H, C2-H + C2'-H); 7,90-7,74 (m, 4H, C4-H, C6-H, C4'-H, C6'-H); 7,60-7,50 (m, 2H, C5-H, C5'-H); no visible OH del carboxilo.
c) ácido 3-metiltio-benzoico
A una solución de ácido ditio-di-m-benzoico (7,5 g, 25 mmol) en 125 ml de lejía de sodio 1N se incorpora Na_{2}S x 6-9 H_{2}O (3,1 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se calienta en el especio de 15 min, bajo agitación, hasta la temperatura de reflujo, y se sigue agitando bajo reflujo durante 60 min. La suspensión pardo claro se enfría hasta la TA y a 30ºC, en porciones, se mezcla con sulfato de dimetilo (5,4 ml/56 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2,5 h a la TA y 30 min más bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfría hasta la TA, se completa con 30 ml de H_{2}O destilada y con ácido clorhídrico concentrado se acidifica gota a gota hasta pH=1. El precipitado pardo claro se separa por filtración, se lava con H_{2}O y se seca. El producto bruto se recristaliza en 300 ml de metanol acuoso al 50% bajo adición de carbón activo (0,5 g) y se filtra en caliente: escamitas blancas, plateadas, rendimiento: 3,7 g (44%).
^{1}H-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 7,78-7,70 (m, 2H, C2-H, C4-H); 7,54-7,41 (m, 2H, C5-H, C6-H); 2,53 (s, 3H, metilo); no visible OH del carboxilo.
^{13}C-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 166,84; 138,89; 131,43; 129,98; 129,08; 125,97; 125,58; 14,46.
d) 3-hidroximetil-1-metiltio-benceno
LiAlH_{4} al 95% (1,6 g, 40 mmol) se incorpora en 75 ml de THF absoluto en un matraz de 3 bocas, secado por calentamiento y lavado con argón. Bajo refrigeración con hielo a esta tanda previa se añade gota a gota, en el espacio de 15 min, una solución de ácido 3-metiltio-benzoico (5,2 g, 31 mmol) en THF absoluto (25 ml), de tal modo que sólo tiene lugar un moderado desarrollo de gases. Finalizada la adición se separa la refrigeración y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a la TA y 2 h más a 60-65ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta la TA y, bajo refrigeración con hielo, se mezcla cuidadosamente con agua helada. El precipitado de Al(OH)_{3} se disuelve por adición de ácido sulfúrico al 10%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa-ácida se extrae 3 veces con dietiléter. Los extractos etéricos reunidos se lavan 2 veces con solución saturada de NaCl, y 2 veces con H_{2}O destilada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El producto bruto oleoso se purifica por destilación en tubo esférico (2,5x10^{-2} mbar, 155-175ºC): aceite incoloro, rendimiento: 4,5 g (94%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,32-7,10 (m, 4H, H-fenilo); 4,67 (s, 2H, metileno); 2,49 (s, 3H, metilo); 1,72 (s, 1H, recambiable, OH).
e) 3-clorometil-1-metiltio-benceno
3-hidroximetil-1-metiltio-benceno (3,3 g, 21 mmol) se disuelve bajo atmósfera de argón en CH_{2}Cl_{2} absoluto (20 ml). A esta solución previa se añade gota a gota bajo agitación, en el espacio de 15 min, primero bajo reflujo y luego a una temperatura interna de 30ºC, una solución de SOCl_{2} (2,6 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} absoluto (10 ml). La mezcla de reacción se agita durante 2,25 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentra y el producto bruto oleoso se purifica por destilación en tubo esférico (7,9x10^{-2} mbar, 125-140ºC: aceite incoloro; rendimiento: 3,3 g (88%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,28-7,16 (m, 4H, H-fenilo); 4,55 (s, 2H, metileno); 2,49 (s, 3H, metilo).
f) 5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol
En atmósfera de argón se disuelve 3-clorometil-1-metiltio-benceno (690 mg, 4,1 mmol) en 60 ml de etanol absoluto. En esta solución previa se incorpora 5-(4-flúro-fenil)-4-(4-piridil)imidazol-2-tiona (1,1 g, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 11 h bajo reflujo. Se aparta la calefacción y la solución de color anaranjado se sigue agitando durante 61 h a la TA. El precipitado amarillo se separa por filtración y se seca. Rendimiento: 1,21 g (73%).
^{1}H-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 8,67 (m, 2H, AA' 4-piridilo); 7,91 (m, 2H, BB' 4-piridilo); 7,63-7,56 (m, 2H 4-F-fenilo); 7,43-7,16 (m, 6H, 4-F-fenilo + 3-H_{3}CS-fenilo); 4,46 (s, 2H, metileno); 2,40 (s, 3H, metilo); NH no visible.
^{13}C-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 165,05; 160,14; 148,91; 143,33; 141,29; 138,69; 138,15; 136,88; 131,30; 131,13; 130,58; 128,96; 126,21; 125,42; 124,71; 121,44; 116,46; 116,03; 35,95; 14,52.
Ejemplo 9 5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol
5-(4-flúorofenil)-2-[(3'-metiltio-fenil)metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol (Ejemplo 8, 500 mg, 1,2 mmol) se suspende en 7 ml de ácido acético glacial. A la tanda previa se añade gota a gota solución de H_{2}O_{2} al 35% (0,13 ml/1,3 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 20,5 h a la TA. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de H_{2}O y bajo refrigeración con hielo se ajusta gota a gota con agua de amoníaco concentrado a pH=9. El sobrenadante acuoso se separa por decantación y se extrae 3 veces con acetato de etilo. El residuo oleoso se recoge en acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se reúnen, se lavan 3 veces con solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El producto bruto oleoso se purifica por cromatografía en columna (sc) (RP-18/MeOH): polvo amarillo pálido, rendimiento: 156 mg (31%).
IR (KBr) 1/\lambda[cm^{-1}] = 3099, 3057, 2937, 1601, 1500, 1418, 1228, 1019, 837, 829, 694;
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,41 (dd, 2H, J=5,0 Hz, J=1,4 Hz, AA' 4-piridilo); 7,58-7,37 (m, 8H, BB' 4-piri-dilo, 4-F-fenilo, 3-H_{3}CSO-fenilo); 7,21-7,13 (m, 2H 4-F-fenilo); 4,37 (s, 2H, metileno); 2,67 (s, 3H, metilo);
^{13}C-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 167,0; 162,0; 150,2; 149,8; 146,6; 141,4; 133,2; 132,0; 131,9; 130,9; 125,1; 123,9; 123,0; 117,3; 116,9; 43,7; 39,6.
Ejemplo 10 5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol a) ácido 2-metiltio-benzoico
Bajo atmósfera de argón se disuelve ácido tiosalicílico (0,5 g, 3,2 mmol) en 3,2 ml de lejía de sodio al 10%. A esta tanda previa se añade gota a gota, bajo agitación a la TA, dimetilsulfato (0,31 ml/3,2 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 min a la TA y 60 min más bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfría hasta la TA y, bajo refrigeración con agua, se acidifica a pH=1 con ácido clorhídrico al 10%. El precipitado blanco se separa por filtración, se lava con H_{2}O y se seca. Rendimiento: 520 mg (96%).
^{1}H-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 7,91 (dd, 1H, J=7,8 Hz, J=1,3 Hz, C3-H); 7,56 (ddd, 1H, J=7,7 Hz, J=7,6 Hz, J=1,5 Hz, C5-H); 7,38-1,34 (m, 1H, C6-H); 7,22 (m, 1H, C4-H); 2,40 (s, 3H, metilo); no visible OH del carboxilo.
b) 2-hidroximetil-1-metiltio-benceno
LiAlH_{4} al 95% (1,6 g, 40 mmol) se incorpora, en 75 ml de THF absoluto, en un matraz de 3 bocas, secado por calentamiento y lavado con argón. Bajo refrigeración con hielo, a esta tanda previa se añade gota a gota, en el espacio de 15 min, una solución de ácido 2-metiltio-benzoico (5,2 g, 31 mmol) en 25 ml de THF absoluto, de tal modo que sólo tiene lugar un moderado desarrollo de gases. Finalizada la adición se separa la refrigeración y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a la TA y 2 h más a 60-65ºC. La mezcla de reacción se enfría hasta la TA y se mezcla cuidadosamente con agua helada. El precipitado de Al(OH)_{3} se disuelve por adición de ácido sulfúrico al 10%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa-ácida se extrae 3 veces con dietiléter. Los extractos etéricos reunidos se lavan 2 veces con solución saturada de NaCl y 2 veces con H_{2}O destilada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El producto bruto oleoso se purifica por destilación en tubo esférico (2,5x10^{-2} mbar, 155-175ºC): aceite incoloro, rendimiento: 4,5 g (94%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,39-7,36 (m, 1H, C6-H); 7,31-7,14 (m, 3H, C3-H, C4-H, C5-H); 4,76 (s, 2H, metileno); 2,49 (s, 3H, metilo); 2,03 (s, 1H, OH).
c) 2-clorometil-1-metiltio-benceno
2-hidroximetil-1-metiltio-benceno (3,3 g, 21 mmol) se disuelve bajo atmósfera de argón en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} absoluto. A esta tanda previa se añade gota a gota bajo agitación, en el espacio de 15 min, primero bajo reflujo y luego a una temperatura interna de 30ºC, una solución de SOCl_{2} (2,6 g, 21 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}absoluto. La mezcla de reacción se agita durante 2,25 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentra y el producto bruto oleoso se purifica por destilación en tubo esférico (7,9x10^{-2} mbar, 125-140ºC: aceite incoloro; rendimiento: 3,3 g (88%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,40-7,13 (m, 4H, H-fenilo); 4,74 (s, 2H, metileno); 2,51 (s, 3H, metilo).
d) 2-clorometil-1-metilsulfinil-benceno
2-clorometil-1-metiltio-benceno (3,0 g, 17,4 mmol) se disuelve en 35 ml de ácido acético glacial. A esta tanda previa se añade gota a gota, bajo refrigeración con hielo a 3-8ºC en el espacio de 5 min, una solución de H_{2}O_{2} al 35% (2,15 g, 22 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial. Se retira la refrigeración y la mezcla de reacción se agita durante 8 h a la TA, añadiéndose después de 6 h o, respectivamente, 7 h más solución de H_{2}O_{2} al 35% (0,15 g, 1,5 mmol o, respectivamente, 0,1 g, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se mezcla con hielo y con agua de amoníaco concentrada se ajusta a pH=4. El precipitado blanco se separa por filtración, se lava con H_{2}O y se seca. La solución acuosa-ácida se ajusta a pH=7 con agua de amoníaco concentrada. El precipitado se separa por filtración, se lava con H_{2}O y se seca. La solución acuosa-ácida se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava 2 veces con solución al 8% de NaHCO_{3} y 2 veces con solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra: aceite amarillo, que cristalizaba lentamente a la TA. Rendimiento total: 3,12 g (95%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 8,07 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,4 Hz, C6-H); 7,62 (ddd, 1H, J=7,4 Hz, J=7,2 Hz, J=1,6 Hz, C4-H); 7,52 (ddd, 1H, J=7,5 Hz, J=7,3 Hz, J=1,6 Hz, C5-H); 7,43 (dd, 1H, J=7,5 Hz, J=1,6 Hz, C3-H); 4,83 (d, 1H, J=11,7 Hz, metileno); 4,65 (d, 1H, J=11,7 Hz, metileno); 2,85 (s, 3H, metilo);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 145,33; 134,34; 131,56; 130,61; 130,52; 124,25; 44,06; 41,64
f) 5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol
Bajo gas protector (argón) se suspenden 5-(4-flúoro-fenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona (0,28 g, 1,03 mmol) y 2-clorometil-1-metilsulfinil-benceno (0,18 g, 0,95 mmol) en EtOH (15 ml) y se calientan a reflujo durante 4 h (temperatura interna (TI) 77ºC). La mezcla se colorea de fuerte color rojo anaranjado y se aclara. Después, la mezcla se concentra y el residuo coloreado de rojo-anaranjado se seca (0,48 g). El producto se disuelve en un poco de MeOH caliente y se mezcla gota a gota con acetato de etilo hasta que comienza a precipitar. La cristalización tiene lugar lentamente en frío. Rendimiento: 230 mg (54%).
IR (KBr) 1/\lambda[cm^{-1}]: 3057, 2979, 2919, 2901, 2625, 1634, 1606, 1556, 1522, 1490, 1470, 1350, 1223, 1213, 1155, 1062, 1033, 969, 843, 812, 740
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,57 (m, 2H, AA' 4-piri-dilo); 8,01 (m, 2H, BB' 4-piridilo); 7,95 (d, 1H, J=7,2 Hz, C3'-H); 7,62-7,47 (m, 5H, 4-F-fenilo, C4'-H, C5'-H, C6'-H); 7,33-7,24 (m, 2H, 4-F-fenilo); 4,62 (d, 1H, 2J=13,6 Hz, metileno); 4,50 (d, 1H, 2J=13,6 Hz, metileno); 2,87 (s, 3H, metilo)
^{13}C-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 167,6; 162,7; 152,3; 145,3; 143,8; 142,3; 138,9; 136,7; 133,4; 132,8; 132,5; 132,4; 132,0; 130,7; 126,9; 125,0; 123,5; 117,9; 117,5; 43,5; 35,1.
Ejemplo 11 5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metiltio-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol a) éster etílico del ácido 4-metoxibenzoico
Bajo gas protector se incorpora con agitación éster etílico del ácido 4- hidroxibenzoico (15,0 g, 0,09 mol) en una tanda previa de KOH (6,3 g, 0,11 mol) en agua destilada (60 ml). A la solución transparente se añade, gota a gota bajo agitación y refrigeración con hielo, sulfato de dimetilo (8,8 ml, 0,09 mol), de tal modo que la temperatura no suba de 15ºC. Finalizada la adición, se retira la refrigeración, la mezcla de reacción se agita durante 45 min a la TA y 2 h bajo reflujo para completar la reacción, después se enfría a la TA. El aceite segregado se recoge en dietiléter (50 ml). La fase acuosa separada se extrae con dietiléter (150 ml), los extractos etéricos obtenidos se reúnen, se lavan con lejía de sodio (al 10%, 50 ml) y con solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}sicc. y se concentran al vacío: aceite incoloro, rendimiento 15,7 g (97%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm): 8,00 (2H, J=6,9 Hz, J=2,2 Hz, AA' 4-metilo-O-fenilo); 6,92 (dd, 2H, J=6,9 Hz, J=1,8 Hz, BB' 4-H_{3}C-O-fenilo); 4,35 (q, 2H, J=7,1 Hz, metileno); 3,86 (s, 3H, O-metilo); 1,38 (t, 3H, J=7,1 Hz, metilo).
b) éster etílico del ácido 3-clorosulfonil-4-metoxi-benzoico
Una solución de éster etílico del ácido 4-metoxi-benzoico (10,25 g, 57 mmol) en CCl_{4} (40 ml) se enfría a -15ºC y en el especio de 15 min se mezcla gota a gota con ácido clorosulfónico (10,4 ml, 156 mmol), subiendo la temperatura a -10ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se calienta bajo agitación a la TA en el espacio de 30 min y, a continuación, se agita durante 1,5 h a 40-50ºC. La calefacción se retira y la mezcla de reacción se agita durante 64 h a la TA bajo una suave corriente de argón para completar la cloración. La mezcla de reacción se vierte bajo refrigeración con hielo y fuerte agitación sobre una suspensión de hielo (25 g) en CCl_{4} (50 ml). Se agita fuertemente durante 3 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae aún tres veces con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos orgánicos etéricos reunidos se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}sicc. y se concentran: queda un residuo blanco cristalino de una mezcla de éster y ácido libre en la relación 1:1, el cual se seca en la bomba de aceite, rendimiento 6,7 g (42%).
^{1}H RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm): 8,63 (d, 1H, J=2,1 Hz, C2--H); 8,37 (dd, 1H, J=8,8, Hz, J=2,1 Hz, C6-H); 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz, C5-H); 4,41 (q, 2H, J=7,1 Hz, metileno); 4,14 (s, 3H, O-metilo); 1,41 (t, 3H, J=7,2 Hz, metilo).
c) ácido 4-metoxi-3-metiltio-benzoico
En el espacio de 10 min se incorpora en porciones Ph_{3}P (20,5 g, 78 mmol) en una suspensión de la mezcla obtenida en b) de ácido 3-cloro-sulfonil-4-metoxi-benzoico y éster etílico del ácido 3-clorosulfonil-4-metoxi-benzoico (5,1 g, 19,3 mmol, referido al valor másico medio de éster y ácido) en 50 ml de tolueno. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agita durante 4,5 h a la TA. El fino precipitado cristalino (óxido de Ph_{3}P) se separa por filtración y se lava con tolueno. Los filtrados reunidos se extraen 4 veces, en cada caso, con 30 ml de lejía de sodio al 10% (120 ml). Los extractos alcalino-acuosos se reúnen, se mezclan con sulfato de dimetilo (2 ml/21 mmol), se agitan durante 2 h a la TA y, finalmente, se calientan a la temperatura de ebullición. La mezcla de reacción se enfría a la TA y, bajo refrigeración con hielo, se acidifica con ácido clorhídrico al 20% a pH=1. El precipitado blanco se separa por filtración, se lava con agua destilada y se seca. Rendimiento 2,8 g (74%)
^{1}H RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 7,86-7,79 (m, 2H, C2-H + C6-H); 6,98 (d, 1H, J=8,4 Hz, C5-H); 3,93 (s, 3H, O-metilo); 2,43 (s, 3H, S-metilo).
d) ácido 4-hidroxi-3-metiltio-benzoico
Ácido 4-metoxi-3-metiltiobenzoico (0,5 g, 2,5 mmol) se suspende en 7 ml de una mezcla de ácido acético glacial y HBr al 48% (1+1). La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la TA y se vierte sobre 20 ml de H_{2}O. La solución acuosa se ajusta a pH=2 con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrae 4 veces con, cada vez, 20 ml de dietiléter. Los extractos orgánicos se reúnen, se lavan 2 veces con solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran: aceite pardo-sucio que cristalizó al dejarlo en reposo a la TA. El cristalizado se seca, se extrae agitándolo con agua, se separa por filtración y se seca. Rendimiento: 240 mg (52%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 8,29 (d, 1H, J=2,2 Hz, C2-H); 8,02 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,2 Hz, C6-H); 7,05 (d, 1H, J=8,5 Hz, C5-H); 2,38 (s, 3H, metilo); OH-carboxilo y OH-fenol no visibles.
^{13}C-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 167,28; 158,10; 128,01; 127,03; 125,47; 122,37; 114,00.
e) 4-hidroximetil-2-metiltio-fenol
LiAlH_{4} al 95% (0,55 g, 14 mmol) se introduce en THF absoluto (10 ml) en un matraz de 3 bocas, secado por calentamiento y lavado con argón. A esta tanda previa se añade gota a gota bajo refrigeración con hielo en el espacio de 5 min, una solución de ácido 4-hidroxi-3-metiltio-benzoico (1,37 g, 7,4 mmol) en THF absoluto (15 ml), de tal modo que sólo tiene lugar un moderado desarrollo de gases. Finalizada la adición se retira la refrigeración y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a la TA, y 2 h más a 55-65ºC. Después de que la mezcla de reacción se haya enfriado hasta la TA, bajo refrigeración con hielo se mezcla cuidadosamente con agua helada. El precipitado de carácter básico de l(OH)_{3} se disuelve por adición de ácido sulfúrico al 10% y la fase acuosa ácida (pH=1) se extrae con dietiléter (150 ml). El producto fenólico se extrae con 2 porciones de lejía de sodio (10%, 50 ml) del extracto etérico reunido. El extracto sódico alcalino se ajusta a pH=7 con ácido clorhídrico (al 20%) y el precipitado se recoge con dietiléter (50 ml), la solución acuosa neutra se extrae con dietiléter (100 ml). El extracto etérico reunido se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra: queda un residuo blanco, cristalino. Rendimiento 670 mg (57%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 7,50 (d, 1H, J=2,0 Hz, C3-H); 7,24 (dd, 1H, J=8,4 Hz, J=2,0 Hz, C5-H); 6,97 (d, 1H, J=8,3 Hz, C6-H); 4,60 (s, 2H, metileno); 2,34 (s, 3H, metilo); OH-hidroxilo y OH-fenol no visibles.
f) 5-(4-flúorofenil)-2-[(4'-hidroxi-3'-metiltio-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona (200 mg, 0,7 mmol) se suspende en ácido acético glacial (5 ml) y se disuelve por adición de ácido clorhídrico concenrado (10 gotas). A la solución de color naranja fuerte se incorpora 4-hidroximetil-2-metiltio-fenol (140 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a la TA. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O destilada (5 ml), y la solución acuosa se ajusta gota a gota a pH=8 con agua de amoniaco concentrado. El precipitado de color naranja se extrae in situ por agitación durante 45 min a la TA, se separa por filtración, se lava a fondo con agua y se seca y, a continuación, se digiere con poco metanol. El sobrenadante metanólico se separa por filtración, el residuo se lava nuevamente con metanol y se seca: polvo débilmente amarillento, rendimiento 140 mg (47%).
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3423, 3099, 3057, 1600, 1500, 1417, 1227, 1159, 1019, 837, 829, 817, 799, 694, 577;
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,41 (2H, J=4,8 Hz, J=1,4 Hz, AA' 4-piridilo); 7,5-7,3 (m, 4H, BB' 4-piridilo + 4-F-fenilo); 7,21-7,12 (m, 2H, 4-F-fenilo); 7,0-6,9 (m, 2H, C2'-H + C6'-H en 4'-OH-fenilo); 6,69 (d, 1H, J=8,0 Hz, C'5--H en 4'-OH-fenilo); 4,17 (s, 2H, metileno); 2,21 (s, 3H, metilo);
Ejemplo 12 5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-4-(4-piridil)-1H-imidazol
5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona (200 mg, 0,7 mmol) se suspende en 5 ml de ácido acético glacial y se disuelve por adición de 15 gotas de ácido clorhídrico concentrado. A la solución de color naranja se incorpora en porciones 4-hidroximetil-2-metiltio-fenol (140 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2,5 h a la TA. A la mezcla de reacción se añade gota a gota a la TA solución de H_{2}O_{2} al 35% (0,1 ml, 1 mmol). La mezcla de reacción se sigue agitando durante 4 h a la TA. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de H_{2}O destilada, y la solución acuosa se ajusta gota a gota a pH=8 con agua de amoníaco concentrado. El precipitado se extrae in situ por agitación durante 15 min a la TA, se separa por filtración, se lava a fondo con H_{2}O y se seca. El producto bruto se extrae aagiándolo con acetona, se separa por filtración y se seca: polvo débilmente anaranjado, rendimiento 170 mg (55%).
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3435, 3117, 3063, 2360, 2325, 1604, 1503, 1425, 1296, 1280, 1230, 1160, 1062, 1013, 999, 833, 818.
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,40 (dd, 2H, J=4,8 Hz, J=1,5 Hz, AA' 4-piridilo); 7,46-7,39 (m, 5H, BB' 4-piri-dilo, 4-F-fenilo, C2'-H); 7,28 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, C6'-H); 7,21-7,12 (m, 2H, 4-F-fenilo); 6,78 (d, 1H, J=8,3 Hz, C5'-H); 4,28 (s, 2H, metileno); 2,70 (s, 3H, metilo).
Ejemplo 13 2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metiltio-fenil)-metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1-imidazol
Análogamente al Ejemplo 11 a partir de alcohol 5-cloro-2-hidroxi-3-metiltio-bencílico y 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona en ácido acético glacial / ácido clorhídrico concentrado:
^{1}H-RMN ([D_{6}]DMSO): \delta (ppm) = 12,74 (bs, 1H, NH); 8,49 (m, 2H, AA' 4-piridilo); 7,51-7,23 (m, 6H, BB' 4-piridilo, 4-F-fenilo); 7,17 (d, 1H, J=2,3 Hz, C4'-H); 6,97 (d, 1H, J=2,3 Hz, C2'-H); 4,38 (s, 2H, metileno); 2,34 (s, 3H, metilo); OH-fenol no visible;
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3057, 2919, 2643, 2517, 1604, 1511, 1419, 1259, 1225, 1007, 988, 834, 589.
Ejemplo 14 2-[(2-hidroxi-5-metiltio-fenil)-metiltio]-5-(4-flúoro-fenil)-4-(4-piridil)-1-imidazol
Análogamente al Ejemplo 11 a partir de alcohol 2-hidroxi-5-metiltio-bencílico y 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona en ácido acético glacial / ácido clorhídrico concentrado:
^{1}H-RMN ([D_{7}]DMF): \delta (ppm) = 10,7-10,3 (bs, 1H, recambiable, NH); 8,54 (m, 2H, AA' 4-piridilo); 7,65-7,58 (m, 2H, 4-F-fenilo); 7,52 (m, 2H, BB' 4-piridilo); 7,35-7,27 (m, 3H, 4-F-fenilo + C2'-H); 7,13 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=2,3 Hz, C4'-H); 6,90 (d, 1H, J=8,4 Hz, C5'-H); 4,46 (s, 2H, metileno); 2,36 (s, 3H, metilo); OH-fenol no visible;
^{13}C-RMN ([D_{7}]DMF): \delta (ppm) = 165,6; 162,9; 160,7; 155,0; 150,7; 143,5; 131,6, 131,4; 131,2; 129,8; 127,6; 126,5; 121,6; 120,0; 117,5; 116,6; 116,2; 32,5; 17,5;
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3057, 2913, 2661, 2607, 1602, 1511, 1486, 1418, 1382, 1275, 1255, 1230, 1158, 1005, 990, 838, 817, 590, 529.
Ejemplo 15 2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1-imidazol
Análogamente al Ejemplo 12 a partir de alcohol 5-cloro-2-hidroxi-3-metiltio-bencílico y 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona en ácido acético glacial /ácido clorhídrico concentrado/H_{2}O_{2}:
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,45 (m, 2H, AA' 4-piri-dilo); 7,49-7,42 (m, 6H, BB' 4-piridilo, 4-F-fenilo, C4'-H); 7,39 (d, 1H, J=2,6 Hz, C2'-H); 7,23-7,14 (m, 2H, 4-F-fenilo); 4,39 (s, 2H, metileno); 2,72 (s, 3H, metilo).
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3420, 3057, 2997, 2925, 2823, 2655, 2517, 2457, 2360, 1605, 1509, 1416, 1392, 1265, 1236, 1158, 1086, 1051, 1005, 832, 595, 534.
Ejemplo 16 2-[(2-hidroxi-5-metilsulfinil-fenil)-metiltio]-5-(4-flúoro-fenil)-4-(4-piridil)-1-imidazol
Análogamente al Ejemplo 12 a partir de alcohol 2-hidroxi-5-metiltio-bencílico y 5-(4-flúorofenil)-4-(4-piridil)-1H-imidazol-2-tiona en ácido acético glacial /ácido clorhídrico concentrado/H_{2}O_{2}:
^{1}H-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 8,41 (m, 2H, AA' 4-piri-dilo); 7,47-7,41 (m, 6H, BB' 4-piridilo, 4-F-fenilo, C2'-H, C4'-H); 7,21-7,11 (m, 2H, 4-F-fenilo); 6,96 (d, 1H, J=8,2 Hz, C5'-H); 4,33 (s, 2H, metileno); 2,60 (s, 3H, metilo);
^{13}C-RMN ([D_{3}]MeOD): \delta (ppm) = 166,87; 161,95; 160,11; 150,28; 143,07; 134,91, 132,01; 131,85; 128,58; 127,73; 127,72; 126,37; 122,99; 117,58; 117,22; 116,78; 43,45; 34,57.
IR (KBr): 1/\lambda[cm^{-1}] = 3410, 3129, 3069, 2991, 2913, 2360, 1603, 1571, 1500, 1422, 1280, 1232, 1157, 1078, 1031, 1003, 826, 697, 586.
Ensayos de actividad Sistema de ensayo para determinar la inhibición de la 5-lipoxigenasa (5-LO)
Como fuente de 5-lipoxigenasa sirven granulocitos humanos. Por estimulación con calcio ionófero A 23187 se forma LTB_{4} (leucotrieno B_{4}) a partir de ácido araquidónico endógeno. El aislamiento de los granulocitos y la realización de la reacción enzimática tiene lugar según métodos conocidos (véase Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
La sangre protegida contra la coagulación con heparina se centrifuga a través de un gradiente Percoll® discontínuo, y la capa de granulocitos se separa por pipeteado. Tras la lisis de los eritrocitos, los granulocitos se lavan varias veces y, a continuación, se ajustan a un determinado número de células. La reacción enzimática se inicia después en presencia y ausencia de la sustancia de ensayo, tras la adición de Ca^{2+} con calcio ionóforo A 23187. La síntesis de los leucotrienos se detiene al cabo de 1,5 minutos. Las muestras se separan por centrifugación y el sobrenadante se diluye. La determinación cuantitativa de LTB_{4} tiene lugar mediante ELISA.
Sistema de ensayo para determinar la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1)
En este sistema de ensayo se determina mediante ELISA la cantidad de prostaglandina-E_{2} formada a partir de trombocitos humanos tras la adición de calcio ionóforo. En este caso, los trombocitos se obtienen tras la centrifugación a través de un gradiente Percoll® discontinuo. La reacción enzimática y la determinación de los metabolitos formados tiene lugar, en principio, como en el caso de la determinación de la inhibición de la 5-lipoxigenasa. Existen diferencias en cuanto al tiempo de incubación. Además, es necesaria la adición de una sustancia inhibidora de la síntesis de tromboxano (véase Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Sistema de ensayo para determinar la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
COX-2 (de placenta de oveja) se incuba previamente con la sustancia de ensayo durante 10 min a 4ºC, después se estimula con ácido araquidónico (5 \muM) durante 10 min a 25ºC. Como referencia sirve diclofenac (CI_{50}(COX-2) = 3,0 10^{-6}M). La determinación se efectúa en 3 diluciones (10^{-7}, 10^{-6}, 10^{-5}molar). Las concentraciones PGE_{2} se cuantifican mediante ELISA (véase Mitchell J.A. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 11693-11697 (1993)).
Sistema de ensayo para determinar la inhibición de la secreción de citoquinas (TNF-\alpha, IL-1\beta) estimulada por LPS
PBMC humanos (peripheral blood mononuclear cells), células mononucleares de sangre periférica, se incuban previamente con la sustancia de ensayo durante 5 min a 37ºC, a continuación se estimulan con LPS (1 \mug/ml) durante 24 h a 37ºC. La determinación de las citoquinas TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 e IL-8 tiene lugar mediante ELISA (véase Blood 75, 40-47 (1990)).
Sistema de ensayo para determinar la inhibición de la secreción de citoquinas (TNF-\alpha, IL-1\beta) estimulada por LPS, en sangre entera
Sangre humana fresca de donantes sanos se incuba previamente con la sustancia de ensayo durante 25 min a 37ºC. La estimulación de las células tiene lugar con LPS (1 \mug/ml) durante 4 h a 37ºC. En el sobrenadante del plasma, el cual se aísla por centrifugación, se cuantifican las citoquinas TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 e IL-8 mediante ELISA (véase Inflamm. Res. 44, 269-274 (1995)).
Los resultados de los ensayos de actividad llevados a cabo con los sistemas de ensayo anteriormente descritos se recogen en las Tablas 1 y 2. Las tablas muestran la influencia de los compuestos conformes al invento de los Ejemplos 1-7, 9, 10, 12 y 16 sobre la liberación de los mediadores de inflamación COX-1, COX-2, 5-LO, TNF-\alpha e IL-1\beta (Tabla 1) en comparación con las sustancias de referencia A y B (Tabla 2), cuya estructura se indica igualmente en la Tabla 2.
Las sustancias de referencia A y B se sintetizaron según los procedimientos descritos en el documento WO 93/14081 (allí pg. 35, Ejemplos 19 y 20).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Influencia de las sustancias de ensayo sobre la liberación de mediadores de la inflamación (valores CI_{50} en \mumol):
5
TABLA 2 Influencia de las sustancias de referencia sobre la liberación de mediadores de inflamación (valores de CI_{50} en \mumol)
6

Claims (10)

1. Compuesto de la fórmula general I:
7
en donde
Ar representa un radical fenilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}) y alquiltio(C_{1}-C_{4});
Het representa un radical piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}) y alquiltio(C_{1}-C_{4});
A representa una cadena de alquileno de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono;
R^{1} representa alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, sulfonamido y alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo;
R^{2} representa halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, sulfonamido, carboxilo, nitro y aminocarbonilo;
n es 1 ó 2, y
m es 0 a 2
o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el radical heteroaromático Het es un grupo 4-piridilo, un grupo 3-amino-4-piridilo, un grupo 2,4-pirimidinilo o un grupo 3-amino-2,4-pirimidinilo.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en donde el radical fenilo Ar está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), alquiltio- (C_{1}-C_{4}).
4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde el o los sustituyentes de Ar se seleccionan de flúor, cloro, metoxi y metiltio.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en donde el radical fenilo Ar es un grupo 4-flúorofenilo.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 1.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en donde el radical fenilo Ar es un grupo 4-flúorofenilo, el radical heteroaromático Het es un grupo 4-piridilo, A representa metileno o etileno, y n es 1.
8. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, seleccionado de
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfanil-fenil)-metilsulfa-nil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfinil-fenil)-metilsulfa-nil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-metilsulfonil-fenil)-metilsulfa-nil]-4-piridil-imidazol,
2-[(4-aminosulfonil-fenil)-metilsulfanil]-5-(4-flúoro-fenil)-4-piridil-imidazol,
2-[2-(4-aminosulfonil-fenil)-etilsulfanil]-5-(4-flúoro-fenil)-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-etilsul-fanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[2-(4-metilsulfonil-fenil)-etilsul-fanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metilsulfanil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metilsulfanil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(3-metilsulfinil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(2-metilsulfinil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
5-(4-flúorofenil)-2-[(4-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-metilsulfanil]-4-piridil-imidazol,
2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metilsulfanil-fenil)-metilsulfanil]-5(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol, y
2-[(5-cloro-2-hidroxi-3-metilsulfinil-fenil)-metilsulfanil]-5-(4-flúorofenil)-4-piridil-imidazol.
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1, en donde una imidazol-2-tiona de la fórmula general II
8
en donde Ar y Het se definen como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general III
9
en donde A, R^{1}, R^{2}, n y m se definen como en la reivindicación 1, y X es un grupo lábil, para dar un compuesto de la fórmula general I o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
10. Medicamento que contiene un compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1 o una sal suya farmacéuticamente tolerable, así como eventualmente sustancias de soporte y coadyuvante habituales.
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