ES2214167T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de 1-(3- trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano, que comprende la reacción entre m-trifluorometilfenilacetona y clorhidrato de 2-benzoiletanolamina en presencia de NaBH4, y en DMF como disolvente.

Description

Procedimiento para la preparación de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano, particularmente del clorhidrato cristalino de alta pureza, partiendo de clorhidrato de 2-benzoiletanolamina y m-trifluorometilfenilacetona.

Antecedentes de la técnica

El 1-(3-trifluorometil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano (1)

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conocido como benfluorex, es un compuesto hipolipemizante descrito por primera vez por Beregi et al. (patente francesa 1.517.587 correspondiente al documento US 3.607.909), cuya síntesis comprende hacer reaccionar 1-(3-trifluorometilfenil)-2-aminopropano (2) con óxido de etileno y acilar el 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(\beta-hidroxietil)aminopropano (3) resultante con cloruro de benzoílo, según el esquema 1.

Esquema 1

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Este procedimiento tiene sin embargo varios inconvenientes porque la reacción con óxido de etileno proporciona también cantidades destacables de derivado bishidroxietilo y la reacción de esterificación conduce también a la benzoilación del nitrógeno de amino. Estos subproductos tienen que retirarse, afectando así a los rendimientos, que son insatisfactorios.

Dichos inconvenientes se han superado mediante el procedimiento descrito por Dalla Croce (patente española 474.498), en el que la base de Schiff (7) obtenida a partir de m-trifluorometilfenilacetona (5) y bencilamina (6) se reduce con NaBH_{4}, el nitrógeno de amino del compuesto (8) se alquila con óxido de etileno, el compuesto (9) resultante se esterifica con cloruro de benzoílo y el compuesto (10) se desbencila mediante tratamiento con H_{2}/Pd (esquema
2).

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Esquema 2

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Este procedimiento, aún proporcionando altos rendimientos, sigue implicando los riesgos asociados al uso de óxido de etileno, un gas tóxico inflamable que es también cancerígeno y mutagénico.

El procedimiento de la presente invención permite preparar el compuesto (1) sin utilizar dicho gas y recuperar el producto en forma de un clorhidrato cristalino que tiene un contenido total de impurezas menor de 0,2%.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-(3-trifluorometil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano (1) que comprende hacer reaccionar m-trifluorometilfenilacetona (5) con clorhidrato de 2-benzoiletanolamina (11) en presencia de borohidruro de sodio en dimetilformamida. La reacción procede mediante la formación de cetimina (12), que no se aísla del medio de reacción, como se ilustra en el esquema 3.

Esquema 3

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Según una realización particularmente preferida de la invención, se recupera el compuesto (1) en forma del clorhidrato (1a) en una forma cristalina individual de alta pureza. Con este fin, el procedimiento comprende las siguientes etapas (esquema 3):

a) tratamiento del compuesto bruto (1) con una solución acuosa de ácido clorhídrico para dar el clorhidrato (1a);

b) purificación del clorhidrato (1a) de la etapa anterior mediante tratamiento con alcohol isopropílico;

c) cristalización del clorhidrato (1a) mediante tratamiento con una solución acuosa de ácido clorhídrico.

Se prepara clorhidrato de 2-benzoiletanolamina (11) sin disolvente a temperaturas en el intervalo de 120 a 170ºC con cantidades equimolares de cloruro de benzoílo y clorhidrato de etanolamina, recuperando el producto con tolueno y lavándolo en caliente con acetona.

La reacción de m-trifluorometilfenilacetona (5) con clorhidrato de 2-benzoiletanolamina (11) se lleva a cabo mezclando los reactivos a una relación en el intervalo de 1,75:3,25 a 2,25:2,75, preferiblemente 2:3, en dimetilformamida (DMF), calentando la solución a una temperatura en el intervalo de 100 a 120ºC y añadiendo lentamente una solución de NaBH_{4} en DMF con agitación. Se utilizará NaBH_{4} en relaciones molares en el intervalo de 0,8 a 1:1 con respecto a la m-trifluorometilfenilacetona (5). La cantidad de DMF para la preparación de cada solución será de 8-12 veces el peso de borohidruro de sodio, y equivalente a 1,1-1,3 veces el peso de los reactivos (5) y (1).

Al final de la adición, se continúa la agitación hasta terminación de la reacción, es decir, cuando el análisis de HPLC muestra un contenido de compuesto (5) menor de un 1%.

Se disuelve el residuo de evaporación en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) y se trata la solución resultante con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}, agua desmineralizada y ácido clorhídrico al 37%, a una relación en el intervalo de 0,5:0,8:0,1 a 0,5:1,2:0,1, preferiblemente 0,5:1:0,1. La fase orgánica se separa después y se extrae la fase acuosa dos veces más con CH_{2}Cl_{2}; se lavan repetidamente las fases orgánicas combinadas, preferiblemente 3 veces, con agua desmineralizada para retirar las sales y el exceso de ácido clorhídrico.

Se disuelve el residuo de evaporación en alcohol isopropílico, o en una mezcla de acetato de etilo y alcohol isopropílico en relaciones en el intervalo de 8:1 a 12:1, preferiblemente 10:1. Se disuelve completamente el residuo calentando a temperaturas ente 40 y 50ºC, después se enfría la solución y el precipitado se filtra y se lava con el mismo disolvente. El compuesto resultante (1a) consiste en dos formas cristalinas diferentes, como se evidencia mediante análisis de difractometría de rayos X (figura 1). El análisis de DSC (calorimetría de barrido diferencial, figura 2) evidencia el punto de reblandecimiento de la masa a 154ºC y el punto de fusión a 161/163ºC. El contenido total de impurezas en el producto es menor de un 0,2%, no superando cada impureza individual un 0,1%. Dentro de este límite está, particularmente, N-(2-hidroxietil)-N-[(1R,S)-1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]etilbenzamida (13), denominada "impureza E" según la Farmacopea Europea.

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Cuando el contenido total de impurezas supera el 0,2%, lo que sucede raramente, el producto puede lavarse de nuevo con alcohol isopropílico o con una mezcla de acetato de etilo y alcohol isopropílico en las relaciones anteriormente citadas, preferiblemente en relación 10:1.

Puede obtenerse una forma cristalina individual mediante cristalización en caliente del producto directamente desde la etapa anterior, concretamente no secado, con 10-12 volúmenes de agua que contienen ácido clorhídrico al 37% en una cantidad de modo que se mantenga el pH por debajo de 3. Dicha cantidad está habitualmente en el intervalo de 0,2 a 0,8% en volumen con respecto al agua, y es preferiblemente de 0,3%. El análisis cristalográfico (figura 3) muestra que el producto consiste en una forma cristalina individual que tiene el punto de fusión a 161-163ºC (figura 4), sin reblandecimiento anterior.

El procedimiento proporciona por lo tanto clorhidrato de 1-(3-trifluorometil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano con pureza superior a un 99,8% en una forma cristalina individual, lo que es también un objeto de la presente invención.

La invención se ilustrará adicionalmente mediante el siguiente ejemplo.

Ejemplo Preparación de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano

Se calienta a 107\pm5ºC en un reactor una mezcla de 195 kg (967 mol) de clorhidrato de benzoiletanolamina y 130 kg (643 mol) de m-trifluorometilfenilacetona en 360 kg de dimetilformamida. Manteniendo la temperatura a 100\pm5ºC, se añade lentamente a la mezcla una solución de 26 kg (690 mol) de borohidruro de sodio en 290 kg de dimetilformamida, que se agita durante aproximadamente 20 min, después se enfría a 80\pm5ºC. Se controla la terminación de la reacción por HPLC (contenido de m-trifluorometilfenilacetona inferior a un 1%). Se lleva a cabo el análisis por HPLC utilizando una mezcla eluyente constituida por 50% de acetonitrilo y 50% de tampón fosfato, preparado disolviendo 4,76 g de fosfato de potasio monobásico en 1 l de agua y ajustando el pH a 3 con ácido fosfórico al 85%.

Se separa el disolvente por evaporación a presión reducida, se restaura la presión atmosférica burbujeando nitrógeno y se enfría la masa a 25\pm5ºC. Se añaden 750 kg de CH_{2}Cl_{2} y se mantiene la mezcla con agitación durante 5 min, después se somete a la etapa posterior.

Preparación de clorhidrato de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano

Se cargan 550 kg de CH_{2}Cl_{2}, 1100 kg de agua desionizada y 1-10 kg de ácido clorhídrico al 37% en un reactor esmaltado, después se añade la mezcla de la etapa anterior y se ajusta el pH a 1-2 si es necesario con ácido clorhídrico al 37%. Se agita la suspensión durante 6-10 horas manteniendo la temperatura a 20ºC (\pm5ºC), después se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 kg de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las fases orgánicas combinadas tres veces con agua, agitando cada vez durante 15\pm5 min, y se dejan separar las dos fases durante el mismo tiempo.

Cristalización de clorhidrato de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano

Se concentra la fase orgánica de la etapa anterior calentando a 45\pm5ºC, se añaden 400 kg de alcohol isopropílico caliente para completar la disolución, después se enfría la mezcla con camisa de agua (temperatura del agua primero de 25\pm5ºC y después de 6\pm2ºC), y se deja con agitación durante 1 hora (\pm10 min).

Se centrifuga el precipitado y se lava con alcohol isopropílico.

Se dispone después el producto en un reactor de acero inoxidable de tamaño adecuado que contiene 10 volúmenes de agua desionizada acidificada con 0,03 volúmenes de ácido clorhídrico al 37%. Se calienta después la mezcla a 95\pm5ºC durante 15\pm5 min, y se separa el alcohol isopropílico por destilación, después se enfría la mezcla a 10\pm5ºC durante 3 h\pm30 min con agitación, y se deja con agitación durante 30\pm5 min adicionales.

Se centrifuga después el precipitado, se lava con agua desionizada, se filtra y se seca a 70\pm10ºC a vacío durante 10\pm2 h.

Rendimiento global: 120-130% en peso con respecto a la m-trifluorometilfenilacetona.

Claims (2)

1. Un procedimiento para la preparación de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano, que comprende la reacción entre m-trifluorometilfenilacetona y clorhidrato de 2-benzoiletanolamina en presencia de NaBH_{4} y en DMF como disolvente.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:

a) tratamiento del compuesto bruto (1) obtenido según el procedimiento de la reivindicación 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico;

b) purificación del clorhidrato de la etapa anterior mediante tratamiento con alcohol isopropílico;

c) cristalización del clorhidrato mediante tratamiento con una solución acuosa de ácido clorhídrico.