ES2213914T3 - Utilizacion de antagonistas de prostanoides para el tratamiento de cefaleas primarias. - Google Patents

Utilizacion de antagonistas de prostanoides para el tratamiento de cefaleas primarias.

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Abstract

Utilización de un antagonista del receptor EP4 en la preparación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una cefalea primaria o de una cefalea inducida por un fármaco.

Description

Utilización de antagonistas de prostanoides para el tratamiento de cefaleas primarias.
La presente invención se refiere a la utilización de un antagonista del receptor EP_{4} para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cefaleas primarias y cefaleas inducidas por fármacos. En particular, esta invención se refiere a una nueva utilización médica de compuestos que actúan como antagonistas en los receptores prostanoides EP_{4} y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Dos de dichos antagonistas del receptor EP_{4} son AH22921(1) y AH23848(2).
1
Se ha descubierto, sorprendentemente, que los antagonistas de EP_{4} pueden aliviar los síntomas del dolor de cabeza de cefaleas primarias como la migraña. Tal y como se utiliza en el presente documento, "cefalea primaria" incluye migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza en acúmulos (en inglés "cluster"), dolor de cabeza por analgésicos, hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza asociado con alteraciones vasculares. De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de cefaleas primarias y cefaleas inducidas por fármacos en humanos y otros mamíferos, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad efectiva de un antagonista del receptor EP_{4} o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De esta manera, la invención proporciona la utilización de un antagonista del receptor EP_{4} en la preparación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una cefalea primaria o de una cefalea inducida por fármaco, en particular migraña.
En un aspecto, la invención proporciona la utilización de AH22921(1) o AH23848(2) o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la preparación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de cefaleas primarias o de cefaleas inducidas por fármacos.
En un aspecto más de la presente invención, los antagonistas de EP_{4} se pueden utilizar, si se desea, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes tales como un derivado del ergot, por ejemplo la dihidroergotamina, un antagonista de 5-HT_{2}, por ejemplo la ketanserina, o un agonista de 5-HT_{1D}, por ejemplo el sumatriptan, naratriptan o zolmitriptan, o un \beta-bloqueante, por ejemplo el propanolol.
Existe una visión ampliamente mantenida de que el dolor de una cefalea de migraña procede de vasos sanguíneos distendidos en la vasculatura cerebral. La dilatación en los vasos sanguíneos del cerebro causaría una presión local que resultaría en la activación de vías sensoriales locales y dolor. Este es el caso, también, de las otras cefaleas primarias y cefaleas inducidas por fármacos anteriormente citadas.
Para tratar las cefaleas primarias como la migraña se utilizan muchos fármacos, incluyendo el NSAIDS, alcaloides del ergot, y varios compuestos que interaccionan con diferentes subtipos de receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT) ya sea como agonistas (p.e. sumatriptan) o antagonistas (p.e. ketanserina). Sin embargo, de los fármacos que interaccionan con los receptores 5-HT únicamente la clase de compuestos descrita como agonistas 5-HT_{1D}, del cual el sumatriptan es un ejemplo, alivia un dolor de cabeza establecido. Los agonistas 5-HT_{1D} son bien conocidos por causar vasoconstricción en la vasculatura cerebral, lo cual soporta la teoría de vasodilatación (Humphrey, P.P.A., Feniuk, W., Motevalian, M., Parsons A.A. y Whalley, E.T., "The vasoconstrictor action of sumatriptan on human dura mater'in'Serotonin: Molecular Biology, Receptors and Functional Effects" ed. Fozard, J. and Saxena P.R., Birkhauser Verlag, Basel, 1991).
La administración exógena de los prostanoides de las series E, pero no de las series I, de vasodilatadores potentes a pacientes con migraña es conocida por inducir síntomas similares a migraña (Carlson, L.A., Ekelund, L. G. and Oro, L. (1986) Acta Med. Scand. 183, 423; Peatfield, R. (1981) Headache 32, 98-100). Esta evidencia, junto con la falta de efectividad de NSAIDS (los cuales actúan inhibiendo la biosíntesis de prostanoides) tanto en la prevención como en el alivio de un ataque de migraña (Karachalios, G. N., Fotiadou, A., Chrisikos, N., Karabetsos, A. and Kehagoiglou (1992) Headache 21, 190; Hansen, P. (1994) Pharmacol. Toxicol. 75, Suppl. 2, 81-82) soporta la implicación de los prostanoides en la etiología de la enfermedad. El papel preciso de los prostanoides es confuso pero podría implicar una combinación de acciones vasodilatadora, inflamatoria o hiperalgésica. El prostanoide más frecuentemente asociado con tales acciones es PEG_{2}.
Hemos examinado la acción de una serie de prostanoides en vasos sanguíneos aislados de cerebro humano y realizado el sorprendente descubrimiento que PGE_{2} tiene una acción compleja en estos vasos mientras que los otros prostanoides, PGD_{2} y PGF_{2a}, no producen ningún efecto. PEG_{2} causa una constricción de los vasos más grandes (superiores a 1 mm de diámetro), pero creemos más significativamente, en el contexto del dolor asociado con migraña, que causa sorprendentemente una potente relajación relacionada con la concentración de los vasos más pequeños del cerebro (inferiores a 1 mm de diámetro). Mediante el estudio de una variedad de agentes farmacológicamente activos, se encontró que este efecto relajante estaba mediado por receptores EP_{4} prostanoides. Creemos que esta acción inesperada de PGE_{2} podría explicar el dolor de migraña y que un antagonista de EP_{4} selectivo sería un agente antimigraña nuevo y efectivo con las ventajas respecto a las terapias existentes, especialmente de NSAIDS. Así como un menor problema del efecto secundario, un antagonista de EP_{4} debería exhibir una eficacia mayor que un NSAID puesto que NSAID eliminaría tanto los efectos vasodilatadores perjudiciales como los vasoconstrictores beneficiosos en la vasculatura cerebral causados por prostaglandinas endógenas. En contra, un antagonista de EP_{4} debería de inhibir, únicamente, el efecto vasodilatador perjudicial.
Una realización adicional de la invención es la utilización de un antagonista del receptor de EP_{4} para la preparación de un medicamento, en donde el antagonista del receptor de EP_{4} se combina con otros agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de la migraña, por ejemplo, con un derivado del ergot (p.e. dihidroergotamina), un antagonista de
5-HT_{2} (p.e. Ketanserina) o un agonista de 5-HT_{1D} (p.e. sumatriptan, naratriptan o zolmitriptan) o un \beta-bloqueante (p.e. propanolol).
El Tromboxano A_{2} (TXA_{2}), un metabolito activo del ácido araquirónico en plaquetas humanas, es un constrictor potente del músculo vascular liso y agregador de plaquetas. AH22191(1), AH23848(2) y los compuestos relacionados antagonizan las acciones de TXA_{2} y, de esta manera, inhiben la agregación de plaquetas y la bronquiocronstricción. De hecho, estos compuestos han sido reivindicados para utilizar en el tratamiento del asma y como agentes antitrombóticos en alteraciones cardiovasculares (la patente GB 2.028.805 y la patente US 4.342.756 describen AH22191 y AH23848, respectivamente). Adicionalmente, tanto AH22191 como AH23848 han demostrado ser, también, antagonistas débiles de la relajación inducida por PEG_{2} de vena de safena de cerdo (valores de pA_{2} de 5,3 y 5,4, respectivamente) a través del bloqueo de receptores EP_{4} (Coleman, R. A., Grix, S. P., Head, S. A., Louttit, J. B., Mallett, A. and Sheldrick, R. L. G. (1994) Prostaglandins 47, 151-168; Coleman, R. A., Mallett, A. and Sheldrick, R. L. G. (1995) Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 23, 241-246) pero no tienen ningún efecto en los otros subtipos de receptores EP, EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. Sin embargo, hemos demostrado, ahora, que AH23848 es un antagonista del efecto relajante del PGE_{2} en vasos de cerebro humanos. AH23848 muestra una potencia antagonista similar a EP_{4} en las arterias de cerebro aisladas así como lo hace en la vena safena de cerdo. De esta manera, los antagonistas del receptor EP_{4} como una clase, y AH22191 y AH23848 en particular, deberían ser efectivos en el tratamiento de la migraña.
Un procedimiento de identificación y cuantificación de los antagonistas del receptor de EP_{4} se describe en dos publicaciones de Coleman, R. A, citadas más arriba.
La caracterización de los receptores EP_{4} también se discute en la publicación de Coleman R. A. et al. (Coleman R. A. et al Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo, eds., Plenum Press, New York, 1996, pág. 137-154).
Para evitar la duda, en el contexto de esta invención, un antagonista de un receptor EP_{4} es cualquier compuesto, agente o mezcla que muestra una actividad antagonista en los receptores EP_{4} que utilizan la metodología indicada más arriba, que incluyen, especialmente, una actividad antagonista contra la relajación inducida por PEG_{2} de vasos sanguíneos aislados de cerebro.
Los antagonistas de EP_{4} se pueden administrar como un producto químico crudo pero los ingredientes activos se presentan, preferiblemente, como una formulación farmacéutica. Formulaciones farmacéuticas apropiadas se describen en las descripciones de las patentes referidas más arriba.
Por consiguiente, los antagonistas de EP_{4} se pueden formular para la administración oral, bucal, parenteral, tópica, de depósito o rectal o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o la nariz). Son preferidas las formulaciones orales y parenterales.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (p.e. almidón de maíz gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa); rellenos (p.e. lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de sodio); lubricantes (p.e., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p.e. almidón de patata o almidón con glicolato sódico); agentes humectantes (p.e. lauril sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la materia. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p.e. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (p.e. lecitina o acacia; vehículos no acuosos (p.e. aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol de etilo o aceites de vegetales fraccionados); y conservantes (p.e. metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener, también, sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según se considere apropiado.
Se pueden formular, adecuadamente, preparaciones para la administración oral para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.
Los antagonistas de EP_{4} se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en forma de dosificaciones en unidades, p.e., ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para la constitución con un vehículo apropiado, antes de la utilización, pe., agua esterilizada libre de pirógeno.
Los antagonistas de EP_{4} se pueden formular para la administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, supositorios, aerosoles o gotas (p.e. gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, estar formuladas con una base acuosa o oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados.
Se pueden formular lociones con una base acuosa o oleosa y, en general, contendrá también uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, comprendiendo, también, uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Estas también pueden contener un conservante.
Los antagonistas de EP_{4} se pueden formular, también, en composiciones rectales tales como supositorios y enemas de retención, p.e. que contengan bases de supositorio convencionales como mantequilla cacao u otros glicéridos.
Los antagonistas de EP_{4} se pueden formular también como preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de larga duración se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble en pequeñas cantidades.
Para la administración intranasal, los antagonistas de EP_{4} se pueden formular como disoluciones para la administración mediante un dispositivo de unidades de dosis o dosis medidas o alternativamente como una mezcla en polvo con un portador adecuado para la administración utilizando un dispositivo de liberación apropiado.
Pueden ser calculados, por aquellos expertos en la materia, los rangos de dosis adecuados a la vista de los datos de toxicología. Se entenderá que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación, dependiendo de la edad y estado del paciente y la dosificación precisa será en última instancia una decisión del médico o veterinario. La dosificación dependerá, también, de la ruta de administración y del compuesto concreto seleccionado. Un rango de dosis adecuado es, por ejemplo, 0,1 mg/Kg a aproximadamente 400 mg/Kg de peso corporal por día.

Claims (8)

1. Utilización de un antagonista del receptor EP_{4} en la preparación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una cefalea primaria o de una cefalea inducida por un fármaco.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicha cefalea primaria es migraña.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde el antagonista de EP_{4} es AH22921(1) o AH23848(2) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el antagonista de EP_{4} se combina con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de entre un derivado del ergot, un antagonista de 5-HT_{2}, un agonista de 5-HT_{1D} o un \beta-bloqueante.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el derivado del ergot es dihidroergotamina.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el antagonista de 5-HT_{2} es ketanserina.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el agonista de 5-HT_{1D} se selecciona de entre sumatriptan, naratriptan o zolmitriptan.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el \beta-bloqueante es propanolol.
ES98944111T 1997-09-25 1998-09-25 Utilizacion de antagonistas de prostanoides para el tratamiento de cefaleas primarias. Expired - Lifetime ES2213914T3 (es)

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