ES2213220T3 - Bioestimulacion cardiaca electromagnetica. - Google Patents

Bioestimulacion cardiaca electromagnetica.

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ES2213220T3 ES97932974T ES97932974T ES2213220T3 ES 2213220 T3 ES2213220 T3 ES 2213220T3 ES 97932974 T ES97932974 T ES 97932974T ES 97932974 T ES97932974 T ES 97932974T ES 2213220 T3 ES2213220 T3 ES 2213220T3
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Uri Oron
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Biosense Webster Inc
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS Y APARATOS (10) PARA LA BIOESTIMULACION DE UN TEJIDO DE MIOCARDIO MEDIANTE LA IRRADIACION DEL TEJIDO DE MIOCARDIO CON UNA FUENTE (24) DE RADIACION ELECTROMAGNETICA QUE PROVOCA LA BIOESTIMULACION DEL TEJIDO DE MIOCARDIO. PREFERIBLEMENTE, LA RADIACION ELECTROMAGNETICA SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO QUE CONSTA DE RADIACION INFRARROJA, LUZ VISIBLE Y RADIACION ULTRAVIOLETA. TIPICAMENTE EL TEJIDO ES IRRADIADO DESPUES DE QUE EL TEJIDO DE MIOCARDIO DESARROLLE UN INFARTO (14) DE UN TAMAÑO DADO, DE FORMA QUE LA IRRADIACION DEL TEJIDO DE MIOCARDIO PROVOQUE LA REDUCCION DEL TAMAÑO DEL INFARTO (14). LA IRRADIACION TAMBIEN PUEDE PROVOCAR LA REGENERACION DE LOS CARDIOMIOCITOS EN EL INFARTO (14), Y AYUDA A CONSERVAR LA ESTRUCTURA Y LA ACTIVIDAD DE LA MITOCONDRIA EN LOS CARDIOMIOCITOS DEL INFARTO.

Description

Bioestimulación cardiaca electromagnética.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada de manera general con un aparato para el tratamiento cardiaco y, en particular, con un aparato para la mejora de la función cardiaca después de un infarto de miocardio y otras dolencias cardiacas isquémicas.
Antecedentes de la invención
La enfermedad cardiaca o el fallo cardiaco que sigue al infarto de miocardio es aún la mayor causa de muerte en el mundo occidental. Las células musculares cardiacas maduras (miocardio) de los mamíferos son las que alcanzan su último estado de diferenciación y, por lo tanto, son consideradas incapaces de sufrir proliferación (ver P.P. Rumynastev, Growth and Hyperplasia of Cardiac Muscle Cells, B.M. Carlson, ed., Harwood, New York, 1991, pp. 3-68). De esta forma, el miocardio puede sufrir de hipertrofia (aumento en la masa celular y no en el número de células) debido a estrés mecánico o a isquemia (aporte inadecuado de oxígeno a las células). Después de la isquemia, debido a la oclusión del suministro sanguíneo a las células durante el infarto de miocardio (IM), tienen lugar en las células cambios fisiológicos irreversibles, las cuales degeneran y son reemplazadas con el paso del tiempo por tejido cicatricial que no se contrae (zona infartada) (ver M.C. Fishbein, M.B. McLean et al., Experimental myocardial infarction in the rat, Am. J. Pathol. 90: 57-70, 1978).
En particular, las células del miocardio con traumatismo causado por la isquemia entran en una cascada isquémica tóxica, lo que da como resultado un número de procesos que dañan a las células, como la rotura de la membrana, la desorganización mitocondrial, el aumento de la proteólisis, etc., principalmente como consecuencia de porcentajes desequilibrados de producción y consumo de energía. Bajo condiciones de pobre disponibilidad de oxígeno, una ruta glicolítica anaeróbica reemplaza al metabolismo aeróbico como primera fuente de adenosín trifosfato (ATP), facilitando la supervivencia de la célula. El metabolismo glicolítico anaeróbico y la supervivencia celular anaeróbica relacionada con el mismo es, sin embargo, un mecanismo de corta vida, ya que esta regulación natural de la glicólisis es detenida por la acumulación de lactato, el cual inhibe la principal enzima glicolítica, la fosfofructoquinasa (PFK) (ver E. Hofmann, The significance of phosphofructokinase to the regulation of carbohydrate metabolism, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 75: 2-68, 1976).
Los tratamientos clínicos actuales del IM agudo incluyen el tratamiento trombolítico (W. Ganz, N. Buchbinder, H. Marcus et al., Intracoronary thrombolysis involving myocardial infarction, Am. Heart 101: 4-10, 1983); PTCA (angioplastia coronaria) realizada en arterias ocluídas (A.R. Gruentzig et al., Long-term follow-up after percutaneous transmural coronary angioplasty, N. Engl. J. Med. 316: 1127-32, 1987); y también, la cirugía de by-pass tan cerca como sea posible al lugar en que tiene lugar el IM (G.M. Fitzgibon, A.J. Leach, H.P. Kafka et al., Coronary bypass graft fate: long-term angiographic study, J. Am. Coll. Cardiol. 17: 1075-80, 1991). Estos procedimientos son caros, necesitan personal y médicos muy altamente cualificados, y no siempre son posibles en la práctica en la sanidad pública. Además, estos métodos procuran alterar las consecuencias de la lesión isquémica irreversible que tiene lugar en las células, en lugar de inhibir tales consecuencias. Debería ser mencionado que, aún con personal cualificado y tratamiento de primera fila, los procedimientos arriba indicados no siempre tienen éxito.
Han sido realizados en el pasado diversos intentos para reducir el área infartada en el miocardio después de la inducción de IM en animales en estudios experimentales. Éstos incluyen la utilización de corticoesteroides, distintos agentes antioxidantes y agentes químicos para prolongar la supervivencia celular anaeróbica.
Ha sido descubierto que la fructosa-1,6-difosfato (FDP) exógena evita el bloqueo de la PFK y restablece el ATP anaeróbico y la producción de creatina fosfato (CP) (ver A.K. Markov, N.C. Oglethorpe, et al., Hemodynamic electrocardiographic and metabolic effects of fructose diphosphate on acute myocardial ischemia, Am. Heart J. 100: 639-646, 1980). En experimentos realizados en animales, se encontró que la FDP mejora los parámetros hemodinámicos, reduce las arritmias y el tamaño de la zona infartada, e incrementa el porcentaje de supervivencia. (Ver A.K. Markov, N.C. Oglethorpe, et al., op. cit., y J.W. Starnes, K.S. Seiler, et al., Fructose-1,6-diphosphate improves efficiency of work in isolated perfused rat heart, Am. J. Physiol. 262: M380-M384, 1992).
Los tejidos cardiacos isquémicos pueden ver restablecido su suministro de sangre utilizando diversos tratamientos conocidos en este campo, como la angioplastia coronaria. En el curso de este tratamiento el tejido isquémico puede ser rápidamente reperfundido con sangre. Se ha visto que dicha reperfusión rápida, al menos en algunos casos, da como resultado una lesión pos-reperfusión, es decir, un daño causado por la reperfusión per se. La lesión puede ser causada, inter alia, por superóxidos que se forman dentro del tejido debido a un fuerte incremento en el suministro de oxígeno que sigue al procedimiento de reperfusión. Los superóxidos son substancias radicales libres tóxicas altamente reactivas, que experimentan reacciones no deseadas perjudiciales con substancias celulares orgánicas e inorgánicas. Los antioxidantes endógenos y/o exógenos alivian el efecto tóxico de los superóxidos tanto previniendo su formación como inactivando los radicales libres en cuanto se forman. Se ha informado recientemente sobre la utilización de inactivadores exógenos de radicales libres para el alivio de la lesión pos-reperfusión en el músculo cardiaco (ver E.P. Chen et al., Extracellular superoxide dismutase transgene overexpression preserves post-ischemic myocardial function in isolated murine hearts, Circulation, 94: 412-417, 1996). En particular, ha sido descubierto que los inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos exhiben tal efecto citoprotector (ver V. Ullrich, et al., Seleno-binding equilibria between plasma and target proteins, Biochem. Pharmacol. 52: 15, 1996).
Se ha informado recientemente del implante de células procedentes del músculo esquelético o de células musculares cardiacas embrionarias (cardiomiocitos) en las regiones isquémicas o infartadas del corazón (ver R.K. Li et al., Cardiomyocyte transplantation improves heart function, Ann. Thorac. Surg. 62: 454-460, 1996). Las células implantadas sobrevivieron al implante y permanecieron viables durante un periodo de, al menos, varias semanas después del mismo. Se informó de que las células implantadas en un sitio con una lesión antigua en el miocardio del ventrículo izquierdo de ratas mejoran de forma significativa la función cardiaca (en relación con varios parámetros fisiológicos), en comparación con ratas de control, las cuales no habían experimentado el implante celular. En experimentos realizados con ratones (ver J.E. Morgan et al., Yield of normal muscle from precursor cells implanted into preirradiated and nonirradiated legs of young and old max mice, Muscle & Nerve 19: 132-139, 1996) sólo sobrevivieron al implante alrededor del 10% de las células implantadas originarias del músculo esquelético, y permanecieron viables durante un periodo de unas pocas semanas después del implante.
Se ha descubierto recientemente que la irradiación con láser de baja potencia modula varios procesos en diferentes sistemas biológicos (ver M. Belkin, B. Zaturunsky, y M. Schwartz, A critical review of low power laser bioeffects, Laser Light Ophthalmol. 2: 63-71, 1988, y T. Karu, Photobiology of low power laser effects, Health Phys. 56: 691-704, 1988). Por ejemplo, en la mitocondria aislada, la irradiación con láser de He-Ne (5 J/cm^{2}) elevó el potencial de la membrana y la producción de ATP, mientras que en fibroblastos aislados, con la misma radiación, fue observado un incremento en la producción de colágeno. De esta forma, el efecto de la irradiación con láser de baja potencia en los procesos de regeneración que siguen a un trauma ha sido muy investigado en relación con la piel, el sistema nervioso periférico, los músculos esqueléticos y el hueso. Se ha descubierto que la irradiación con láser, realizada en el momento preciso y con el nivel de energía adecuado, modula el proceso de regeneración del músculo esquelético y, en la mayoría de los sistemas, causa una recuperación más rápida después del trauma y una mejora en el porcentaje de regeneración en músculos y hueso (ver N. Weiss y U. Oron, Enhancement of muscle regeneration in the rat gastrocnemius muscle by low power laser irradiation, Anat. Embryol. 186: 497-503, 1992, y O. Barushka, T. Yaakobi y U. Oron, Effect of laser irradiation on the process of bone repair in the rat tibia, Bone 16: 47-55, 1995). Se ha descubierto también que la irradiación con láser de baja potencia induce un aumento de dos veces en la formación de nuevos vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis) en la zona lesionada de los músculos esqueléticos (ver A. Bibikova, N. Belkin y U. Oron, Enhancement of angiogenesis in regenerating gastrocnemius muscle of the toad by low energy laser irradiation, Anat. Embryol. 190: 597-602, 1994).
En un estudio reciente, fue observado el efecto de la irradiación de la sangre (arteria subvclavia) con láseres de He-Ne en pacientes después del IM (ver N.N. Kipshidze et al., Intravascular laser therapy of acute myocardial infarction, Angiology 801-808, Sept. 1990). El estudio informa de una mejor recuperación de los pacientes irradiados con láser, en términos de niveles de actividad enzimática (creatina fosfoquinasa) en la sangre (la cual era menor en los pacientes irradiados), y una reducción de arritmia del corazón.
Tiene que subrayarse que el documento de Kipshidze et al. no enseña bioestimulación del propio miocardio, sino más bien de la sangre. Los autores escriben en el Sumario "A new method for... using monochromatic He-Ne laser .... this paper deals with the effect of endovascular (inside blood vessels) laser blood irradiation on high-grade arrhythmias". En la página 802, líneas 2 y 3, se señala que "Endovascular laser therapy was performed using an LG-75 laser via an optical light guide introduced into the lumen of the superior vena cava...". De esta forma, no fue irradiado el miocardio, sino más bien la sangre.
Es sabido en este campo (ver Mester, A.R., Modalities of low power laser applications, Galletti et al., (eds.) Laser Applications in Medicine and Surgery, Monduzzi Editore (1992), pp. 33-40) que la energía emitida por un láser de He-Ne, aún con una gran potencia, es absorbida por la hemoglobina en las células rojas de la sangre y por los tejidos vivos. Este tipo de energía a la longitud de honda específica (632,2 nm) no penetra bien a través de los tejidos vivos. La pérdida en volumen de potencia es de alrededor del 90% después de 2 mm de profundidad en el tejido, y prácticamente no se existe potencia capaz de penetrar más allá de los 3 mm de profundidad en el tejido con un suministro moderado de sangre. También es reconocido en este campo que la exposición del tejido a una potencia inferior a 4 mW no tiene efecto bioestimulador en los tejidos (ver Galletti et al. ibid. y Bradley, P.F. y B. Gursoy, Penetration studies of low intensity laser therapy (LILT) wavelenght, Proc. WALT 1996, p. 18).
De esta forma, cuando la energía de la fuente de láser de He-Ne (el nivel de potencia no es citado en el trabajo de Kipshidze et al., pero puede ser como máximo de 40 mW) es transmitida por medio de una fibra óptica (lo cual produce una pérdida de aproximadamente el 30-40% de la fuente), ésta termina en la punta de una fibra óptica con no más de 25 mW. Ya que la punta se encuentra situada en un vaso sanguíneo (vena cava superior), el cual se encuentra, al menos, a 5 cm de distancia del músculo cardiaco, la energía que es absorbida desde la fibra óptica por el músculo cardiaco es prácticamente cero, y no posee efecto bioestimulador alguno en el músculo cardiaco, basado en el conocimiento científico más arriba indicado.
Otros estudios han informado sobre alteraciones cualitativas en la ultraestructura de la musculatura (ver Ruzov, I.V. y Baltrushaitis, K.S., Ultrastructural changes in the myocardium under the action of the helium-neon laser and obzidan, Vopr. Kurotol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 5-6: 62-4, 1992), vasos sanguíneos (ver Ruzov, I.V., y Baltrushaitis, K.S., The microcirculatory bed of the ischemic myocardium under the combined action of a low-intensity helim-neon laser and finoptin, Vopr. Kurotol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 4: 31-3, 1993), y mitocondria del miocardio de conejos en una fase hipodinámica después de la irradiación de la sangre con láser de He-Ne (ver Ruzov, I.V. y Rishkus, L.A., The effect of the helium-neon laser on the cyclic nucleotide level in experimental hypodynamia, Vopr. Kurotol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2: 51-53, 1992). En los estudios anteriores, la irradiación fue llevada a cabo por medio de la inserción de fibras ópticas a través de la vena de la oreja, en la oreja de los conejos. Debe subrayarse el hecho de que en la República Rusa la irradiación de la sangre con UV o con láseres de baja potencia es un procedimiento corriente en la mejora de la recuperación en muchas enfermedades humanas (ver Ruzov, I.V. A comparative study of the action of the helium-neon laser, perlinganite and heparin on the energy apparatus of the ischemic myocardium. Vopr. Lech. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 5-6: 62-4, 1994).
En los cuatro documentos científicos antes mencionados de Ruzov et al., los autores utilizan un sistema experimental de láser de He-Ne, con un nivel de potencia de 1,5 mW, similar al de Kipshidze et al.. De la misma forma, la energía fue introducida por fibra óptica en una vena en la oreja de un conejo. Conforme es mencionado más arriba en relación con el documento de Kipshidze et al., la energía que es finalmente transmitida desde la vena de la oreja al músculo cardiaco es prácticamente cero, sin ninguno de los efectos bioestimuladores esperados en el músculo cardiaco isquémico o hipodinámico, conforme es mencionado en estos documentos científicos.
La Patente rusa 1715351 de Golikov et al. está relacionada con el tratamiento de irradiación por medio de láser de He-Ne en puntos de apucuntura, con el fin de ayudar a la recuperación de la enfermedad cardiaca en el período pos-infarto.
Sin embargo, esta patente no puede estar relacionada con la irradiación del miocardio porque el rayo del láser de He-Ne, aún cuando es dirigido a puntos en el pecho de un paciente humano por encima del corazón, no puede penetrar más de 2-3 mm. De esta forma, prácticamente nada de la energía del láser puede alcanzar el músculo cardiaco, ya que el músculo entre las costillas en los humanos es, al menos, de 3 cm. de espesor. Los efectos positivos conseguidos en los pacientes irradiados con láser son debidos quizás al tratamiento de apucuntura o a la terapia reflexogénica, conforme es citado por los mismos autores en el último párrafo de la patente.
La Patente rusa 1806781 de Leveshunov et al., versa sobre el tratamiento con láser magnético para la mejora de la predicción clínica en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado. La irradiación con láser pulsado y la radiación infrarroja (no se menciona la longitud de onda) son aplicadas a la pared del pecho de los pacientes. No existen datos conocidos en este campo sobre los bioefectos de la combinación del campo magnético y la irradiación con láser en los tejidos. El láser pulsado, conforme es sugerido en esta patente, posee una potencia media de 12 mW, mientras que la radiación infrarroja continua tiene una potencia de 50 mW. Sin embargo, el rayo láser tiene que penetrar a través de la piel del pecho y los músculos existentes entre las costillas, con una anchura media total del tejido de alrededor de 3 a 5 cm. antes de alcanzar el músculo cardiaco. Debido a que la potencia del láser disminuye dentro del tejido vivo de una forma exponencial con respecto a la profundidad, el volumen máximo de potencia del láser en contacto con el corazón -conforme es sugerido por Leveshunov et al.- se verá reducido, a través de la gruesa pared del pecho de un paciente, prácticamente a cero, obviamente demasiado bajo para causar ningún efecto estimulador en el músculo cardiaco.
Es revelado otro sistema en US-A-5423805. Sus indicaciones forman la base para el preámbulo de la reivindicación 1, aquí adjuntada.
Resumen de la invención
La presente invención busca el proporcionar un aparato para la mejora de la función cardiaca, la reducción de la formación del tejido cicatricial, y/o el aumento de la regeneración del tejido miocardial después del infarto de miocardio, u otros síndromes de fallo cardiaco, por medio de la radiación electromagnética.
Los métodos de estimulación del tejido miocardial de un paciente por medio de la irradiación del tejido con radiación electromagnética, en el contexto de la presente solicitud de patente, son mencionados como bioestimulación cardiaca electromagnética (ECB). La ECB no se limita a ninguna gama determinada de longitudes de onda. Sin embargo, se cree que la mejor manera es la que se basa en la irradiación en la gama que incluye la radiación infrarroja (IR), la de luz visible y la ultravioleta (UV). La elección de la longitud de onda, el nivel de potencia, la duración de la irradiación y el número de sesiones de irradiación adecuados es llevada a cabo teniendo en cuenta las necesidades del paciente.
Preferiblemente, la radiación utilizada en la ECB es la coherente, como la radiación que proporciona un láser, pero de forma alternativa puede ser no coherente, como la que es proporcionada por una lámpara de xenon.
Los efectos terapéuticos posibles de la bioestimulación del miocardio infartado incluyen una reducción en el tamaño de una zona infartada, la regeneración de los cardiomiocitos en la zona infartada, la preservación de la estructura y actividad de la mitocondria en los cardiomiocitos, y la mejora de la función del miocardio enfermo. Es particularmente útil la utilización de radiación electromagnética para producir la regeneración y citoprotección de los cardiomiocitos -después de la isquemia aguda-, incluyendo la preservación de la estructura y orientación de las proteínas contráctiles en los cardiomiocitos, ya que, hasta ahora, no existía un método conocido en este campo para la regeneración y citoprotección del músculo cardiaco bajo estas circunstancias. Algunas veces el método de la ECB es no invasivo, tanto para el cuerpo como para el corazón, como por ejemplo al colocar una fuente de radiación contra la piel del paciente e irradiando el miocardio desde allí. En otras realizaciones preferidas, algún tejido corporal -como el tejido muscular no miocardial en el pecho o la espalda del paciente- puede ser expuesto, al menos parcialmente, por medios quirúrgicos, siendo irradiado el corazón desde allí. Aunque esta opción es parcialmente invasiva para el cuerpo, posee la ventaja de permitir que la radiación penetre a través de una capa muscular más fina, con el fin de obtener una potencia radiativa mayor y más óptima en el músculo cardiaco. El método de la ECB puede ser invasivo para el corazón, como por ejemplo el irradiar el corazón por medio de un catéter introducido en una arteria coronaria o a través de un vaso sanguíneo hasta una cámara del corazón.
Un método de la ECB puede incluir una combinación de bioestimulación por radiación electromagnética y tratamientos clínicos pos-infarto adicionales, con el fin de conseguir efectos sinérgicos. Tales tratamientos pueden incluir la administración de compuestos químicos y fármacos, como la FDP o los inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos, conforme es descrito más arriba, y de procedimientos de revascularización miocardial por láser (LMR), como los que son conocidos en este campo.
La LMR es una técnica conocida en este campo para la creación de canales en el tejido cardiaco isquémico, con el fin de mejorar el aporte de sangre hasta dicho tejido. La solicitud de patente PCT nº PCT/IL97/00011, presentada el 14 de enero de 1997, la cual es asignada al cesionario de la presente solicitud de patente, describe la LMR en detalle. En algunos de los usos preferidos de la presente invención son utilizados de forma preferente, junto con la ECB, los métodos y aparatos de LMR descritos en la solicitud prioritaria PCT/IL97/00011, con el fin de producir la cura sinérgica de zonas isquémicas del corazón, según es descrito más abajo. La irradiación ECB es realizada, preferiblemente, durante un procedimiento de LMR, para irradiar el área isquémica y los canales que allí se generan. La irradiación intensifica la cura de los canales y del área isquémica, y estimula la angiogénesis en la zona vecina a los canales creados por LMR, según se menciona más arriba (ver A. Bibikova et al., 1994).
Según es descrito más arriba, se cree que la FDP inhibe parcialmente la isquemia (pos-infarto) por medio de la reactivación de la glicólisis anaeróbica. También puede aliviar la lesión pos-reperfusión al acelerar la reposición de metabolitos de alta energía, tales como el ATP y la CP. También se cree que los inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos exhiben efectos citoprotectores, al inhibir los efectos tóxicos de los superóxidos generados por la reperfusión, aliviando de esta forma la lesión pos-reperfusión, como es mencionado más arriba. De forma similar, se cree que la irradiación con láser de baja potencia de la zona infartada inmediatamente a continuación del IM agudo protege los organelos productores de energía en las células (mitocondria) del daño agudo. Se espera que la administración de la FPD o de inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos -los cuales actúan como agentes citoprotectores cuando son administrados en el área infartada a través del sistema sanguíneo-, junto con tratamiento local por medio de la ECB, intensifique de forma sinérgica los efectos curativos en las zonas miocardiales infartadas. Por lo tanto, la irradiación ECB es realizada preferiblemente poco después de que tenga lugar un infarto, junto con la administración intravenosa de FDP o de inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos exógenos. El efecto combinado de la irradiación y de los fármacos preserva la estructura y actividad de la mitocondria de un modo más efectivo.
Conforme a la presente invención, se proporciona un aparato conforme es definido en la reivindicación 1. Éste comprende, al menos, una fuente de radiación electromagnética; una serie de elementos ópticos, preferiblemente comprendiendo, al menos, una guía de ondas, la cual se encuentra acoplada a la fuente de radiación electromagnética anterior; y una lente, para dirigir la radiación desde la guía de ondas hasta el tejido cardiaco. Preferiblemente, el dispositivo de ECB comprende, además, un sensor de posición, el cual facilita el posicionamiento de la guía de ondas y de la lente; y una unidad de control, la cual controla la distintas funciones del dispositivo ECB, incluyendo la modulación del volumen de potencia de la fuente y el espectro, la duración de la irradiación y el posicionamiento. Preferiblemente, el dispositivo ECB comprende una fuente de luz visible y una guía de luz unida ópticamente a la misma, preferiblemente una guía de luz de fibra óptica, para la observación de la irradiación durante algunos de los procedimientos de ECB.
Conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención, la fuente de radiación electromagnética comprende una fuente de luz coherente. La fuente de luz coherente puede incluir un láser diodo. Preferiblemente, el láser diodo posee un volumen de potencia en el rango de 5 mW a 5 W, y una longitud de onda en el rango de 250 a 940 nm.
De forma alternativa, la fuente de radiación electromagnética comprende una fuente de luz no coherente, preferiblemente, una lámpara de xenon de alta intensidad. Preferiblemente, la lámpara de xenon tiene un flujo de potencia de 30 a 500 mW/cm^{2}.
En las realizaciones preferidas de la presente invención los elementos ópticos y el sensor de posición se encuentran dentro de un catéter, para su introducción en una cámara del corazón o en una arteria coronaria para irradiación intracardiaca. Más preferiblemente, el catéter es desechable y comprende, al menos, una guía de ondas, una lente y un sensor de posición, por ejemplo, un sensor de posición magnético, según es descrito en la patente PCT con número de publicación WO96/05768, para permitir la navegación y localización del catéter siguiendo un mapa de viabilidad, según es descrito más abajo.
En realizaciones preferidas adicionales de la presente invención, el catéter comprende un sensor para determinar la viabilidad o no viabilidad del tejido miocardial. Tales sensores pueden comprender uno o más detectores electrofisiológicos o mecano-fisiológicos, los cuales detectan la actividad local miocardial eléctrica o mecánica, respectivamente, según es descrito, por ejemplo, en la Patente americana 5.738.096, la cual es asignada al cesionario de la presente solicitud de patente, y en la Patente americana 5.568.809. Los datos de viabilidad recogidos junto con las coordenadas de localización son utilizados para generar un mapa de viabilidad, en el cual son identificadas las regiones isquémicas a ser irradiadas.
Alternativamente o de forma adicional, tales sensores pueden ser utilizados también después de la irradiación con el fin de valorar la eficacia de la irradiación a la hora de favorecer la preservación del músculo cardiaco después del daño isquémico. Opcionalmente, los detectores pueden ser utilizados entre sesiones de ECB para valorar la eficacia y/o para actualizar el mapa de viabilidad.
La sangre y el tejido muscular poseen coeficientes de extinción muy altos con respecto a las longitudes de onda de la radiación electromagnética bioestimuladora. De ahí que la radiación bioestimuladora tenga que ser aplicada muy próxima, y preferiblemente en contacto, con el área diana. Conforme a ello, en algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter comprende uno o más sensores de proximidad o de contacto, conocidos en este campo, para detectar y asegurar el contacto entre el catéter y la pared de la cámara del corazón.
Conforme a la presente invención, el aparato es utilizado junto con un transductor ultrasónico por eco, el cual se comunica con un dispositivo de visualización por eco. El transductor por eco proporciona información posicional relativa a la zona infartada y facilita el dirigir los elementos ópticos de irradiación a las zonas infartadas del corazón durante la irradiación. El transductor por eco es asegurado a los elementos ópticos de radiación electromagnética, con el fin de mantenerlos en una relación espacial sustancialmente fija entre sí.
En algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención, el aparato de ECB está adaptado para funcionar junto con procedimientos de LMR, por ejemplo, aquéllos descritos en la solicitud prioritaria PCT, solicitud IL97/00011, mencionada más arriba. Conforme a ello, un catéter integrado, el cual está adaptado para el funcionamiento combinado, comprende, al menos, una guía de ondas acoplada a la fuente de láser LMR, al menos una guía de ondas acoplada a la fuente de radiación electromagnética ECB, elementos ópticos adecuados, al menos un sensor de posición y, opcionalmente, al menos un detector fisiológico -como un electrodo-, para detectar la actividad fisiológica en el músculo cardiaco.
Usualmente, las zonas isquémicas en el miocardio pueden comprender hasta 10 cm^{2} de área, mientras que la sección transversal usual de un catéter intracardiaco es de algunos mm^{2}. Además, según se indica más arriba, las longitudes de onda bioestimuladoras no penetran substancialmente más de unos pocos milímetros a través de la sangre o del tejido muscular. El fuerte descenso del nivel de potencia limita la distancia máxima entre el área de emisión de la radiación y el área diana y/o el volumen de potencia mínimo admisible de la fuente de radiación electromagnética. El emplear un área de emisión de radiación pequeña para la irradiación de una diana significativamente mayor, hace que el procedimiento sea tedioso y que exija mucho tiempo.
Por consiguiente, es un objetivo de algunos aspectos de la presente invención el proporcionar catéteres portadores de fuentes de radiación, los cuales distribuyen la radiación a lo largo de una vasta área diana, preferiblemente un área mayor que la sección transversal del mismo catéter, al mismo tiempo que permiten también la transferencia eficiente de energía desde el catéter al tejido. En algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención, un catéter ECB -para la irradiación invasiva del corazón- comprende una lente de ángulo amplio en el extremo distal del catéter -como por ejemplo, una lente ojo de pez, conforme es conocido en este campo-, con el fin de ampliar el haz de irradiación. De forma alternativa, la ampliación del área emisora de radiación se consigue por medio del empleo de un catéter de emisión lateral o de punta óptica ampliadora, según es descrito más abajo. Preferiblemente, los elementos ópticos en el catéter están diseñados para proporcionar un nivel generalmente uniforme de irradiación sobre una parte substancial del área diana.
En algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención, un catéter ECB de emisión lateral comprende un elemento emisor de radiación colocado longitudinalmente, por ejemplo, una ventana o una lente, para repartir la radiación en una dirección radial sobre una parte substancial de la longitud del catéter adyacente a un extremo distal del mismo. El elemento emisor de radiación está acoplado a la guía de ondas, la cual transmite la radiación desde la fuente de radiación electromagnética, y, preferiblemente, se encuentra adaptado a una ranura, o sección de corte, a lo largo de la parte distal del catéter. Más preferiblemente, el elemento emisor de radiación es de 2 a 3 cm. de longitud y de 0,2 a 0,3 cm. de anchura, formando un área de emisión de radiación de aproximadamente 0,5 cm^{2}. Opcionalmente, éste posee una superficie externa curvada, la cual incrementa adicionalmente el área efectiva de irradiación del elemento.
Conforme es mencionado más arriba, el elemento emisor de radiación es colocado, preferiblemente, próximo o en contacto con el área diana. Por consiguiente, en algunas de estas realizaciones preferidas, la parte distal del catéter de emisión lateral se encuentra diseñada para ajustarse a la superficie interior de la pared del corazón, cuando es presionada sobre aquélla, conforme es descrito en una de las presentes solicitudes prioritarias de la Patente 60/034.704. Preferiblemente, conforme es descrito en la solicitud 60/034.704, el catéter incluye uno o más sensores de posición y/o sensores de presión o proximidad, los cuales son utilizados para determinar la posición y orientación del elemento emisor de radiación contra la pared del corazón durante la irradiación.
Alternativamente, el catéter puede comprender una punta doblada, incluyendo un área emisora de radiación generalmente elíptica, angulada con respecto al eje longitudinal del catéter. Preferiblemente, el área elíptica tiene una superficie curvada hacia el exterior, para aumentar adicionalmente el área de irradiación efectiva, según es descrito más arriba.
En realizaciones preferidas alternativas de la presente invención, el catéter comprende una punta óptica ampliadora, la cual es mantenida en una configuración reducida durante la inserción dentro del cuerpo, pero a continuación se abre después de la inserción, para aumentar de forma considerable el área de la punta que se coloca en contacto con el tejido cardiaco y lo irradia. Tal punta puede comprender, por ejemplo, un racimo de fibra óptica, o una superficie que refleje la radiación -como un reflector parabólico o multifacetado plegable-, rodeando una fuente de radiación con forma de punto -como la punta distal de la guía de ondas-. Opcionalmente, la punta ampliadora puede comprender una membrana óptica, como por ejemplo una membrana dispersadora, una membrana polarizadora en capas, una membrana translúcida, o cualquier otra membrana óptica adecuada conocida en este campo, para dispersar y/o difundir la radiación emitida por la guía de ondas.
En algunas de las realizaciones preferidas alternativas de la presente invención, el catéter comprende un sensor radiométrico, el cual es colocado en el tejido miocardial a ser irradiado o contra el mismo, con el fin de medir el nivel de potencia de radiación instantánea local en contacto con el tejido y la energía irradiativa total suministrada al tejido durante una sesión de ECB. Las lecturas de la potencia y del nivel de energía pueden ser utilizadas para la modulación del nivel de volumen de potencia de la fuente de ECB y para la determinación de la duración de la sesión. Opcionalmente, las lecturas pueden servir para determinar el éxito en la transmisión de la radiación ECB desde la fuente, a través de los elementos ópticos, hasta el área designada de tejido cardiaco.
Se ha mostrado que la irradiación intravascular de la sangre utilizando un láser de He-Ne de 5 a 50 mW mejora la función cardiaca (ver N.N. Kipshidze, mencionado más arriba). Los inventores de la presente solicitud de patente creen que la irradiación con láser de He-Ne puede comportar también un efecto beneficioso en el proceso de la ateroesclerosis en las arterias coronarias, y la combinación de dicha irradiación con la irradiación bioestimuladora de las zonas isquémicas puede resultar ser sinérgicamente beneficiosa para la función cardiaca después del infarto de miocardio agudo. Por ello, un método ECB incluye una combinación de irradiación ECB y de irradiación adicional intravascular de la sangre con láser de He-Ne.
Un método ECB incluye irradiación ECB in vitro de células cogidas del músculo esquelético o del músculo cardiaco embrionario (cardiomiocitos) con anterioridad a su implante en las áreas isquémicas del músculo cardiaco, conforme con los métodos descritos por Li y Morgan, citados más arriba. Los solicitantes creen que tal irradiación bioestimuladora de las células puede mejorar su viabilidad general e incrementar su porcentaje de supervivencia después del implante, debido a los efectos beneficiosos de la irradiación bioestimuladora con respecto a la preservación celular bajo condiciones isquémicas. Conforme es descrito por Li y Morgan, se cree que tales células implantadas viables mejoran la función cardiaca.
De esta forma se proporciona un método para la bioestimulación de un tejido miocardial, incluyendo la irradiación del tejido miocardial con una fuente de radiación electromagnética, la cual produce la bioestimulación del tejido miocardial.
Preferiblemente, la radiación electromagnética es seleccionada de entre el grupo consistente en radiación infrarroja, de luz visible y ultravioleta.
Preferiblemente, la irradiación del tejido incluye el irradiar después de que el tejido miocardial haya sufrido un infarto de un tamaño dado, de tal forma que irradiar el tejido miocardial produzca una reducción en el tamaño de la zona infartada, y/o de tal forma que el irradiar el tejido miocardial cause la regeneración de los cardiomiocitos en la zona infartada, y/o que el irradiar el tejido miocardial preserve la estructura y actividad de la mitocondria en los cardiomiocitos en la zona infartada, y/o que el irradiar el tejido miocardial preserve la estructura y actividad de las proteínas contráctiles en los cardiomiocitos en la zona infartada.
Preferiblemente, la fuente de radiación electromagnética incluye una fuente de luz coherente, más preferiblemente un láser diodo que tenga un volumen de potencia en el rango de 5 mW a 5 W, y una longitud de onda en el rango de 250 a 940 nm.
Preferiblemente, la irradiación del tejido incluye una pluralidad de irradiaciones del tejido miocardial con la fuente de radiación electromagnética, y/o irradiar el tejido miocardial con la fuente de radiación electromagnética con una duración de 0,5 a 15 minutos.
La irradiación del tejido incluye la introducción de un catéter en el corazón, preferiblemente a través de la aorta, posicionando el catéter próximo a la pared del corazón, e irradiando el tejido miocardial por medio de una guía de ondas introducida por el catéter en el corazón, en donde la guía de ondas es acoplada a la fuente de radiación.
En otra de las realizaciones preferidas, es administrado un compuesto químico terapéutico junto con la irradiación. Preferiblemente, el compuesto químico incluye la administración de fructosa-1,6-difosfato (FDP) o, alternativamente, un inactivador de radicales libres seleno-orgánico. Preferiblemente, la irradiación del tejido y la administración del compuesto químico alivian una lesión pos-reperfusión.
En otra más de las realizaciones preferidas se ve un procedimiento de revascularización miocardial junto con la irradiación, en donde llevar a cabo el procedimiento de revascularización miocardial incluye, preferiblemente, el realizar un procedimiento de revascularización simultáneamente con la irradiación.
Preferiblemente, las señales fisiológicas son recibidas desde el tejido, en donde la irradiación del tejido incluye el irradiar el tejido cardiaco en respuesta a las señales recibidas desde el mismo. Preferiblemente, las señales fisiológicas incluyen señales mecano-fisiológicas y/o señales electrofisiológicas.
Preferiblemente, el posicionar el catéter incluye rastrear la localización de las coordenadas del catéter utilizando uno o más sensores de posición. Preferiblemente además, la colocación del catéter incluye posicionar el catéter conforme a un mapa de viabilidad, el cual indica las áreas isquémicas en el tejido cardiaco. Alternativamente o de forma adicional, el posicionar el catéter incluye la colocación del catéter en relación con una plantilla que delinea una zona a ser irradiada en un mapa geométrico del corazón y, preferiblemente, el marcaje de los sitios irradiados en la plantilla.
Preferiblemente, la irradiación del tejido incluye el irradiar simultáneamente un área de la pared del corazón substancialmente mayor que un área de la sección transversal de la guía de ondas.
En una de las realizaciones preferidas de la invención, la irradiación del tejido por medio de la guía de ondas incluye el expandir una dimensión radial de la guía de ondas adyacente al tejido.
En otra de las realizaciones preferidas, posicionar el catéter incluye el presionar una parte distal flexible del catéter contra la pared del corazón, de tal forma que esta parte se adapte a la pared, y en donde la irradiación del tejido incluye irradiar un área radialmente adyacente a la parte distal. Preferiblemente, la irradiación del tejido incluye irradiar una primera banda alargada en la pared del corazón, adyacente a la parte distal en una primera posición de la misma, e irradiar una pluralidad de bandas, generalmente paralelas a la primera banda.
En otra más de las realizaciones preferidas, el catéter es introducido en una arteria coronaria.
Y en otra más de las realizaciones preferidas, la irradiación del tejido cardiaco incluye irradiar el corazón por vía epicárdica, además o en lugar de la irradiación por medio de la guía de ondas introducida por el catéter.
Preferiblemente, los tejidos no miocardiales se encuentran expuestos, al menos parcialmente, en una dirección generalmente perpendicular a una pared lateral del tejido miocardial, y el irradiar el tejido incluye la colocación de un elemento óptico acoplado a la fuente de radiación electromagnética en los tejidos no miocardiales al menos parcialmente expuestos. Preferiblemente, los tejidos no miocardiales incluyen los músculos pectorales de una cavidad pectoral, y la irradiación del tejido incluye la colocación del elemento óptico en la cavidad pectoral cerca del tejido, más preferiblemente próximo a la membrana pleural.
En una de las realizaciones preferidas de la invención, la fuente de radiación electromagnética incluye una fuente de luz no coherente concentrada, preferiblemente una lámpara de xenon, más preferiblemente que posea un flujo de potencia radiativa de 30 a 500 mW/cm^{2}.
Además es proporcionado, conforme a la presente invención, un aparato para la bioestimulación del tejido miocardial incluyendo:
una fuente de radiación electromagnética; y
elementos ópticos, los cuales reciben la radiación electromagnética, y llevan la radiación con el fin de irradiar un área isquémica del tejido miocardial.
El aparato incluye un transductor por eco, el cual se comunica con un dispositivo de visualización por eco, siendo utilizado el transductor por eco para proporcionar información posicional de la zona infartada; y un fijador, el cual fija los elementos ópticos junto con el transductor por eco y que substancialmente los mantiene a ambos en una relación espacial fija entre sí.
Preferiblemente, la fuente de radiación electromagnética incluye una fuente coherente, más preferiblemente un láser diodo que tenga un volumen de potencia en el rango de 5 mW a 5 W, y una longitud de onda en el rango de 250 a 940 nm.
De forma alternativa, la fuente de radiación electromagnética incluye una fuente no coherente, preferiblemente una lámpara de xenon que tenga un flujo de potencia radiativa de 30 a 500 mW/cm^{2}.
En una de las realizaciones preferidas de la invención, el aparato incluye un brazo movible, el cual sostiene los elementos ópticos y una unidad servo para el movimiento controlado del brazo.
Preferiblemente, los elementos ópticos incluyen una guía de luz de fibra óptica, teniendo un extremo distal para la introducción en el pecho de un paciente, y un extremo proximal que se comunica con la fuente de radiación electromagnética. Preferiblemente, los elementos ópticos incluyen un filtro para atenuar el volumen de potencia de la radiación electromagnética del mismo, y una lente acoplada al extremo distal de la guía de luz de fibra óptica.
En una de las realizaciones preferidas de la invención el aparato incluye una sonda alargada para la introducción en una cámara del corazón, en donde los elementos ópticos incluyen una guía de ondas dentro de la sonda.
Preferiblemente, la sonda incluye, al menos, un sensor de posición, el cual es utilizado para localizar la sonda dentro de la cámara del corazón, en donde el sensor de posición preferiblemente incluye un sensor de posición magnético, el cual genera señales que responden a un campo magnético externo.
Adicionalmente o de forma alternativa, la sonda incluye, al menos, un sensor fisiológico para detectar señales fisiológicas locales del corazón, indicativas de la viabilidad miocardial.
Además, de forma adicional o alternativamente, la sonda incluye un sensor radiométrico para detectar un nivel de potencia de radiación electromagnética local que alcance el tejido miocardial.
En una de las realizaciones preferidas de la invención la sonda incluye una guía de ondas LMR, la cual se comunica con una fuente de láser para la revascularización por láser del tejido miocardial. Preferiblemente, la guía de ondas LMR está conectada en su extremo distal con una lente adaptada para concentrar el rayo láser en el tejido.
Preferiblemente, la guía de ondas incluye fibras ópticas y está conectada en un extremo distal de la misma con un elemento óptico, el cual extiende la radiación electromagnética bioestimuladora. Preferiblemente, el elemento óptico incluye una lente de ángulo amplio, más preferiblemente una lente ojo de pez. Preferiblemente, el elemento óptico emite un rayo que posee un área de sección transversal substancialmente mayor que una sección transversal de la guía de ondas.
También se proporciona, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención, un aparato para la irradiación intracardiaca, incluyendo:
una sonda alargada que posee un extremo proximal y un extremo distal para la inserción en el corazón de un sujeto, e incluyendo:
una guía de ondas, la cual lleva la radiación electromagnética desde una fuente en el extremo proximal al extremo distal; y
un elemento óptico adyacente al extremo distal, el cual recibe la radiación electromagnética a través de la guía de ondas y emite un rayo que tiene un área de sección transversal substancialmente mayor que una sección transversal de la guía de ondas.
Preferiblemente, el elemento óptico incluye un elemento alargado, colocado longitudinalmente, el cual emite el rayo en una dirección radial externa en relación con la sonda.
Preferiblemente, el elemento óptico incluye una superficie externa curvada y es, al menos, de 2 cm. de longitud, y entre 2 y 3 mm de anchura.
En una de las realizaciones preferidas de la invención, la sonda incluye una parte flexible, la cual contiene el elemento óptico, y la cual se adapta a una pared del corazón de tal forma que el elemento óptico se encuentra en contacto físico con la misma, en donde la sonda incluye preferiblemente dos o más sensores de proximidad, más preferiblemente sensores de presión, los cuales detectan un contacto de la sonda con la pared del corazón.
En otra de las realizaciones preferidas, el elemento óptico incluye un área de emisión de radiación generalmente elíptica en el extremo distal de la sonda, colocado de forma oblicua con respecto al eje longitudinal de la sonda, en donde el elemento óptico posee, preferiblemente, una superficie exterior convexa.
En otra más de las realizaciones preferidas, el elemento óptico incluye una punta óptica ampliadora en el extremo distal, mostrando una configuración reducida y cerrada para su inserción en el corazón, y una configuración amplia y expandida para la irradiación del tejido miocardial una vez que se encuentra dentro del corazón.
Preferiblemente, la punta incluye una membrana de dispersión de radiación. Alternativamente o de forma adicional, la punta incluye un reflector plegable que rodea una punto fuente de emisión de radiación, en donde el reflector incluye preferiblemente un reflector multifacetado.
Además, alternativamente, la punta incluye un manojo de fibra óptica plegable.
En una de las realizaciones preferidas de la invención, la sonda incluye un manguito externo y un manguito interno, desplazable dentro del manguito externo, en donde el manguito interno incluye una parte extensible adyacente al extremo distal de la sonda, el cual es mantenido dentro del manguito externo en la configuración cerrada, y el cual se extiende abierto cuando el manguito interno es desplazado distalmente hacia fuera del manguito externo en la configuración abierta.
La presente invención será entendida completamente considerando la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma, vistas junto con los dibujos en los cuales:
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un cuadro ilustrando métodos alternativos de ECB y sus efectos terapéuticos, conforme a las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 2A es una ilustración gráfica simplificada del aparato para ECB, construido y funcionando conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 2B es una ilustración gráfica simplificada del aparato para ECB, construido y funcionando conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 3A es una ilustración gráfica simplificada del aparato para ECB, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 3B es una ilustración esquemática de un catéter para ECB, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 3C es una ilustración esquemática de un catéter para ECB, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 4A es una ilustración gráfica simplificada del aparato de revascularización miocardial por láser y el ECB integrados, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 4B es una ilustración esquemática de un catéter para revascularización miocardial por láser y ECB integrados, conforme a una de las realizaciones preferidas alternativas de la presente invención;
La Figura 5A es una ilustración esquemática de un catéter de emisión lateral para ECB, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 5B es una ilustración esquemática mostrando el catéter de la Figura 5A insertado en el ventrículo izquierdo de un corazón, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
La Figura 6 es una ilustración esquemática de una sección de un catéter de punta doblada, conforme una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
Las Figuras 7A y 7B son ilustraciones esquemáticas de un catéter que posee una punta óptica ampliadora, en las configuraciones cerrada y abierta, respectivamente, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención;
Las Figuras 8A y 8B son ilustraciones esquemáticas de un catéter que posee una punta óptica ampliadora, en las configuraciones cerrada y abierta, respectivamente, conforme a una de las realizaciones preferidas alternativas de la presente invención;
La Figura 8C es una ilustración esquemática en sección transversal, del catéter de la Figura 8B;
Las Figuras 9A y 9B son ilustraciones esquemáticas de un catéter que posee una punta óptica ampliadora, en las configuraciones cerrada y abierta, respectivamente, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención; y
La Figura 10 es una ilustración gráfica simplificada mostrando un catéter y una guía de ondas, insertados en una cámara del corazón y en el pecho, respectivamente, conforme a una de las realizaciones alternativas de la presente invención.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Se hace ahora referencia a la Figura 1, la cual es un cuadro que ilustra métodos de bioestimulación cardiaca electromagnética (ECB), utilizando un aparato conforme a las realizaciones preferidas de la presente invención. Estos métodos están basados en la irradiación del tejido miocardial con una fuente de radiación electromagnética, la cual produce la bioestimulación del tejido miocardial. Los métodos no se limitan a ningún rango determinado de longitudes de onda. Sin embargo, la mejor manera de llevar a cabo la invención es en el rango que incluye la radiación IR, la luz visible y la UV. La selección de la longitud de onda, del nivel de potencia, de la duración de la irradiación y del número de sesiones de irradiación, se realiza teniendo en cuenta las necesidades del paciente.
Conforme será descrito a continuación, la radiación puede ser coherente, como la radiación proporcionada por un láser, o puede ser alternativamente no coherente, como la proporcionada por una lámpara de xenon. El método puede ser no invasivo, tanto para el cuerpo como para el corazón, como el conseguido al colocar un transductor de radiación en la piel externa del paciente e irradiando el miocardio desde allí. Alternativamente, algún tejido corporal -como el tejido muscular no miocardial- puede verse expuesto, al menos parcialmente -como el del pecho o la espalda del paciente-, y el transductor ser usado para irradiar el corazón desde allí. Aunque esta opción es parcialmente invasiva para el cuerpo, posee la ventaja de permitir que la irradiación penetre a través de una capa más fina de músculo y conseguir una potencia de radiación óptima y mayor en el músculo cardiaco. Alternativamente, además, el método puede ser invasivo para el corazón, como al irradiar el corazón por medio de un catéter introducido en una arteria coronaria o a través de un vaso sanguíneo -como la aorta-, en una cámara del corazón. De forma alternativa, el método puede ser invasivo para la cavidad pectoral, como al introducir una fibra óptica en la cavidad pectoral e irradiando el músculo cardiaco directamente desde dentro de la cavidad pectoral.
La irradiación produce la bioestimulación del miocardio, como será descrito con más detalle más abajo. Por ejemplo, al irradiar el tejido miocardial después del desarrollo de un infarto, la irradiación puede causar una reducción en el tamaño de la zona infartada, puede producir la regeneración de los cardiomiocitos en la zona infartada, puede preservar la estructura y actividad de la mitocondria y de las proteínas contráctiles en los cardiomiocitos en la zona infartada, y prevenir su rápida degeneración después del comienzo del infarto de miocardio o isquemia, y/o puede mejorar la función del miocardio enfermo.
Conforme a uno de los usos preferidos de la presente invención, la ECB es llevada a cabo durante un procedimiento de revascularización miocardial por láser (LMR) y junto con el mismo, como será descrito más abajo en relación con las Figuras 4A y 4B.
La irradiación puede ser realizada junto con la inyección de fármacos, más preferiblemente de FDP, según es describo más arriba, inyectada antes de la irradiación. Se cree que tal inyección inhibe parcialmente la isquemia (aguda y pos infarto) al reactivar la glicólisis anaeróbica, y también se cree que alivia la lesión pos-reperfusión, al acelerar el suministro de metabolitos de alta energía, como el ADT y la CP. Se cree que la combinación de la ECB con el agente citoprotector FDP es substancialmente sinérgica con respecto a los efectos curativos en las regiones infartadas. Opcionalmente pueden ser utilizados otros fármacos citoprotectores -por ejemplo, los inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos- en combinación con la ECB para conseguir tales efectos curativos sinérgicos.
Se tendrá en cuenta que no se espera que las modalidades de tratamiento específico ilustradas en la Figura 1 limiten el alcance de la presente invención, sino que resuman ciertas realizaciones preferidas. Los expertos en este campo entenderán que los aspectos del tratamiento con la ECB, mostrados en las figuras y aquí descritos, pueden ser empleados juntos en distintas combinaciones, así como en combinación con otros métodos y aparatos para el tratamiento cardiaco, como los que son conocidos en este campo.
Resultados experimentales
Fueron llevados a cabo distintos experimentos conforme a realizaciones preferidas alternativas de la presente invención, y los resultados de estos experimentos son resumidos a continuación.
Experimento I
Fueron utilizadas para el experimento cuarenta y nueve ratas macho Sprague-Dawley anestesiadas con éter, de 6 a 8 semanas de edad (220-260 g de peso corporal). Fueron realizadas incisiones de dos centímetros hacia la izquierda del esternón y paralelas al mismo; las costillas quinta y sexta fueron separadas con un clamp, sacándose los corazones al aplicar presión en las proyecciones laterales de la caja torácica. Las arterias coronarias izquierdas fueron a continuación ocluidas de 2 a 3 mm desde sus orígenes con suturas sencillas. Los pechos fueron cerrados y se permitió que las ratas se recobraran. Este procedimiento induce infarto de miocardio (IM) e isquemia crónica.
Veintitrés ratas fueron irradiadas inmediatamente después de esta cirugía utilizando un láser diodo (longitud de onda de 780 nm; 38 mW). La irradiación fue realizada colocando y presionando suavemente una punta de una fuente láser en los músculos intercostales expuestos, aproximadamente en una dirección perpendicular a la pared lateral del ventrículo izquierdo. La fuente de láser fue movida a una velocidad constante durante 2 minutos para cubrir el área del pecho desde el esternón lateralmente hacia la izquierda, y entre las costillas 4ª y 8ª en una dirección media lateral.
En un experimento separado fue determinada la eficacia de penetración del láser a través de los músculos intercostales de la rata (alrededor de 2 mm de espesor) por medio de la colocación de la fuente del láser de igual forma que es indicado más arriba, y midiendo la potencia del láser con un metro láser especial insertado en la cavidad pectoral por debajo de la fuente del láser. La potencia del láser fue, al menos, de 6 mW, la cual es aproximadamente la potencia que alcanza el músculo cardiaco.
Fue repetida la irradiación con láser, de la misma forma, el tercer día después de la operación, pero durante 3 minutos bajo anestesia con éter ligera. Las ratas de control fueron operadas como las ratas tratadas más arriba (irradiadas con láser), pero sin ser expuestas a la irradiación con láser. Todas las ratas fueron anestesiadas con éter a los 21 días de la operación, fue abierto el pecho y el corazón (mientras latía) fue cortado y lavado inmediatamente para eliminar la sangre por medio de su inmersión en una solución salina helada durante alrededor de 5 segundos. A continuación el corazón fue cortado transversalmente en tres partes iguales (alrededor de 2 mm) desde su extremo. La sección media fue fijada en formalín tamponado neutro durante 24 horas. Las secciones fueron deshidratadas en alcohol, sumergidas en parafina y coloreadas con tricromo de Masson.
La zona infartada en cada corazón (el área donde se formó el tejido cicatricial conectivo en lugar del tejido muscular contráctil) fue localizada por medio de coloración diferencial del tejido cicatricial en la coloración con Masson. El tamaño de la zona infartada de cada sección fue calculado como un porcentaje ocupado por el tejido conectivo cicatricial en relación con el área total del ventrículo izquierdo. Fueron realizadas mediciones morfométricas cuantitativas y estadísticas según es descrito previamente por N. Weiss y U. Oron, ibid. y O. Barushka, T. Yaakobi y U. Oron, ibid.
El tamaño de la zona infartada en las ratas del grupo de control fue de 29,6 \pm 4,3%; en las ratas irradiadas con láser éste fue solo de 9,5 \pm 0,9%, significativamente inferior (P<0,001) que el tamaño de la zona infartada en las ratas del grupo de control.
Fueron investigados los posibles efectos adversos del láser por medio de la irradiación de las ratas operadas parcialmente (se les sacó el corazón del pecho sin realizar oclusión coronaria), comparándolos con ratas operadas parcialmente sin irradiación. La actividad enzimática de la creatina fosfoquinasa (marcador de viabilidad celular) en el miocardio de ambos grupos de ratas, irradiadas y no irradiadas, fue la misma. No fueron observados cambios ultraestructurales en el miocardio de las ratas irradiadas, comparándolo con el de las ratas de control no irradiadas.
De los resultados del Experimento I se extrae que la irradiación con láser después del infarto cardiaco produce alrededor de un 70% de reducción en el tamaño de la zona infartada si se compara con las ratas de control no irradiadas. El modo en que funciona el láser de baja potencia en las células, en general, y en los cardiomiocitos, en particular, no es aún entendido de forma clara. La marcada reducción del tamaño de la zona infartada al utilizar los láseres de baja potencia y los de luz puede ser de una importancia clínica extrema. Puede reducir la mortalidad en los infartos de miocardio agudos en humanos, especialmente en gente joven. También puede reducir la necesidad de cirugía cardiaca de by-pass después del IM agudo. También podría ayudar a preservar el tejido muscular a la hora de hibernar corazones (enfriarlos) separados de la circulación sanguínea durante la operación a corazón abierto o de by-pass. Además, puede mejorar la función del músculo cardiaco en varias enfermedades cardiacas (angina de pecho, por ejemplo).
Experimento II
Fue inducido un infarto cardiaco en 22 ratas, según es descrito en el Experimento I. Diez ratas sirvieron como grupo de control, y 12 ratas recibieron una irradiación con láser distinta de la que aparece en el Experimento I. El láser utilizado fue un láser diodo, con una potencia de 47 mW y longitud de onda de 830 nm, y la irradiación fue llevada a cabo según es descrito en el Experimento I, pero durante 5 minutos inmediatamente después de la inducción al infarto. En los días tercero y cuarto después del infarto las ratas recibieron dos sesiones más de irradiación con láser bajo las mismas condiciones que antes. Las ratas fueron sacrificadas después de 21 días y fue calculado el tamaño de la zona infartada, como en el Experimento I. El tamaño de la zona infartada en las ratas de control fue de 31 \pm 7%, mientras que en las ratas irradiadas con láser fue sólo de 5,5 \pm 1,2% [significativamente inferior (p< 0,001) que las de control]. El tamaño de la zona infartada de las ratas irradiadas con láser fue también significativamente menor (p< 0,05) que el de las ratas irradiadas con láser en el Experimento I.
De los resultados del Experimento II se extrae que en distintas longitudes de onda (al menos en el rango entre 700 y 830 nm), el volumen de potencia, el tiempo de irradiación (el cual determina la energía total aplicada al tejido) y el tiempo después de la inducción al infarto son importantes en el efecto beneficioso de la irradiación con láser en el corazón infartado. Además, la reducción en el tamaño de la zona infartada tuvo más éxito en el Experimento II que en el Experimento I.
Experimento III
Fueron inducidos ataques de corazón en otro grupo de 21 ratas, según se describe en el Experimento I. Diez ratas sirvieron como grupo de control y 11 ratas recibieron el tratamiento con láser, según es descrito en el Experimento I. Después de 21 días de la inducción del ataque al corazón, los corazones fueron extraídos y conectados a un aparato Langendorff en una solución fisiológica artificial. Se les inyectó a continuación TTC (cloruro de trifeniltetrazolio) a través de las arterias coronarias. Esta solución colorea las células cardiacas no lesionadas "sanas" de rojo, y al tejido cicatricial lesionado en el corazón de un color amarillo pálido. Los corazones fueron fijados a continuación en formalín tamponado neutro y seccionados transversalmente. Fueron realizadas mediciones morfométricas cuantitativas y estadísticas, de la misma forma que en el Experimento I.
El tamaño de la zona infartada (área de color amarillo pálido lesionada como un porcentaje del área total del ventrículo izquierdo) fue de 32 \pm 5% en el grupo de control, el cual fue significativamente mayor (P< 0,01) que el del grupo irradiado con láser, en el que fue de 8 \pm 3%.
Experimento IV
Fue inducido experimentalmente el infarto cardiaco en 24 ratas, según es descrito en el Experimento I. Doce ratas fueron irradiadas con láser, de igual forma que en el Experimento I, y 12 ratas sirvieron como grupo de control. En los días 6 y 21 después del infarto inducido experimentalmente, 6 ratas del grupo de control y 6 ratas irradiadas con láser fueron sacrificadas, y fueron preparadas secciones histológicas del corazón de igual forma que en el Experimento I. Las secciones fueron coloreadas con anticuerpo para la desmina con el fin de localizar células que sintetizaran las proteínas contráctiles miogénicas de nueva formación. Conforme es conocido en este campo, la desmina es una proteína que sirve como un marcador para las células musculares embriónicas. La desmina se encuentra únicamente en el citoplasma de las células que sintetizan las proteínas contráctiles miogénicas. Fue descubierto que muchas células en la zona infartada de las ratas irradiadas con láser se encontraban coloreadas positivamente con desmina, mientras que en las ratas no irradiadas, casi no existía coloración de desmina.
Se deduce del Experimento IV que la irradiación con láser puede ser utilizada para inducir la formación de nuevas células cardiacas regenerativas o la síntesis de nuevas proteínas contráctiles en las células lesionadas parcialmente en el área infartada. Esta realización de la presente invención es un importante descubrimiento médico y es una idea radicalmente nueva dentro del campo actual, en el cual no es conocido cómo inducir la regeneración de los cardiomiocitos.
Experimento V
Fue utilizado el mismo sistema experimental que en el Experimento I (inducción del IM en ratas). A veinte ratas se les realizó el procedimiento para la creación del IM en el miocardio del ventrículo izquierdo. Diez ratas sirvieron como grupo de control de ratas operadas parcialmente, mientras que otras diez ratas fueron irradiadas inmediatamente después de la cirugía con luz concentrada producida por una lámpara de xenon. El volumen de intensidad de la fuente de luz fue de alrededor de 250 mw/cm^{2}. El rayo de luz (alrededor de 2 cm de diámetro) fue dirigido directamente a los músculos intercostales pectorales parcialmente cortados y expuestos (con el fin de permitir una mejor penetración de la luz en la cavidad pectoral y en el corazón), por encima de la zona del corazón durante 10 minutos. La irradiación lumínica fue repetida conforme más arriba se indica, también durante el segundo y cuarto día después del infarto, una vez al día. A los 21 días de la operación los corazones de ambos grupos de ratas, las de control y las irradiadas con luz, fueron expuestos y tratados para la medición del tamaño de la zona infartada, igual que en el Experimento I. El tamaño de la zona infartada fue de 32 \pm 6% en las ratas del grupo de control, comparado con 22 \pm 4% de las ratas irradiadas con luz. Hubo una reducción significativa del 30% (P< 0,05) en el tamaño de la zona infartada en las ratas irradiadas con luz.
Se deduce del Experimento V que no solo la irradiación coherente con láser, sino también con luz concentrada, puede producir una reducción significativa en el tamaño de la zona infartada.
Experimento VI
Es conocido que la sarafotoxina -un componente del veneno de serpiente que actúa como la endotelina- induce la contracción de músculo liso y que produce, cuando es inyectada en el torrente sanguíneo de los ratones en una cierta dosis, fibrilación ventricular, causando finalmente la muerte del sujeto al que se le inyecta, debido a fallo cardiaco similar al observado en los casos de ataques cardiacos.
Tres grupos, de 10 ratones cada uno, fueron utilizados en un experimento para la investigación de los efectos de la radiación bioestimuladora junto con la intoxicación por sarafotoxina, como sigue: al grupo I, el cual sirvió como un grupo de control, le fue inyectada solución salina a través de la vena de la cola; a los grupos II y III les fue inyectado sarafotoxina en una dosis que produce la muerte del 50% de la población inyectada en el plazo de una hora. El grupo III fue irradiado inmediatamente después de la inyección de sarafotoxina de forma similar a las ratas en el Experimento I, y de nuevo, dos días después. Todos los ratones fueron sacrificados 7 días después de la inyección de sarafotoxina.
Al ser examinados, se vio que los ventrículos cardiacos de los ratones a los que se les había inyectado sarafotoxina se encontraban significativamente dilatados en comparación con los del grupo de control. El análisis por microscopía electrónica mostró daño en las células miocardiales de los ventrículos dilatados. En particular, reveló vacuolas hinchadas conteniendo cardiomiocitos con el aparato contráctil desorganizado, y otros organelos celulares. El análisis por ECG mostró un posible daño en el sistema conductor en los corazones de los ratones inyectados.
El índice de dilatación -definido como la proporción (en porcentaje) entre la cavidad ventricular izquierda y el volumen total del ventrículo izquierdo- de los ratones inyectados con sarafotoxina no irradiados (grupo II) fue de 22 \pm 7%. En los ratones irradiados con láser (grupo III) el índice de dilatación fue de 12 \pm 8%, significativamente menor (p<0,05) que el de los ratones no irradiados. Además, los cardiomiocitos de los ratones irradiados mostraron un aparato contráctil más organizado y contenían menos vacuolas.
De los resultados del Experimento VI se concluye que la irradiación con láser, conforme se aplica en el experimento, protege a los cardiomiocitos y, probablemente, al sistema conductor también, de los efectos adversos de la sarafotoxina. De esta forma será apreciado que, además de los efectos terapéuticos de la ECB en el tratamiento del tejido cardiaco infartado e isquémico, según es mostrado más arriba en los Experimentos I a V, la ECB es efectiva también a la hora de neutralizar los efectos cardiotóxicos.
Experimento VII
Dos grupos, de 9 ratas cada uno, fueron utilizados en un experimento para investigar los efectos de la radiación bioestimuladora bajo circunstancias de reperfusión pos infarto, la cual se cree que ocasiona la formación de superóxidos y de lesión pos reperfusión. Fue inducido infarto de miocardio en las 18 ratas, de la misma forma que en el Experimento I, con la excepción de que se dejó un extremo de la sutura utilizada para ocluir la arteria coronaria izquierda (LAD) accesible dentro del músculo pectoral, con el fin de permitir la posterior liberación de la oclusión. El grupo I de nueve ratas fue irradiado inmediatamente después de la oclusión, de forma similar a las ratas del Experimento I. El grupo II sirvió como un grupo de control, operado parcialmente, y las ratas de este grupo no fueron irradiadas después de la oclusión. Cuarenta y cinco minutos después de la oclusión se tiró del extremo de la sutura, y la oclusión de la LAD fue liberada de esta forma, dando lugar a la reperfusión del área isquémica. Todas las ratas fueron sacrificadas después de 14 días, y sus corazones procesados para estudio histológico, de la misma forma que es descrito en el Experimento I. El índice de dilatación (conforme es definido más arriba en el Experimento VI) de las ratas irradiadas con láser (Grupo I) fue de 0,1 +/- 0,06, el cual fue significativamente inferior (p<0,05) que el de las ratas no irradiadas (Grupo II) (0,18 +/- 0,02).
El Experimento VII simula situaciones de reperfusión pos infarto (es decir, reperfusión de áreas isquémicas), que están relacionadas con la formación de superóxido y la lesión pos reperfusión, como la que puede ser encontrada al ser liberada una obstrucción dentro de una arteria coronaria por medio de angioplastia con balón o tratamiento con fármacos, por ejemplo. Los resultados del Experimento VII indican que la irradiación bioestimuladora con láser, conforme es aplicada en el experimento, posee un efecto beneficioso con respecto a la lesión pos reperfusión, según es mostrado por la reducción relativa en el índice de dilatación de la cavidad ventricular.
Experimento VIII
Trece ratas fueron utilizadas en un experimento para investigar el efecto del volumen de potencia del láser en la radiación bioestimuladora de las zonas isquémicas en el corazón. Se utilizó el mismo sistema experimental que en el Experimento I (inducción de IM en ratas). Seis ratas sirvieron como grupo de control, de ratas operadas parcialmente, mientras que otras siete ratas fueron irradiadas inmediatamente después de la operación quirúrgica con luz de láser de una longitud de onda similar a la del Experimento I, y un volumen de potencia de 220 mW. El nivel de potencia residual medido después de haber pasado la radiación a través de los músculos pectorales -correspondiente al nivel de potencia del láser que alcanza el tejido cardiaco irradiado- fue de 28 a 30 mW, seis veces mayor que los niveles de potencia utilizados en el Experimento I. Todas las ratas fueron sacrificadas después de 14 días, y sus corazones analizados para determinar el tamaño de la zona infartada, conforme es descrito en relación con el Experimento I. El tamaño de la zona infartada de las ratas irradiadas con láser fue de 37 \pm 8%, y el de las ratas del grupo de control (operadas parcialmente, no irradiadas) fue de 39 \pm 6,5%, no muy diferente del de las ratas irradiadas.
Los resultados del Experimento VIII indican la posible existencia de niveles de potencia del láser óptimos con respecto a los efectos bioestimuladores en las zonas infartadas del corazón. Ya que un aumento de seis veces en el nivel de potencia no tiene prácticamente efecto en el tamaño de la zona infartada, como contraposición a la reducción significativa en el tamaño de la zona infartada observado en los experimentos anteriores que utilizan niveles de potencia inferiores, parece ser que por encima de un cierto nivel, la eficacia de la bioestimulación disminuye con el aumento de la potencia.
Aparato y métodos para la ECB
Se hace ahora referencia a la Fig. 2A, la cual muestra el aparato 10 para bioestimulación por medio de radiación electromagnética de un tejido miocardial, indicado en el contexto de la presente solicitud y reivindicaciones como el aparato de ECB. El aparato 10 comprende, preferiblemente, una consola 12, comprendiendo un control de circuitos 16, el cual, inter alia, puede controlar la duración y el nivel de potencia de la irradiación, desconecta automáticamente la irradiación al final del tratamiento, genera información operacional para ser mostrada en un monitor 18, y permite el ajuste de los parámetros operacionales durante el tratamiento por medio de un interface de control, por ejemplo, un teclado 20. El aparato comprende, además, elementos ópticos de radiación electromagnética 22, los cuales se comunican con una fuente de radiación electromagnética 24, como una fuente de láser. Los elementos ópticos 22 transmiten la radiación desde la fuente 24 hasta una zona infartada 14 de un tejido miocardial 15 cuando son colocados adecuadamente. Opcionalmente, el elemento óptico 22 es colocado contra el tejido no miocardial parcialmente expuesto del pecho o espalda del paciente.
El aparato 10 incluye un transductor por eco 26, el cual se comunica con un dispositivo de visualización por eco 28. El transductor por eco 26 es utilizado para producir una imagen por ultrasonido, la cual proporciona información posicional relativa a la zona infartada 14. Un fijador 30 fija los elementos ópticos 22 junto con el transductor por eco 26, y mantiene substancialmente los elementos ópticos y el transductor en una relación espacial fija entre sí. El fijador 30 puede ser cualquier tipo de banda, clamp, cubierta o abrazadera, por ejemplo, y puede estar hecho de cualquier material rígido adecuado, como metal o plástico. El transductor por eco 26 puede ser utilizado para observar la posición y tamaño de la zona infartada 14 al mismo tiempo que la zona infartada 14 es irradiada por medio de los elementos ópticos 22.
La fuente de radiación electromagnética 24 comprende, preferiblemente, una unidad láser alimentada por un suministro de potencia adecuado. Esta unida de láser incluye, preferiblemente, una multiplicidad de láseres diodo, pulsados o continuos, con una longitud de onda preferida en el rango de entre 630 y 940 nm, y un nivel de potencia modulada total de 5 mW a 5 W. De forma alternativa, la fuente 24 puede comprender una fuente no coherente, como una lámpara de xenon de banda ancha o una fuente de UV, por ejemplo.
Los láseres diodo se encuentran espaciados entre sí, preferiblemente, de 0,5 a 1 cm, y están montados sobre una base. La base es, preferiblemente, de forma arqueada y puede estar hecha de un material adecuado resistente, como distintos materiales plásticos, o acero. Lo usual es que la base sea de 5 a 50 cm. de longitud y de 20 cm de anchura, con 60 a 100 láseres diodo montados en la misma. La unidad láser se encuentra provista, preferiblemente, de medios que permitan el control externo de sus parámetros operacionales.
Otro ejemplo de fuente de radiación 24 es una unidad láser comprendiendo una pluralidad de láseres diodo preferiblemente portátiles y versátiles (continuos o pulsados), o cualquier otra fuente de láser (por ejemplo, de He-Ne) a longitudes de onda moduladas -639 a 940 nm- con un volumen de potencia modulada de 40 mW a 5 W, y un diámetro de rayo modulado.
La fuente de radiación 24 o los elementos ópticos 22 pueden ser proporcionados, además, incluyendo un dispositivo de visualización automatizado, por ejemplo, un brazo de palanca controlado automáticamente. El brazo de palanca se encuentra montado, preferiblemente, en un soporte eléctrico telescópico ajustable que tenga ruedas "giratorias". Un dispositivo de visualización de este tipo es mostrado más abajo en la Fig. 2B, en relación con otra de las realizaciones preferidas de la presente invención.
La Fig. 2B ilustra el aparato 32 para la ECB parcialmente invasiva, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención. El aparato 32 comprende, preferiblemente, además de las unidades descritas más arriba en relación con el aparato 10 de la Fig. 2A, una guía de ondas de fibra óptica 34, la cual se encuentra conectada a la fuente de radiación electromagnética 24. Éste comprende, además, una unidad servo 42, incluyendo un brazo movible 44 y un manguito rígido 46, el cual protege la guía de ondas 34 del daño mecánico. La guía de ondas 34 comprende, preferiblemente en su extremo distal 36, un filtro 38 para la atenuación del volumen de potencia de la radiación y una lente 40. Durante la ECB parcialmente invasiva el extremo distal 36 de la guía de ondas 34 es insertado en el cuerpo de un paciente a través de una incisión en el pecho. Un cardiólogo intervencionista o un cirujano mueve la guía de ondas por medio del brazo movible 44, hasta que ésta alcanza la membrana pleural interna. La lente 40 se posiciona muy cerca de la membrana pleural, y la radiación bioestimuladora es dirigida a las regiones isquémicas del miocardio a través de la membrana pleural, la cual funciona como una membrana óptica difusora de la radiación, extendiendo el rayo de radiación emitido desde la lente 40 sobre un área diana más amplia.
La Fig. 3A es una ilustración esquemática gráfica que muestra el aparato 48 para tratamiento por ECB intracardiaco invasivo, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención. El aparato 48 comprende, preferiblemente, además de las unidades descritas más arriba en relación con el aparato 10 de la Fig. 2A, un catéter 50 para la inserción en una cámara del corazón (mostrado más abajo en detalle en la Fig. 3B, y descrito según la misma) y conectado a la fuente de radiación electromagnética 24 y al conjunto de circuitos de control 16.
La Fig. 3B es una vista esquemática detallada de una parte distal 51 del catéter 50. El catéter 50 comprende una guía de ondas 52 conectada en su parte proximal a la fuente de radiación electromagnética 24, y en su parte distal a la lente 54. Éste comprende, además, un sensor de posición 56, comprendiendo, preferiblemente, bobinas magnéticas 58, conectadas por medios de cables 60 a los circuitos 16, para la determinación de la posición de la parte distal 51 con respecto a un campo magnético aplicado externamente, según es descrito en la publicación PCT nº WO96/05768 mencionada anteriormente. El catéter es guiado y colocado utilizando el sensor de posición, preferiblemente siguiendo una plantilla de puntos en un mapa geométrico del músculo cardiaco, marcando las zonas isquémicas a ser irradiadas. Preferiblemente, la plantilla se determina basándose en un mapa de viabilidad del corazón, el cual es generado previamente utilizando uno de los métodos descritos más abajo, y es introducido en los circuitos de control 16. De forma alternativa, la generación del mapa de viabilidad se realiza durante la irradiación con ECB y en junto con ella.
De forma opcional, el catéter incluye un sensor radiométrico 57, el cual es colocado contra el miocardio en un sitio a ser irradiado. El sensor radiométrico mide el nivel real de potencia de radiación que alcanza la superficie del miocardio y la energía total administrada al sitio durante una sesión de ECB. La información sobre el nivel de potencia y la energía puede ser utilizada para modular el nivel de potencia de la fuente 24, o para determinar la colocación y orientación adecuadas del catéter durante la irradiación, así como la correcta utilización de la fuente de radiación electromagnética durante la sesión de ECB.
La Fig. 3C es una vista esquemática detallada de la parte distal 51 de un catéter 62, utilizado junto con el aparato 48 (mostrado en la Fig. 3A anterior), conforme a una realización preferida alternativa de la presente invención. En esta realización, el procedimiento por ECB es realizado en combinación y concomitantemente con un procedimiento que utiliza un mapa de viabilidad. Conforme a ello, el catéter 62 comprende, al menos, un sensor fisiológico 64, el cual detecta las señales fisiológicas del corazón que responden a la viabilidad del tejido local. Tal mapa de viabilidad es útil a la hora de identificar las áreas isquémicas que son viables en el tejido del corazón, en las cuales puede ser aplicada más útilmente la terapia con ECB, en contraposición a las áreas infartadas no viables, o a las áreas sanas con buena perfusión, para las que la ECB no sería útil. Para este fin, el sensor 64 comprende, preferiblemente, un electrodo electrofisiológico, el cual detecta señales de electrograma, o un detector mecano-fisiológico, que detecta señales mecánicas, según es descrito, por ejemplo, en la patente americana 5.738.096 y en la patente americana 5.568.809, anteriormente mencionadas.
La fuente de radiación de ECB 24 se pone en funcionamiento en respuesta a la información sobre viabilidad local generada por el sensor 64. Opcionalmente, la información sobre viabilidad junto con las coordenadas de localización generadas por el sensor de posición 56 son utilizadas para generar un mapa de viabilidad del tejido miocardial, junto con la irradiación con ECB y al mismo tiempo que ésta tiene lugar. Preferiblemente, es seleccionada y marcada en el mapa una plantilla de puntos, cubriendo las zonas isquémicas a ser irradiadas, e indicando los puntos en las zonas en los cuales el catéter 62 tiene que ser colocado para este fin. Al mismo tiempo que tiene lugar la irradiación de las zonas designadas, el mapa es actualizado para identificar los sitios irradiados. De forma opcional, el procedimiento de detección de viabilidad puede ser llevado a cabo de nuevo con posterioridad a la irradiación, con el fin de valorar la eficacia del tratamiento.
Aunque la realización anterior es descrita en relación con detectores electrofisiológicos o mecano-fisiológicos, pueden ser utilizados también otros detectores fisiológicos con el fin de proporcionar información de viabilidad del tejido, por ejemplo, los detectores de perfusión, los cuales miden la proporción de flujo local sanguíneo de microcirculación, o los detectores ópticos, los cuales detectan la emisión fluorescente relacionada con la perfusión sanguínea local.
La Fig. 4A es una ilustración esquemática que muestra el aparato 66 para la terapia combinada de LMR (revascularización miocardial por láser) y de ECB, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención. El aparato 66 comprende una consola 68, incluyendo circuitos de control de LMR 70 y circuitos de control de ECB 16, una fuente de láser para la LMR 46, la fuente de radiación de la ECB electromagnética 24, y un catéter 72 para la inserción en una cámara del corazón (mostrado más abajo en detalle en la Fig. 4B, y descrito según la misma). El catéter 72 comprende una guía de ondas 74 conectada a la fuente del láser 46, y otra guía de ondas 52 conectada a la fuente de radiación electromagnética 24. Preferiblemente, el catéter comprende también el sensor de posición 56, según es descrito más arriba.
La Fig. 4B es una ilustración esquemática que muestra detalles de la parte distal 51 del catéter 72, mostrado en la Fig. 4A. El catéter es guiado hasta una región isquémica a ser tratada, y es colocado según es descrito más abajo. La guía de ondas 52, la cual es acoplada a la fuente de radiación electromagnética 24, transmite la radiación electromagnética de ECB a través de la lente 54 hasta la región isquémica. Opcionalmente, una única guía de ondas, conectada a la fuente de láser de LMR 46 y a la fuente de radiación electromagnética 24 transmite ambos rayos, juntos o en sucesión, desde la respectiva fuente a través de una única lente compuesta, hasta el tejido miocardial. Ya que la fuente de LMR 46 comprende, preferiblemente, un láser de infrarrojo lejano, por ejemplo, un láser de CO_{2}, y la fuente de ECB 24 comprende, preferiblemente, una fuente de radiación visible, la lente 76 puede ser diseñada adecuadamente para concentrar el rayo de LMR y extender el rayo de ECB, por ejemplo, utilizando óptica difractiva, como es conocido en este campo.
El catéter 72 es introducido a través de un vaso sanguíneo, como el de la aorta, hasta una cámara del corazón y es guiado hasta un área isquémica por medio del sensor de posición 56. Son activadas ambas fuentes, la fuente de láser LMR 46 y la fuente de irradiación bioestimuladora 24, en cada uno de los puntos de una plantilla en el área isquémica, designados en un mapa del corazón -según es descrito más arriba en la solicitud de patente anteriormente citada PCT/IL97/00011-. El punto que ha sido irradiado es marcado entonces en la plantilla. La radiación por LMR genera un canal de revascularización en cada punto. Se cree que la irradiación por ECB de los canales generados y de la región isquémica que los rodea, aumenta el proceso de curación, y que afecta de forma sinérgica la zona infartada o isquémica. De forma alternativa, la irradiación por ECB es realizada después de que son creados todos los canales por LMR, preferiblemente siguiendo el mismo mapa. Opcionalmente, el procedimiento combinado de ECB/LMR puede ser llevado a cabo junto con la administración de FDP o de inactivadores de radicales libres seleno-orgánicos no tóxicos, según es descrito más arriba.
Usualmente, las zonas isquémicas pueden comprender hasta 10 cm^{2} del miocardio, mientras que la sección transversal usual de los catéteres 50, 62 y 72 es de algunos mm^{2}. Además, el coeficiente de extinción de la radiación electromagnética de longitudes de onda bioestimuladoras en la sangre y en el tejido muscular es tan alto, que la radiación no penetra más de unos pocos milímetros a través de la sangre o del tejido. El fuerte descenso en el nivel de potencia impone la necesidad de un acercamiento o, preferiblemente, contacto físico entre el área de emisión de luz del catéter y el tejido isquémico. Conforme a ello, la lente 54 comprende, preferiblemente, una lente de ángulo amplio, por ejemplo, una lente de ojo de pez, conforme es conocido en este campo, con el fin de ampliar el rayo de irradiación en una distancia focal corta y, de esta forma, reducir el número de puntos diferentes en los que el catéter debe ser reposicionado para irradiar completamente un área designada en el corazón. En otras realizaciones preferidas, descritas más abajo, los catéteres para ECB incluyen elementos ópticos con salida del haz especialmente diseñados para incrementar aún más el área irradiada.
La Fig. 5A ilustra esquemáticamente un catéter 84 para terapia con ECB, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención. El catéter 84 comprende una parte distal flexible 82, la cual se ajusta a una superficie interna de la pared del corazón cuando es presionada contra ella, según es descrito en la Solicitud de Patente prioritaria americana 60/034.704 mencionada anteriormente. Son espaciados una pluralidad de sensores de presión 80 y, al menos, dos sensores de posición 56 a lo largo de la parte flexible 82, y son conectados por medio de cables 60 a los circuitos 16. Los sensores 56 y 80 son utilizados para determinar la posición y, preferiblemente, orientación de la parte 82 contra la pared del corazón. Si las señales de volumen de todos los sensores 80 se encuentran en presiones positivas respectivas aproximadamente iguales, se puede asumir que la parte flexible 82 se está adaptando a la forma de la pared interna del corazón (según se muestra en la Fig. 5B y es descrito según la misma). Se entenderá que podrá haber un número mayor o menor de sensores de presión, y que pueden ser utilizados otros sensores para determinar que la parte 82 se adapta a la pared del corazón, según es descrito en detalle en la solicitud 60/034.704.
El catéter 84 comprende, además, un elemento emisor de radiación colocado longitudinalmente 79, el cual, preferiblemente, se ajusta a una sección en corte 78 a lo largo del extremo distal de la parte flexible 82. El elemento emisor de radiación 79 es acoplado para recibir la radiación electromagnética a través de la guía de ondas 52 desde la fuente de radiación electromagnética 24 (mostrada en la Fig. 2B, por ejemplo), para irradiar el tejido cardiaco adyacente al elemento. El elemento 79 puede comprender una lente cilíndrica, por ejemplo, que tenga una superficie externa curvada, la cual emita un rayo de radiación electromagnética preferiblemente en una dirección radial externa en relación al catéter 84, mientras que la superficie interna de la lente es recubierta con un reflector. De forma alternativa, el elemento 79 puede comprender una sección de guía de luz óptica o cualquier otro elemento óptico adecuado conocido en este campo. Más preferiblemente, la sección en corte 78 es de 2 a 3 cm. de longitud y de 0,2 a 0,3 cm. de anchura, formando un área emisora de radiación de aproximadamente 0,5 cm^{2}. De esta forma, será apreciado que la sección transversal del rayo emitido es substancialmente mayor que la sección transversal de la guía de ondas 52, de tal forma que por cada posición del catéter 84 contra la pared del corazón, es irradiada un área substancial del tejido cardiaco.
La Fig. 5B es una ilustración esquemática que muestra el catéter 84 insertado en un ventrículo 75 del corazón 71. La parte flexible 82 del catéter 84 es presionada contra una pared interna del corazón 73 y se adapta a la forma de la misma, de tal forma que las señales de volumen de todos los sensores 80 se encuentran en presiones positivas respectivas aproximadamente iguales. El elemento óptico 79 es orientado hacia el área a ser irradiada y en contacto físico con la misma, de tal forma que la atenuación del rayo emitido de radiación, debida a la absorción accidental por la sangre en el ventrículo 75, es mantenida al mínimo.
El catéter 84 es guiado y colocado, preferiblemente, utilizando los sensores de posición 56 y siguiendo la plantilla en el mapa geométrico del corazón, según es descrito en detalle más arriba en relación con la Fig. 3B. Preferiblemente, el catéter es colocado y orientado de tal forma que las coordenadas de cada uno de los sensores de posición 50 situados en la parte flexible 82 corresponden con un punto respectivo de la plantilla en el mapa. En tal posición, el elemento emisor de radiación 78 contactará e irradiará una "banda" de una posición y dimensiones conocidas en la pared del corazón. El catéter, preferiblemente, es reposicionado sucesivamente con el fin de irradiar una serie de bandas paralelas, siguiendo la plantilla, cubriendo de esta forma una región designada de la pared del corazón 73. Si se desea, el catéter 84 puede ser reorientado a continuación a lo largo de la plantilla, en ángulos aproximadamente rectos a esta serie de bandas, con el fin de irradiar una segunda serie de bandas perpendiculares a las mismas.
La Fig. 6 es una ilustración esquemática que muestra una sección distal 90 de un catéter de punta doblada 86, conforme a otra de las realizaciones preferidas de la presente invención. El catéter 86 incluye un área emisora de radiación generalmente elíptica 88, angulada con respecto al eje longitudinal del catéter y conectada con la guía de ondas 52 por medio de un ensanchador de rayo 89, el cual acopla la punta distal reducida de la guía de ondas 52 con el área emisora de radiación más ancha 88. Preferiblemente, el área emisora de radiación elíptica 88 comprende una superficie convexa, para un incremento adicional del área emisora de radiación. El catéter 86 incluye, preferiblemente, sensores de posición y otros elementos funcionales descritos más arriba (no mostrados en la Fig. 6 con el fin de simplificar). Éste comparte las ventajas del catéter 84 -mostrado en las Fig. 5A y 5B- en lo referente a que permite que un área mayor de la pared del corazón sea irradiado por cada punto en cada posición.
Se hace ahora referencia a las Fig. 7A y 7B, las cuales son ilustraciones esquemáticas que muestran un catéter 99 que posee una punta óptica ampliadora 92, conforme a una de las realizaciones preferidas de la presente invención. La punta 92 se encuentra en forma reducida -según es mostrado en la Fig. 7A- durante la inserción en el corazón, y se expande con el fin de incrementar de forma considerable el área de la punta dentro del corazón, según se muestra en la Fig. 7B. La punta 92 comprende un manojo de fibra óptica expandible 98, acoplado a la guía de ondas 52 y contenido dentro de un manguito interno elástico y movible 94. Después de que el catéter 99 es insertado en el corazón, el manguito 94 es empujado hacia delante fuera de un manguito externo 96, permitiendo que el manojo 98 se abra en su forma expandida -mostrado en la Fig. 7B- con el fin de irradiar un área extensa de la pared del corazón. Con anterioridad a la extracción del catéter desde el corazón, se invierte la operación, y el manguito 94 es deslizado de nuevo dentro del manguito 96, de tal forma que la punta 92 recupera sus dimensiones iniciales comprimidas.
Las Fig. 8A, 8B y 8C son ilustraciones esquemáticas de un catéter 102, que posee otro tipo de punta óptica ampliadora 92, conforme a otra realización preferida alternativa de la presente invención. El catéter 102 es mostrado en su forma comprimida en la Fig. 8A, y en su forma expandida en la Fig. 8B. La Fig. 8C es una ilustración esquemática, en sección, de la punta 92 en la configuración de la Fig. 8B, tomada a lo largo de la línea VIIIC-VIIIC.
La punta 92 del catéter 102 comprende un reflector plegable 106, que incluye una pluralidad de miembros reflectores 104 que rodean una fuente de punto de radiación 108, la cual se forma, preferiblemente, en la punta distal de la guía de ondas 52. El reflector 106 es llevado, preferiblemente, por un soporte mecánico adecuado 114. Después de la inserción del catéter en la cámara del corazón -cuando se encuentra en forma comprimida-, el manguito interno 94, junto con la punta 92 y el sensor de posición 56, es empujado hacia fuera del manguito externo 96, de tal forma que el reflector 106 se abre en su forma expandida, según es mostrado en la Fig. 8B. La punta 92 vuelve a su forma inicial comprimida antes de su extracción del cuerpo, según es descrito más arriba en relación con las Fig. 7A y 7B.
Las Fig. 9A y 9B son ilustraciones esquemáticas de un catéter 110 que posee una punta óptica ampliadora 92, conforme con otra más de las realizaciones preferidas de la presente invención. El catéter 110 es conmutado mecánicamente entre su configuración abierta -mostrada en la Fig. 9A- y su configuración cerrada -mostrada en la Fig. 9B- por medio de la manipulación del manguito interno 94, substancialmente en la misma forma descrita más arriba en relación con las Fig. 7A y 7B. La punta 92 del catéter 110 comprende una membrana óptica dispersadora de radiación 112, comprendiendo un material plástico translúcido flexible, por ejemplo. La membrana 112 es llevada, preferiblemente, sobre un mecanismo de expansión adecuado 114. La membrana óptica, en su forma expandida, es puesta en contacto con la pared interna del corazón y lleva la radiación emitida desde la punta distal de la guía de ondas 52 hasta el tejido cardiaco, substancialmente sobre el área completo de la membrana. La dispersión dentro de la membrana óptica es la causante de que el rayo de radiación emitido desde la guía de ondas se extienda sobre una amplia área de la pared del corazón.
Los catéteres conocidos en este campo para llevar la radiación terapéutica a los tejidos dentro del cuerpo -como los catéteres para LMR- son diseñados, por lo general, para concentrar la radiación en una diana en el extremo distal del catéter. Los catéteres mostrados más arriba en las Fig. 3 a 9, y descritos con referencia a las mismas, difieren de tales catéteres portadores de radiación, al estar diseñados para que extiendan la radiación sobre un área diana extensa, preferiblemente un área mayor que una sección transversal del mismo catéter, permitiendo al mismo tiempo la transferencia eficiente de energía desde el catéter al tejido. Aunque las realizaciones preferidas aquí descritas ilustran un cierto tipo de diseños ópticos y mecánicos útiles a la hora de conseguir tales objetivos, los expertos en este campo apreciarán que pueden ser utilizados de forma similar para este fin otros diseños, de acuerdo con los principios de la presente invención.
La Fig. 10 es una ilustración esquemática que muestra el aparato 116 para una irradiación bioestimuladora combinada invasiva y parcialmente invasiva, de una sección del corazón, conforme a una realización preferida alternativa de la presente invención. El aparato 116 comprende una consola 112, similar a la consola 12, según es descrita más arriba en relación con el aparato 48 (Fig. 3A), con el catéter 50 y la guía de ondas 34 (mostrada en la Fig. 2B) acoplados a la misma. El extremo distal 36 de la guía de ondas 34 es insertado en el cuerpo de un paciente 118 -según es descrito más arriba en relación con la Fig. 2B-, y se irradia el corazón del paciente 120 por vía epicárdica. El extremo distal 51 del catéter 50 es insertado de forma simultánea en una cámara del corazón 120 para irradiar el endocardio. De esta forma, la irradiación por ECB cubre un área extensa del tejido isquémico cardiaco tanto desde dentro del corazón como desde fuera del mismo, de tal forma que los niveles terapéuticos de radiación alcanzan una parte relativamente mayor del grosor de la pared del corazón en comparación con las otras realizaciones preferidas descritas más arriba.
Será apreciado que las realizaciones preferidas descritas más arriba son citadas como ejemplos, y el alcance pleno de la invención sólo se ve limitado por las reivindicaciones.

Claims (9)

1. El aparato (10) para bioestimulación del tejido miocardial comprendiendo:
una fuente (24) de radiación electromagnética; y
un sistema de elementos ópticos (22), los cuales reciben la radiación electromagnética, y llevan la radiación para irradiar un área del tejido miocardial con el fin de producir la bioestimulación del tejido;
caracterizado al comprender además el aparato:
un transductor por eco (26) para comunicarse con un dispositivo de visualización por eco (28), siendo utilizado el transductor por eco (26) para proporcionar información posicional del tejido miocardial; y
un fijador (30), el cual fija el sistema de elementos ópticos (22) junto con el transductor por eco (26), y el cual mantiene substancialmente a los dos en una relación espacial fija entre sí.
2. El aparato (10) de la reivindicación 1, en donde la fuente de radiación electromagnética (24) comprende una fuente coherente.
3. El aparato (10) de la reivindicación 2, en donde la fuente coherente comprende un láser diodo.
4. El aparato (10) de la reivindicación 3, en donde el láser diodo posee un nivel de potencia en el rango de 5 mW a 5 W, y una longitud de onda en el rango de 250 a 940 nm.
5. El aparato (10) de la reivindicación 1, en donde la fuente de radiación electromagnética (24) comprende una fuente no coherente.
6. El aparato (10) de la reivindicación 5, en donde la fuente no coherente comprende una lámpara de xenon.
7. El aparato (10) de la reivindicación 6, en donde la lámpara de xenon posee un flujo de potencia radiativa de 30 a 500 mW/cm^{2}.
8. El aparato (10) de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, comprendiendo un brazo movible que lleva el sistema de elementos ópticos (22) y una unidad servo para mover el brazo de forma controlada.
9. El aparato (10) de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en donde el sistema de elementos ópticos (22) comprende una guía de luz de fibra óptica, que posee un extremo distal para su introducción en el pecho de un paciente, y un extremo proximal que se comunica con la fuente de radiación electromagnética.
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