ES2214334T3 - Composiciones analgesicas que contienen buprenorfina. - Google Patents

Composiciones analgesicas que contienen buprenorfina.

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ES2214334T3
ES2214334T3 ES00977658T ES00977658T ES2214334T3 ES 2214334 T3 ES2214334 T3 ES 2214334T3 ES 00977658 T ES00977658 T ES 00977658T ES 00977658 T ES00977658 T ES 00977658T ES 2214334 T3 ES2214334 T3 ES 2214334T3
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Christopher Bourne Chapleo
Keith Mccormack
Nicolas Calvert Varey
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Abstract

Una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o en forma de una unidosis adecuada para administración por vía mucosa, que comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr el alivio del dolor y (i) una cantidad de naloxona tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12, 5:1 a 27, 5:1, o (ii)una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12, 5:1 a 22, 5:1 con la que la acción analgésica de la buprenorfina se potencia por la dosis baja de naloxona, naltrexona o nalmefeno.

Description

Composiciones analgésicas que contiene buprenorfina.
La presente invención se refiere a composiciones analgésicas que contienen buprenorfina y, en particular, a composiciones que contienen buprenorfina a un nivel de dosis analgésica subclínica en combinación con naloxona, naltrexona o nalmefeno.
La buprenorfina (denominación común internacional de N-ciclopropilmetil-7\alpha-[1-(S)-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil] -6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahidronororipavina) ha revelado en ensayos clínicos que es un potente analgésico agonista narcótico parcial que carece de los efectos psicotomiméticos encontrados en otros analgésicos narcóticos. La buprenorfina alivia efectivamente el dolor de moderado a severo en dosis de 0,1 mg o más administrado parenteralmente o sublingualmente. El intervalo terapéutico óptimo para dosis individuales es de 0,3-0,6 mg por inyección y 0,2-0,8 mg para comprimidos sublinguales.
En ensayos con animales y en el hombre, se ha demostrado que la buprenorfina tiene propiedades agonistas (del tipo de la morfina) y antagonistas. Sin embargo, de estudios de dependencia directa en animales y el hombre se ha concluido que la buprenorfina no produce una dependencia significativa, como lo indican estudios de autoadministración en animales y la medida de efectos euforígenos en postadictos humanos. No obstante, la buprenorfina tiene el inconveniente de efectos secundarios típicos de agonistas narcóticos, tales como náusea y vómitos, estreñimiento y depresión respiratoria en algunos pacientes, aunque hay un límite para sus efectos sobre la depresión respiratoria como consecuencia directa de sus propiedades parciales agonistas.
La naloxona (denominación común internacional de la 1-N-alil-14-hidroxinorhidromorfinona) es un antagonista narcótico que se ha incorporado en preparados orales y sublinguales de varios opioides con el fin de proteger los preparados del abuso parenteral, mientras que se mantiene el efecto analgésico del opioide.
El documento GB-A-2150832 describe composiciones analgésicas en formas de dosificación oral o parenteral, que comprenden una dosis activa de buprenorfina y una cantidad de naloxona suficiente para causar aversión a un adicto narcótico por administración parenteral, pero insuficiente para comprometer la acción analgésica de la buprenorfina. Preferiblemente, la forma de dosificación parenteral contiene naloxona y buprenorfina en una relación en peso de 1:3 a 1:1 y, la forma sublingual, de 1:2 a 2:1.
La naltrexona (denominación común internacional de 1-N-ciclopropilmetil-14-hidroxinorhidromorfinona) es un antagonista narcótico puro que, cuando se administra oralmente (50 mg/día), es un fármaco de mantenimiento para adictos a narcóticos, bloquea los efectos de narcóticos autoadministrados y esto contribuye a la extinción del ansia por fármacos.
El nalmefeno (denominación común internacional de (5\alpha)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenmorfinan-3,
14-diol) es un análogo estructural de la naltrexona con actividad antagonista narcótica.
El documento GB-A-2167633 describe una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o sublingual que comprende una dosis activa de buprenorfina y una cantidad de naltrexona suficiente para proporcionar aversión a un adicto a los narcóticos por administración parenteral, pero insuficiente para comprometer la acción de la buprenorfina, en la que la dosis de buprenorfina en la forma parenteral es de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 0,6 mg y, en la forma sublingual, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,4 mg, siendo la relación de pesos de buprenorfina a naltrexona de 12:1 a 3:1 para la forma parenteral y de 4:1 a 1:1 para la forma sublingual.
Los autores de la invención han encontrado ahora, sorprendentemente, que niveles subclínicos de dosificación de buprenorfina se potencian e intensifican por dosis bajas de naloxona, naltrexona o nalmefeno. La interacción entre los fármacos es una interacción sinérgica y mayor que los efectos aditivos de los fármacos separados.
Consecuentemente, la presente invención proporciona en su aspecto más amplio una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o en una forma de una unidosis adecuada para administración por vía mucosa, que comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr el alivio del dolor y
(i) una cantidad de naloxona tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o
(ii) una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1 por lo cual la acción analgésica de la buprenorfina se potencia por la dosis baja de naloxona, naltrexona o nalmefeno.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o sublingual o en forma de una unidosis adecuada para administración por vía mucosa, que comprende de 15 \mug a 200 \mug de buprenorfina por unidosis y
\newpage
(i) una cantidad de naloxeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o
(ii) una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1.
Ha de tenerse en cuenta que los términos buprenorfina, naloxona, naltrexona y nalmefeno tal como se usan aquí cubren no sólo las bases sino también sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales particularmente preferidas son los hidrocloruros.
Es preferible formular las composiciones en forma de unidosis, esto es, unidades físicamente discretas que contienen las cantidades apropiadas de buprenorfina y naloxona, naltrexona o nalmefeno, junto con diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Tales formas de unidosis para administración parenteral están adecuadamente en forma de ampollas y, para administración por vía mucosa, pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos para administración sublingual.
El término parenteral abarca la administración de las composiciones por cualquier vía que no sea a través del tracto alimentario.
El término mucosa abarca cualquier membrana mucosa e incluye la mucosa oral, mucosa rectal, mucosa vaginal y mucosa nasal.
Las composiciones previstas para administración parenteral comprenden una solución isotónica de buprenorfina y naloxona, naltrexona o nalmefeno en agua estéril. La solución se hace convenientemente isotónica usando dextrosa y esterilizándola en autoclave o por filtración a través de un filtro de membrana. Las composiciones pueden administrarse intramuscularmente, intradérmicamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmente, subcutáneamente o por vía epidural. Las composiciones también pueden administrarse transdérmicamente.
Las composiciones en forma de comprimidos sublinguales contienen excipientes solubles tales como lactosa, manitol, dextrosa, sacarosa o mezclas de ellas. También contendrán agentes de granulación y disgregantes tales como almidón, agentes aglomerantes tales como povidona o hidroxipropil-metilcelulosa y agentes lubricantes tales como estearato magnésico.
Las composiciones para administración parenteral o para administración por vía mucosa, por ejemplo por administración sublingual, como se ha detallado antes, pueden prepararse por técnicas galénicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones de la presente invención en forma de unidosis contienen, preferiblemente, naloxona, naltrexona o nalmefeno en una cantidad tal, que la relación ponderal de buprenorfina a naloxona, naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 15:1 a 20:1.
Las composiciones de la presente invención contienen buprenorfina en una cantidad que es menor que la requerida en una unidosis para obtener alivio del dolor. En el ser humano, se requieren dosificaciones de aproximadamente 40 \mug de buprenorfina por kg de peso corporal para obtener un alivio satisfactorio del dolor en ausencia de potenciación. Así, para pesos corporales típicos de 50 a 80 kg, la dosificación sería de 2000 \mug a 3200 \mug, esto es, de 2 mg a 3,2 mg de buprenorfina por día. Ésta se administraría convenientemente en 4 unidosis. Las cantidades de buprenorfina que son efectivas en la presente invención son inferiores a las que son efectivas en ausencia de los efectos potenciadores de la naloxona, la naltrexona o el nalmefeno.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del dolor en un sujeto humano o animal, método que comprende la administración al ser humano o el animal, por vía parenteral o por vía mucosa, de 1,25 \mug a 10 \mug por kg de peso corporal de buprenorfina por día y
(i) una cantidad de naloxona tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o
(ii) una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno administrada está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de naloxona, naltrexona o nalmefeno en la manufactura de un médicamente para el tratamiento del dolor, que comprende una cantidad subclínica de buprenorfina, estando la relación ponderal de buprenorfina a naloxona en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o la relación ponderal de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1.
Las proporciones para la potenciación de las dosis subclínicas por dosis bajas de los antagonistas narcóticos fueron determinadas por el Departamento de Anestesia de la Universidad, Addenbrookes Hospital, Cambridge, de acuerdo con el método de retiración de la pata de Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. y Joris, J : A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia, Pain 32: 77-88, 1988. Este método permite al investigador discernir una respuesta periféricamente mediada a una estimulación térmica causada por fármacos en rata no constreñida.
Los resultados se obtuvieron usando un dispositivo de ensayo plantar BASILE (Ugo Basile, Comerio, Italia). Consiste básicamente en un generador móvil de I.R. (rayos infarrojos) colocado debajo de una hoja de vidrio sobre la que el operador pone la rata. Una envoltura de perspex delimita el espacio dentro del cual el animal está no constreñido. Está dividido en tres compartimentos, lo que ayuda al operador a realizar un trabajo rápido de "exploración": se pueden ensayar hasta tres ratas sin una demora apreciable entre ellas.
El operador sitúa el generador de I.R. directamente por debajo de la pata trasera de la rata y activa la fuente de I.R. y el reloj que mide el tiempo de reacción. Cuando la rata siente el dolor, retira la pata, el generador de I.R. se desconecta automáticamente y se para el reloj, determinándose el tiempo de espera hasta la retiración.
Los efectos de la buprenorfina a varias dosis, de la naloxona a varias dosis, la naltrexona a varias dosis y la buprenorfina en combinación con naloxona o naltrexona a varias dosis se determinaron ensayando ratas adultas en las que se produjo mononeuropatía periférica poniendo tres ligaduras flojamente constrictoras en torno al nervio ciático común. El ensayo se llevó a cabo el octavo día después del procedimiento operativo.
Con el fin de determinar una línea de base a fines comparativos, las ratas se sometieron al ensayo de retiración de pata de Heargreaves antes de la inyección subcutánea de los varios fármacos o combinaciones de fármacos que se estaban ensayando. Se inyectó luego, subcutáneamente, a las ratas el fármaco particular o la combinación de fármacos que se estaba ensayando y se registró, como porcentaje del tiempo de espera hasta la retiración de la pata, el cambio porcentual del tiempo para que la rata retirara la pata por efecto de la estimulación térmica, en comparación con la línea de base.
La invención se describe adicionalmente haciendo referencia a los Ejemplos siguientes.
Métodos Cirugía
Se anestesiaron con halotano ratas Lister Hooded (180-200 g) y se ligó flojamente el nervio ciático izquierdo con 3 suturas crómicas de catgut para inducir neuropatía.
Se dejó que las ratas se recuperaran durante una semana después de esta operación antes de comenzar el ensayo de comportamiento.
Preparación de los fármacos
Los fármacos (buprenorfina, naloxona y naltrexona) se prepararon recientemente en agua a una concentración de 1 mg/ml. Las soluciones madre se diluyeron luego en solución salina fisiológica para obtener las diferentes concentraciones usadas en el estudio.
Los fármacos se inyectaron subcutáneamente en el pliegue del cuello.
Ensayo
Después de 8 días, se midió, usando el dispositivo de ensayo plantar de Ugo Basile (Comero, Italia), el umbral nociceptivo térmico según el ensayo de tiempo de espera hasta la retiración de la pata. Antes del ensayo, la rata se puso en la caja de perspex y se dejó que se habituara durante 5 minutos. Se colocó la fuente de calor bajo la superficie plantar de una pata trasera al azar y se activó. Esto inició un circuito de tiempo que midió el intervalo de tiempo entre la aplicación del haz luminoso y la retiración de la pata trasera. Se consideró este valor como tiempo de espera hasta la retiración de la pata.
El tiempo de espera hasta la retiración de la pata se midió antes de la inyección y a diferentes tiempos después de la inyección. Se hicieron tres mediciones por pata.
Ejemplo 1
Los efectos de la buprenorfina y buprenorfina/naloxona a relaciones ponderales de 20:1 y 15:1 se determinaron para varias dosis de buprenorfina expresadas en \mug/kg de peso corporal del fármaco administrado subcutáneamente a las ratas (n=3).
Los resultados de estos ensayos se dan en la Figura 1. La potenciación de las dosis subclínicas de buprenorfina por dosis bajas de naloxona puede verse claramente al considerar la Figura 1. Las dos combinaciones de buprenorfina/naloxona mostraron aumentos marcados en los tiempos de espera hasta la retiración de la pata para las dos relaciones ponderales a las que la dosis de buprenorfina era de 1,25 \mug y 2,5 \mug, en comparación con la buprenorfina sola, que no tenía efectos significativos a estos niveles de dosificación.
Ejemplo 2
Se administró buprenorfina a ratas (n=6) a un nivel de dosificación de 2,5 \mug/kg de peso corporal de las ratas. Se coadministró subcutáneamente buprenorfina con naloxona o naltrexona a varias proporciones ponderales que variaban de 5:1 a 30:1. Con el fin de proporcionar puntos apropiados de la línea de base, se administró también subcutáneamente a las ratas naloxona sola y naltrexona sola a los mismos niveles de dosificación usados en los tratamientos combinados.
Los resultados se dan en la Figura 2, en la que se puede ver claramente la potenciación de las dosis subclínicas de la buprenorfina por naloxona o naltrexona.
Ejemplo 3
Para investigar la duración de la acción de varias relaciones (10:1, 15:1, 20:1 de buprenorfina:naloxona con una dosis fija de buprenorfina), se siguió el efecto del PWL (tiempo de espera hasta la retiración de la pata) durante un período de 26 horas a continuación de la inyección subcutánea. Los resultados se dan en la Figura 3, en la que puede verse que el efecto era ya máximo después de 40 minutos y luego disminuía rápidamente a lo largo de 6 horas. Sin embargo, a las 26 horas todavía era visible un efecto residual, aunque éste no era estadísticamente significativo. El efecto máximo para cada relación ponderal (40 min) era compatible con los resultados de la Figura 2. El efecto observado con la combinación de la relación 10:1 no era estadísticamente significativo.
Ejemplo 4
Se preparó una formulación parenteral que tenía la composición siguiente:
mg/ml
Buprenorfina\cdotHCl 0,1
Naloxona\cdotHCl 0,0067
Dextrosa anhidra 50
HCl a pH 4,0
Agua para inyección hasta 1,0 ml
disolviendo dextrosa, hidrocloruro de buprenorfina e hidrocloruro de naloxona, en ese orden, mientras que se agitaba en aproximadamente 95% en volumen de agua para inyección. Se ajustó la acidez de la solución a pH 4,0 añadiendo HCl 0,1 M y la solución se completó a 100% en volumen con agua para inyección. La solución se filtró a través de un filtro de membrana de 0,22 \Phim y se pasó a ampollas de vidrio de 1 ml o 2 ml que contenían 1 ml o 2 ml de la solución. Se cerraron las ampollas y el producto se esterilizó en autoclave.
Ejemplo 5
Se varió la formulación del Ejemplo 4 usando 0,005 mg/ml de hidrocloruro de naloxona en vez de 0,0067 mg/ml.
Ejemplo 6
La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0,0067 mg/ml de hidrocloruro de naltrexona en vez de hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 7
La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0,005 mg/ml de hidrocloruro de naltrexona en vez de hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 8
La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0,0067 mg/ml de hidrocloruro de nalmefeno en vez de hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 9
La formulación del Ejemplo 4 se modificó con 0,005 mg/ml de hidrocloruro de nalmefeno en vez de hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 10
Se preparó un comprimido sublingual que tenía la composición siguiente
mg/comprimido
Buprenorfina\cdotHCl 0,1000
Naloxona\cdotHCl 0,0067
Lactosa 31,2433
Manitol 18,0000
Almidón de maíz 9,0000
Povidona 1,2000
Estearato magnésico 0,4500
\overline{60,0000}
haciendo pasar todos los materiales, excepto el estearato magnésico, a través de un tamiz de 750 \mum y mezclándolos. La mezcla de polvos se sometió luego a un proceso de granulación y se secó a 50ºC. Se hicieron pasar los gránulos resultantes a través de un tamiz de 750 \mum y se mezclaron con el estearato magnésico (previamente tamizado con un tamiz de 500 \mum). Los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos de 5,56 mm de diámetro y un peso de 60 mg.
Ejemplo 11
Se varió la formulación del Ejemplo 10 usando 0,005 mg/comprimido de hidrocloruro de naloxona y ajustando el peso de lactosa.
Ejemplo 12
Se modificó la formulación del Ejemplo 10 usando 0,0067 mg/comprimido de hidrocloruro de naltrexona en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 13
Se modificó la formulación del Ejemplo 10 usando 0,005 mg/comprimido de hidrocloruro de naltrexona en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 14
Se modificó la formulación del Ejemplo 10 usando 0,0067 mg/comprimido de hidrocloruro de nalmefeno en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 15
Se modificó la formulación del Ejemplo 10 usando 0,005 mg/comprimido de hidrocloruro de nalmefeno en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 16
Se preparó un supositorio con la composición siguiente
mg/supositorio
Buprenorfina\cdotHCl 0,1
Naloxona\cdotHCl 0,0067
Gelatina 200
Glicerina 700
Agua desionizada 89,9
mezclando los ingredientes y fundiéndolos a entre 60ºC y 70ºC. La masa fundida se vierte en un molde desechable de material plástico en el que se cuelan los supositorios y quedan en él hasta que los retira el paciente.
Ejemplo 17
Se modificó la formulación del Ejemplo 16 usando 0,005 mg/supositorio de hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 18
Se modificó la formulación del Ejemplo 16 con 0,0067 mg/supositorio de hidrocloruro de naltrexona en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 19
Se modificó la formulación del Ejemplo 16 con 0,005 mg/supositorio de hidrocloruro de naltrexona en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 20
Se modificó la formulación del Ejemplo 16 con 0,0067 mg/supositorio de hidrocloruro de nalmefeno en vez del hidrocloruro de naloxona.
Ejemplo 21
Se modificó la formulación del Ejemplo 16 con 0,005 mg/supositorio de hidrocloruro de nalmefeno en vez del hidrocloruro de naloxona.

Claims (8)

1. Una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o en forma de una unidosis adecuada para administración por vía mucosa, que comprende una cantidad de buprenorfina que es menor que la dosis clínica requerida para lograr el alivio del dolor y
(i) una cantidad de naloxona tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o
(ii) una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1 con la que la acción analgésica de la buprenorfina se potencia por la dosis baja de naloxona, naltrexona o nalmefeno.
2. Una composición analgésica en forma de unidosis parenteral o sublingual o en forma de una unidosis adecuada para administración por vía mucosa, que comprende de 15 \mug a 200 \mug de buprenorfina por unidosis y
(i) una cantidad de naloxeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o
(ii) una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la forma de unidosis contiene una cantidad de naloxona tal, que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 15:1 a 20:1.
4. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la forma de dosificación contiene una cantidad de naltrexona o nalmefeno tal, que la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 15:1 a 20:1.
5. Uso de naloxona, naltrexona o nalmefeno en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del dolor, que comprende una cantidad subclínica de buprenorfina, en el que la relación en peso de buprenorfina a naloxona está en el intervalo de 12,5:1 a 27,5:1, o la relación en peso de buprenorfina a naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 12,5:1 a 22,5:1.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la relación en peso de buprenorfina a naloxona, naltrexona o nalmefeno está en el intervalo de 15:1 a 20:1.
7. Uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que la mencionada buprenorfina ha de administrarse a un ser humano o un animal por vía parenteral o mucosa en una cantidad de 1,25 \mug a 10 \mug por kilogramo de peso corporal por día.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la cantidad de buprenorfina a administrar a un ser humano o un animal es de 1,25 \mug a 5 \mug por kilogramo de peso corporal.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
EP1617832B1 (en) 2003-04-29 2008-03-12 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
WO2008051889A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 The Johns Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
US20080199407A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Slater Kenneth C Drug Detoxification Protocol Using Microdosing
GB2447015A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447016A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
GB2447013A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
GB2447014A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
AU2008296971B2 (en) 2007-09-03 2014-10-02 Nanoshift, Llc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US20090082383A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
MX344303B (es) 2010-01-11 2016-12-13 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para proveer terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor.
HUE034955T2 (en) 2010-12-22 2018-03-28 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
SMT202100546T1 (it) 2011-09-19 2021-11-12 Orexo Ab Compresse per via sublinguale resistenti all'abuso comprendenti buprenorfina e naloxone
CN110893181A (zh) 2012-06-06 2020-03-20 纳丙药业有限责任公司 治疗超重和肥胖症的方法
WO2014120936A2 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
DK3043777T3 (da) 2013-09-10 2020-07-20 Fresh Cut Dev Llc Sublingual buprenorphinspray
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
MX2016013889A (es) 2014-04-22 2017-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento.
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA3166250A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Gregory G. Plucinski Drug products for intranasal administration and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB8430109D0 (en) 1984-11-29 1985-01-09 Gkn Technology Ltd Securing components
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB8728294D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
GB2213058B (en) * 1987-12-03 1991-07-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US20010006967A1 (en) * 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
RU2077326C1 (ru) * 1992-12-29 1997-04-20 Ярыгин Владимир Никитич Препарат для анальгезии
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
WO2001085150A2 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enchaching the potency or reducing adverse side effects ofopioid agonists

Also Published As

Publication number Publication date
SI21025B (sl) 2008-04-30
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BR0015580A (pt) 2002-07-09
WO2001035942A2 (en) 2001-05-25
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NZ519023A (en) 2004-11-26
GB2356348A (en) 2001-05-23
CN1413110A (zh) 2003-04-23
CO5261517A1 (es) 2003-03-31
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CZ303160B6 (cs) 2012-05-09
US20060058333A1 (en) 2006-03-16
JP2003514013A (ja) 2003-04-15
DE60009346T2 (de) 2005-02-10
HUP0203588A2 (hu) 2003-03-28
PL199727B1 (pl) 2008-10-31
AU1529701A (en) 2001-05-30
TW550070B (en) 2003-09-01
RO121174B1 (ro) 2007-01-30
GB2356348B (en) 2002-02-06

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