ES2213593T3 - Esteres aromaticos de camptotecinas y metodos para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Esteres aromaticos de camptotecinas y metodos para el tratamiento del cancer.Info
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Abstract
Un éster aromático de camptotecina que tiene la fórmula (I): en donde R1 es H, NO2, NH2, N3, un halógeno, carboxilo, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilenilo de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo aroxilo, CN, SO3H, un grupo alquilo halogenado de 1 a 8 átomos de carbono, (CH2)nNR27, hidroxilo, SH, SR8, COR9, un SiR310, en donde el grupo R1 está posicionado respectivamente en la posición 9, 10, 11 ó 12 del anillo A; R7 es H ó un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; n es un número entero de 1 a 8; R8 es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo; R9 representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente monosubstituído con CH3, halógeno, CH3O, NO2, NH2 ó CN; R10 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es H, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo aroxilo, un grupo SiR311 ó CH2NZY; y en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente entre sí H, grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, grupo alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, COOH, SO3H, CN, CF3, CCl3, CH2F, CH2Cl, CHF2, CHCl2, OH, OR12, N3, NO2, NR213, COR9, halógeno, en donde R9 tiene el mismo significado que anteriormente; R11 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z e Y son independientemente entre sí H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo halogenado de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo aromático; R13 es H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y en donde por lo menos uno de R2, R3, R4, R5 y R6 no es un hidrógeno.
Description
Ésteres aromáticos de camptotecinas y métodos
para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a ésteres
aromáticos de las camptotecinas.
La camptotecina, un producto natural descubierto
originalmente en China, pero desarrollado actualmente en muchos
países, se aisló y purificó por Wall y sus colaboradores en 1966 (J.
Am. Chem. Soc. 88, 3888, 1966). Este compuesto se
ensayó originalmente contra la leucemia del ratón sistema L 1210 y
mostró una buena actividad. Dado que demostró ser un potente
anticancerígeno en modelos animales, la camptotecina se ensayó
rápidamente en pruebas clínicas con humanos. En aquel momento
desgraciadamente no se descubrió actividad anticancerígena; en
cambio se observó unas severa toxicidad para aquellos pacientes que
participaron en las pruebas (Gottlieb y col., Cancer Chemother. Rep.
54, 461, 1970, y 56, 103, 1972, Muggia y col., Cancer Chemother.
Rep. 56, 515, 1972, Moertel y col., Cancer Chemother. Rep. 56, 95,
1972 y Schaeppi y col., Cancer Chemother. Rep. 5:25, 1974). Las
pruebas fueron por lo tanto, suspendidas. El motivo del fallo de la
prueba temprana fue descubierto más tarde, y consistía en una
selección incorrecta de la formulación del fármaco. La camptotecina
es insoluble en agua por si misma. Con el fin de emplear el fármaco
para la administración i.v., la camptotecina se convirtió en su
forma sódica (carboxilato de sodio de CPT). Esta forma, aunque
soluble en agua, está prácticamente desprovista de actividad
anticancerígena y es completamente tóxica. Por ejemplo, una
cuidadosa evaluación de estos agentes en modelos animales hecha por
Wani y col., reveló que la sal de sodio es solamente un
10-20% potente respecto a la camptotecina original
(J.Med. Chem. 23, 554, 1980). Además, han sido ahora establecidos,
importantes parámetros para la actividad anticancerígena de la serie
de las camptotecinas (Wall y col., Ann, Rev. Pharmacol. Toxicol. 17,
117, 1977). La forma intacta de la lactona que tiene un grupo
\alpha-hidroxilo en la posición 20 de la molécula,
se cree que es esencial para la actividad antitumoral.
El mantenimiento de la molécula en forma de una
lactona intacta es la clave del éxito del tratamiento. En el
laboratorio, la camptotecina y sus derivados han mostrado una
actividad prometedora contra un amplio espectro de tumores humanos
mostrados en xenografías en ratones inmunodeprimidos (Giovanella y
col., Cancer Res. 51, 3052, 1991, y Natelson y col., Annals N.Y.
Acad. Sci. 803, 224, 1996), pero se observó mucha menos actividad en
las pruebas clínicas con humanos. Estas diferencias de la actividad
antitumoral han sido asociadas al descubrimiento de que la
hidrólisis de la lactona de la molécula en carboxilato es mucho más
rápida en el plasma humano que en el del ratón. Por ejemplo,
aproximadamente el 50% de la 9-nitrocamptotecina
está presente en forma de lactona en el plasma de los ratones, pero
solamente el 5% de la molécula puede encontrarse en forma de lactona
en el plasma humano. La molécula de la lactona camptotecina no es
estable en los humanos. Más estudios sobre la estabilidad de los
derivados de la camptotecina en el suero humano han sido efectuados
por Burke y col., (Annals N.Y. Acad. Sci. 803, 29. 1996).
Evidentemente, existe una necesidad de obtener un
compuesto de camptotecina que conserve la molécula como una lactona
intacta cuando está en circulación en el cuerpo. En otras palabras,
se necesita un producto de camptotecina que tenga una duración de
vida biológica más larga. Se han hecho gran número de tentativas
para obtener derivados de la camptotecina pero no se ha encontrado
que alguno de los compuestos aumentara significativamente la
duración de la vida biológica. La patente U.S. nº 4.943.579 se
refiere a la preparación de varios ésteres de camptotecina solubles
en agua, mediante la esterificación de la camptotecina con
aminoácidos como reactivos acilantes en la posición 20. La patente
U.S. nº 5.646.159 se refiere a la esterificación de la
10,11-dioximetilencamptotecina con derivados de
aminoácido como reactivos acilantes en la posición 20 para
proporcionar varios compuestos solubles en agua. Estas dos patentes
emplean los mismos reactivos acilantes (aminoácidos) para la
reacción de esterificación, y los productos son solubles en agua,
por cuya razón no se les relaciona con los ésteres de camptotecina
insolubles en agua, y no están comprendidos en el ámbito de la
presente invención. La patente U.S. nº 5.731.316 describe la
esterificación de las camptotecinas con otros varios diferentes
reactivos acilantes en lugar de los aminoácidos para proporcionar un
amplio margen de compuestos ésteres de camptotecina solubles en
agua. Los compuestos descritos en esta invención aumentan
significativamente la duración de la vida biológica a la vez que
mantienen la inherente actividad antitumoral y disminuyen la
toxicidad. Sin embargo en la patente anterior no se empleó ninguna
funcionalidad aromática para la reacción de esterificación. La
presente invención se refiere a la obtención de ésteres aromáticos
de las camptotecinas.
Rao (Tett. Lett., vol. 35, nº 21, pp
3613-3616, 1994), describe una síntesis
regioselectiva de la camptotecina. Como producto intermedio para la
obtención de la camptotecina, se prepara un sistema pentacíclico 20
que es el éster benzoato de camptotecina.
La patente WO98/07713 describe los derivados de
la camptotecina, en particular, en el ejemplo 48 de la misma, se
describe un carbonato.
En consecuencia, es un objetivo de la presente
invención el proporcionar nuevos compuestos de camptotecina que sean
activos contra varios tipos de tumores y no sean tóxicos.
Otro objeto de la presente invención es el de
proporcionar ésteres aromáticos de las camptotecinas.
Otro objeto de la presente invención es el de
proporcionar profármacos de las camptotecinas. Estos profármacos
pueden regenerar los compuestos activos de camptotecina originales
mediante una hidrólisis enzimática después de la administración
in vivo.
Todavía, otro objetivo de la presente objeción es
el de proporcionar la metodología para la preparación de los ésteres
aromáticos antes descritos de las camptotecinas.
Todavía, otro objeto de la presente invención es
el de proporcionar un tratamiento perfeccionado para ciertos tipos
de cánceres.
Objetivos adicionales y ventajas de la presente
invención se expondrán parcialmente en la descripción que sigue, y
en parte se harán evidentes a lo largo de la descripción, o pueden
ser aprendidos durante la práctica de la presente invención. Los
objetos y ventajas de la presente invención se realizarán y
conseguirán por medio de los elementos y combinaciones
particularmente indicados en las reivindicaciones anexas.
Este objeto se logra con un éster aromático de
camptotecina que tiene la fórmula (I)
en
donde
R^{1} es H, NO_{2}, NH_{2}, N_{3}, un
halógeno, carboxilo, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono,
un grupo alquilenilo de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a
18 átomos de carbono, un grupo aroxilo, CN, SO_{3}H, un grupo
alquilo halogenado, de 1 a 18 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}NR_{2}^{7}, hidroxilo, SH, SR^{8},
COR^{9}, un SiR_{3}^{10}, en donde el grupo R^{1} está
posicionado respectivamente en la posición 9, 10, 11 ó 12 del
anillo A; R^{7} es H ó un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono; n es un número entero de 1 a 8; R^{8} es un grupo alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo; R^{9} representa un
grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo
opcionalmente monosubstituído con CH_{3}, halógeno, CH_{3}O,
NO_{2}, NH_{2} ó CN; R^{10}es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono; X es H, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un
grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a
8 átomos de carbono, un grupo aroxilo, un grupo SiR_{3}^{11} ó
CH_{2}NZY; y en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
son independientemente entre sí H, grupo alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, grupo alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, COOH,
SO_{3}H, CN, CF_{3}, CCl_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl,
CHF_{2}, CHCl_{2}, OH, OR^{12}, N_{3}, NO_{2},
NR_{2}^{13}, COR^{9}, halógeno, en donde R^{9} tiene el
mismo significado que anteriormente; R^{11} es un grupo alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono; Z e Y son independientemente entre sí H,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo halogenado de
1 a 4 átomos de carbono; R^{12} es un alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un grupo
aromático; R^{13} es H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; y en donde por lo menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} no es un hidrógeno.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por
lo menos uno de los ésteres de camptotecina aromáticos anteriores, y
por lo menos un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además al empleo
del éster de camptotecina aromático de más arriba, de fórmula (I)
para la elaboración de un medicamento para la inhibición de la
enzima topoisomerasa I.
Además, la presente invención se refiere al
empleo del éster de camptotecina aromático de más arriba, de fórmula
(I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del
cáncer.
Los derivados de la camptotecina son de
preferencia, ésteres de camptotecina aromáticos insolubles en agua.
Los ésteres aromáticos de la camptotecina tienen la fórmula (I):
En esta fórmula, los varios grupos R representan
substituyentes en uno de los anillos de la estructura de más arriba.
En particular, R^{1} representa H, NO_{2}, NH_{2}, N_{3}, un
halógeno (p. ej., F, Cl, Br, I), carboxilo (COOH), un grupo alquilo
de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilenilo de 1 a 16 átomos
de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un
grupo alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo aroxilo, CN,
SO_{3}H, un grupo alquilo halogenado de 1 a 8 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}NR_{2}^{7} (en donde R^{7} es H ó un
grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, n es un número entero de 1
a aproximadamente 8), hidroxilo, SH, SR^{8} (en donde R^{8} es
un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo, o un
grupo fenilo substituído), un grupo carbonilo (p. ej., COR^{9}, en
donde R^{9} es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un
grupo fenilo o un grupo fenilo substituído), un SiR_{3}^{10} (en
donde R^{10} es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). El
grupo R^{1} está respectivamente posicionado en la posición 9, ó
10, ó 11 ó 12 del anillo A. R^{1} puede ser también un grupo
-O-(CH_{2})_{2}-O- disubstituído 10, 11,
(en donde y es un número entero de 1 a 3). X representa H, un grupo
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 1 a 8
átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un
grupo aroxilo, un grupo SiR_{3}^{11} (en donde R^{11} es un
grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ó CH_{2}NZY en donde Z
e Y son independientemente entre sí, H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono o un grupo alquilo halogenado de 1 a 4 átomos de carbono.
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente
entre sí H (s), grupo(s) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono,
grupo(s) alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono,
COOH(s), SO_{3}H(s), CN(s),
CF_{3}(s), CCl_{3}(s), CH_{2}F(s),
CH_{2}Cl(s), CHF_{2}(s), CHCl_{2}(s),
OH(s), OR^{12}(s) (en donde R^{12} es un grupo de
1 a 8 átomos de carbono, o un grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de
carbono, o un grupo aromático), N_{3}, NO_{2}(s),
NR_{2}^{13}(s) (en donde R^{13} es H ó un grupo alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono), grupo(s) carbonilo,
halógeno(s), en donde por lo menos uno de R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} no es un hidrógeno.
Esteres aromáticos de camptotecina más
preferidos, de la presente invención son como sigue, en donde:
\newpage
R^{2} = R^{3} = R^{5} = R^{6} = H,
R^{4} = OH. De preferencia para estos compuestos preferidos
mencionados más arriba, R^{1} es hidrógeno y X representa también
hidrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos son los
siguientes, en donde
Para el segundo grupo de compuestos preferidos,
R^{1} es de preferencia 9-NO_{2} y X representa
hidrógeno
Otro grupo de compuestos preferidos son los
siguientes, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} = R^{3} = R^{5} = R^{6} = H,
R^{4} = OH. Para este tercer grupo de compuestos preferidos,
R^{1} es de preferencia 9-NH_{2} y X representa
hidrógeno.
Para los substituyentes descritos más arriba, los
grupos alquilo preferidos son -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
CH_{3}CH_{2}CH_{2}-,
CH_{3}(CH_{2})_{3}-,
CH_{3}(CH_{2})_{4}-,
CH_{3}(CH_{2})_{5}-, y
CH_{3}(CH_{2})_{6-17}-,
(CH_{3})_{2}CH-,
CH_{3}-CH_{2}-
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H-CH-CH_{3},(CH_{3}CH_{2})_{2}CH-, (CH_{3}CH_{2}CH_{2})_{2}CH-, (CH_{3})_{3}C-, CH_{3}(CH_{3}CH_{2})_{2}C-.
Grupos alquílenilo preferidos son
CH_{2}=CH-, CH_{3}CH=CH-,
CH_{3}CH=C(CH_{3})-, CH_{3}CH=CHCH_{2}-,
CH_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}-,
CH_{3}(CH_{2})_{3-15}CH=CH-,
CH_{3}CH=CH-(CH_{2})_{3-15}CH_{2}-, CH_{2}=CH-CH=CH-, CH_{3}CH=CH- CH=CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3-6}-CH=CH-CH=CH-(CH_{2})_{3-6}-CH_{2}.
CH_{3}CH=CH-(CH_{2})_{3-15}CH_{2}-, CH_{2}=CH-CH=CH-, CH_{3}CH=CH- CH=CH-, CH_{3}(CH_{2})_{3-6}-CH=CH-CH=CH-(CH_{2})_{3-6}-CH_{2}.
Grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono
preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono
preferidos son
MeO-, EtO-,
n-C_{3}H_{7}-O-,
i-C_{3}H_{7}-O-,
n-C_{4}H_{9}-O-,
i-C_{4}H_{9}-O-,
t-C_{4}H_{9}-O-,
n-C_{5}H_{11}O-,
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}CH_{2}O-,
C
C
\delm{H _{3} }{\delm{\para}{CH _{3} }}CH_{2}-CH-CH_{2}O-,
(CH_{3}CH_{2})_{2}CH-O-,
n-C_{6}H_{13}-O-,
n-C_{7}H_{15}-O-,
n-C_{8}H_{17}-O-.
Grupos aroxilo preferidos son
p-CH_{3}OC_{6}H_{4}-,
m-CH_{3}O-C_{6}H_{4}-,
o-CH_{3}OC_{6}H_{4}-,
o,p-dimetoxil fenil-, m,m-dimetoxil
fenil-, m,p-dimetoxil fenil-,
o-CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}-,
m-CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}-,
p-CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}-.
Grupos cicloalquilo preferidos son
ciclo-C_{3}, ciclo-C_{4},
ciclo-C_{5}, ciclo-C_{6},
ciclo-C_{7}, ciclo-C_{8},
ciclo-C_{3} alquilsubstituído,
ciclo-C_{4} alquilsubstituído,
ciclo-C_{5} alquil-substituído,
ciclo-C_{6} alquilsubstituído,
ciclo-C_{7} alquil-substituído,
ciclo-C_{8} alquilsubstituído (en donde alquil
incluye de preferencia aquellos grupos alquilo descritos más
arriba).
Los grupos fenilo sin substituir y substituídos
son C_{6}H_{5}-, (o,m,p)CH_{3}C_{6}H_{4}-, grupos
fenilo substituídos con halógeno (X C_{6}H_{4}, en donde
X=F,Cl,Br,I),
(o,p,m)CH_{3}OC_{6}H_{4}-,(o,m,p)NO_{2}C_{6}H_{4}-,
(o,m,p)NH_{2}C_{6}H_{4}-,
(o,m,p)CNC_{6}H_{4}-.
Grupos carbonilo preferido son
CH_{3}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
CH_{3}CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
(CH_{3})_{2}CH-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
(CH_{3})_{3}C-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
CH_{3}(CH_{2})_{4}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-,
CH_{3}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-CH_{2},
CH_{3}\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-CH_{2}CH_{2},
CH_{3}CH_{2}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-CH_{2}CH_{2}-.
La conversión de los profármacos en camptotecina
está inducida mediante un grupo de enzimas llamadas esterasas. Las
carboxilesterasas de mamíferos representan una familia multigénica y
están presentes en una amplia variedad de órganos y tejidos de
muchas especies mamíferas (Satoh, en revisiones en Biochemical
Toxicología ("Toxicología Bioquímica"),
8:155-81, Nueva York: Elsevier, 1987; Heymann, en
Enzimatic Basis of Detoxication ("Base enzimática de la
destoxificación", 2:291-323, Nueva York:
Academic, 1980, y en Metabolic Basis of Detoxication ("Base
metabólica de la destoxificación"), 1:229-45,
Nueva York: Academic, 1982). En general, la actividad hidrolasa más
alta tiene lugar en el hígado. La actividad carboxilesterasa está
presente en muchos tejidos además del hígado. Más información sobre
la distribución de las carboxilesterasas en los tejidos puede
encontrarse en un artículo de revista escrito por Satoh y col.,
(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38, 257, 1998). Las
carboxilesterasas son conocidas por ser responsables de la
hidrólisis de muchos compuestos exógenos, las consecuencias de los
cuales incluyen tanto la activación de los profármacos como la
desactivación de los fármacos. El CPT-11, un
derivado semisintético de la camptotecina que está actualmente
disponible en el comercio para el tratamiento del cáncer, es un
profármaco del SN-38. Este compuesto se convierte en
SN-38 mediante las carboxilesterasas (Danks y col.,
Cancer Res. 58, 20, 1998; Potter y col., Cancer Res. 58, 2646, 1998;
Tsuji y col., J. Pharmacobio-Dyn. 14, 341, 1991).
Los profármacos descritos por la presente invención se distribuyen
rápidamente a través del cuerpo en un corto período de tiempo
después de la administración y a continuación se convierten en
compuestos de camptotecina activos mediante las
carboxil-esterasas, específicamente en tejidos.
Los profármacos de la presente invención se
preparan mediante la esterificación del grupo
20-hidroxilo de las camptotecinas con los
correspondientes ácidos carboxílicos aromáticos. La reacción puede
hacerse en DMF (N,N-dimetilformamida, Aldich,
Milwaukee, WI) con DCC
(1,3-di-ciclohexilcarbodiimida,
Aldrich, Milwaukee, WI) como catalizador como figura en el esquema
1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De entre estas fórmulas, las estructuras
preferidas representadas por la fórmula 1 son como sigue:
La preparación se efectúa de preferencia de la
siguiente manera: El compuesto camptotecina de partida, de
preferencia 2 a 10 equivalentes molares del ácido aromático de
reacción de fórmula general C_{6}R_{2-6}COOH, de
preferencia 2 a 8 equivalentes molares de DCC, y una cantidad
catalítica de DMAP, se añaden a aproximadamente
60-100 ml de DMF en un matraz de 250 ml de fondo
redondo equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agita a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno gas durante
72-96 horas. La diciclohexilurea formada se elimina
por filtración. El filtrado se vierte sobre 500-800
ml de agua de hielo mientras se agita. El producto crudo se recoge
por filtración, se seca al aire a temperatura ambiente, a
continuación se separa por columna cromatográfica con
THF-C_{2}H_{2} (de 1:7 a 1:15) como eluyente. El
profármaco éster puro se obtiene en forma de polvo blanco o amarillo
después de la precipitación con éter de petróleo. El rendimiento de
la reacción puede oscilar del 5 al 98%.
Cualquier compuesto de camptotecina que tenga un
grupo hidroxilo disponible puede emplearse para preparar los ésteres
aromáticos de la presente invención. Compuestos de camptotecina
apropiados están descritos, por ejemplo, en las patentes US n^{os}
4.894.456, 4.981.968, 5.053.512, 5.049.668, 5.106.742, 5.180.722,
5.244.903, 5.227.380, 5.122.606, 5.122.526, 5.225.404, 4.914.205,
4.545.880, 4.604.463, 4.473.692, 4.031.098, EP 0 220 601, EP 0 074
256. Estas patentes US y EP, así como las patentes y publicaciones
antes mencionadas, se incorporan en su totalidad a la presente como
referencia para una más completa descripción de los compuestos de
camptotecina, los cuales pueden emplearse para preparar los ésteres
aromáticos de la presente invención así como las formulaciones y
métodos para el uso y preparación de formulaciones.
Los compuestos de camptotecina que contienen
grupos hidroxilo, preferidos para emplear en la presente invención,
son la propia camptotecina, la 9-nitrocamptotecina y
la 9-aminocamptotecina. Las versiones (R,S,) ó (S),
o ambas, pueden emplearse para preparar los compuestos de la
presente invención. Se prefiere la S-camptotecina.
En consecuencia, los ésteres aromáticos de la camptotecina pueden
ser el (R,S,) ó el (S) éster aromático de la camptotecina.
Los compuestos descritos en la presente invención
se ensayaron frente a 14 líneas de células humanas. Lo que es
interesante es que la actividad de estos ésteres está relacionada
con los substituyentes de sus anillos aromáticos laterales. Los
ésteres con el(los) grupo(s) del anillo aromático
lateral son más activos que los otros. Los ésteres sin ningún
substituyente en sus anillos aromáticos no presentan ninguna
actividad. Por consiguiente, la diferencia de actividad entre los
ésteres de la presente invención es debida a los diferentes
substituyentes de su anillo aromático lateral.
Los compuestos de la presente invención son
efectivos en el tratamiento del cáncer, incluyendo, pero sin
limitarlo a, los tumores malignos y otras formas de cáncer. Como se
emplea en la presente, el término tumor maligno se emplea para
abarcar todas las formas de carcinomas humanos, sarcomas, y
melanomas que se presentan en formas débilmente diferenciadas,
moderadamente diferenciadas y bien diferenciadas. Al administrar
los compuestos de la presente invención a pacientes con necesidad de
dicho tratamiento, se administra al paciente una cantidad efectiva
del compuesto o formulación que contiene uno o más compuestos de la
presente invención. Como se emplea en la presente, una "cantidad
efectiva" del compuesto de la presente invención significa la
cantidad del compuesto que inhibirá el crecimiento o retardará el
cáncer o matará el cáncer o las células malignas y/o causará la
regresión y/o mitigación del cáncer tal como los tumores malignos,
es decir, reducirá el volumen o tamaño de dichos tumores o eliminará
completamente el tumor.
Los compuestos de la presente invención y
formulaciones de la presente invención pueden emplearse en el
tratamiento de un número de tumores y/o cánceres, incluyendo, pero
sin limitarlo a, los cánceres humanos de pulmón, pecho, colon,
próstata, melanoma, páncreas, estómago, hígado, cerebro, riñón,
útero, cerviz, ovarios, tracto urinario,
gastro-intestinal y otros tumores sólidos que
crecen en un lugar anatómico diferente de la corriente sanguínea así
como los tumores sanguíneos tales como la leucemia. Otros tumores
sólidos incluyen pero no están limitados al cáncer de colon y del
recto. Los compuestos de la presente invención son también de
utilidad como inhibidores de la enzima topoisomerasa I.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por cualquier ruta aceptable incluyendo pero sin
limitarlo a, oralmente, intramuscularmente, transdermalmente,
intravenosamente, a través de un inhalador u otros sistemas de
suministro por aire, y similares. De preferencia, los compuestos y
las formulaciones de la presente invención se administran oralmente,
intramuscularmente o transdermalmente, y con mayor preferencia
suministrados oralmente. Ejemplos de sistemas de administración
transdérmica pueden encontrarse por ejemplo en las patentes U.S. nº
5.552.154 y 5.652.244 incorporadas en su totalidad a la presente
como referencia. Los compuestos o formulaciones de la presente
invención pueden también administrarse a un paciente a través de un
sistema de liposomas tal como se describen en las patentes U.S.
n^{os} 5.882.679; 5.834.012; 5.783.211; 5.718.914; 5.631.237;
5.552.156; 5.059.421; 5.000.958; 5.874.105; 5.567.434; 5.549.910;
5.043.165; 5.736.156; 5.567.433; y 4.663.161, todas ellas
incorporadas en su totalidad a la presente, como referencia.
Además, los compuestos y formulaciones de la
presente invención pueden emplearse en combinación con otros
fármacos y formulaciones para el tratamiento de cánceres como el
taxol, taxotere o sus derivados así como la cisplatina y derivados
de los mismos.
Con los mamíferos, incluídos los humanos, las
cantidades efectivas pueden administrarse sobre la base del área de
la superficie corporal. La interdependencia de las dosificaciones en
animales de varios tamaños, especies y humanos (basada sobre
mg/m^{2} de superficie corporal) está descrita por E.J. Freireich
y col., Cancer Chemother. Rep., 50(4):219 (1966). El
área de la superficie corporal puede determinarse aproximadamente a
partir de la altura y el peso de un individuo (ver p. ej.,
Scientific Tables, Geigy Pharma-ceuticals,
Ardsley, N.Y. pp 537-538 (1970). Una cantidad
efectiva de los compuestos de camptotecina de la presente invención
puede oscilar desde aproximadamente 12,5 mg/m^{2} de superficie
corporal por día hasta 31,3 mg/m^{2} de superficie corporal por
día.
Las cantidades efectivas o dosificaciones
preferidas de los compuestos de la presente invención en los ratones
son aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg por/kg de peso corporal
dos veces por semana para una ruta intramuscular y aproximadamente
0,75 a aproximadamente 1,5 mg por/kg/día para la ruta oral.
Cantidades efectivas o dosificaciones de los compuestos de la
presente invención en los ratones son, por ejemplo aproximadamente
1,5 mg/kg/semana a aproximadamente 10 mg/kg/semana para la ruta
transdérmica. Para todas las rutas de administración, el tiempo
exacto de administración de las dosificaciones puede variar para
lograr resultados óptimos. Generalmente, cuando se emplea el
Intralipid 20 como soporte para el compuesto, la dosificación real
del compuesto que alcanza al paciente puede ser menor. Esto es
debido a alguna pérdida del compuesto sobre las paredes de las
jeringuillas, agujas y recipientes de preparación, lo cual es
frecuente con la suspensión de Intralipid 20. Cuando se emplea un
soporte, tal como el aceite de semilla de algodón, la pérdida
descrita anteriormente no es tan frecuente debido a que el compuesto
no se adhiere tanto a las superficies de las jeringuillas y
similares. Por ejemplo y de preferencia, se ha descubierto que en
general aproximadamente 2,5 mg de compuesto por kg de peso corporal
dos veces por semana empleando aceite de semilla de algodón,
administrado mediante una ruta intramuscular, suministrará la misma
cantidad al paciente de 4,0 mg por/kg de peso corporal dos veces por
semana empleando el Intralipid 20 como soporte. En general, se añade
aproximadamente de 1 mg a 4 mg del compuesto a aproximadamente de
0,1 ml a aproximadamente 1 ml de soporte. Los niveles de los
compuestos fueron bien tolerados por los ratones en los ejemplos
indicados más abajo sin pérdida de peso u otros signos de toxicidad.
Estas dosificaciones han sido administradas durante hasta seis meses
continuamente sin ningún efecto perjudicial.
Otra característica importante del método
proporcionada por la presente invención se refiere a la toxicidad
global relativamente baja o no aparente, de los compuestos de
camptotecina administrados de acuerdo con la presente. La toxicidad
global puede dictaminarse empleando varios criterios. Por ejemplo,
la pérdida de peso corporal en un sujeto por encima del 10% del
registrado inicialmente (es decir, antes del tratamiento) puede ser
considerado como un signo de toxicidad. Además, la pérdida total de
movilidad y actividad y signos de diarrea o cistitis en un sujeto
puede ser interpretado como evidencia de toxicidad.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados en combinación con soportes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, tales como el Intralipid 10 ó 20 ó
aceites naturales u otros emulsionantes adecuados para compuestos
lipofílicos.
Otras características de la presente invención se
harán evidentes a la vista de la siguiente descripción de
versiones en ejemplos, los cuales se describen con el fin de
ilustrar la invención y no se pretende que sean limitativos de la
misma.
(Referencia)
Se añadieron camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles),
ácido benzoico (1,8 g, 0,014 moles), DCC (1,2 g, 0,0058 moles), y
DMAP (0,3 g, 0,0025moles), a 60 ml de DMF en un matraz de 250 ml de
fondo redondo equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó
en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 72 horas. La
diciclohexilurea formada durante la reacción se eliminó por
filtración. El filtrado se vertió sobre 600 ml de agua de hielo con
agitación. La agitación se mantuvo durante 30 minutos. El producto
crudo se recogió por filtración. El residuo se separó
cromatográficamente con THF-CH_{2}Cl_{2} (1:15)
como eluyente. El producto puro (0,4 g) se obtuvo en forma de un
polvo de color blanco por precipitación con éter de petróleo.
Rendimiento 38%. Masa m/e (intensidad relativa): 452 (m^{+}, 25),
330 (100), 315 (35), 302 (60), 287 (40), 169 (12), 122 (36), 105
(70), 77 (35), 69 (26); masa exacta
(C_{27}H_{20}N_{2}O_{2}); encontrado, 452,137; real,
452,137.
Se añadieron camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles),
ácido trifluor-p-toluico (1,6 g,
0,0084 moles), DCC (1,2 g, 0,0058 moles), DMAP (0,3 g, 0,0025 moles)
a 60 ml de DMF, todos de una vez. La reacción se efectuó de la misma
manera que anteriormente. El producto puro (1 g) se obtuvo en forma
de un polvo de color blanco, rendimiento 84%. Masa m/e (intensidad
relativa); 520 (m^{+}, 45), 330 (100), 315 (20), 302 (78), 173
(40), 147 (9), 56 (12); masa exacta
(C_{28}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}): encontrado 520,124; real
520,125.
Con camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles), ácido
trifluor-m-toluico (1,7 g, 0,0089
moles), DCC (1,2 g, 0,0058 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles),
como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (1,07 g) en
forma de un polvo de color blanco de la misma manera que en el
ejemplo 1, rendimiento 89%. Masa m/e (intensidad relativa); 520
(m^{+}, 50), 330 (100), 315 (40), 302 (97), 287 (38), 246 (6), 190
(10), 173 (56), 145 (38), 124 (3), 75 (3); masa exacta
(C_{28}H_{19}N_{5}F_{3}): encontrado 520,125; real
520,125.
Por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
1, se obtuvo el producto puro (0,13 g) en forma de un polvo de color
blanco con camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles), ácido
3,4-dinitrobenzoico (2 g, 0,0094 moles), DCC (1,3 g,
0,0063 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles) como materiales de
partida, rendimiento 10%. Masa m/e (intensidad relativa); 542
(m^{+}, 10), 330 (100), 315 (38), 302 (78), 287 (42), 272 (12),
195 (10), 168 (40), 120 (20), 75 (18); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}): encontrado 542,107; real
542,107.
Por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
1, se obtuvo el producto puro (1,2 g) en forma de un polvo de color
blanco, con camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles), ácido
3,5-dinitrobenzoico (2 g, 0,0094 moles), DCC (1,3
g, 0,0063 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles) como materiales de
partida, rendimiento 96%. Masa m/e (intensidad relativa); 542
(m^{+}, 4), 330 (44), 317 (20), 235 (10), 212 (100), 195 (15), 150
(35), 93 (25), 75 (23); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}): encontrado 542,109; real
542,107.
Por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
1, se obtuvo el producto puro (1,1 g) en forma de un polvo de color
blanco con camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles), ácido
p-nitrobenzoico (2 g, 0,0120 moles), DCC (1,2 g,
0,0063 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles) como materiales de
partida, rendimiento 96%. Masa m/e (intensidad relativa); 497
(m^{+}, 35), 330 (100), 315 (30), 302 (86), 287 (38), 205 (8), 179
(12), 113 (16), 100 (35), 65 (20); masa exacta
(C_{27}H_{19}N_{3}O_{7}): encontrado 497,122; real
597,122.
Por el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
1, se obtuvo el producto puro (1,1 g) en forma de un polvo de color
blanco con camptotecina (0,8 g, 0,0023 moles), ácido
m-nitrobenzoico (2 g, 0,0120 moles), DCC (1,2 g,
0,0058 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles) como materiales de
partida, rendimiento 96%. ^{1}H RMN: \delta 1,12 (3H, t, J =
7,08 Hz, protones de metilo de C19), 2,20-2,60 (2H,
m, protones de metileno de C18), 5,30 (2H, s, protones de metileno
de C5), 5,40-5,82 (2H, dd, J = 17,53, 17,56 Hz,
protones de metileno de Cl7), 7,24 (1H, s, C l4-H),
7,56-7,86 (3H, m, C10-H,
C11-H, C25-H),
7,88-8,20 (2H, dd, J = 8,05, 8,07 Hz,
C9-H, C12-H),
8,3-8,55 (3H, m, C24-H,
C26-H, C28-H), 8,95 (1H, S,
C7-H), ^{13}C RMN: \delta 7,9,(C19), 31,8 (C18),
49,8 (C5), 66,7 (C17), C20 oculto por los picos del disolvente, 95,5
(Cl4), 120,4, 1224,5, 124,6, 127,7, 127,9, 128,1, 129,5, 129,7,
129,8, 130,1, 130,5, 130,9, 135,7, 145,0, 146,4, 148,1, 148,5,
151,9, 159,0 (C2, C3, C6-C13, C15, C16, Cl6a,
C23-C28), 163,0, 166,9 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 497 (m^{+}, 6), 330 (28), 315 (12), 302
(18), 287 (15), 167 (100), 121 (40), 100 (10), 65 (35); masa exacta
(C_{27}H_{19}N_{3}O_{7}): encontrado, 497,122; real
497,122.
Empleando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 1, se obtuvo el producto puro (0,2 g) en forma de un polvo
de color amarillo, con 9-nitrocamptotecina (1,5 g,
0,0038 moles), ácido benzoico (1 g, 0,0082 moles), DCC (1,7 g,
0,0083 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025 moles) como materiales de
partida, rendimiento 11%. Masa m/e (intensidad relativa): 497
(m^{+}, 10), 392 (6), 375 (100), 360 (35), 347 (80), 332 (30), 319
(15), 302 (10), 286 (20), 274 (8), 258 (5), 216 (7); masa exacta
(C_{27}H_{19}N_{3}O_{7}): encontrado 497,123; real
497,122.
Empleando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 1, se obtuvo el producto puro (0,3 g) en forma de un polvo
de color amarillo con 9-nitrocamptotecina (0,6 g,
0,0015 moles), ácido 3-nitrobenzoico (0,8 g, 0,0048
moles), DCC (1 g, 0,0049 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, rendimiento 37%. ^{1}H RMN: \delta 1,13
(3H, t, J = 7,0 Hz, protones de metilo de C19),
2,30-2,60 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,40
(2H, S, protones de metileno de C5, 5,46-5,85 (2H,
dd, J = 17,50, 17,55 Hz, protones de metileno de C17), 7,25 (1H, S,
C14-H), 7,72 (1H, t, J = 8,02 Hz,
C25-H), 7,88 (1H, t, J = 8,01 Hz,
C11-H), 8,37-8,52 (4H, m,
C10-H, C12-H, C24-H,
C26-H), 8,95 (1H, S, C28-H), 9,28
(1H, S, C7H); ^{13}C RMN: \delta 7,9,(C19), 32,0 (C18), 50,8
(C5), 67,5 (C17), C20 oculto por los picos de CHCl_{3}, 96,7
(C14), 121,0, 121,8, 125,0, 126,1, 127,7, 128,5, 128,8, 130,1,
130,8, 131,6, 135,9, 136,5, 145,5, 146,0, 148,2, 148,5, 157,0 (C2,
C3, C6-C13, C15, C16, Cl6a,
C23-C28), 163,4, 166,9 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 542 (m^{+}, 3), 389 (20), 375 (100), 360
(38), 347 (78), 332 (58), 306 (30), 286 (261), 272 (15), 258 (10),
229 (8); masa exacta (C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}): encontrado,
542,107; real 542,107.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 2-fluorbenzoico (1 g, 0,0071
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles)
empleados como materiales de partida, se obtuvo el producto puro
(0,12 g) en forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 18%.
^{1}H RMN: \delta 1,12 (3H, t, J = 7,08 Hz, protones de metilo
de C19), 2,20-2,50 (2H, m, protones de metileno de
C18), 5,39 (2H, S, protones de metileno de C5,
5,45-5,84 (2H, dd, J = 17,51, 17,58 Hz, protones de
metileno de Cl7), 7,24 (1H, S, C14-H),
7,16-7,40 (2H, m,
C24-H,C27-H),
7,52-7,70 (1H, m, C25-H), 7,89 (1H,
t, J = 8,09 Hz, C11-H), 8,05 (1H, t, J = 6,8 Hz,
C26-H), 8,36-8,60 (2H, m,
C10-H, C12-H), 9,28 (1H, S,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9,(C19), 32,0 (C18),
50,6 (C5), 67,4 (C17), C20 oculto por los picos de CHCl_{3}, 97,1
(C14), 117,0, 117,6, 121,0, 121,6, 124,4, 125,9, 127,4, 128,7,
131,4, 122,8, 135,8, 136,7, 145,0, 146,0, 148,6, 157,2, 160,8, (C2,
C3, C6-C13, C15, C16, Cl6a,
C23-C28), 164,5, 167,2 (C22, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 515 (m^{+}, 2), 375 (22), 347 (18), 332
(8), 286 (3), 140 (63), 123 (100), 45 (36), 75 (16); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}F); encontrado, 515,113; real
515,113.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 3-fluorbenzoico (1 g, 0,0071
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,6 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 90%. ^{1}H RMN:
\delta 1,12 (3H, t, J = 7,08 Hz, protones de metilo de C19),
2,23-2,55 (2H, m, protones de metilo de C18), 5,33
(2H, S, protones de metileno de C5), 5,42-5,82 (2H,
dd, J = 17,50, 17,54 Hz, protones de metileno de Cl7),
5,42-5,82 (2H, dd, J = 17,50, 17,54 Hz, protones de
metileno de C17), 7,25 (1H, S, Cl4-H),
7,30-7,52 (2H, m, C24-H,
C26-H), 7,75-7,93 (3H, m,
C14-H, C25-H,
C28-4), 8,40-8,50 (2H, d, J = 8,08
Hz, C10-H, C12-H), 9,25 (1H, S,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9, (C19), 32,0
(C18), 50,8 (C5), 67,5 (C17), C20 oculto por los picos de
disolvente, 97,0 (Cl4), 118,0, 118,2, 121,0, 121,4, 122,0, 126,2,
127,4, 128,6, 131,0, 131,2, 131,9, 137,0, 145,0, 145,5, 145,7,
148,5, 153,9, 157,5, 161,0, (C2, C3, C6-C13, C15,
C16, Cl6a, C23-C28), 164,3, 167,0 (C21, C22), Masa
m/e (intensidad relativa): 515 (m^{+}, 7), 375 (38), 347 (32), 332
(10), 286 (3), 140 (60), 123 (100), 95 (50), 175 (15); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}F); encontrado, 515,133; real
515,133.
Con 9-nitrocamptotecina (0,58 g,
0,0015 moles), ácido 4-cianobenzoico (1 g, 0,0068
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,3 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 38%. ^{1}H RMN:
\delta 1,15 (3H, t, J = 7,05 Hz, protones de metilo de C19),
2,30-2,60 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,44
(2H, S, C14-H), 5,55-5,85 (2H, dd, J
= 17,50, 17,53 Hz, protones de metileno de Cl7), 7,30 (1H, S,
C14-H), 7,85 (2H, d, J = 8,08 Hz,
C24-H, C28-H, 7,94 (1H, t, J = 8,02
Hz, C11-H), 8,26 (2H,d,J = 8,09 Hz,
C25-H, C27-H),
8,45-8,55 (2H, m, C10-H,
C12-H), 9,33 (1H, s, C7-H); ^{13}C
RMN: \delta 8,0, (C19), 32,0 (C18), 50,6 (C5), 67,5 (C17), C20
oculto por los picos del disolvente en el área de
76,0-78,0 ppm, 96,6, (Cl4), 117,2, 117,3, 121,0,
121,4, 126,0, 127,5, 128,5, 130,6, 131,6, 132,7, 136,7, 145,2,
145,9, 149,0, 153,9, 157,4, (C2, C3, C6-C13, C15,
C16, Cl6a, C23-C28,
C26-ciano-carbono), 163,6, 166,8
(C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa): 522 (m^{+}, 2), 389
(4), 375 (100), 360 (35), 347 (85), 332 (55), 306 (20), 286 (25),
272 (8); 229 (5), 203 (2); masa exacta
(C_{28}H_{18}N_{4}O_{7}): encontrado, 522,118; real
522,118.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 3-cianobenzoico (1 g, 0,0068
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,26 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 38%. ^{1}H RMN:
\delta 1,14 (3H, bs, protones de metilo C19),
2,25-2,26 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,38
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,40-5,78 (2H,
dd, J = 17,50, 17,54 Hz, protones de metileno de Cl7), 7,21 (1H, s,
C14-H), 7,60 - 7,70 (1H, m, C25-H),
7,80 - 7,96 (2H, m, C11-H, C24-H),
8,25 - 8,55 (4H, m, C10-H, C12-H,
C26-H, C28-H), 9,28 (1H, s,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9, (C19), 32,5
(C18), 50,8 (C5), 67,5 (C17), C20 oculto por los picos de CHCl_{3}
en el área de 76,0 - 78,0 ppm, 96,8, (Cl4), 113,2, 117,8, 121,0,
121,8, 126,1, 127,8, 128,8, 129,9, 130,1, 131,6, 133,9, 134,1,
136,7, 137,0, 145,4, 146,0, 148,4, 153,1, 156,1, 156,5 (C2, C3,
C6-C13, C15, C216, Cl6a, C23-C28,
C27-ciano-carbono), 163,1, 166,5
(C21, C22). Masa m/e (intensidad relativa): 522 (m^{+}, 3), 389
(18), 375 (100), 360 (40), 347 (80), 332 (61), 306 (56), 286 (35),
272 (15); 216 (10); masa exacta (C_{28}H_{18}N_{4}O_{7}):
encontrado, 522,117 real 522,118.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 4-fluorbenzoico (1 g, 0,0071
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,15 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 22%. ^{1}H RMN:
\delta 1,10 (3H, t, J = 7,04 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,50 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,38
(2H, S, protones de metileno de C5), 5,41-5,82 (2H,
dd, J = 17,42, 17,49 Hz, protones de metileno de Cl7), 7,18 (2H,
t(d+d), J = 8,05 Hz, C25-H,
C27-H) - 7,27 (1H, S, C14-H), 7,85
(1H, t, J = 8,04 Hz, C11-H), 810 - 8,20 (2H, d+d, J
= 8,06, 8,05 Hz, C24-H, C28-H), 8,45
(2H, d, J= 8,08 Hz, C10-H, C12-H),
9,26 (1H, s, C7-H; ^{13}C RMN: \delta 7,9,
(C19), 32,2 (C18), 50,6 (C5), 67,6 (C17), C20 oculto por los picos
del disolvente en el área de 76,0 - 78,0 ppm, 97,3, (Cl4), 116,0,
116,3, 121,0, 121,6, 125,0, 126,0, 127,5, 128, 131,6, 133,2, 136,3,
145,0, 146,0, 148,6, 153,4, 156,8, 157,0 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, Cl6a, C23-C28),
164,2, 168,1 (C21, C22). Masa m/e (intensidad relativa): 515
(m^{+}, 8), 375 (60), 360 (14), 347 (50), 332 (10), 155 (6), 140
(18), 123 (100), 95 (30); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}F): encontrado, 515,113 real
515,113.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 2-clorobenzoico (1 g, 0,0063
moles), DCC (1,5 g, 0,0073 moles), y AMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,25 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 36%. ^{1}H RMN:
\delta 1,12 (3H, t, J = 7,10 Hz, protones de metilo C19),
2,20-2,50 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,38
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,42-5,85 (2H,
dd, J = 17,51, 17,56 Hz, protones de metileno de C17), 7,38 (1 H, s,
C14-H), 7,35-7,50 (3H, m,
C25-H, C26-H,
C27-H), 7,87 (1H, t, J = 8,08 Hz,
C1l-H), 8,05 (1H, d, J = 8,06 Hz,
C24-H), 8,44-8,54 (2H, d+d, J =
8,05, 8,08 Hz, C10-H, C12-H), 9,26
(1H, s, C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9 (C19),
32,3 (Cl8), 50,8(C5), 67,7 (C17), C20 oculto por los picos
del disolvente en el área de 76,0-78,0 ppm, 97,3
(C14), 121,0, 121,2, 125,9, 126,9, 127,4, 128,7, 131,3, 131,6,
132,2, 133,7, 134,8, 136,8, 145,0, 146,0, 148,8, 153,7, 156,6, 158,9
(C2, C3, C6-C13, C15, C16, C16a,
C23-C28), 164,0, 166,8 (C21,C22). Masa m/e
(intensidad relativa): 531(m^{+} débil), 375 (100), 360
(20), 347 (85), 335 (80), 285 (38), 235 (38), 185 (8), 147 (75), 139
(85), 111 (18), 97 (25), 77 (15); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}Cl): encontrado, 531,083; real,
531,083.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 4-clorobenzoico (0,5 g, 0,0032
moles), DCC (1 g, 0,0049 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,05 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 7%. ^{1}H RMN: \delta
1,11 (3H, t, J = 7,06 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,50 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,35
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,40-5,82 (2H,
dd, J = 17,51, 17,55 Hz, protones de metileno de C17), 7,23 (1H, S,
Cl4-H), 7,47 (2H, d, J = 8,09 Hz,
C25-H, C27-H), 7,86 (1H, t, J = 8,0
Hz, C11-H), 8,04 (2H, d, J = 8,07 Hz,
C24-H, C28-H), 8,43 (2H, d, J = 8,03
Hz, C10-H, C12-H), 9,25 (1H, s,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9 (C19), 50,5 (C5),
67,2 (C17), C20 oculto por los picos del disolvente en el área de
76,0-78,0 ppm, 96,8 (C14), 120,9, 121,5, 125,9,
127,4, 128,8, 129,1, 131,5, 136,5, 140,4, 145,0, 145,8, 145,9,
148,7, 153,6, 157,0 (C2, C3, C6-C13, C15, C16, C16a,
C23-C28), 164,5, 167,0 (C21,C22). Masa m/e
(intensidad relativa): 531 (m^{+}, débil), 375 (95), 360 (35), 347
(70), 332 (38), 156 (43), 139 (100), 111 (35), 75 (10); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}Cl): encontrado, 531,083, real,
531,083.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 3-clorobenzoico (0,5 g, 0,0032
moles), DCC (0,8 g, 0,0039 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,06 g) en forma
de un polvo de color amarillo, rendimiento 9%. ^{1}H RMN: \delta
1,10 (3H, t, J = 7,04 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,54 (2H, m, protones de metilo de C18), 5,38
(2H, s, protones de metileno de C5, 5,40-5,83 (2H,
dd, J = 17,52, 17,55 Hz, protones de metileno de C17), 7,23 (1H, s,
C14-H), 7,44 (1H, t (d+d), J = 8,06 Hz,
C25-H), 7,59 (1H, d, J = 8,08 Hz,
C26-H), 7,86 (1 H, t (d+d), J = 8,08 Hz,
C11-H), 7,98 (1H, d, J = 8,04 Hz,
C24-H), 8,10 (1H, s, C28-H), 8,45
(2H, d, J = 8,06 Hz, C10-H, C12-H),
9,25 (1H, s, C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9
(C19), 32,0 (48), 50,4 (C5), 67,0 (C17), C20 oculto por los picos de
disolvente en el área de 76,0-78,0 ppm, 96,9 (C14),
120,8, 121,5, 125,8, 127,4, 128,3, 128,6, 129,7, 129,8, 129,9,
131,2, 134,0, 134,9, 136,6, 144,9, 145,5, 145,8, 148,8, 157,2 (C2,
C3, C6-C13, C15, C16, Cl6a,
C23-C28), 164,2, 167,1 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 531 (m^{+}, 1), 375 (35), 360 (6), 347
(25), 243 (15), 231 (15), 156 (100), 139 (90), 119 (82), 111 (35),
100 (28), 75 (8); masa exacta (C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}Cl):
encontrado, 531,084; real 531,083.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 4-nitrobenzoico (0,5 g, 0,0030
moles), DCC (0,8 g, 0,0039 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,18 g)en
forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 26%, ^{1}H RMN:
\delta 1,11 (3H, t, J = 7,05 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,53 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,39
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,40-5,83 (2H,
dd, J = 17,50, 17,54 Hz, protones de metileno de C17), 7,22 (1H, s,
C14-H), 7,86 (1H, t (d+d), J = 8,03 Hz,
C11-H), 8,20-8,60 (6H, m,
C10-H, C12-H, C24-H,
C25-H, C27-H, y
C28-H), 9,25 (1H, s, C7-H);
^{13}CRMN: \delta 7,9 (C19), 32,1 (C5), 67,3 (C17), C20 oculto
por los picos de disolvente en el área de 76,0-78,0
ppm, 96,6 (C14), 121,0, 121,8, 123,9, 126,0, 127,8, 128,8, 130,3,
131,4, 131,5, 133,9, 136,5, 137,0, 145,1, 146,0, 148,5, 151,4,
153,5, 157,0 (C2, C3, C6-C13, C15, C16, C16a,
C23-C28), 163,6, 166,6 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 542(m^{+}, 8), 375 (95), 347 (100),
333 (14), 304 (8), 258 (6), 203(4); Masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}): encontrado, 542,109; real,
542,107.
Con 9-nitrocamptotecina (0,8 g,
0,0020 moles), ácido 2-nitrobenzoico (0,8 g, 0,0048
moles), DCC (1 g, 0,0049 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles) como
materiales de partida, se obtuvieron dos isómeros en forma de un
polvo de color amarillo, rendimiento total 9%.
El isómero 1 tiene una estructura como se muestra
a continuación:
^{1}H RMN: \delta 1,05 (3H, t, J = 7,08 Hz,
protones de metilo de C19), 2,25-2,42 (2H, m,
protones de metileno de C18, 5,44 (2H, s, protones de metileno de
C5, 5,45-5,82 (2H, dd, J = 17,51, 17,58 Hz, protones
de metileno de C17), 7,24 (1 H, s, C14-H),
7,60-8,58 (7H, m, C10-H,
C11-H, C12-H, C24-H,
C25-H, C26-H, y
C27-H), 9,26 (1H, s, C7-H); ^{13}C
RMN: \delta 7,9 (C19), 32,0 (C18), 50,8 (C5), 67,5 (C17), 78,0
(C20), 97,9 (C14), 121,1, 124,1, 126,0, 127,4, 128,7, 131,0, 131,4,
132,7, 133,5, 137,1, 145,5, 145,8, 149,0, 154,0, 157,5 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
164,0, 167,0 (C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa): 542
(m^{+}, 2), 389 (38), 375 (85), 347 (100), 361 (35), 332 (80), 306
(55), 286 (36), 272 (25), 260 (16), 230 (18), 203 (12); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}): encontrado, 542,108; real,
542,107.
El isómero 2 tiene una estructura como se muestra
a continuación:
^{1}H RMN: \delta 1,14 (3H, t, J = 7,06 Hz,
protones de metilo de C19), 2,28-2,46 (2H, m,
protones de metileno de C18), 5,40 (2H, s, protones de metileno de
C5), 5,45-5,84 (2H, dd, J = 17,50, 17,55 Hz,
protones de metileno de C17), 7,25 (1H, s, C14-H),
7,60-8,58 (7H, m, C10-H,
C11-H, C12-H, C25-H,
C26-H, C27-H, y
C28-H), 9,35 (1H, s, C7-4); ^{13}C
RMN: \delta 7,9 (C19), 32,1 (C18), 50,8 (C5), 67,5 (C17), 78,0
(C20), 96,6 (C14), 121,4, 124,0, 126,0, 127,5, 128,8, 131,1, 131,4,
132,7, 133,3, 137,1, 145,4, 145,8, 148,9, 149,2, 157,6 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
164,0, 167,0 (C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa):
542(m^{+}, 2), 389 (38), 375 (85), 347 (100),
361(35), 332 (80), 306 (55), 286 (36), 272 (25), 260 (16),
230 (18), 203 (12); masa exacta (C_{27}H_{18}N_{4}O_{9}):
encontrado, 542,108; real 542,107.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 2-hidroxilbenzoico (0,5 g,
0,0036 moles), DCC (0,75 g, 0,0036 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016
moles) como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,03
g) en forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 5%. ^{1}H
RMN: \delta 1,11 (3H, t, J = 7,05 Hz, protones de metilo C19),
2,20-2,52 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,40
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,41-5,85 (2H,
dd, J = 17,51, 17,55 Hz, protones de metileno de C17),
6,80-7,06 (2H, m, C25-H,
C27-H), 7,24 (1H, s, C14- H), 7,55 (1H, t (d+d), J =
8,02 Hz, C26-H), 7,90 (1H, t (d+d), J = 8,05 Hz,
C11- H), 8,10 (1H, d, J = 8,03 Hz, C24-H), 8,45 (2H,
d, J = 8,04 Hz, C10-H, C12-H), 9,25
(1H, s, C7-H), 10,0 (1H, s, protón fenólico de
C28); ^{13}C RMN: \delta 7,9 (C19), 32,0 (C18), 50,3 (C5), 67,5
(C17), C20 oculto por los picos de disolvente en el área de
76,0-78,0 ppm, 96,9 (C14), 111,0, 118,1, 119,7,
121,0, 121,6, 126,0, 127,5, 128,8, 130,2, 131,3, 137,0, 137,2,
145,0, 145,2, 145,5, 148,5, 153,5, 157,3 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
162,5, 168,6 (C21, C22). Masa m/e (intensidad relativa): 513
(m^{+}, 1), 375 (25), 347 (12), 138 (62), 120 (100), 92 (56), 64
(10); masa exacta (C_{27}H_{19}N_{3}O_{8}): encontrado,
513,116; real, 513,117.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 3-bromobenzoico (0,5 g, 0,0025
moles), DCC (0,75 g, 0,0036 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles)
como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,06 g) en
forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 8%, ^{1}H RMN:
\delta 1,10 (3H, t, J = 7,04 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,52 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,40
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,41-5,85 (2H,
dd, J = 17,50, 17,55 Hz, protones de metileno de C17), 7,24 (1H, s,
C14-H), 7,36 (1H, t, J = 8,03 Hz,
C25-H), 7,76 (1H, d, J = 8,04 Hz,
C26-H), 7,88 (1H, t, J = 8,05 Hz,
C11-H), 8,05 (1H, d, J = 8,06 Hz,
C24-H), 8,26 (1H, s, C28-H), 8,48
(2H, d, J = 8,05 Hz, C10-H, C12-H),
9,25 (1 H, s, C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9
(C19), 50,4 (C5), 67,5 (C17), C20 oculto por CHCl_{3}, 96,9 (C14),
121,0, 121,8, 122,5, 125,9, 127,6, 128,7, 128,9, 130,2, 130,5,
131,3, 133,1, 136,6, 137,0, 145,1, 145,7, 145,9, 148,5, 153,5,
157,0, 157,6 (C2, C3, C6-C13, C15, C16, C16a,
C23-C28), 164,0, 167,0 (C21, C22). Masa m/e
(intensidad relativa): 575 (m^{+}, 5), 389 (10), 375 (100), 360
(35), 347 (74), 332 (48), 318 (8), 286 (16), 258 (8), 224 (8); masa
exacta (C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}Br): encontrado, 575,032;
real, 575,034.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 mol), ácido 2-bromobenzoico (1 g, 0,0050
moles), DCC 90,75 g, 0,0036 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles)
como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,14 g) en
forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 19%, Masa m/e
(intensidad relativa): 577 (M+2,5), 575 (m^{+}, 5), 375 (58), 347
(38), 332 (12), 286 (4), 202 (26), 183 (36), 84 (100); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{3}O_{7}Br): encontrado, 575,032; real
575,033.
Con 9-nitrocamptotecina (0,8 g,
0,0020 moles), ácido 2,4-dinitrobenzoico (2 g,
0,0094 moles), DCC (1 g, 0,0049 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 moles)
como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,1 g) en
forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 9%, ^{1}H RMN:
\delta 1,08 (3H, t, J = 7,56 Hz, protones de metilo de C19),
2,15-2,40 (2H, m, protones de metileno de
C-18), 5,40 (2H, s, protones de metileno de C5),
5,41-5,85 (2H, dd, J = 17,50, 17,58 Hz, protones de
metileno de C17), 7,58 (1H, s, C14-H), 7,94 (1H, t,
J = 8,08 Hz, C11-H), 8,15 (1H, d, J = 8,06 Hz,
C10-H), 8,45-8,70 (3H, m,
C12-H, C27-H,
C28-H), 8,86 (1H, s, C24-H), 9,28
(1H, s, C7-H); ^{13}CRMN: \delta 7,9 (C19), 31,6
(C18), 51,0 (C5), 67,5 (C17), 79,0 (C20), 97,5 (C14)), 119,8, 121,4,
126,0, 127,4, 128,0, 128,6, 131,6, 131,8, 132,2, 137,0, 145,5,
145,8, 146,0, 147,5, 149,2, 149,4, 153,5, 157,4 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
164,0, 167,8 (C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa):
587(m^{+}, débil), 389 (4), 377 (6), 347, (6), 306 (5), 212
(75), 168 (100), 120 (85), 75 (70); masa exacta
(C_{27}H_{18}N_{5}O_{11}): encontrado, 587,092; real,
587,092.
Con 9-nitrocamptotecina (0,8 g,
0,0020 moles), ácido 3,5-dinitrobenzoico (1,5 g,
0,0071 moles), DCC (1,3 g, 0,0063 moles), y DMAP (0,3 g, 0,0025
moles) como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,9
g) en forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 77%, ^{1}H
RMN: \delta 1,10 (3H, t, J = 7,50 Hz, protones de metilo de C19),
2,30-2,60 (2H, m, protones del metileno de C18),
5,37 (2H, s, protones del metileno de C2), 5,40-5,84
(2H, dd, J = 17,50, 17,55 Hz, protones de metileno C17); 7,20 (1H,
s, C14-H), 7,88 (1H, t, J = 8,15 Hz,
C11-H), 8,35-8,50 (2H, t (dd), J =
8,09 Hz, C10-H, C12-H), 9,18 (2H,
s fuerte, C24-H, C28-H), 9,30 (2H,
s, C7-H, C26-H); ^{13}C RMN:
\delta 17,8 (C19), 32,0 (C18), 50,6 (C5), 67,6 (C17), 78,8 (C20),
96,5 (C14), 121,0, 122,1, 123,5, 126,4, 128,0, 129,1, 130,0, 131,6,
132,3, 136,4, 144,5, 145,1, 145,8, 149,0, 153,2, 157,4 (C2, C3,
C6-C13, C15-C16, C16a,
C23-C28),161,5,166,4 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 587(m^{+}, débil), 389 (1), 377 (3),
306 (2), 212 (100), 166 (26), 120 (20), 75 (40); masa exacta
(C_{27}H_{17}N_{5}O_{11}): encontrado, 587,092; real,
587,092.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 4-trifluormetilbenzoico (1 g,
0,0053 moles), DCC (0,8 g, 0,0039 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016
moles) como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,35
g) en forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 48%, ^{1}H
RMN: \delta 1,10 (3H, t, J = 7,05 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,52 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,39
(2H, s, protones de metileno de C5), 5,40-5,82 (2H,
dd, J = 17,50, 17,55 Hz, protones de metileno de C17), 7,22 (1H, s,
C14-H), 7,78 (2H, d, J = 8,03 Hz,
C25-H, C27-H), 7,86 (1H, t, J = 8,04
Hz, C11-H), 8,24 (2H, d, J = 8,06 Hz,
C24-H, C28-H), 8,45 (2H, d, J = 8,06
Hz, C10-H, C12-H), 9,25 (1H, s,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9 (C19), 32,0 (C18),
50,4 (C5), 67,5 (C17), C20 oculto por los picos de CHCl_{3}, 96,8
(C14), 121,0, 121,6, 125,8, 126,0, 127,5, 128,7, 130,6, 131,5,
131,9, 136,5, 145,0, 145,2, 145,8, 148,5, 153,5, 157,0 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
164,7, 166,8 (C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa):
565(m^{+},4), 375 (50), 360 (20), 347 (48), 332 (15), 302
(6), 190 (45), 173 (100), 145 (60), 95 (4); masa exacta
(C_{28}H_{18}N_{3}O_{7}F_{3}): encontrado, 565,109; real,
565,110.
Con 9-nitrocamptotecina (0,5 g,
0,0013 moles), ácido 3-trifluormetilbenzoico (1 g,
0,0053 moles), DCC (0,8 g, 0,0039 moles), y DMAP (0,2 g, 0,0016 mol)
como materiales de partida, se obtuvo el producto puro (0,45 g) en
forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 61%, ^{1}H RMN:
\delta 1,10 (3H, t, J = 7,08 Hz, protones de metilo de C19),
2,20-2,50 (2H, m, protones de metileno de C18), 5,38
(2H, s, protones de metileno C5), 5,40-5,85 (2H, dd,
J = 17,58 Hz, protones de metilo C17), 7,24 (1H, s,
C14-H), 7,65 (1H, t, J = 8,08 Hz,
C25-H), 7,82-7,95 (2H, m,
C11-H, C26-H), 8,28 (1H, d, J = 8,07
Hz, C24-H), 8,38 (1H, s, C28-H),
8,47 (2H, d, J = 8,06 Hz, C10-H,
C12-H), 9,25 (1H, s, C7-H);
^{13}CRMN: \delta 7,9 (C19), 32,0 (C18), 50,5 (C5), 67,6 (C17),
76,2 (carbono C27 de trifluormetilo), 77,2 (C20), 96,9 (C14), 121,0,
121,4, 126,0, 127,2, 127,5, 128,7, 129,4, 129,8, 130,7, 131,4,
133,3, 136,4, 145,2, 145,3, 148,8, 153,5, 157,0 (C2, C3,
C6-C13, C15, C16, C16a, C23-C28),
164,0, 167,1 (C21, C22), Masa m/e (intensidad relativa): 565
(m^{+}, 3), 375 (18), 360 (5), 34 (18), 332 (4), 190 (68), 173
(100), 145 (85), 95 (8); masa exacta
(C_{28}H_{18}N_{3}O_{7}F_{3}): encontrado, 565,110; real,
565,110.
Con 9-nitrocamptotecina (0,8 g,
0,0020 moles), ácido
4-metil-3,5-dinitrobenzoico
(2 g, 0,0088 moles), DCC (1,3 g, 0,0063 moles), y DMAP (0,3 g,
0,0025 moles) como materiales de partida, se obtuvo el producto puro
(0,15 g) en forma de un polvo de color amarillo, rendimiento 12%,
^{1}H RMN: \delta 1,12 (3H, t, J = 7,08 Hz, protones de metilo
de C19), 2,20-2,60 (2H, m, protones de metileno de
C18), 2,68 (3H, s, protones de metilo de C26), 5,40 (2H, s, protones
de metileno de C5), 5,41-5,84 (2H, dd, J = 17,52,
17,56 Hz, protones de metileno de C17), 7,20 (1H, s,
C14-H), 7,90 (1H, t, J = 8,08 Hz,
C11-H), 8,45 (2H, d, J = 8,06 Hz,
C10-H, C12-H), 8,64 (2H, s,
C24-H, C28-H), 9,27 (1 H, s,
C7-H); ^{13}C RMN: \delta 7,9 (C19), 15,0
(carbono del metilo C26), 32,4 (C18), 50,5 (C5), 67,4 (C17), 78,0
(C20), 96,8 (C14), 121,0, 121,8, 125,4, 126,0, 127,6, 128,2, 128,3,
129,0, 129,2, 131,5, 132,8, 136,6, 144,5, 145,9, 146,1, 148,9,
152,1, 153,6, 157,2 (C2, C3, C6-C13, C15, C16, C16a,
C23-C28, 161,6, 166,5 (C21, C22), Masa m/e
(intensidad relativa): 602 (M+1, 45), 449 (100), 376 (40), 347 (12),
332 (15), 136 (15), 72 (46); masa exacta
(C_{28}H_{20}N_{5}O_{11}): encontrado, 602,116; real
602,116.
A 20 ml de solución de ácido clorhídrico (1M) se
añadieron 1 g (0,0020 moles) de
20-O-fenil-9-nitrocamptotecina
y 0,2 g de Fe en polvo. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. El
polvo de Fe restante fue eliminado por filtración. El filtrado se
extrajo con 100 ml de cloruro de metileno (25 ml x 4). Los extractos
se combinaron y se secaron con 5 g de sulfato de sodio anhidro
durante 2 horas. Se evaporaron los disolventes mediante un
evaporador rotativo. El residuo se separó y se purificó mediante una
columna cromatográfica con THF-cloruro de metileno
(1:10 como eluyente. El producto puro (0,6 g) se obtuvo en forma de
un polvo de color pardo, rendimiento 64%.
Claims (18)
1. Un éster aromático de camptotecina que tiene
la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es H, NO_{2}, NH_{2}, N_{3}, un
halógeno, carboxilo, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono,
un grupo alquilenilo de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 8
átomos de carbono, un grupo aroxilo, CN, SO_{3}H, un grupo alquilo
halogenado de 1 a 8 átomos de carbono,
(CH_{2})_{n}NR_{2}^{7}, hidroxilo, SH, SR^{8},
COR^{9}, un SiR_{3}^{10}, en donde el grupo R^{1} está
posicionado respectivamente en la posición 9, 10, 11 ó 12 del anillo
A; R^{7} es H ó un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; n es
un número entero de 1 a 8; R^{8} es un grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono o un grupo fenilo; R^{9} representa un grupo
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente
monosubstituído con CH_{3}, halógeno, CH_{3}O, NO_{2},
NH_{2} ó CN; R^{10}es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; X es H, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un
grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a
8 átomos de carbono, un grupo aroxilo, un grupo SiR_{3}^{11} ó
CH_{2}NZY; y en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
son independientemente entre sí H, grupo alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, grupo alquenilo de 1 a 12 átomos de carbono, COOH,
SO_{3}H, CN, CF_{3}, CCl_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl,
CHF_{2}, CHCl_{2}, OH, OR^{12}, N_{3}, NO_{2},
NR_{2}^{13}, COR^{9}, halógeno, en donde R^{9} tiene el
mismo significado que anteriormente; R^{11} es un grupo alquilo de
1 a 4 átomos de carbono; Z e Y son independientemente entre sí H,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilo halogenado de
1 a 4 átomos de carbono; R^{12} es un grupo alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, un grupo alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, o
un grupo aromático; R^{13} es H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono; y en donde por lo menos uno de R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} no es un hidrógeno.
2. El éster aromático de camptotecina de la
reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno y X es
hidrógeno.
3. El éster aromático de camptotecina de la
reivindicación 1, en donde R^{1} es 9-NO_{2} y X
es hidrógeno.
4. El éster aromático de camptotecina de la
reivindicación 1, en donde R^{1} es 9-NH_{2} y X
es hidrógeno.
5. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} = R^{3}
= H y uno de R^{4}, R^{5} ó R^{6} representa un grupo CF_{3}
y los dos restantes R^{4}, R^{5} ó R^{6} son hidrógeno.
6. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} = R^{3}
= R^{6} = H y R^{4} = R^{5} = NO_{2}.
7. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} = R^{4}
= R^{6} = H y R^{3} = R^{5} = NO_{2}.
8. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} = R^{3}
= R^{5} = H y R^{4} = R^{6} = NO_{2}.
9. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es
NO_{2}, CN, F, Cl, Br ó OH y R^{3} = R^{4} = R^{5} =R^{6}
= H.
10. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{4} es
NO_{2}, CN, F, Cl, Br ó OH y R^{2} = R^{3} = R^{5} =
R^{6}= H.
11. El éster aromático de camptotecina de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{5} es
NO_{2}, CN, F, Cl, Br ó OH y R^{2} = R^{3} = R^{4} =R^{6}
= H.
12. El éster aromático de camptotecina de las
reivindicaciones 1 ó 3, en donde R^{2} = R^{6} = H, R^{3}
=R^{5} = NO_{2} y R^{4}= CH_{3}.
13. El éster aromático de camptotecina de la
reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo
10,11-O-(CH_{2})_{y}-O
disubstituído, e y es un número entero de 1 a 3.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de por lo menos un éster aromático de
camptotecina, de acuerdo con la reivindicación 1, y por lo menos un
soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14, en donde dicha composición es un liposoma que
contiene por lo menos dicho compuesto aromático de camptotecina.
16. Empleo de un éster aromático de camptotecina
de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, para la elaboración de un medicamento para la inhibición
de la enzima topoisomerasa I.
17. Empleo de un éster aromático de camptotecina
de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
del cáncer.
18. El empleo de la camptotecina aromática de la
reivindicación 16 ó 17, en donde el medicamento se administra
oralmente, intramuscularmente, transdermalmente o mediante un
sistema de suministro en suspensión en el aire.
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