ES2212667T3 - Formulacion de liberacion controlada con divalproex sodico. - Google Patents

Formulacion de liberacion controlada con divalproex sodico.

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ES2212667T3 ES99968104T ES99968104T ES2212667T3 ES 2212667 T3 ES2212667 T3 ES 2212667T3 ES 99968104 T ES99968104 T ES 99968104T ES 99968104 T ES99968104 T ES 99968104T ES 2212667 T3 ES2212667 T3 ES 2212667T3
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Richard P. Poska
Howard S. Cheskin
J. Daniel Bollinger
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Abstract

Una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende: a) De un 50% en peso a un 55% en peso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable o éster de ácido valproico, divalproex sódico y valpromida; b) De un 20% en peso a un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa; c) De un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa; de un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina y de un 1% en peso a un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros; todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la forma de dosificación en comprimido.

Description

Formulación de liberación controlada de divalproex sódico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a una formulación que comprende ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo o divalproex sódico, en una formulación de comprimido de liberación controlada.
Antecedentes de la invención
El ácido 2-propilpentanoico, más conocido como ácido valproico (VPA), su amida, valpromide (VPO) y ciertas sales y ésteres del ácido son eficaces en el tratamiento de ataques epilépticos o como agentes antipsicóticos. La Patente de Estados Unidos 4.988.731 de Meade describe un oligómero que tiene una relación molar 1:1 entre valproato sódico y ácido valproico que contiene 4 unidades, y la patente de Estados Unidos 5.212.326 de Meade describe una forma sólida estable no higroscópica de ácido valproico que comprende un oligómero con una relación molar 1:1 entre valproato sódico y ácido valproico y que contiene de cuatro a seis unidades. Divalproex sódico (divalproato de hidrógeno sódico) es uno de los agentes antiepilépticos más ampliamente aceptados disponibles en la actualidad.
Sin embargo, a pesar de su eficacia en el tratamiento de la epilepsia, se ha demostrado que el ácido valproico tiene una vida media de eliminación más corta que otros agentes antiepilépticos usados habitualmente. Se han presentado vidas medias para el fármaco de entre seis y diecisiete horas en adultos y entre cuatro y catorce horas en niños. Esto lleva a fluctuaciones sustanciales en la concentración en plasma del fármaco, especialmente en la administración crónica. Para mantener concentraciones en plasma razonablemente estables es necesario recurrir a una dosificación frecuente y la inconveniencia que produce al paciente tiene habitualmente como resultado una menor aceptación del régimen de dosificación prescrito. Además, las concentraciones en el plasma ampliamente fluctuantes del fármaco pueden tener como resultado la administración de una cantidad menor que las cantidades terapéuticas del fármaco en un régimen de dosificación conservador, o de cantidades demasiado grandes para el paciente en particular en un régimen de dosificación agresivo.
Para superar este inconveniente, se ha dedicado un esfuerzo coordinado para el descubrimiento de formulaciones de ácido valproico que mantendrán niveles en plasma más constantes del fármaco después de la administración. El objetivo final de estos estudios ha sido el descubrimiento de una formulación que proporciona niveles en plasma estables en un régimen de dosificación de una vez al día. Estos esfuerzos recaen generalmente en una de dos categorías: (a) encontrar una forma del ingrediente activo que se libere más lentamente en el cuerpo de forma metabólica y (b) encontrar una formulación que suministre el fármaco mediante un mecanismo de liberación programada o controlada.
La Patente de Estados Unidos 4.369.172 de Schor. et al., describe, por ejemplo, una composición terapéutica de liberación prolongada basada en mezclas de hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa y/o carboximetil celulosa sódica. Los patentados proporcionan una larga lista de agentes terapéuticos que sugieren que pueden incorporarse en la formulación incluyendo valproato sódico.
La Patente de Estados Unidos 4.913.906 de Friedman. et al., describe una forma de dosificación de liberación controlada del áccido valproico, su amida o un de sus sales o ésteres en combinación con un polímero natural o sintético, comprimido en un comprimido a alta presión.
La Patente de Estados Unidos 5.009.897 de Brinker. et al., describe gránulos, adecuados para comprimirse en comprimidos, comprendiendo los gránulos un núcleo de divalproex sódico y un recubrimiento de una mezcla de un polímero y celulosa microcristalina.
La Patente de Estados Unidos 5.019.398 de Daste describe un comprimido de liberación sostenida de divalproex sódico en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa y sílice hidratada.
La Patente de Estados Unidos 5.055.306 de Barry. et al., describe una formulación de liberación sostenida granular efervescente o dispersable en agua para usa con varios agentes terapéuticos. Los gránulos comprenden un núcleo que comprende el ingrediente activo y al menos un excipiente y un recubrimiento insoluble en agua, hinchable en agua que comprende un copolímero de etil acrilato y metil metacrilato y un derivado de celulosa hidroxilada soluble en agua. Los patentados sugieren una lista de agentes terapéuticos que puede usarse en la formulación de la invención, incluyendo valproato sódico.
La Patente de Estados Unidos 5.169.642 de Brinkler. et al., describe una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende gránulos de divalproex sódico o amidas o ésteres de ácido valproico recubiertos con una composición de liberación sostenida que comprende etilcelulosa o un metiléster metacrílico, un plastificador, un agente antiadherente y un agente de viscosidad polimérico de liberación lenta.
La Patente de Estados Unidos 5.185.159 de Aubert. et al., describe una formulación de ácido valproico y valproato sódico que se prepara sin el uso de un aglutinante o de un disolvente de granulación. La formulación contiene opcionalmente sílice precipitado como agente anti-adhesión o agente antiadherente.
La Patente de Estados Unidos 5.589.191 de Exigua. et al., describe una formulación del comprimido de valproato sódico de liberación lenta donde los comprimidos se recubren con etilceluosa que contiene anhídrido de ácido silícico.
La Solicitud PCT publicada WO 94/27587 de Ayer, et al. describe un método para el control de la epilepsia administrando una composición terapéutica de ácido valproico o un derivado en combinación con un poli(óxido de alquileno).
Bialer. et al., "Metabolism of Antiepileptic Drugs" págs. 143-151. R.H. Levy, Ed. Raven Press. Nueva York. 1984; Int. J. Pharmaceutics 20: 53-63 (1984); y Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401-411 (1985); e Israel J. Med. Sci., 20: 46-49 (1995) informan sobre la evaluación farmacocinética de varias formulaciones de liberación sostenida de ácido valproico.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de una formulación de liberación sostenida de ácido valproico que mantenga eficazmente las concentraciones en plasma del fármaco a niveles más constantes.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona, en su realización principal, una forma de dosificación del comprimido de liberación controlada que comprende de aproximadamente un 50% en peso a aproximadamente un 55% en peso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable o éster de ácido valproico, divalproex sódico y valpromida; de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa; de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 15% en peso de lactosa; de aproximadamente un 4% en peso a aproximadamente un 6% en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de dióxido de silicio que tiene un tamaño medio de partícula que varía aproximadamente entre 1 micrómetro y 10 micrómetros; todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la forma de dosificación del comprimido.
El comprimido proporciona el compuesto farmacéutico activo en una matriz hidrófila que libera lentamente el agente activo durante un período de tiempo prolongado de tal forma que proporciona concentraciones en plasma sustancialmente igualadas del fármaco siguiendo una dosificación de una vez al día.
En una realización alternativa, la presente invención proporciona una composición granular seca adecuada para comprimir en una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada, comprendiendo, la composición granular, partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 1 mm, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mm y 0,84 mm, comprendiendo entre aproximadamente un 50% en peso y aproximadamente un 55% en peso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable o éster de ácido valproico, divalproex sódico y valpromida; de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 40% en peso, entre aproximadamente un 25% en peso y un 40% en peso, de hidroxipropil metilcelulosa; de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 15% en peso de lactosa; de aproximadamente un 4% en peso a aproximadamente un 6% en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de dióxido de silicio con tamaño medio de partícula que varía entre aproximadamente 1 micrómetro y aproximadamente 10 micrómetros; todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición granular.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar una composición granular adecuada para comprimir en una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende las etapas de a) mezclar en seco una mezcla de aproximadamente un 50% en peso a aproximadamente un 55% en peso de divalproex sódico, de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 15% en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de los ingredientes secos; b) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa a); c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa b) para seleccionar los gránulos con un tamaño medio por debajo de 1 mm, preferiblemente por debajo de 0,84 mm, y d) mezclar en seco los gránulos con aproximadamente de un 4% en peso a aproximadamente un 6% en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre aproximadamente 1 micrómetro y aproximadamente 10 micrómetros, o la celulosa microcristalina se puede mezclar en seco en la etapa (a) con el divalproex sódico, hidroxipropil metilcelulosa y lactosa.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada de divalproex sódico que comprende las etapas de a) triturar divalproex sódico a granel y calibrarlo para que tenga un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 0,5 mm; b) mezclar en seco una mezcla de aproximadamente un 50% en peso a aproximadamente un 55% en peso de divalproex sódico, de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente un 35% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 15% en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de los ingredientes secos; c) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa b); d) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa c) para seleccionar los gránulos con un tamaño medio por debajo de 1 mm; e) mezclar en seco los gránulos con aproximadamente de un 4% en peso a aproximadamente un 6% en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre aproximadamente 1 micrómetro y aproximadamente 10 micrómetros y f) comprimir los gránulos mezclados de la etapa e) en una fuerza que varía entre 2000 lbf (aproximadamente 8,9 x 10^{3} Newtons) y 10.000 lbf (aproximadamente 4,45 x 10^{4} Newtons). De forma similar, la celulosa microcristalina puede mezclarse en seco en la etapa (a) con el divalproex sódico, hidroxipropil metilcelulosa y lactosa.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos, que forman parte de esta memoria descriptiva:
La Figura 1 es una representación gráfica de la liberación de un fármaco de varias formulaciones de ensayo de comprimidos de liberación controlada en condiciones in vitro.
La Figura 2 es una representación gráfica de la liberación in vitro de un fármaco de dos formulaciones preferidas de comprimidos de liberación controlada de la invención.
La Figura 3 es una representación gráfica de la concentración en plasma en sujetos humanos después de la administración de dos de las formulaciones preferidas de comprimidos de liberación controlada de la invención.
La Figura 4 es un gráfico que muestra las concentraciones en plasma de ácido valproico en un sujeto humano después de múltiples administraciones de una formulación preferida de liberación controlada de la invención.
Descripción detallada
Como se usan en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las expresiones "liberación sostenida", "liberación prolongada" y "liberación controlada" aplicadas a formulaciones de fármacos tienen los significados adscritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences," 18º Edición, pág. 1677, Mack Pub. Co., Easton, PA (1990). Los sistemas de farmacéuticos de liberación sostenida incluyen cualquier sistema de suministro del fármaco que consigue la liberación lenta del fármaco en un período de tiempo prolongado e incluyen tanto sistemas de liberación prolongada y como controlada. Si tal sistema de liberación sostenida es eficaz a la hora de mantener niveles del fármaco sustancialmente constantes en sangre o en el tejido diana, éste se considera un sistema de suministro del fármaco de liberación controlada. Sin embargo, si el sistema de suministro del fármaco es insatisfactorio a la hora de conseguir niveles sustancialmente constantes del fármaco en sangre o tejido, pero, no obstante amplía la duración de acción de un fármaco sobre la conseguida con el suministro convencional, éste se considera un sistema de liberación prolongada.
Las formulaciones de la presente invención proporcionan una formulación de liberación controlada para el ácido valproico. La expresión "ácido valproico" pretende abarcar el compuesto ácido 2-propilpentanoico per se y sus sales farmacéuticamente aceptables y compuestos que se metabolizan fácilmente in vivo para producir ácido valproico tales como la amida del ácido valproico (valpromida), así como otras amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables del ácido. Una forma particularmente preferida del ácido valproico para las composiciones de la presente invención es el complejo formado entre un mol de ácido 2-propilpentanoico y su sal sódica denominada comúnmente "divalproex sódico". El divalproex sódico se describe en las Patentes de Estados Unidos 4.988.731 y 5.212.326 de Meade y pueden representarse con la siguiente fórmula en la que m varía de dos a aproximadamente seis:
Experimental
Se prepararon comprimidos de un gramo que contenían 538 mg de divalproex sódico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina (Avilcel®, FMC Corporation, Filadelfia, PA, Estados Unidos) y/o lactosa y varios polímeros hidrófilos. Los polímeros hidrófilos ensayados incluyeron hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa (Methocel® clases K100LVP, K4MP CR, K15MP CR y K100MP CR, Dow Chemical, Midland, MI, Estados Unidos); hidroxipropil celulosa (Klucel® LF, Hercules, Inc., Wilmington, DE, Estados (Unidos) y alginato (Keltone® clases LVCR y HVCR, Kelco Co., San Diego, CA, Estados Unidos).
El fármaco a granel se trituró antes de usar y se calibró para pasar un tamiz de malla 40 (0,042 mm de abertura nominal de la malla). El fármaco a granel triturado y tamizado se mezcló en seco con polímero y excipientes en un mezclador de alto cizallamiento Collette Gral 10 durante 5 minutos y una velocidad de trituración alta de 3000 rpm y velocidad impulsora de 200 rpm. Los gránulos se prepararon añadiendo 70 ml/kg de líquido de granulación (agua o mezclas de agua/etanol) a la mezcla en polvo de polímero/fármaco/excipiente durante un período de 1-2 minutos a una velocidad de trituración alta de 3000 rpm y a una velocidad impulsora de 500 rpm. Se añadió un líquido adicional de 10-165 ml de líquido en una etapa necesaria para alcanzar el punto final de granulación. El tiempo total de granulación varió de 2 a 18 minutos.
Los ingredientes de matriz en comprimido incluían celulosa microcristalina, lactosa, estearato de magnesio y dióxido de silicio. Los gránulos resultantes se secaron en una bandeja a 50ºC-55ºC durante una noche a presión reducida. Los gránulos secos se mezclaron con lubricante (estearato de magnesio) en una bolsa y después se pasaron por un tamiz de malla 20 (0,84 mm de abertura nominal). Los comprimidos que pesaban 1 g se comprimieron en una máquina de comprimidos Carver Press Modelo C usando una matriz ovoide de 0,747 (1,9 cm) x 0,360 (0,91 cm) pulgadas con una fuerza de compresión entre aproximadamente 2000 lbf (aproximadamente 8,9 x 10^{3} Newtons) y aproximadamente 10.000 lbf (aproximadamente 4,45 x 10^{4} Newtons), preferiblemente entre aproximadamente 2.300 lbf (1,02 x 10^{4} Newtons) a aproximadamente 5.000 lbf (2,25 x 10^{4} Newtons). Las composiciones de comprimidos se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1 Formulaciones de comprimido de matriz divalproex de ensayo
1
\hskip0.2cm ^{1} Porcentaje en peso, basado en el peso total del comprimido
\hskip0.2cm ^{2} Poli(vinilpirrolidona)
Selección inicial de la formulación
La selección inicial de las formulaciones de comprimido de matriz se realizó usando varios ensayos. La dureza del comprimido para cada formulación se midió usando un analizador de la dureza del comprimido VanKel Modelo VK2000 y se registró en unidades de kiloPascales (kP) como media de diez ensayos.
La friabilidad de los comprimidos se ensayó girando 100 veces las muestras de comprimidos usando un friabilador Erweka TA. La friabilidad de los comprimidos para cada formulación se calculó en función de la pérdida de peso del comprimido en este ensayo.
La densidad a granel de los gránulos de la formulación se midió llenando cuidadosamente cilindro graduado de vidrio hasta la marca de los 100 ml. La densidad aparente del polvo vibrado se determinó después de 100 derivaciones del cilindro lleno.
La determinación de la distribución del tamaño del gránulo se realizó recogiendo gránulos superiores a una malla 140 (aproximadamente 0,105 mm de abertura nominal de la malla) y una malla 40 (aproximadamente 0,42 mm de abertura nominal de la malla) para la evaluación del porcentaje de gránulos finos y grandes.
Los ensayos de disolución in vitro se realizaron usando el Aparato II descrito en la United States Pharmacopeia XXI/National Formulary XVI. Se retiraron alícuotas de muestras de 1,5 ml y se retiraron y filtraron a través de un filtro de 0,45 \mum y se ensayaron mediante un inmunoensayo de polarización fluorescente TDX®. Después de retirar cada muestra, se añadió un volumen igual de medio a la mezcla de ensayo para mantener un volumen constante. Las condiciones del ensayo fueron las siguientes:
Aparato USP II, pala
Medio HCl 1M durante una hora; tiempo restante tampón pH 6,8
Volumen de medio 900 ml
Temperatura 37ºC \pm 0,5ºC
Velocidad de pala 100 rpm
Volumen de muestra 1,5 ml
Tiempos de muestra 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 13, 24 horas
Los resultados de estos ensayos se presentan en la Tabla 2.
Basándose en estos estudios iniciales y en los datos que aparecen en la Tabla 2, se llegó a las siguientes conclusiones:
(1) Efectos en la dureza de los comprimidos: El uso de etanol como líquido de granulación tiende a aumentar la dureza del comprimido. Hay una fuerte interacción entre el etanol y el tamaño de partícula del fármaco a granel. El aumento de la dureza sólo se observó en formulaciones que contenían el fármaco de mayor tamaño de partícula. Se descubrió el efecto contrario en el fármaco de menor tamaño de partícula.
(2) Efectos en la friabilidad: El uso de fármacos con pequeño tamaño de partícula redujo la friabilidad. Sin embargo, este efecto sólo fue significativo para formulaciones que usaban agua como líquido de granulación.
(3) Efectos en la densidad: Se demostró que el uso de etanol como líquido de granulación reducía la densidad de los gránulos. Sin embargo, se observaron interacciones significativas de etanol con el uso de Klucel® y de etanol con el tamaño de la partícula del fármaco. El etanol sólo redujo la densidad de formulaciones que contenían fármaco de un mayor tamaño de partícula y/o formulaciones sin Klucel® presente. Se descubrieron efectos contrarios en formulaciones que contenían partículas de fármaco más pequeñas y/o Klucel®. Se obtuvieron las mismas conclusiones con la densidad aparente del polvo vibrado o por unidad de volumen como respuesta.
(4) Efectos en el tamaño de los gránulos: Se obtuvieron más gránulos de mayor tamaño con el uso de fármacos que tenían un mayor tamaño de partícula. Además, se descubrió que la interacción entre etanol y Klucel® era significativa, es decir, el uso de etanol tiende a generar gránulos más grandes cuando Klucel® no está presente en la formulación. No se observó ningún efecto en formulaciones que contenían Klucel® al 4%. Los factores que mostraron influencias significativas en el porcentaje de finos en los gránulos incluían etanol, tamaño de partícula del fármaco y su interacción. El uso de partículas de fármaco más pequeñas tendía a producir más finos en los gránulos. Se generaron más finos cuando se usó etanol como líquido de granulación. El efecto del etanol fue más significativo en formulaciones que contenían fármaco de tamaño de partícula pequeño.
(5) Efectos en el volumen del líquido de granulación: Para obtener el punto final de granulación se necesitó más volumen de líquido para las formulaciones que contenían fármaco de menor tamaño de partícula o con el uso de etanol como líquido de granulación.
(6) Liberación in vitro del fármaco: El porcentaje de liberación in vitro de ácido valproico a partir de comprimidos de liberación controlada se muestra en la Figura 1. La diferencia en los perfiles de liberación entre formulaciones fue pequeña. En el estudio, se usó el porcentaje de liberación a las 8 horas (Q_{8hr}) para representar la velocidad de liberación con respecto al análisis de datos. Se descubrió que el uso de Klucel® o de fármaco con mayor tamaño de partícula en la formulación supuso un aumento de la velocidad de liberación. Se obtuvieron resultados similares al usar Q_{10hr} o Q_{24hr} para estimar la velocidad de liberación.
Las formulaciones que contenían una carga alta y altos grados de viscosidad de polímeros mostraros normalmente mala compresibilidad. Se cree que esto es el resultado del aumento en el orden y elasticidad del polímero con un aumento del peso molecular. La dureza de los comprimidos permaneció prácticamente sin cambios en fuerzas de compresión que variaban de aproximadamente 3.000 lb (1,3 x 10^{4} Newtons) a aproximadamente 10.000 lb (4,45 x 10^{4} Newtons).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
2 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+  \begin{minipage}[t]{143mm} Definido como porcentaje
de gránulos que pasan una abertura nominal de malla de 0,105 mm.
\end{minipage} \cr   ^{2}  \+  \begin{minipage}[t]{143mm}
Definido como porcentaje de fármaco liberado en un período de 8
horas en las condiciones de ensayo  in vitro .
\end{minipage} \cr}
Para aumentar la dureza de los comprimidos, se ensayó celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal añadiendo externamente pequeñas cantidades a los gránulos a niveles de un 1-5%. La Tabla 3 muestra los resultados del ensayo. Se descubrió que la adición externa de pequeñas cantidades de celulosa microcristalina o dióxido de silicio coloidal aumentaba significativamente la dureza de los comprimidos.
TABLA 3 Efecto de la adición externa de celulosa microcristalina o dióxido de silicio
3 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+  \begin{minipage}[t]{138mm} El dióxido de silicio era
sílice de pirólisis Cab-O-Sil
M-5 (Cabot Corp., Boyertown, PA, Estados Unidos) con
un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 0,3 micrómetros.
\end{minipage} \cr}
Como se demuestra por los datos de la Tabla 3, la adición de dióxido de silicio al 1% o de celulosa microcristalina al 5% a las formulaciones de matriz hidrófila de la invención prácticamente duplicó la dureza del comprimido, mientras que la adición de ambos tuvo como resultado una dureza de comprimido mayor que el doble. Sin embargo, aunque los resultados mostrados anteriormente demostraron una mejora de la dureza del comprimido mediante el uso combinado de la adición externa de celulosa microcristalina Avicel® y dióxido de silicio Cab-o-Sil®, persistieron los problemas de adhesión y de densidad relativamente baja. La baja densidad por unidad de volumen (es decir, 40 g/l) de la sílice de pirólisis Cab-o-Sil de tamaño de partícula pequeño llevó al problema de no poder cargar suficiente material en la matriz del comprimido.
En respuesta a este problema, se usó un dióxido de silicio con un tamaño de partícula medio mayor que variaba de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 10 micrómetros, preferiblemente de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros y más preferiblemente de aproximadamente 2-3 micrómetros. Un ejemplo de tal material está disponible como Syloid® 244, disponible en W.R. Grace. Lexington, MA, Estados Unidos. Cuando se usó este material, pensado inicialmente como agente antiadherente y de endurecimiento para la formación de comprimidos, se confirió un beneficio sorprendente e inesperado sobre la formulación, como se muestra más adelante. El material se añadió "externamente" a la formulación, es decir, el ingrediente activo, el polímero o polímeros y los excipientes se mezclaron en seco, se granularon en húmedo y después se secaron y calibraron. Después, se añadió dióxido de silicio a la formulación granular y la mezcla resultante se mezcló antes de comprimir en comprimidos.
Basándose en los descubrimientos anteriores, se eligieron formulaciones de comprimidos preferidas para un estudio de absorción in vivo en sujetos humanos sanos. Los ingredientes de la formulación y velocidades de liberación in vitro se muestran en la Tabla 4 y en la Figura 2, respectivamente. Las formulaciones se diseñaron para tener diferentes velocidades de liberación usando HPMC de alta viscosidad sola o mezclado con HPMC de baja viscosidad. Las velocidades de liberación in vivo diana se eligieron para liberar el fármaco in vivo durante 16-20 horas.
Usando las dos formulaciones preferidas descritas en la Tabla 4 se realizaron dos estudios in vivo en sujetos humanos. La Figura 3 muestra los perfiles de concentración-tiempo en plasma de ácido valproico en seres humanos después de una única dosis de las dos formulaciones. Se descubrió que las formulaciones preferidas A y B proporcionaban una absorción prolongada de ácido valproico durante aproximadamente 10 horas y 24 horas respectivamente. Fue evidente que la formulación de liberación más lenta, comprimido B, mostró niveles sostenidos en plasma más deseables. Por lo tanto, esta formulación se ensayó adicionalmente en un estudio de múltiples dosis en sujetos humanos sanos con una dosis oral de 1 gramo administrada una vez al día. Los resultados mostrados en la Figura 4 indicaron que los niveles medios en plasma en régimen permanente estaban bien controlados entre 62,3 y 78,2 \mug/ml con fluctuación mínima, que está dentro del intervalo terapéutico del ácido valproico (30-100 \mug/ml).
TABLA 4 Formulaciones preferidas de liberación controlada de la invención
4 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+  \begin{minipage}[t]{142mm} Fármaco a granel
granulado para pasar un tamiz de malla 40 (0,42 mm de la abertura
nominal de la malla) \end{minipage} \cr   ^{2}  \+
 \begin{minipage}[t]{142mm} Todos los porcentajes de la tabla se
expresan como porcentajes en peso basados en el peso total del
comprimido
\end{minipage} \cr}
De esta forma, las Formulaciones de comprimidos de liberación controlada de la presente invención proporcionan un sistema de suministro eficaz para una administración al día de ácido valproico (divalproex sódico) a pacientes para el tratamiento de la epilepsia. Las formulaciones de la invención proporcionan concentraciones en plasma sustancialmente constantes que están dentro del intervalo terapéutico del fármaco durante un período de tiempo que permite administrar una vez al día.

Claims (14)

1. Una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende:
a)
De un 50% en peso a un 55% en peso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable o éster de ácido valproico, divalproex sódico y valpromida;
b)
De un 20% en peso a un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa;
c)
De un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa; de un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina y de un 1% en peso a un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros;
todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la forma de dosificación en comprimido.
2. Una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicho ingrediente activo es divalproex sódico.
3. Una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicho dióxido de silicio tiene un tamaño medio de partícula que varía entre 2 micrómetros y 5 micrómetros.
4. Una formulación de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende un 54% en peso de divalproex sódico, un 30% en peso de hidroxipropil metilcelulosa, un 8% en peso de lactosa; un 5% en peso de celulosa microcristalina y un 3% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula de 2 micrómetros a 5 micrómetros.
5. Una composición granular seca para comprimir en una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que tiene un tamaño de partícula menor que 1 mm que comprende:
a)
De un 50% en peso a un 55% en peso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por ácido valproico, una sal farmacéuticamente aceptable o éster de ácido valproico, divalproex sódico y valpromida;
b)
De un 20% en peso a un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa;
c)
De un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa;
d)
De un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina
e)
De aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros;
todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición granular.
6. La composición granular de la Reivindicación 5 donde dicho ingrediente activo es divalproex sódico.
7. La composición granular de acuerdo con la Reivindicación 6 donde dicha hidroxipropil metilcelulosa está presente en una cantidad de un 25% en peso a aproximadamente un 40% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación en comprimido.
8. La composición granular de acuerdo con la Reivindicación 6 donde dicho dióxido de silicio tiene un tamaño medio de partícula que varía entre 2 micrómetros y 5 micrómetros.
9. Una composición granular para comprimir en una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende un 54% en peso de divalproex sódico, un 30% en peso de hidroxipropil metilcelulosa, un 8% en peso de lactosa; un 5% en peso de celulosa microcristalina y un 3% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 2 micrómetros y 5 micrómetros.
10. Un método para preparar una composición granular adecuada para comprimir en una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende las etapas de
a)
mezclar en seco una mezcla de un 50% en peso a un 55% en peso de divalproex sódico, de un 20% en peso a un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de los ingredientes secos;
b)
granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa a);
c)
secar y granular los gránulos húmedos de la etapa b) para seleccionar los gránulos con un tamaño medio por debajo de aproximadamente 1 mm
d)
mezclar en seco los gránulos con un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina y de un 1% en peso a un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros.
11. Un método para preparar una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada de divalproex sódico que comprende las etapas de:
a)
triturar a granel divalproex sódico y granularlo para que tenga un medio de partícula inferior a 0,5 mm;
b)
mezclar en seco una mezcla de un 50% en peso a un 55% en peso de divalproex sódico, de un 20% en peso a un 35% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa para formar una mezcla uniforme de los ingredientes secos;
c)
granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa b);
d)
secar y granular los gránulos húmedos de la etapa c) para seleccionar los gránulos con un tamaño medio por debajo de 1 mm; y
e)
mezclar en seco los gránulos con un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina y de un 1% en peso a un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros; y
f)
comprimir los gránulos mezclados de la etapa e) en una fuerza que varía entre 2.000 lbf (aproximadamente 8,9 x 10^{3} Newtons) y 10.000 lbf (aproximadamente 4,45 x 10^{4} Newtons).
12. El método de la Reivindicación 11 donde dicho dióxido de silicio tiene un tamaño medio de partícula que varía entre 2 micrómetros y 5 micrómetros.
13. El uso de divalproex sódico en la fabricación de una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada que comprende una dosis diaria terapéutica de divalproex sódico en una matriz que comprende:
a)
de un 20% en peso a un 40% en peso de hidroxipropil metilcelulosa;
b)
de un 5% en peso a un 15% en peso de lactosa;
c)
de un 4% en peso a un 6% en peso de celulosa microcristalina
d)
de un 1% en peso a un 5% en peso de dióxido de silicio con un tamaño medio de partícula que varía entre 1 micrómetro y 10 micrómetros;
todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la forma de dosificación en comprimido.
14. El uso para el tratamiento de la epilepsia de la Reivindicación 13 donde dicho dióxido de silicio tiene un tamaño medio de partícula que varía entre 2 micrómetros y 5 micrómetros.
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