ES2214634T3 - Derivados muy lipofilos de la camptotecina. - Google Patents
Derivados muy lipofilos de la camptotecina.Info
- Publication number
- ES2214634T3 ES2214634T3 ES97937656T ES97937656T ES2214634T3 ES 2214634 T3 ES2214634 T3 ES 2214634T3 ES 97937656 T ES97937656 T ES 97937656T ES 97937656 T ES97937656 T ES 97937656T ES 2214634 T3 ES2214634 T3 ES 2214634T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- camptothecin
- reaction
- mmol
- mixture
- cpt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 β- (trimethylsilyl) ethyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 110
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 6
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 4
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJQVDUAKDRWTA-CAYKMONMSA-N SN38 glucuronide Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SSJQVDUAKDRWTA-CAYKMONMSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRIZSIHYYFFEHM-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)[Si](C)(C)C MRIZSIHYYFFEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 1v364427ug Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BCOLNMGFOWHFNI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanethiol Chemical group C[Si](C)(C)CCS BCOLNMGFOWHFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSUMROSSVWBUMR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylpropanal Chemical compound O=CC(C)[Si](C)(C)C LSUMROSSVWBUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSHVNCARFVERY-QFIPXVFZSA-N 7-acetyl camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)=O)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 OHSHVNCARFVERY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WJNQIJDZEGIYCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxycamptothecin Natural products C1=CC=C2C(OC)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 WJNQIJDZEGIYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- ASVIEXKOXDCZDF-UHFFFAOYSA-N O-acetylcamptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUAKYFCHUDSMNU-FQEVSTJZSA-N ac1l7w9d Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KUAKYFCHUDSMNU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- JJNUJWMGIWJSLT-UHFFFAOYSA-N lithium trimethylsilanide Chemical compound [Li+].C[Si-](C)C JJNUJWMGIWJSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPSUBMDJBRNXKK-BDQAORGHSA-M sodium;(2s)-2-hydroxy-2-[8-(hydroxymethyl)-9-oxo-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)CO)[C@](O)(C([O-])=O)CC)C4=NC2=C1 HPSUBMDJBRNXKK-BDQAORGHSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UDYJJCZCPMQSQG-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-enyl)silane Chemical compound CC=C[Si](C)(C)C UDYJJCZCPMQSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYLMHUHFUQKOE-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-ynyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC#C ULYLMHUHFUQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYTXTQVIDHSSL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylmethanethiol Chemical compound C[Si](C)(C)CS IIYTXTQVIDHSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
SE PRESENTAN COMPUESTOS QUE TIENEN LA FORMULA (I), EN DONDE R 1 ES ACILO DE LA FORMULA -C(O)R 2 EN DONDE R SU B,2 ES ALQUILO C 1-6 , ALQUENILO C 2-6 , ALQUINILO C SUB,2-6 O ARILO; O R 1 ES ALQUENILO C 2-8 O ALQUINI LO C 2-8 , CADA UNO DE LOS CUALES ESTA OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO, GRUPOS DE HIDROXIDO, ALQUILO C 1-6 O GRUPOS DE ALCOXIDO C 1-6 ; O R 1 ES HALO; OXO, EN CUYO CASO LOS ENLACES DOBLES DEL ANILLO 1,2 Y 6,7 SON REEMPLAZADOS POR UN ENLACE DEL ANILLO 2,6; O -S-R 3 , EN DONDE R 3 ES ALQUILO C 1-6 , ARILO O HALO- O ARILO SUSTITUIDO CON ALQUILO C 1-6 ; O R 1 ES S(O)-ALQUILO C 1-6 ; -OSO 2 CF 3 ; O SIR 8 R 9 R 10 O -S-R 5 SIR 8 R 9 R 10 O -S-R 5 SIR SUB,8 R 9 R 10 EN DONDE R 5 ES ALQUILENO C 1-6 , ALQUENILENO C 2-6 O ALQUINILENO C 2-6 Y CADA UNA DE R 8 , R 9 Y R 10 ES INDIVIDUALMENTE HIDROGENO O ALQUILO C 1-6 ; Y R 11 ES HIDROGENO, HIDROXIDO O UN GRUPO PROTECTOR DE HIDROXIDO QUE PROTEGE EL GRUPO DE HIDROXIDO CONTRA LA TRIFLILACION; EN FORMA DE BASES LIBRES ODE SALES DE ADICION ACIDA FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES QUE SON ALTAMENTE LIPOFILICOS, ESTABLES A LA LACTONA, NO REQUIEREN ACTIVACION METABOLICA Y SON COMPUESTOS ANTINEOPLASICOS.
Description
Derivados muy lipófilos de la camptotecina.
Esta invención se refiere a derivados del agente
antineoplásico camptotecina (CPT).
Del diverso grupo de derivados sustituidos de CPT
que están en experimentación clínica humana, el Irinotecano
(CPT-11),
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina,
ha sido uno de los estudiados más extensamente en ensayos clínicos
de fase I y fase II en pacientes humanos con cáncer. Es digno de
mención que el Irinotecano, que es un profármaco soluble en agua,
es inactivo biológicamente y requiere ser activado por una supuesta
enzima carboxilesterasa. La especie activa del Irinotecano es el
derivado despiperidinilado,
10-hidroxi-7-etilcamptotecina
(SN38) (Miyasaka et al., patente estadounidense 4.473.692).
La SN38 es un metabolito lipófilo tóxico que se forma mediante una
bioactivación in vivo del Irinotecano por una supuesta
enzima carboxilesterasa.
La SN38 es muy poco soluble en agua y no se ha
administrado directamente a pacientes humanos con cáncer.
Recientemente, se ha publicado que la SN38, en pacientes humanos,
experimenta un metabolismo adicional que forma una especie
glucurónido que es una forma inactiva del fármaco en cuanto a
actividad antitumoral y que parece que también está implicada en
producir toxicidad humana (diarrea, leucopenia) y variabilidad
sustancial entre pacientes a niveles de fármaco del metabolito
libre y su glucurónido.
Se ha ensayado el Irinotecano en ensayos clínicos
humanos en los Estados Unidos, Europa y Japón. Sólo en Japón se han
publicado cerca de 100 muertes de pacientes atribuibles directamente
a la toxicidad del fármaco Irinotecano. Las patentes estadounidenses
4.473.692 y 4.604.463, de Miyasaka et al., indican que el
objeto de su invención es "proporcionar camptotecinas
10-sustituidas que tienen fuerte actividad
antitumoral y poseen buena capacidad de ser absorbidas en cuerpos
vivos con toxicidad muy baja" y "proporcionar nuevos derivados
de camptotecina que tienen fuerte actividad antitumoral y poseen
buena solubilidad en agua y una toxicidad extremadamente
baja".
Habiendo muchas muertes humanas relacionadas con
el fármaco y una toxicidad grave de los pacientes, es evidente que
las invenciones de Miyasaka et al. no cumplen sus objetos
especificados. Es notable que se haya publicado variabilidad
tremenda entre pacientes en cuanto a niveles de diversas formas del
fármaco, metabolismo del fármaco, ciertas propiedades
farmacocinéticas y toxicidad con el uso de Irinotecano en pacientes
humanos con cáncer. La administración parenteral de Irinotecano
puede conseguir concentraciones plasmáticas micromolares de
Irinotecano que, mediante el metabolismo que forma SN38, pueden dar
concentraciones nanomolares del metabolito activo SN38.
Recientemente se ha publicado que, en pacientes humanos, la SN38
experimenta un metabolismo adicional formando el glucurónido de
SN38 (Gupta et al., "Metabolic Fate of Irinotecan in
Humans: Correlation of Glucuronidation with Diarrhea", Cancer
Research, 54, 3723-3725, 1994).
Esta conversión metabólica adicional del
Irinotecano es importante puesto que también se ha publicado que hay
una gran variabilidad en la conversión del Irinotecano en SN38 y
una gran variabilidad entre pacientes en el metabolismo de la SN38
que forma el glucurónido de SN38 inactivo (y tóxico) en pacientes
humanos [Gupta et al., loc. cit., e Y. Ohe et
al., "Phase I Study and Pharmacokinetics of
CPT-11 with 5-Day Continuous
Infusion", JNCI, 84 (12), 972-974,
1992].
Puesto que no se puede predecir en pacientes
individuales la cantidad de Irinotecano y de SN38 metabolizado, se
han planteado limitaciones clínicas significativas y crean el
riesgo de toxicidad del fármaco peligrosa para la vida y/o el
riesgo de inactividad del fármaco debido a cinco mecanismos
posibles: (1) conversión de cantidades mayores de Irinotecano en
SN38; (2) inactivación de la SN38 por glucuronidación; (3)
conversión del glucurónido de SN38 en SN38 libre; (4) carencia de
actividad antineoplásica debido a la conversión de cantidades
menores de Irinotecano para formar SN38; y (5) carencia de actividad
antineoplásica por una conversión más rápida y extensa de SN38 para
formar la especie glucurónido. Es importante indicar que incluso
duplicar la concentración plasmática de la SN38, potente metabolito
del Irinotecano, puede originar una toxicidad significativa porque
la SN38 libre exhibe actividad antineoplásica a concentraciones
nanomolares.
Otra causa de variabilidad entre pacientes y de
toxicidad es la desglucuronidación in vivo de la SN38 y de
derivados similares de la CPT para producir una especie libre y
activa del fármaco. La desglucuronidación de un derivado de la CPT
que sea susceptible de glucuronidación en el anillo A, tal como la
SN38, origina un incremento de la concentración plasmática o en
tejidos locales de la forma libre y activa del fármaco y, si se
alcanzan niveles suficientemente elevados, puede originar toxicidad
en el paciente e incluso la muerte.
En los documentos
US-A-4399282 y
US-A-4399276 se divulgan otros
derivados de la camptotecina 7-sustituida.
Ha sido un problema encontrar derivados de CPT
que no sufran glucuronidación extracíclica en el anillo A o en el
anillo B y que sean, por lo tanto, susceptibles de
desglucuronidación.
La presente invención resuelve este problema
proporcionando derivados de CPT que tienen utilidad significativa
como fármacos antineoplásicos muy eficaces y que son
significativamente menos tóxicos que los derivados de CPT de la
técnica anterior. No sufren glucuronidación en el anillo A o en el
anillo B (e implícitamente desglucuronidación) y no son profármacos
que requieran activación metabólica. Además, como son muy
lipófilos, pueden ser administrados directamente en la forma
lactona activa y tendrán una biodisponibilidad superior con
respecto a derivados de CPT solubles en agua.
Los compuestos de la presente invención son de
fórmula
en la
que:
- R_{1} es oxo, en cuyo caso los dobles enlaces
1,2 y 6,7 del anillo están reemplazados por un único doble enlace
2,6 del anillo; o -S-R_{3}, en la que R_{3} es
alquilo C_{1-6}, arilo o arilo sustituido por
halo o por alquilo C_{1-6}; o R_{1} es
-S(O)-alquilo C_{1-6};
-OSO_{2}CF_{3} o -SiR_{8}R_{9}R_{10},
-R_{5}SiR_{8}R_{9}R_{10} o
-S-R_{5}-SiR_{8}R_{9}R_{10}
en las que R_{5} es alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} y cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10}
es individualmente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
- R_{11} es hidrógeno, hidroxi o un grupo
protector de hidroxi que protege el grupo hidroxi contra la
triflilación;
en forma de bases libres o de sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I en los que R_{1} es
oxo o trifliloxi (trifluorometanosulfoniloxi) y/o aquéllos en los
que R_{11} es un grupo protector de hidroxi, por ejemplo,
acetoxi, también son particularmente útiles como intermedios en la
preparación de los otros compuestos de fórmula I, que son los
compuestos activos preferidos.
La presente invención también está dirigida a
superar otras limitaciones importantes en la
farmacocinética/biodispo- nibilidad y mecanismos de resistencia al
fármaco mediados por tumores comunes observados con el uso de
camptotecinas solubles en agua o de camptotecinas
9-aminosustituidas o
9-nitrosustituidas como agentes anticancerosos. Los
nuevos compuestos activos de CPT en forma lactona, sustituidos en
el carbono 7, de esta invención, tienen mayor utilidad clínica para
tratar pacientes con cáncer con fundamento en varias propiedades
químicas y farmacológicas.
Primero, la administración directa de estas
camptotecinas muy solubles en lípidos originará ventajas clínicas
sobre otros derivados de CPT a causa de su penetración en los
tejidos, biodisponibilidad y retención en los tejidos relativamente
superiores. En muchos casos, es más útil y conveniente administrar
oralmente el fármaco a pacientes con cáncer, y la superior
solubilidad en lípidos y el pequeño tamaño molecular de los
derivados activos de CPT de esta invención tendrán una gran ventaja
sobre derivados de CPT solubles en agua al establecer la
administración oral (y tópica).
Los derivados activos de CPT de la presente
invención representan una nueva clase de compuestos antineoplásicos
que no requieren activación metabólica y han exhibido potente
actividad antineoplásica contra tipos comunes de cáncer,
incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, mama, próstata,
páncreas, cabeza y garganta, ovarios, melanoma y colon. Tienen
actividad inhibidora de la topoisomerasa I, similar a la de otros
derivados de CPT, pero tienen modificaciones estructurales
significativas que dan capacidad superior de unirse al sitio activo
y penetración superior en los tejidos, y que evitan los mecanismos
adversos de metabolismo y resistencia al fármaco que son comunes en
neoplasmas del hombre y de otros mamíferos.
Hasta ahora, no se han buscado derivados
lipófilos de CPT con poca solubilidad en agua a causa de
limitaciones en formulaciones farmacéuticas y en métodos de uso.
Los derivados activos de CPT de la invención pueden ser formulados
fácilmente de una manera farmacéuticamente aceptable disolviendo la
composición del fármaco en un disolvente orgánico o en una mezcla
de disolventes orgánicos que tengan un grado elevado de inocuidad
fisiológica, permitiendo así la administración directa de estas
nuevas clases de compuestos como especies activas a pacientes con
cáncer.
En vista del número muy limitado de derivados de
CPT potencialmente activos dentro de la categoría de poco solubles
en agua y muy solubles en lípidos, subsiste claramente una gran
necesidad no satisfecha de desarrollar camptotecinas potentes,
nuevas, poco solubles en agua, muy lipófilas, que no requieran
metabolizarse en una especie activa y que sean menos susceptibles de
inactivación metabólica y de tipos clínicamente importantes de
resistencia al fármaco. Los nuevos compuestos activos de la
presente invención cumplen en una medida importante estas
necesidades no satisfechas.
Las modificaciones químicas del armazón de la CPT
para dar los derivados de la invención se pueden clasificar en
términos amplios en obtenidas por medio de síntesis total (D.
Comins et al., y S.J. Danishefsky et al., y
referencias allí citadas) o por soluciones de semisíntesis
eficientes que utilizan precursores relativamente económicos y
fácilmente disponibles.
Así, la presente invención ha proporcionado
nuevas sustituciones químicas que, particularmente cuando se
refieren a la molécula de 20(S)-CPT o a una
mezcla de 20(RS)-CPT rica en 20(S),
pueden impartir las siguientes características:
1. Actividad antitumoral potente (actividad
nanomolar o subnanomolar en la inhibición in vitro del
desarrollo de células tumorales humanas y animales);
2. Inhibición potente de la topoisomerasa I;
3. Carencia de susceptibilidad a resistencia al
fármaco MDR/MRP;
4. No se requiere activación metabólica del
fármaco;
5. Carencia de glucuronidación en el anillo A o
en el anillo B;
6. Se pueden administrar en la especie lactona,
directamente a pacientes, con el propósito de tratar una diversidad
de neoplasmas;
7. Peso molecular pequeño (por ejemplo, Pm <
600);
8. Muy soluble en disolventes o codisolventes
farmacéuticos orgánicos (por ejemplo, propilenglicol, PEG
300-400, dimetilacetamida, dimetilisosorbida,
N-metilpirrolidinona); y
9. Se pueden administrar oralmente, además de
parenteral y tópicamente, a sujetos con cáncer.
Miyasaka et al. (patente estadounidense
4.399.282) indican: "como la propia camptotecina lleva un anillo
lactona como anillo E, este anillo lactona se abre por la acción de
un reactivo alcalino. De modo similar, cuando se tratan los
derivados de camptotecina de la presente invención, por ejemplo, con
un hidróxido o carbonato de un metal alcalino de una manera
convencional a temperatura ambiente o a una temperatura elevada,
los derivados se pueden convertir en la correspondiente sal del
metal alcalino, tal como la sal de sodio, potasio o litio. Todas
estas sales son solubles en agua y, por supuesto, están
comprendidas en el alcance de esta invención. Estas sales se pueden
convertir de nuevo fácilmente en la forma libre por la acción de un
ácido o in vivo. Por lo tanto, el efecto farmacológico de
los derivados de camptotecina no está influido por tales
tratamientos. Una sal preferible del derivado de camptotecina es la
sal sódica o potásica".
Los inventores sugieren que esta afirmación de
Miyasaka et al. es incorrecta con respecto a derivados de
CPT que tienen una lactona del anillo E 20(S) no modificada,
puesto que el comportamiento farmacológico y la actividad
antineoplásica de los derivados de CPT estarán profunda y
adversamente influidos por tales tratamientos, como sigue. Tratando
camptotecinas con hidróxidos o carbonatos de un metal alcalino, el
derivado de CPT formará la especie CPT-carboxilato
por hidrólisis, mediada por bases, de la lactona del anillo E. La
especie CPT-carboxilato resultante será soluble en
agua y tendrá una actividad antineoplásica sustancialmente reducida
y un comportamiento farmacocinético y/o de distribución del fármaco
alterado adversamente, y no es la forma preferida del fármaco. Los
inventores sugieren que la especie lactona del anillo E de CPT (y
sus derivados) es la forma preferida del fármaco para
administración a sujetos con cáncer.
Además, habrá in vivo en pacientes una
diferencia en las propiedades farmacológicas y en el comportamiento
de la especie lactona del anillo E intacto frente a la especie
carboxilato de derivados de camptotecina. La especie carboxilato
del derivado de camptotecina tiene una vida media en plasma
significativamente más corta y exhibe mayor toxicidad que la especie
lactona. Esto está apoyado por evidencia farmacológica a partir de
estudios clínicos en el hombre y en otras especies de mamíferos que
reciben camptotecina sódica, 9-aminocamptotecina y
Topotecano (Supko y Malspeis, "Pharmacokinetics of the
9-Amino and 10,11-Methylenedioxi
Derivatives of Campthotecin in Mice", Cancer
Research, 53: 3062-3069, 1993; Haas et
al., "Phase I/Pharmacokinetic Study of Topotecan by
24-Hour Continuous Infusion Weekly", Cancer
Research, 54: 1220-1226, 1994).
Puesto que las formas solubles en agua de un
fármaco no penetran las membranas lipídicas de tejidos tan bien como
los fármacos solubles en lípidos, es previsible que la especie
carboxilato de derivados de CPT tenga menor biodisponibilidad que
los derivados de CPT que tengan el anillo E lactona. Una menor
biodisponibilidad del fármaco originará una reducción de la eficacia
del tratamiento y puede incrementar el riesgo de toxicidad al
paciente.
Esta invención describe también nuevas síntesis
químicas convergentes y eficientes de estos nuevos derivados
sustituidos de CPT que usan aislados naturales de CPT
comercialmente disponibles y relativamente económicos.
En consecuencia, se enseñan en esta invención
varias nuevas modificaciones del anillo B. Más específicamente, la
posición C-7 del anillo B es uno de los sitios
preferidos de modificación química usando nuevos sustituyentes
químicos que imparten a estas nuevas composiciones de materia
propiedades farmacológicas, biológicas y químicas útiles.
Ciertas sustituciones lipófilas en la posición
C-7 de la CPT incorporan grupos químicos mediante
alquilaciones por radicales libres del tipo Minisci sobre una CPT
protonada o sobre sustratos modificados. Las alquilaciones
regioespecíficas del tipo Minisci permiten la creación de una
cadena alquílica con un carbono menos con respecto al aldehído o
alcohol o ácido carboxílico de partida. El mecanismo de la reacción
sugiere que, en el caso de un aldehído, la introducción de tal
cadena lateral ocurre mediante una descarbonilación in situ
con desprendimiento concomitante de monóxido de carbono.
Pocas veces se han intentado otras estrategias de
síntesis dirigidas a fijar restos lipófilos. Tienen muchas etapas,
requieren el uso de compuestos poco solubles en agua o debido al
hecho de que los heterociclos nitrogenados demandan normalmente
condiciones de reacción más drásticas para sustituciones
electrófilas, tales como alquilaciones o acilaciones de Friedel
Crafts y reacciones de Vilsmier-Haack.
La presente invención describe un nuevo
procedimiento de acilación hemolítica regioespecífica de CPT y de
derivados de CPT en la posición C-7, basado en una
reacción del tipo Minisci. La modificación de esta reacción permite
la estabilización del radical acilo transitorio que permite acilar
el esqueleto de CPT con gran rendimiento. La presente invención
describe también nuevos procedimientos para suministrar ciertos
sintones clave versátiles para hacer transformaciones en la
posición C-7.
La invención proporciona también formulaciones
farmacéuticas de los compuestos de fórmula I, asociados con uno o
más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables. Por supuesto, deben ser inocuos para uso con pacientes
y no afectar a la eficacia del ingrediente activo del fármaco.
La invención proporciona también métodos de
tratar varios tipos de neoplasmas, que comprenden la administración
de una cantidad eficaz de uno de los compuestos activos de esta
invención a un paciente que padece una de las enfermedades
indicadas. Incluye además estos compuestos para uso para tratar
cánceres así como su uso en la preparación de un medicamento para
estos fines.
"Armazón" significa la parte fija de la
molécula de fórmula I, esto es, una CPT en la que la posición 7 no
está sustituida y que normalmente tiene la misma estereoquímica en
la posición 20 que la 20(S)-CPT o una mezcla
de 20(RS)-CPT,
"alquilo (alcoxi, alquenilo, alquinilo)
C_{x}-C_{y}" significa un alquilo (alcoxi,
alquenilo, alquinilo) de cadena lineal o ramificada que contiene de
x a y átomos de carbono. Así, "alquilo
C_{1-6}" (denominado también "alquilo
inferior") significa un alquilo de cadena lineal o ramificada con
no más de 6 átomos de carbono en total.
"alquenilo C_{x}-C_{y}"
(y de modo similar "alquinilo C_{x}-C_{y}")
significa un hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con por lo
menos un doble enlace (alquenilo) o triple enlace (alquinilo) entre
dos de los átomos de carbono.
"alquileno C_{x}-C_{y}",
"alquenileno C_{x}-C_{y}" y "alquinileno
C_{x}-C_{y}" son formas divalentes de los
grupos alquilo, alquenilo y alquinilo antes citados.
"halógeno" o "halo" significa cloro,
fluoro, bromo o yodo.
"acilo" significa
-C(O)-R_{2}, donde R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o arilo; y
"arilo" significa un grupo carbocíclico
aromático de uno o más anillos.
Ejemplos de los restos antes mencionados son los
siguientes:
alquilo C_{1}-C_{6} incluye
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
amilo y hexilo; de modo similar, alcoxi
C_{1}-C_{6} incluye metoxi... hexiloxi;
de modo similar, alquileno
C_{1}-C_{6} incluye metileno, 1,1- y
1,2-etileno, 1,1-, 1,2- y
1,3-propileno, los butilenos, pentilenos y
hexilenos;
alquenil(eno) o alquinil(eno)
C_{2}-C_{8} es preferiblemente
alquenil(eno) o alquinil(eno)
C_{2}-C_{6} e incluye vinil(eno),
propenil(eno), butenil(eno), acetilenil(eno),
conocido también como etinil(eno), propinil(eno), y
otros restos similares con dobles o triples enlaces; y
acilo incluye acetilo, propionilo y otros;
arilo incluye fenilo y naftilo, así como
variantes sustituidas en las que por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno unidos al átomo de un anillo está sustituido por un átomo
de halógeno (por ejemplo, 4-halofenilo) o por un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, R_{8}, R_{9} y R_{10} son
todos metilo, lo cual origina un grupo trimetilsililo, que
preferiblemente está unido al armazón de la camptotecina
directamente o mediante un grupo -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CH- o -C(triple enlace)C-.
La acilación de las bases heteroaromáticas, tales
como las camptotecinas, es un problema de gran interés en síntesis
orgánica debido al hecho de que las sustituciones aromáticas
electrófilas son generalmente ineficaces con estos tipos de
sistemas heterocíclicos. Además, la gran reactividad y selectividad
de la posición C-7 de la camptotecina debido a la
mayor nucleofilicidad en condiciones ácidas proporcionaría los
productos deseados con mínimos subproductos no deseados. Los
respectivos radicales acilo sin la eliminación de una unidad
C_{1} se pueden obtener mejor a partir de los correspondientes
aldehídos en presencia de un exceso de ácido trifluoroacético a
temperatura baja. Se halló que los procedimientos de alquilación
del tipo Minisci (F. Minisci, 1973) son extremadamente eficaces con
diversos derivados de la camptotecina. Sin embargo, tales
alquilaciones instalan convencionalmente una cadena o unidad de
carbonos que tiene un carbono menos que el material de partida. La
presente invención muestra una reacción del tipo Minisci modificada
que permite la generación de la deseada cadena homolítica de
carbonos como un determinante basado en el tipo de aldehído usado
en el medio de la reacción. Estos tipos de sustituciones
homolíticas están ampliamente aceptados como una herramienta
alternativa para sistemas heterocíclicos en los que no se pueden
realizar eficazmente reacciones de Friedel-Crafts
clásicas. En principio, cuanto más estable sea el ion carbonio, más
nucleófilo será el radical correspondiente.
Por lo tanto, para la sustitución selectiva de
las bases heteroaromáticas se pueden usar, como los radicales
correspondientes, casi todas las especies electrófilas que son
útiles en la reacción de Friedel-Crafts. Esto abre
una amplia variedad de compuestos orgánicos como fuentes de
radicales para la sustitución de la camptotecina en la posición
C-7. Estos tipos de compuestos incluyen: alcanos,
alquenos, alquilbencenos, haluros de alquilo, alcoholes, éteres,
aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, aminas, amidas,
oxaziridinas, N-cloraminas, etc. Los determinantes
principales de las condiciones de la reacción que originan el
producto alquilado o el producto acilado deseado están controlados
en gran parte por el tipo de ácido presente en exceso y el iniciador
de radicales libres.
Los grupos halo preferidos en C-7
son cloro y bromo. La cloración y bromación en la posición
C-7 de la camptotecina se hacen mejor en un
esqueleto de camptotecina nitrogenado deficiente en electrones. Es
evidente por la bibliografía que la función óxido en la posición
N^{1} de un resto quinolina podría generar nucleofilicidad
sustancial a las posiciones \alpha y \gamma de la base
heterocíclica. Tales efectos serían más intensificados con un
resultado de protonación en el N-1-óxido. En el
caso del armazón de la camptotecina, se contempla una selectividad
\gamma absoluta cuando las posiciones \alpha están ya
bloqueadas. Los inventores observaron que tal halogenación
nucleófila transcurre suave y selectivamente en
20-O-acetilcamptotecina-1-óxido
a 40ºC en presencia de un exceso de óxido de trihalofosfina. Los
derivados de camptotecina así preparados se utilizan posteriormente
como sintones para reacciones de acoplamiento cruzado, como se
indica a continuación.
El procedimiento de Stille (J.K. Stille, 1986;
J.K. Stille, 1987) proporciona uno de los métodos más útiles de
construir enlaces carbono-carbono. La reacción es
catalizada por reactivos organometálicos derivados de metales del
grupo I-A mediante acoplamiento de electrófilos
orgánicos y organoestannanos en presencia de haluro de litio.
Reacciones de acoplamiento cruzado similares en
las que se emplean ácidos o ésteres borónicos en lugar de
organoestannanos se denominan reacción de acoplamiento cruzado de
Suzuki (B.S. George, 1994). Para que se complete la reacción son
esenciales cantidades de cloruro de litio superiores a la
estequiométrica porque se consume cloruro de litio en la formación
de cloruro de tributilestaño y triflato de litio. En la reacción de
acoplamiento cruzado se usan una variedad de electrófilos
orgánicos, de los que se han estudiado ampliamente los bromuros,
yoduros y triflatos (K. Ritter, 1993). Se puede modular prontamente
la velocidad de la reacción basándose en la composición y
concentración del electrófilo orgánico. Una mejor comprensión de los
aspectos mecanísticos del procedimiento de transmetalación que
limita la velocidad llevó a los desarrollos recientes que implican
el uso de especies cocatalíticas de Cu(I) y Pd(0) en
esta reacción de acoplamiento. El papel de la especie de
Cu(I) ha sido contemplado (Liebeskind, 1990) en la
transmetalación Sn/Cu.
La especie resultante de organocobre sufriría una
transmetalación después sobre Pd(II) a una velocidad mayor
que el propio estannano. Esto se conoce actualmente como el
"efecto cobre". El alcance de la reacción es extremadamente
amplio. Un gran número de grupos orgánicos estructuralmente
variados, incluyendo restos vinilo, alquilo, alilo, arilo,
acetilénico, amino, amido y trimetilsililmetilo, sobre estaño
podrían ser transferidos fácilmente sobre esqueletos de arilo y
heteroarilo, desplazando el triflato de vinilo o haluros insaturados
con rendimientos elevados. Sin embargo, las condiciones
convencionales de la reacción de Stille son inaceptables para
preparar algunos derivados. Así, se hicieron modificaciones a la
reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio que
permiten introducir tales funcionalidades en condiciones
extremadamente suaves así como con rendimientos elevados. En todas
estas reacciones de acoplamiento, sirvió como catalizador el
tris(dibencilidenoacetonil)bispaladio(0),
aunque la tris(2-furil)fosfina
exhibió su papel preceptible de aumentar la velocidad de activación
de las propiedades de ligandos, incluso a temperatura ambiente.
La reacción de acoplamiento de Stille y la
reacción de acoplamiento de Suzuki son muy similares en muchos
aspectos a un nivel fundamental; sin embargo, en cuanto a aumento
de escala para la producción a gran escala de las nuevas
composiciones, la reacción de acoplamiento de Suzuki tiene ciertas
ventajas. El uso necesario de estaño en cantidades estequiométricas
en la reacción de Stille hace más atractiva la reacción de
acoplamiento de Suzuki. Sin embargo, no se ha encontrado aún un
conjunto generalmente aplicable de condiciones de reacción para
realizar esta reacción. Al mismo tiempo, la reacción de acoplamiento
de Suzuki es una estrategia extremadamente útil para la
incorporación de ciclopropilo, fenilo y ciertas otras
funcionalidades de polifluoroalquilo en un armazón de camptotecina.
Publicaciones recientes de Wright y colaboradores (S.W. Wright,
1994) simplificaron las condiciones de la reacción empleando ion
fluoruro, en lugar de bases incompatibles, para generar el anión
boronato. Sin embargo, el anión boronato puede ser crucial en el
medio de la reacción para realizar la transmetalación boro a
paladio. La publicación reciente sugirió sin ambigüedad la
capacidad de iones fluoruro de exhibir afinidad significativa hacia
el boro y estabilidad considerable de los iones fluoborato.
Adicionalmente, la publicación también ha considerado la basicidad
débil favorable y la poca nucleofilicidad de los iones fluoruro y la
debilidad del enlace paladio-flúor en las
reacciones de acoplamiento de Suzuki.
La funcionalización eficaz del resto piridona
generado en el armazón de la camptotecina se traslada eficazmente
para preparar derivados de camptotecina sustituidos en
C-7 como análogos de camptotecina muy lipófilos. La
camptotecina se utiliza así como sintón versátil para preparar el
derivado clave trifliloxi en C-7. Se consigue
fácilmente regioespecificidad en la posición \gamma en el caso de
series de camptotecina cuando la posición \alpha es ya parte de la
estructura del anillo. El enolato de trimetilsulfonilo generado
in situ se hidroliza convenientemente en el deseado resto
ceto en presencia de agua. Este intermedio
C-7-oxodihidro-CPT
("ceto"), al tratarlo con sulfato de dimetilo y carbonato
potásico, dio la 7-metoxicamptotecina. El
compuesto ceto se convierte en el respectivo
7-triflato tratándolo con anhídrido tríflico en
presencia de una base orgánica adecuada en condiciones de reacción
anhidras.
Como una realización preferida de la presente
invención, se describe una amplia utilidad del triflato de
camptotecina C-7 para incorporar nuevas entidades,
tales como restos carbonados acoplados de forma cruzada,
sustituyentes vinilo, sustituyentes acetilénicos, tioéteres de
importancia farmacológica y también como precursor para la adición
de organocuprato en la posición C-7, permitiendo la
incorporación de sustituyentes significativamente voluminosos, tales
como trimetilsililo.
Una alquilación eficiente ayudada por un metal
alcalino, tal como litio o potasio, o una estrategia de
incorporación de un heteroátomo o una alquilación mediada por un
compuesto organometálico o la incorporación de un heteroátomo en la
camptotecina no se ha conseguido todavía con éxito debido a la
extrema sensibilidad de los protones bencílicos en
C-5 y de los protones de metileno del anillo E
asociados con el resto lactona. Los procedimientos convencionales de
alquilación tienen la grave desventaja de que por lo menos estos
dos sitios ácidos de la molécula serían atacados por equivalentes
de la base. En vista de estos aspectos, se ha hecho un esfuerzo
persistente para evitar estos problemas. Se intentaron sin éxito
varias reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio. El
fracaso en proporcionar el producto deseado mediante un intermedio
de organopaladio sugirió el impedimento estérico del grupo
trimetilsililo, significativamente más voluminoso, en la posición
C-7. Además, varias reacciones del tipo Minisci
generaron in situ alquilación por radicales libres en la
posición C-7 deficitaria en electrones. Durante
nuestros esfuerzos investigadores, inventamos la siguiente
metodología muy eficiente.
Como una realización preferida de esta invención,
proporcionamos un desplazamiento elegante, mediado por un
organocuprato, de un resto triflato en C-7 por un
grupo trimetilsililo. El conjugado de organocobre, análogo al método
de Noyori, derivado de yoduro cuproso,
n-butilfosfina y
trimetilsilil-litio, ilustró su versatilidad para
desplazar preferencialmente el triflato en C-7 sin
interferir a temperatura baja con los protones bencílicos en
C-5 ni con los protones metilénicos en
C-17. El anión trimetilsililo se genera
convenientemente a temperatura baja a partir de hexametildisilano
en presencia de una base orgánica adecuada.
Por otro lado, la incorporación del grupo
(trimetil-silil)etilo en C-7
se realiza mediante una alquilación del tipo Minisci. El
sililsintón clave se prepara a partir de
(trimetilsilil)propanol. El alcohol se oxida al
correspondiente aldehído usando clorocromato de piridinio en cloruro
de metileno a temperatura ambiente. El aldehído así obtenido se
fracciona después para separar los productos aldol autocondensados.
La alquilación del tipo Minisci se realiza en la camptotecina, con
lo que la estrategia de síntesis global se podría reducir a un
procedimiento de una sola
etapa.
etapa.
Los esquemas siguientes ilustran los
procedimientos generales usados para producir los nuevos derivados
de la camptotecina de esta invención.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema I ilustra la preparación de derivados
acilo en C-7 de esta invención y también la
preparación del derivado 20-desoxi de CPT.
La acilación selectiva en la posición
C-7 del anillo B se consigue por los procedimientos
reseñados anteriormente. En el esquema anterior, "A" representa
una cadena alquílica de 1-6 átomos de carbono, lo
más preferiblemente de 1-2 átomos de carbono,
para formar 7-acetil-CPT o
7-propionil-CPT, y R_{11} es
hidroxi.
La conversión del resto
20-hidroxi en un átomo de hidrógeno se consigue
mediante una deshidroxilación selectiva en C-20. La
nueva deshidroxilación se consigue empleando la versatilidad del
reactivo de Lawsson, o más suavemente convirtiendo el resto
20-hidroxilo en un grupo saliente mejor,
preferiblemente un bloque trimetanosulfoniloxi, seguido de escisión
reductora usando un hidruro de estannilo correspondiente.
\newpage
Esquema
II
El Esquema II ilustra la preparación de
7-halo-CPT y también la preparación
del intermedio clave 7-ceto-CPT. La
primera etapa en la síntesis de cualquiera de estos compuestos es
la conversión de CPT en camptotecin-1-óxido. En el
Esquema II, R_{11} es típicamente un resto hidroxi protegido, por
ejemplo, un resto éter alifático o aciloxi, lo más preferiblemente
un resto acetoxi, que se convierte en hidroxi después de haber
añadido los restos en la posición 7. El grupo hidroxi se protege
así de que reaccione con el agente halogenante. La desprotección
típica del resto 20-O-acetilo y su
conversión en 20-hidroxi se consigue usando sales
de metal alcalino y alcoholes, lo más preferiblemente carbonato
potásico y metanol.
La halogenación en C-7 se
consigue por los procedimientos generales descritos anteriormente.
La conversión y regioselectividad del CPT-1-óxido
en 7-oxodihidro-CPT
(7-ceto-CPT) también se ha descrito
anteriormente, indicándose en el Ejemplo 3, más abajo, los
procedimientos más preferidos. La
7-ceto-CPT se usa extensamente como
intermedio clave en muchos de los esquemas selectivos para producir
los derivados de CPT 7-sustituidos de esta
invención. Los Esquemas III y IV detallan los procedimientos de
síntesis para hacer los nuevos derivados de CPT de esta
invención.
Esquema
III
El Esquema III ilustra la síntesis del
intermedio 7-trifluorometanosulfoniloxi que es
clave para la sustitución de los varios restos en la posición 7 que
forman el objeto de esta invención.
Como se muestra, la
7-ceto-CPT, después de proteger el
grupo hidroxi como se ha descrito anteriormente en relación con el
Esquema II pero, en este caso, contra la triflilación, se convierte
en el intermedio 7-triflato haciéndola reaccionar
con un éster sulfato y una sal de un metal alcalino, después con
anhídrido tríflico (hexafluorodimetilsulfonil éter). El intermedio
7-triflato resultante tiene propiedades excelentes
para realizar en la molécula reacciones de sustitución, que
permiten unir diversos restos al armazón de la CPT.
Esquema
IV
El Esquema IV ilustra la síntesis de los nuevos
derivados de CPT sustituidos en C-7 de esta
invención. El intermedio clave,
7-trifluorometanosulfoniloxi-CPT, se
convierte en uno de los nuevos compuestos de esta invención
siguiendo los métodos generales explicados en la Memoria,
supra.
Los dos restos generales que sustituyen
directamente al resto trifliloxi son los restos sililo y los restos
tioéter mostrados en el Esquema IV. Como se ha indicado
anteriormente, los restos sililo se forman mediante una reacción de
acoplamiento de Stille modificada, usando una sustitución de
tributilestaño-alquilsilano mediada por paladio. El
símbolo ( )_{n}- se refiere a un grupo alquilo (o alquenilo o
alquinilo), donde n es el número de átomos de carbono,
preferiblemente 0 a 6, lo más preferiblemente 0 a 3. Cuando n es 0,
la síntesis preferida utiliza un desplazamiento mediado por un
organolitio usando hexametildisilano como reactivo preferido.
Los restos sililo se pueden convertir en
restos 7-alquenilo o 7-alquinilo
(designados por la letra "Z") haciéndolos reaccionar con una
sal de un metal alcalino, que elimina el resto sililo y sirve
también para convertir el resto
20-O-acetilo en hidroxi. También se
pueden preparar directamente derivados de CPT
7-alquenil- y
7-alquinil-sustituidos a partir del
7-triflato mediante la reacción de acoplamiento de
Stille modificada, como se ha descrito anteriormente.
Se preparan 7-tioéteres
haciendo reaccionar el 7-triflato con el sulfuro
de alquilo apropiado en condiciones básicas. En el esquema
mostrado, el símbolo ( )_{m}- se refiere a un grupo alquilo (o
alquenilo o alquinilo) y m es 0 a 6, preferiblemente 1 a 3. Y es un
resto sililo opcional, tal como trimetilsililo, que se puede añadir
opcionalmente al extremo terminal del reactivo y será transferido
al compuesto resultante. Un ejemplo de tal reactivo tioéter es
1-trimetilsilil-2-mercaptoetano,
que formaría
7-(\beta-trimetilsilil)etiltio-CPT.
Los 7-tioéteres se pueden
convertir en los 7-sulfinil derivados haciéndolos
reaccionar con un perácido, tal como un ácido perbenzoico, lo
más preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico. Se
pueden preparar otros derivados utilizando las síntesis descritas
anteriormente, conjuntamente con los ejemplos especificados a
continuación.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la invención. "Florisil" es una marca comercial
registrada.
Se disolvió camptotecina (5 g; 14,36 mmol) en
ácido trifluoroacético:ácido acético (60 ml; proporción 1:1) y se
añadió agua desionizada (15 ml) y acetaldehído recién destilado (20
ml; exceso), seguido de adición gota a gota de ácido sulfúrico
concentrado (5 ml) a 0ºC usando un baño de hielo, en un período de
15 minutos. Se introdujo después en este medio de reacción agitado
una solución acuosa del 70% de hidroperóxido de
t-butilo (3 ml), seguido de sulfato de hierro
heptahidrato (7,8 ml; 28 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla de la
reacción se agitó después a una temperatura de 0 a 25ºC durante 24
horas más. Después la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se
extrajo con dietil éter (1x500 ml), cloroformo (1x250 ml) y
usando después n-butanol (4x250 ml). Las porciones
orgánicas se extrajeron usando dietil éter y cloroformo y se
desecharon como fracciones carentes del producto deseado mientras
que la porción de n-butanol se concentró a 40ºC
hasta sequedad y el producto bruto se recristalizó en una mezcla de
90% de cloroformo-metanol dando 4,2 g del compuesto
del epígrafe (rendimiento 75%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
d_{6}-DMSO): 0,87 \delta (3H, t, J=7 Hz); 1,86
\delta (2H, q, J=5 Hz); 2,78 \delta (3H, s); 5,29 \delta (2H,
m); 5,38 \delta (2H, m); 6,51 \delta (1H, bs, OH); 7,35
\delta (1H, s); 7,78 \delta (1H, t, J=13,5 Hz); 7,92 \delta
(1H, t, J=7,64 Hz); 8,13 \delta (1H, d, J=8,35 Hz); 8,23 \delta
(1H, d, J=8,38 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,84,
30,41, 31,7, 50,27, 65,35, 73,21, 97,42, 119,78, 123,26, 124,86,
126,12, 131,4, 138,5, 143,87, 143,25, 145,31, 149,34, 150,05,
156,63, 157,68, 172,46, 205,05.
FAB-MS: 391 (M+1).
Se disolvió camptotecina (1 g; 2,8 mmol) en ácido
trifluoroacético-ácido acético (6 ml; proporción 1:1) y se
añadieron agua desionizada (3 ml) y propionaldehído recién
destilado (3,0 ml; exceso), seguido de adición gota a gota de
ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a 0ºC usando un baño de hielo,
durante 15 minutos. En el medio de reacción anterior agitado se
introdujo después una solución acuosa del 70% de hidroperóxido de
t-butilo (3 ml), seguido de sulfato de hierro
heptahidrato (1,56 g; 5,6 mmol) en 1 ml de agua. La mezcla de la
reacción se agitó después a una temperatura de 0 a 25ºC durante 24
horas más. Después la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se
extrajo con dietil éter (1x100 ml), cloroformo (1x50ml) y usando
después n-butanol (4x100 ml). Las porciones
orgánicas extraídas usando dietil éter y cloroformo se desecharon
como fracciones carentes del producto deseado mientras que la
porción de n-butanol se concentró a 40ºC hasta
sequedad y el producto bruto se recristalizó en una mezcla de 90%
de cloroformo/metanol, dando 0,86 g del compuesto del epígrafe
(rendimiento 74%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
d_{6}-DMSO): 0,87 \delta (3H, t, J=7 Hz); 1,26
\delta (3H, t, J=6,8 Hz); 1,84 \delta (2H, q, J=5 Hz); 3,15
\delta (2H, q, J=5,1 Hz); 5,29 \delta (2H, m); 5,38 \delta
(2H, m); 6,51 \delta (1H, bs); 7,35 \delta (1H, s); 7,72
\delta (1H, t, J=13,5 Hz); 7,90 \delta (1H, t, J=7,64 Hz); 7,98
\delta (1H, d, J=8,35 Hz); 8,20 \delta (1H, d, J=8,38 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,54,
7,74, 30,31, 36,7, 49,81, 65,21, 72,33, 96,88, 119,48, 123,12,
125,69, 130,63, 131,72, 140,97, 143,14, 143,25, 145,31, 149,97,
156,55, 157,68, 172,36, 204,91.
FAB-MS: 405 (M+1).
Se disolvió camptotecin-1-óxido
(1 g; 2,7 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se añadieron
cloruro de metileno anhidro (15 ml) y anhídrido trifluoroacético
(16 ml). La mezcla de la reacción se mantuvo después a reflujo
durante 48 horas bajo una presión positiva de argón. Después la
mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con agua (15 ml) y se agitó durante 6 horas. El producto se
precipitó después vertiendo la mezcla de la reacción en hielo
picado. Después el producto precipitado se filtró, se lavó con un
exceso de agua, una vez con dietil éter y se secó bajo vacío,
obteniéndose 687 mg del producto deseado (rendimiento 66%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
d_{6}-DMSO): 0,87 \delta (3H, t, J=7 Hz); 1,96
\delta (2H, q, J=5 Hz); 5,86 \delta (2H, m); 5,40 \delta (2H,
m); 6,81 \delta (1H, bs); 7,38 \delta (1H, t, J=13,5 Hz); 7,47
\delta (1H, s); 7,71 \delta (1H, t, J=7,64 Hz); 7,73 \delta
(1H, d, 8,35 Hz); 8,14 \delta (1H, d, J=8,38 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 6,89,
29,55, 49,6, 66,123, 79,90, 94,78, 105,12, 118,48, 123,31, 124,26,
124,95, 132,06, 141,69, 143,55, 155,35, 164,88, 200,432.
FAB-MS: 461 (M+1 para la sal del
ácido tríflico).
Se disolvió
20-O-acetilcamptotecinona (220 mg;
0,54 mmol) en piridina anhidra (4 ml) y cloruro de metileno anhidro
(10 ml). La solución anterior se agitó bien bajando la temperatura
a -10ºC usando un baño de hielo. Después se introdujo lentamente en
esta solución anhídrido tríflico (0,5 ml; 1,05 mol) y se continuó
la reacción hasta que se hubo completado. Después la mezcla de la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con
agua y la porción orgánica se concentró hasta sequedad. Al
analizarlo, se encontró que el producto así obtenido era
sustancialmente puro para la etapa siguiente.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=
17,5 Hz, J^{2}= 6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J=2,5 Hz); 7,14
\delta (1H, s); 7,97 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 8,05 \delta
(1H, t, J=7,9 Hz); 8,12 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,35 (1H, d,
J=6,2 Hz).
FAB-MS: 540 (M+1).
Se recogió
20-O-acetilcamptotecin-1-óxido
(800 mg; 1,96 mmol) en forma de suspensión en oxicloruro de fósforo
(10 ml) y se agitó a 40ºC durante 48 horas bajo una atmósfera
positiva de un gas inerte. Después la mezcla de la reacción se
diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se enfrió a 0ºC usando un
baño de hielo. Después la mezcla de la reacción se diluyó con agua
(50 ml) y se agitó durante 3 horas. Después la porción orgánica se
extrajo usando cloruro de metileno (5x50 ml), se concentró y se
sometió a cromatografía instantánea a través de un lecho de gel de
sílice usando cloroformo, obteniéndose el producto deseado (642 mg;
77,1%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz, J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J=2,5 Hz);
7,07 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,95
\delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,27
\delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 425,1 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-clorocamptotecina
(100 mg, 0,23 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (20 mg en 5 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante
de la reacción se concentró a 5 ml bajo vacío y se diluyó con agua
(20 ml). Después el producto precipitado se filtró, se secó y se
analizó para determinar el producto deseado (60 mg; 67%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,31 \delta (2H, s); 5,43
\delta (2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2
Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4
Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,54,
30,31, 49,81, 65,21, 72,33, 96,88, 119,48, 123,12, 125,69, 126,96,
130,63, 131,72, 140,97, 143,14, 143,25, 145,31, 149,97, 156,55,
157,68, 172,36.
FAB-MS: 383,1 (M+1).
Se disolvió el
20-O-acetil-7-triflato
(100 mg; 0,1855 mmol) en dimetilformamida seca y anhidra y
desgasificada (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5 mg; 0,371
mmol). Se añadió después a esta mezcla
tris(dibencilidenoaceto-nil)bispaladio(0)
(17 mg; 0,371 mmol), seguido de
tri(2-furil)fosfina (20 mg; 0,074
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió después
viniltributilestaño (60 ml; 0,223 mmol). Después se agitó la mezcla
de la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la
mezcla de la reacción, de color marrón oscuro, resultante se diluyó
con cloruro de metileno (25 ml), se filtró y se lavó con agua (15
ml). Después de concentrar, el producto bruto obtenido se sometió a
cromatografía instantánea a través de un lecho en columna de
"Florisil" (silicato magnésico activado) y las fracciones se
reunieron, se concentraron, se secaron bajo vacío y se
analizaron.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, s); 6,15 \delta (2H, dd, J=12,8 Hz); 6,4 \delta (1H, d,
J=2,5 Hz); 7,07 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,27 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
Se disolvió
20-O-acetil-7-vinilcamptotecina
(100 mg; 0,23 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (20 mg en 5 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante 2 horas. La mezcla resultante de
la reacción se acidificó a pH 4 usando HCl 1N y el producto
precipitado se filtró, se secó y se analizó para determinar el
producto deseado (30 mg; 47%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,85 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 6,15
\delta (2H, dd, J=12,8 Hz); 6,4 \delta (1H, d, J=2,5 Hz); 7,07
\delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,95 \delta
(1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,27 \delta
(1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,54,
30,31, 49,81, 65,21, 72,33, 96,88, 99,6, 119,48, 123,12, 125,69,
126,96, 130,63, 131,72, 137,2, 140,97, 143,14, 143,25, 145,31,
149,97, 156,55, 157,68, 172,36.
FAB-MS: 373 (M+1).
Se disolvió el
20-O-acetil-7-triflato
(100 mg; 0,1855 mmol) en dimetilformamida seca y anhidra y
desgasificada (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5 mg; 0,371
mmol). Después se añadieron a esta mezcla
tris(dibencilidenoacetonil)bispaladio(0) (17
mg; 0,371 mmol) y diisopropiletilamina (50 \mul), seguido de
tris(2-furil)fosfina (20 mg, 0,074
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió después
trimetilsilano propargílico
(prop-2-iniltrimetilsilano) (0,1
ml). Después se agitó la mezcla de la reacción a temperatura
ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción, de color
marrón oscuro, resultante, se diluyó con cloruro de metileno (25
ml), se filtró y se lavó con agua (15 ml). El producto bruto
obtenido después de concentrar se sometió a cromatografía
instantánea a través de un lecho en columna de "Florisil", las
fracciones se reunieron, se concentraron, se secaron bajo vacío y
se analizaron.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,38 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,3 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}= 17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,27 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. Se añadió después a la mezcla
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se burbujeó lentamente
metanotiol durante 5 minutos y se agitó después la mezcla de la
reacción bajo presión en el matraz durante 15 horas. Después de 15
horas, la mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno
(25 ml) y se lavó con agua (4x20 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró obteniéndose el producto bruto
del compuesto del epígrafe con un rendimiento de aproximadamente
80,5%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,31 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,28 \delta (3H, s); 2,31 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 438 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(metiltio)camptotecina
(100 mg; 0,23 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10
ml) y se secó bajo vacío. Después se añalizó el polvo de color
amarillo pálido para determinar el producto deseado (65 mg;
77%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,28 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 394 (M+1).
Se disolvió
20-acetoxi-7-(metiltio)camptotecina
(25 mg; 0,057 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) y se
enfrió a 0ºC usando un baño de hielo bajo una corriente erbenzoico
recién purificado (10,3 mg; 1 equivalente) y se agitó la mezcla de
la reacción a temperatura baja durante 2 horas. Después la mezcla de
la reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con
agua (4x10 ml), se secó y se concentró, obteniéndose el compuesto
del epígrafe en forma bruta. El producto se sometió después a
cromatografía instantánea sobre un lecho de "Florisil" usando
metanol al 10% en cloroformo, dando el sulfóxido deseado en forma
de mezcla diastereomérica con un rendimiento de 60%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,29 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 3,32 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,61 (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 454 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(metilsulfinil)camptotecina
(100 mg; 0,18 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10
ml) y se secó bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se
analizó después para determinar el producto deseado (65 mg;
61%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,21
\delta(2H, q, J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 411 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. A esta solución se añadió después
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente
etanotiol (0,4 ml). La mezcla de la reacción se agitó después bajo
presión en el matraz durante 15 horas en una campana bien
ventilada. Después de 15 horas, la mezcla de la reacción se diluyó
con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (4x20 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
obteniéndose el producto bruto del compuesto del epígrafe con un
rendimiento de aproximadamente 80,5%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t,
J=5,8 Hz); 2,21 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s);
3,19 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta
(2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m);
7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75
\delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,58
\delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 468 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(etiltio)camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10
ml) y se secó bajo vacío. El producto de color amarillo pálido se
analizó después para determinar el producto deseado (69 mg;
76%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,26 \delta (3H, t,
J=5,8 Hz); 2,21 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 3,19 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07
\delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta
(1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,58 (1H, d,
J=6,2 Hz).
FAB-MS: 425 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. A esta solución se añadió después
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente
isopropanotiol (1 ml) y se agitó después la mezcla de la reacción
bajo presión en el matraz durante 15 horas en una campana bien
ventilada. Después de 48 horas, la mezcla de la reacción se diluyó
con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (4x20 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
obteniéndose el producto bruto del compuesto del epígrafe con un
rendimiento de aproximadamente 60,5%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,26 \delta (6H, d,
J=5,8 Hz); 2,19 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s);
3,59 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,07
\delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta
(1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,58 \delta
(1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 482 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. A esta solución se añadió después
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente
fenilmercaptano (0,2 ml) y después se agitó la mezcla de la
reacción bajo presión en el matraz durante 15 horas en una campana
bien ventilada. Después de 48 horas, la mezcla de la reacción se
diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con agua (4x20
ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró
obteniéndose el producto bruto del compuesto del epígrafe con un
rendimiento de aproximadamente 80,5%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,19 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,28 \delta (3H, s); 4,82 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta(2H, s);
6,93-7,61 \delta (5H, m); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,32,
20,56, 31,63, 50,08, 66,91, 66,98, 75,43, 95,97, 120,47, 125,46,
127,14, 127,49, 128,5, 128,55, 128,72, 129,07, 129,92, 130,15,
130,99, 131,12, 131,56, 140,19, 145,76, 146,11, 149,23, 152,03,
157,07, 167,59 y 169,94.
FAB-MS: 500 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(feniltio)camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10
ml) y se secó bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se
analizó después para determinar el producto deseado (79 mg;
80%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,89 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 4,82 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s);
6,93-7,61 \delta (5H, m); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C \delta: 7,32,
20,56, 31,63, 50,08, 66,91, 66,98, 75,43, 95,97, 120,47, 125,46,
127,14, 127,49, 128,5, 128,55, 128,72, 129,07, 129,92, 130,15,
130,99, 131,12, 131,56, 140,19, 145,76, 146,11, 149,23, 152,03,
157,07, 167,59 y 169,94.
FAB-MS: 457 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. A esta solución se añadió después
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente
4-fluorofenilmercaptano (0,2 ml) y se agitó después
la mezcla de la reacción bajo presión en el matraz durante 15 horas
en una campana bien ventilada. Después de 48 horas, la mezcla de la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó con
agua (4x20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró obteniéndose el producto bruto del compuesto del
epígrafe con un rendimiento de aproximadamente 80,5%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,19 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,28 \delta (3H, s); 4,82 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m);
6,93-7,61 \delta (4H, m); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C: \delta 7,42,
31,63, 50,08, 66,01, 66,98, 72,49, 98,01, 116,92, 117,21, 118,84,
125,12, 128,38, 128,52, 130,43, 130,84, 131,48, 133,19, 133,3,
139,69, 146,17, 149,36, 149,36, 149,98, 152,07, 160,99 y 173,82.
FAB-MS: 518 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-[(4-fluorofenil)tio]camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10 ml)
y se secó bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se analizó
después para determinar el producto deseado (79 mg;
80%).
80%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,23 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 4,82 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s);
6,93-7,61 \delta (4H, m); 7,07 \delta (1H, s);
7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz);
8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,61 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
RMN-^{13}C: \delta 7,42,
31,63, 50,08, 66,01, 66,98, 72,49, 98,01, 116,92, 117,21, 118,84,
125,12, 128,38, 128,52, 130,43, 130,84, 131,48, 133,19, 133,3,
139,69, 146,17, 149,36, 149,36, 149,98, 152,07, 160,99 y 173,82.
FAB-MS: 475 (M+1).
Se colocó hexametildisilano (62 \mul; 0,3 mmol)
en un matraz de fondo redondo, secado al fuego, bajo argón y se
añadió hexametilfosforamida anhidra (0,5 ml) y tetrahidrofurano
anhidro a temperatura ambiente. Después se enfrió el medio de la
reacción a 0ºC usando un baño de hielo y se introdujo
metil-litio (220 \mul, estimado como 30,8 mg por
ml). Se agitó después la solución de color oscuro a temperatura
baja durante 20 a 30 minutos. En un matraz distinto de fondo
redondo, presecado, se colocó yoduro de cobre(I) (42 mg; 0,22
mmol) y se añadió tetrahidrofurano anhidro (4 ml) para formar una
suspensión del yoduro de cobre.
Después se añadió a esta suspensión
tri-n-butilfosfina (117 \mul; 0,47
mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora.
Después la solución homogénea incolora resultante se enfrió a 0ºC y
se transfirió al anterior reactivo de organolitio preparado, usando
una cánula a -78ºC. Después se agitó el medio de la reacción
durante los siguientes 15 a 20 minutos. El sintón del triflato
intermedio que se formó (114 mg; 0,213 mmol) se recogió en
tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de argón purificado y se
transfirió al reactivo cuprato anterior a -78ºC. La solución oscura
resultante de la reacción se agitó durante 15 horas y se paró
después con solución saturada de cloruro amónico. Luego se recogió
la porción soluble orgánica en cloroformo (25 ml). La porción
acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo (3x25 ml). Después
la porción orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró dando el producto deseado en forma bruta.
La forma bruta se sometió después a cromatografía instantánea sobre
un lecho de gel de sílice usando metanol al 10% en cloroformo,
obteniéndose el compuesto del epígrafe con un rendimiento de
75%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,645 \delta (9H, s); 0,90 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,12 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta
(2H, q, J=2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t,
J=7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d,
J=5,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=5,2 Hz).
RMN-^{13}C: \delta 1,03,
7,58, 30,23, 51,7, 65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88, 127,51,
128,31, 128,70, 129,69, 130,48, 131,44, 135,95, 143,46, 145,42,
147,20, 150,15, 156,74, 172,58.
FAB-MS: 464 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(trimetilsilil)camptote-
cina(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y
se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 3
horas. Después la mezcla resultante de la reacción se enfrió a 5ºC
y se acidificó con HCl 1N para precipitar la forma lactona del
compuesto. Después el producto precipitado se filtró, se lavó con
agua (4x10 ml) y con éter (10 ml) y se secó bajo vacío. Después se
analizó el polvo de color amarillo pálido para determinar el
producto deseado (60 mg; 63%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,645 \delta (9H, s); 0,90 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,12 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta
(2H, q, J=2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t,
J=7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d,
J=5,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=5,2 Hz).
RMN-^{13}C: \delta 1,03,
7,58, 30,23, 51,7, 65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88, 127,51,
128,31, 128,70, 129,69, 130,48, 131,44, 135,95, 143,46, 145,42,
147,20, 150,15, 156,74, 172,58.
FAB-MS: 421 (M+1).
Se disolvió el
20-O-acetil-7-triflato
(100 mg; 0,1855 mmol) en dimetilformamida seca, anhidra y
desgasificada (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5 mg; 0,371
mmol). Se añadió después a la mezcla
tris(dibencilidenoacetonil)bispaladio(0) (17
mg; 0,371 mmol), seguido de
tri(2-furil)fosfina (20 mg; 0,074
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió después
trimetilsilano acetilénico (0,1 ml). Se agitó después la mezcla de
la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la
mezcla resultante de la reacción, de color marrón oscuro, se diluyó
con cloruro de metileno (25 ml), se filtró y se lavó con agua (15
ml). El producto bruto obtenido después de concentrar se sometió
después a cromatografía instantánea a través de un lecho en columna
de "Florisil", las fracciones se reunieron, se concentraron,
se secaron bajo vacío y se
analizaron.
analizaron.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,45 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 1,85 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,31 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,07 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,27 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 501 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(trimetilsilil)camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 15 minutos.
Después la mezcla resultante de la reacción se enfrió a 5ºC y se
acidificó con HCl 1N para precipitar la forma lactona del compuesto.
Después el producto precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10
ml) y con éter (10 ml) y se secó bajo vacío. El polvo de color
amarillo pálido se analizó después para determinar el producto
deseado (40 mg; 53%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 2,23 \delta (3H, s); 3,6 \delta (1H, s); 4,06
\delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz;
J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q, J=2,5 Hz); 7,12 \delta (1H,
s); 7,87 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9
Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=5,4 Hz); 8,47 \delta (1H, d, J=5,2
Hz).
Se disolvió
20-O-acetil-7-etinilcamptotecina
(50 mg; 0,11 mmol) en metanol calidad reactivo (5 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 2 horas. Después
la mezcla resultante de la reacción se enfrió a 5ºC y se acidificó
con HCl 1N para precipitar la forma lactona del compuesto. Después
el producto precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con
éter (10 ml) y se secó bajo vacío. El polvo de color amarillo
pálido se analizó después para determinar el producto deseado (60
mg; 63%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 4,06 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta
(2H, q, J=2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t,
J=7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d,
J=5,4 Hz); 8,47 \delta (1H, d, J=5,2 Hz).
Se suspendió camptotecina (500 mg; 1,44 mmol) en
agua desionizada (10 ml) y 3-
trimetililsilil-1-propanal recién
destilado (3,0 ml; exceso), seguido de la adición gota a gota de
ácido sulfúrico concentrado (5,5 ml) a 0ºC usando un baño de hielo,
en un período de 15 minutos. En el medio de reacción anterior
agitado se introdujo después solución acuosa del 30% de peróxido de
hidrógeno (2 ml), seguido de sulfato de hierro heptahidrato (156
mg) en 1 ml de agua. Se agitó después la mezcla de la reacción a
25ºC durante 24 horas más. Después la mezcla de la reacción se
diluyó con agua helada y se extrajo con cloroformo (3x50 ml).
Después la porción orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró obteniéndose el producto bruto con
un rendimiento de 65%. El producto bruto se purificó después sobre
una columna de gel de sílice usando 90% de cloroformo en metanol,
dando 0,46 g del compuesto del epígrafe (rendimiento 54%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,01 \delta (9H, s); 0,48 \delta (2H, q, J=4,8
Hz); 0,90 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 1,53 \delta (2H, q, J=6,6
Hz); 2,12 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 3,6 \delta (1H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta
(2H, q, J=2,5 Hz); 7,12 \delta (1H, s); 7,87 \delta (1H, t,
J=7,2 Hz); 7,95 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d,
J=5,4 Hz); 8,27 \delta (1H, d, J=5,2 Hz).
RMN-^{13}C: \delta 1,03,
7,58, 9,62, 23,48, 30,23, 51,7, 65,23, 72,36, 96,43, 96,43, 118,88,
127,51, 128,31, 128,70, 129,69, 130,48, 131,44, 135,95, 143,46,
145,42, 147,20, 150,15, 156,74, 172,58.
FAB-MS: 449 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro y se enfrió a 0ºC bajo
una corriente de argón. Se añadió después diisopropiletilamina (0,1
ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente trimetilsililetanotiol (0,25
ml), y se agitó después la mezcla de la reacción bajo presión de
argón en el matraz durante 15 horas en una campana bien ventilada.
Después de 15 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con cloruro
de metileno (25 ml) y se lavó con agua (4x20 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró obteniéndose el
producto bruto del compuesto del epígrafe con un rendimiento de
aproximadamente 80%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,01 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 0,98 \delta (2H,q, J=4,8 Hz); 1,89 \delta (2H, q, J=7,2
Hz); 2,28 \delta (3H, s); 3,05 \delta (2H, q, J=5 Hz); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,58 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 523 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(etiltio)camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó la
mezcla a temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La
mezcla resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para
precipitar la forma lactona del compuesto. Después el producto
precipitado se filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10
ml) y se secó bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se
analizó después para determinar el producto deseado (69 mg;
76%).
76%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,01 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 0,98 \delta (2H, q, J=4,8 Hz); 1,89 \delta (2H, q, J=7,2
Hz); 2,28 \delta (3H, s); 3,05 \delta (2H, q, J=5 Hz); 3,6
\delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz;
J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,65
\delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1
\delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,58 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 481 (M+1).
Se disolvió el triflato intermedio (100 mg; 0,186
mmol) en 1,4-dioxano anhidro (2 ml) y se enfrió a
0ºC bajo una corriente de argón. Se añadió después a la solución
diisopropiletilamina (0,1 ml; 0,557 mmol) y se añadió lentamente
(trimetilsilil)metanotiol (0,2 ml) y después la mezcla de la
reacción se agitó bajo presión de argón en el matraz durante 15
horas en una campana bien ventilada. Después de 48 horas, la mezcla
de la reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y se lavó
con agua (4x20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró
y se concentró obteniéndose el producto bruto del compuesto del
epígrafe con un rendimiento de aproximadamente 70%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,15 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,19 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,31 \delta (2H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,65 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,22 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,55 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 509 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-(metiltio)camptotecina
(100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad reactivo (20 ml) y se añadió
carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1 ml de agua) y se agitó a
temperatura baja durante aproximadamente 3 horas. La mezcla
resultante de la reacción se acidificó con HCl 1N para precipitar la
forma lactona del compuesto. Después el producto precipitado se
filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10 ml) y se secó
bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se analizó después
para determinar el producto deseado (59 mg; 67%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,15 \delta (9H, s); 0,87 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,19 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,28 \delta (2H, s); 3,6
\delta (1H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz;
J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, s); 7,07 \delta (1H, s); 7,65
\delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,75 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,1
\delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,58 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 467 (M+1).
Se suspendió camptotecina (500 mg; 1,44 mmol)
en 1,4-dioxano (10 ml) y se añadió reactivo de
Lawsson (290,5 mg; 0,72 mmol). Se calentó después la mezcla de la
reacción a 90ºC durante 10 horas bajo una atmósfera inerte. Después
la mezcla homogénea resultante de la reacción se concentró, la
porción orgánica se recogió en cloroformo (25 ml) y la fracción
acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo (3x25 ml). La
porción orgánica combinada se concentró después dando el compuesto
del epígrafe en forma bruta. El producto bruto se sometió después a
cromatografía instantánea sobre un lecho de "Florisil" usando
10% de cloroformo en metanol, dando el producto deseado con un
rendimiento de 40% en forma de mezcla de diastereómeros.
RMN-^{1}H (3OO MHz;
CDCl_{3}): 1,07 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12 \delta (2H, q,
J=7,2 Hz); 3,69 \delta (1H, t, J=6,6 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq,
J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,59 \delta (2H, q, J=2,5 Hz);
7,62 \delta (1H, s); 7,71 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,85
\delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,01 \delta (1H, d, J=5,4 Hz); 8,23
\delta (1H, d, J=5,2 Hz); 8,47 \delta (1H, s).
RMN-^{13}C: \delta 11,1,
25,25, 29,6, 45,81, 49,93, 66,04, 99,76, 120,79, 128,10, 128,24,
128,72, 129,8, 130,73, 131,2, 146,12, 147,27, 149,06, 158,01 y
171,01.
FAB-MS: 361,2 (M+1).
A una suspensión de camptotecina (2,0 g; 5,7
mmol) en 100 ml de diclorometano se añadieron 20 ml de piridina y
6,5 ml de cloruro de metanosulfonilo. Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 días bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se volvió una solución homogénea. Los disolventes se
eliminaron sometiendo la solución a un vacío elevado. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea en columna y se eluyó con
acetato de etilo. Se obtuvieron 1,135 g de
20-mesilcamptotecina (rendimiento 46%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,38
\delta (1H, s), 8,23 \delta (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 \delta
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,82 \delta (1H, t, J=8,4 Hz), 7,66 \delta
(1H, t, J=7,8 Hz), 7,62 \delta (1H, s), 5,64 \delta (1H, d,
J=17,7 Hz), 5,36 \delta (1H, d, J=17,7 Hz), 5,29 \delta (2H,
s), 3,32 \delta (3H, s), 2,29 \delta (2H, m), 0,97 \delta
(3H, t, J=7,5 Hz).
A una solución de
20-mesilcamptotecina (0,59 g; 1,38 mmol) en 30 de
dioxano se añadieron 0,30 g de yoduro sódico e hidruro de
tributilestannilo (0,90 ml; 2,5 equivalentes). La mezcla se calentó
a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con 50 ml de dietil
éter. El precipitado se filtró. Las aguas madres se diluyeron
después con 50 ml de hexano. Después el precipitado se combinó con
el residuo recogido y se disolvió en cloroformo, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el
disolvente proporcionando 0,386 g de
20-desoxicamptotecina (rendimiento 69%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,39
\delta (1H, s), 8,22 \delta (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 \delta
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,83 \delta (1H, t, J=8,4 Hz), 7,66 \delta
(1H, t, J=7,8 Hz), 7,18 \delta (1H, s), 5,64 \delta (1H, d,
J=16,5 Hz), 5,36 \delta (1H, d, J=16,5 Hz), 5,29 \delta (2H,
s), 3,62 \delta (1H, t, J=6,6 Hz), 2,09 \delta (2H, m), 1,09
\delta (3H, t, J=7,5 Hz).
Se disolvió el
20-O-acetil-7-triflato
(100 mg; 0,1855 mmol) en dimetilformamida seca, anhidra y
desgasificada (5 ml) y se añadió cloruro de zinc (50,5 mg; 0,371
mmol). Se añadió después a la mezcla
tris(dibencilidenoacetonil)bispaladio(0) (17
mg; 0,371 mmol), seguido de
tris(2-furil)fosfina (20 mg; 0,074
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió después
trimetilsilano propenílico
[(3-trimetilsilil)-1-propeno]
(0,1 ml). La mezcla de la reacción se agitó después a temperatura
ambiente durante 48 horas. Después la mezcla resultante de la
reacción, de color marrón oscuro, se diluyó con cloruro de metileno
(25 ml), se filtró y se lavó con agua (15 ml). El producto bruto
obtenido después de concentrar se sometió después a cromatografía
instantánea a través de un lecho en columna de "Florisil", las
fracciones se reunieron, se concentraron, se secaron bajo vacío y
se analizaron.
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,26 \delta (9H, s); 0,97 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,02 \delta (2H, s); 2,24 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,21
\delta (3H, s); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=
6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,2 \delta (1H, s); 7,77 \delta
(1H, t, J=7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta
(1H, d, J=8,4 Hz); 8,32 \delta (1H, d, J=6,2 Hz).
FAB-MS: 501 (M+1).
Se disolvió
20-O-acetil-7-[(\gamma-trimetilsilil)propen-\alpha-
il]camptotecina (100 mg; 0,21 mmol) en metanol calidad
reactivo (20 ml) y se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en
0,1 ml de agua) y se agitó la mezcla a temperatura baja durante
aproximadamente 15 minutos. Después la mezcla resultante de la
reacción se enfrió a 5ºC y se acidificó con HCl 1N para precipitar
la forma lactona del compuesto. Después el producto precipitado se
filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10 ml) y se secó bajo
vacío. El polvo de color amarillo pálido se analizó después para
determinar el producto deseado (40 mg; 53%).
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,97 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,02 \delta (2H,
s); 2,24 \delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42
\delta (2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta
(2H, m); 7,2 \delta (1H, s); 7,77 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,85
\delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,32
\delta (1H, d, J=6,2 Hz).
Se disolvió
20-O-acetil-7-[(\gamma-trimetilsilil)-\alpha-
propenil]camptotecina (50 mg, 0,11 mmol) en metanol calidad
reactivo (5 ml) y se añadió carbonato potásico acuoso (25 mg en 0,1
ml de agua) y se agitó la mezcla a temperatura baja durante
aproximadamente 2 horas. Después la mezcla resultante de la
reacción se enfrió a 5ºC y se acidificó con HCl 1N para precipitar
la forma lactona del compuesto. Después el producto precipitado se
filtró, se lavó con agua (4x10 ml) y con éter (10 ml) y se secó
bajo vacío. El polvo de color amarillo pálido se analizó
después como el producto deseado (60 mg; 63%), esto es,
CPT-7-CH=CH-CH_{2}-TMS
y 10% del congénere isomerizado, el correspondiente derivado
7-alénico,
7-[(\gamma-trimetilsilil)-
\alpha,\beta-propadienil]camptotecina,
esto es,
CPT-7-CH=C=CH-TMS.
El espectro de RMN del producto principal fue el
siguiente:
RMN-^{1}H (300 MHz;
CDCl_{3}): 0,26 \delta (9H, s); 0,97 \delta (3H, t, J=5,4
Hz); 2,02 \delta (2H, s, corresponde al análogo acetilénico); 2,24
\delta (2H, q, J=7,2 Hz); 5,42 \delta (2H, ABq, J^{1}=17,5
Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,61 \delta (2H, m); 7,2 \delta (1H, s);
7,77 \delta (1H, t, J=7,2 Hz); 7,85 \delta (1H, t, J=7,9 Hz);
8,21 \delta (1H, d, J=8,4 Hz); 8,32 \delta (1H, d, J=6,2
Hz).
Se suspendió
20-desoxicamptotecina (200 mg) en 10 ml de agua y se
añadió sulfato de hierro heptahidrato (400 mg), seguido de ácido
acético glacial (5 ml). La mezcla de la reacción anterior se agitó
durante 15 minutos y después se añadió gota a gota ácido sulfúrico
concentrado (4 ml), manteniendo la temperatura de la reacción
alrededor de 15ºC. Finalmente, a la mezcla de la reacción anterior
se añadió peróxido de hidrógeno del 30% (0,2 ml) y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se recogió
la porción orgánica en cloroformo. La porción acuosa se extrajo
después repetidamente con cloroformo (5x50 ml). Después la fracción
orgánica combinada se lavó con agua y con salmuera y se secó
después sobre sulfato sódico anhidro. Después la fracción que
contenía el producto se filtró y se evaporó, obteniéndose 120 mg
del producto deseado en forma bruta. El producto bruto se
cromatografió después sobre gel de sílice usando una mezcla de
acetato de etilo/cloroformo, dando el compuesto del epígrafe (85
mg).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,39
\delta (1H, s), 8,22 \delta (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 \delta
(1H, d, J=8,1 Hz), 7,83 \delta (1H, t, J=8,4 Hz), 7,66 (1H, t,
J=7,8 Hz), 7,18 \delta (1H, s), 5,64 \delta (1H, d, J=16,5 Hz),
5,36 \delta (1H, d, J=16,5 Hz), 5,29 \delta (2H, s), 3,62
\delta (1H, t, J=6,6 Hz), 2,09 \delta (2H, m), 1,09 \delta
(3H, t, J=7,5 Hz) y 0,12 \delta (9H, s).
Se disolvió camptotecina (2 g; 5,7 mmol) en
piridina anhidra (30 ml) y se añadió lentamente anhídrido acético
(15 ml) manteniendo la exotermicidad de la reacción. Después se
agitó la reacción durante 30 minutos y se añadieron después
cantidades catalíticas de dimetilaminopiridina (aproximadamente 70
mg) y se continuó la reacción a temperatura ambiente durante
12-15 horas hasta completarla. El producto se
precipitó después vertiendo la mezcla de la reacción en hielo
picado. Después el precipitado se filtró y se lavó con agua fría
seguido de éter frío. La purificación final se hizo mejor por
cromatografía instantánea del producto anterior sobre matriz de gel
de sílice usando cloroformo como eluyente, obteniéndose el
compuesto del epígrafe con un rendimiento de 85%.
RMN-^{1}H (300 MHz;
d_{6}-DMSO): 0,87 \delta (3H, t, J=5,4 Hz); 2,12
\delta (2H, q, J=7,2 Hz); 2,21 \delta (3H, s); 5,42 \delta
(2H, ABq, J^{1}=17,5 Hz; J^{2}=6,1 Hz); 5,49 \delta (2H, q,
J=2,5 Hz); 7,14 \delta (1H, s); 7,97 \delta (1H, t, J=7,2 Hz);
8,05 \delta (1H, t, J=7,9 Hz); 8,12 \delta (1H, d, J=8,4 Hz);
8,35 \delta (1H, d, J=6,2 Hz) y 8,45 \delta (1H, s).
FAB-MS: 391 (M+1).
Se usó el procedimiento anterior para preparar
20-O-acetilcamptotecinona a partir
de camptotecinona y
20-O-acetilcamptotecin-1-óxido
a partir de camptotecin-1-óxido. Se usaron estos
compuestos en los Ejemplos 4 y 5.
Claims (13)
1. Compuestos que tienen la fórmula (I):
en la
que:
- R_{1} es oxo, en cuyo caso los dobles enlaces
1,2 y 6,7 del anillo están reemplazados por un único doble enlace
2,6 del anillo; o -S-R_{3}, en la que R_{3} es
alquilo C_{1-6}, arilo o arilo sustituido por
halo o por alquilo C_{1-6}; o R_{1}
es -S(O)-alquilo C_{1-6};
-OSO_{2}CF_{3} o - SiR_{8}R_{9}R_{10},
-R_{5}-SiR_{8}R_{9}R_{10} o
-S-R_{5}-SiR_{8}R_{9}R_{10}
en las que R_{5} es alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{2-6} o alquinileno
C_{2-6} y cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10}
es individualmente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y
- R_{11} es hidrógeno, hidroxi o un grupo
protector de hidroxi que protege el grupo hidroxi contra la
triflilación;
en forma de bases libres o de sus sales de
adición de ácido, farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R_{1} es -S-R_{3};
-S(O)-alquilo C_{1-6}; o
un grupo citado -SiR_{8}R_{9}R_{10},
-R_{5}-SiR_{8}R_{9}R_{10} o
-S-R_{5}-SiR_{8}R_{9}R_{10};
y R_{11} es hidrógeno o hidroxi.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en los que R_{8}, R_{9} y R_{10} son, todos, grupos
metilo.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3,
en los que R_{1} es (alquileno
C_{1-6})-Si(CH_{3})_{3}
o S-(alquileno
C_{1-6})-Si(CH_{3})_{3}.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en los que R_{1} es \beta-(trimetilsilil)etilo.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en los que R_{1} es (trimetilsilil)metilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en los que R_{1} es trimetilsililo.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en los que R_{1} es (trimetilsilil)etenilo.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en los que R_{1} es (trimetilsilil)etinilo.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en los que R_{1} es trifluorometilsulfoniloxi.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto definido en la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó
10, en asociación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, y una formulación de acuerdo con la
reivindicación 12, para tratar pacientes con cáncer.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, en la preparación de
un medicamento para tratar pacientes con cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2417196P | 1996-08-19 | 1996-08-19 | |
| US24171P | 1996-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214634T3 true ES2214634T3 (es) | 2004-09-16 |
Family
ID=21819224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97937656T Expired - Lifetime ES2214634T3 (es) | 1996-08-19 | 1997-08-15 | Derivados muy lipofilos de la camptotecina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5910491A (es) |
| EP (1) | EP0925301B1 (es) |
| JP (1) | JP4364305B2 (es) |
| KR (1) | KR100516593B1 (es) |
| CN (1) | CN1107678C (es) |
| AT (1) | ATE261974T1 (es) |
| AU (1) | AU718799C (es) |
| BR (1) | BR9711319B1 (es) |
| CA (1) | CA2262745C (es) |
| DE (1) | DE69728152T2 (es) |
| DK (1) | DK0925301T3 (es) |
| ES (1) | ES2214634T3 (es) |
| IL (1) | IL127800A (es) |
| NZ (1) | NZ334240A (es) |
| PT (1) | PT925301E (es) |
| WO (1) | WO1998007727A1 (es) |
| ZA (1) | ZA977437B (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743917B2 (en) | 1993-06-30 | 2004-06-01 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6150343A (en) * | 1993-06-30 | 2000-11-21 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US6136978A (en) * | 1993-06-30 | 2000-10-24 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| FR2790261B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| US6407118B1 (en) * | 1996-01-30 | 2002-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| IT1282673B1 (it) * | 1996-02-23 | 1998-03-31 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali |
| IL127800A (en) * | 1996-08-19 | 2005-11-20 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Highly lipophilic 7-substituted camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6169080B1 (en) * | 1997-02-13 | 2001-01-02 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
| US6057303A (en) * | 1998-10-20 | 2000-05-02 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic Camptothecin derivatives |
| ATE216998T1 (de) * | 1999-03-09 | 2002-05-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Camptothecin-derivate mit antitumor-wirkung |
| US7105492B2 (en) | 1999-03-09 | 2006-09-12 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| WO2000066127A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Novel highly lipophilic camptothecin analogs |
| US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7332550B2 (en) * | 2000-10-06 | 2008-02-19 | Carnegie Mellon University | Stabilization of transition metal complexes for catalysis in diverse environments |
| US6350756B1 (en) | 2001-01-18 | 2002-02-26 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
| US6855720B2 (en) | 2001-03-01 | 2005-02-15 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based camptothecin derivatives |
| US6403604B1 (en) | 2001-03-01 | 2002-06-11 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based camptothecin derivatives |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6653319B1 (en) | 2001-08-10 | 2003-11-25 | University Of Kentucky Research Foundation | Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| AU2003243397A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-19 | California Pacific Medical Center | Homo-camptothecin derivatives |
| US6933302B2 (en) * | 2002-06-03 | 2005-08-23 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives |
| US6723849B1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-04-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Process for making camptothecin derivatives |
| US7067666B2 (en) * | 2003-06-27 | 2006-06-27 | Research Triangle Institute | 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same |
| WO2005060871A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same |
| ZA200604758B (en) * | 2003-12-17 | 2007-10-31 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Process for making camptothecin derivatives |
| US20060094692A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same |
| US7030243B1 (en) | 2004-10-28 | 2006-04-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Process for making camptothecin derivatives |
| US7875602B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-01-25 | Sutter West Bay Hospitals | Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents |
| PL2007386T3 (pl) * | 2006-04-19 | 2013-01-31 | Crown Bioscience Inc | Analog kamptotecyny z nowym obróconym pierścieniem E z trwałym ugrupowaniem laktonu i sposoby jego wytwarzania i stosowania |
| US20110028536A1 (en) * | 2006-08-18 | 2011-02-03 | Gjerset Ruth A | Methods and compositions for topoisomerase i modulated tumor suppression |
| US8883190B2 (en) * | 2006-12-01 | 2014-11-11 | Wake Forest University Health Sciences | Urologic devices incorporating collagen inhibitors |
| US7687497B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-03-30 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C10-substituted camptothecin analogs |
| EP2197879B1 (en) * | 2007-10-16 | 2014-01-22 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C7-substituted camptothecin analogs |
| US7687496B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-03-30 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C7-substituted camptothecin analogs |
| EP2197279B1 (en) * | 2007-10-16 | 2017-01-18 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | C10-substituted camptothecin analogs |
| US20140073793A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | BioNumeric Pharmaceuticals, Inc. | Germanium-containing camptothecin analogues |
| CN110590796B (zh) * | 2018-06-12 | 2022-07-15 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2025077773A1 (zh) * | 2023-10-10 | 2025-04-17 | 上海翊维康医药有限责任公司 | 新的i型拓扑异构酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2025252101A1 (zh) * | 2024-06-05 | 2025-12-11 | 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 | 一种喜树碱类化合物及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2150234A1 (de) * | 1971-10-08 | 1973-04-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von camptothecin und camptothecin-derivaten |
| US3894029A (en) * | 1971-08-26 | 1975-07-08 | Basf Ag | Production of camptothecin and camptothecin-like compounds |
| DE2534601C2 (de) * | 1975-08-02 | 1987-01-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von Camptothecin und Camptothecin-Derivaten |
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5405963A (en) * | 1993-06-10 | 1995-04-11 | Smithkline Beecham Corporation | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| IL127800A (en) * | 1996-08-19 | 2005-11-20 | Bionumerik Pharmaceuticals Inc | Highly lipophilic 7-substituted camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-08-15 IL IL12780097A patent/IL127800A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-15 ES ES97937656T patent/ES2214634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 DK DK97937656T patent/DK0925301T3/da active
- 1997-08-15 EP EP97937656A patent/EP0925301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 WO PCT/GB1997/002205 patent/WO1998007727A1/en not_active Ceased
- 1997-08-15 AU AU40204/97A patent/AU718799C/en not_active Expired
- 1997-08-15 AT AT97937656T patent/ATE261974T1/de active
- 1997-08-15 BR BRPI9711319-0A patent/BR9711319B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-15 NZ NZ334240A patent/NZ334240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-15 DE DE69728152T patent/DE69728152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 CA CA002262745A patent/CA2262745C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 KR KR10-1999-7001185A patent/KR100516593B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 PT PT97937656T patent/PT925301E/pt unknown
- 1997-08-15 JP JP51049798A patent/JP4364305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 CN CN97197194A patent/CN1107678C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-19 ZA ZA977437A patent/ZA977437B/xx unknown
- 1997-08-19 US US08/914,207 patent/US5910491A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-26 US US09/178,780 patent/US6028078A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-23 US US09/470,773 patent/US6194579B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4364305B2 (ja) | 2009-11-18 |
| NZ334240A (en) | 2000-01-28 |
| KR20000068135A (ko) | 2000-11-25 |
| CN1107678C (zh) | 2003-05-07 |
| CA2262745A1 (en) | 1998-02-26 |
| US5910491A (en) | 1999-06-08 |
| DK0925301T3 (da) | 2004-07-12 |
| IL127800A (en) | 2005-11-20 |
| JP2000516933A (ja) | 2000-12-19 |
| DE69728152T2 (de) | 2004-08-05 |
| ZA977437B (en) | 1999-02-19 |
| EP0925301A1 (en) | 1999-06-30 |
| IL127800A0 (en) | 1999-10-28 |
| PT925301E (pt) | 2004-08-31 |
| BR9711319A (pt) | 2000-01-18 |
| KR100516593B1 (ko) | 2005-09-22 |
| US6194579B1 (en) | 2001-02-27 |
| WO1998007727A1 (en) | 1998-02-26 |
| CN1227559A (zh) | 1999-09-01 |
| AU718799B2 (en) | 2000-04-20 |
| BR9711319B1 (pt) | 2009-08-11 |
| ATE261974T1 (de) | 2004-04-15 |
| AU718799C (en) | 2004-02-12 |
| AU4020497A (en) | 1998-03-06 |
| EP0925301B1 (en) | 2004-03-17 |
| CA2262745C (en) | 2006-04-04 |
| US6028078A (en) | 2000-02-22 |
| DE69728152D1 (en) | 2004-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2214634T3 (es) | Derivados muy lipofilos de la camptotecina. | |
| ES2262223T3 (es) | Derivados de camptotecina altamente lipofilos. | |
| RU2450008C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| JPS6247195B2 (es) | ||
| CN101495485B (zh) | 具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 | |
| US6169080B1 (en) | Highly lipophilic camptothecin derivatives | |
| US7012079B1 (en) | Optically pure camptothecin analogues | |
| AU2002248764A1 (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
| WO2002083694A1 (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
| JPH04257563A (ja) | 三環式複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する、抗癌作用を有する医薬調剤 | |
| MXPA99001486A (es) | Derivados altamente lipofilos de la camptotecina | |
| CZ180699A3 (cs) | Nové fenantridiniové deriváty | |
| CN119390738A (zh) | 糖靶向的gsh响应美登素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN101495484A (zh) | 具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物 | |
| HK1135692B (en) | Camptothecin derivatives with antitumor activity |