ES2214709T3 - Interferona-beta humana recombinante con solubilidad mejorada. - Google Patents

Interferona-beta humana recombinante con solubilidad mejorada.

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ES2214709T3
ES2214709T3 ES98920533T ES98920533T ES2214709T3 ES 2214709 T3 ES2214709 T3 ES 2214709T3 ES 98920533 T ES98920533 T ES 98920533T ES 98920533 T ES98920533 T ES 98920533T ES 2214709 T3 ES2214709 T3 ES 2214709T3
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leu
phe
xaa
amino acids
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Christian Schneider-Fresenius
Bernd Otto
Gero Waschutza
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Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung eV
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Abstract

La presente invención se refiere a variantes de la recombinación del beta interferón humano y a un procedimiento para la producción de éste, en el que al menos uno de los siguientes aminoácidosLeu(5), Phe(8), Phe(15), Leu(47), Ph (50), Leu(106), Phe(111), Leu(116), Leu(120) y Phe(156) se intercambian con el aminoácido hidrofílico con un grupo hidroxilo, especialmente la xerina, tiroxina, ceonina, produciendo una propiedad hidrofílica mejorada de la superficie de la proteína.

Description

Interferona-\beta humana recombinante con solubilidad mejorada.
La invención se refiere a variantes de la interferona-\beta humana, recombinante con solubilidad mejorada.
La interferona-\beta es una proteína reguladora que por combinación de receptores da lugar a la activación de genes. De esta manera se transmiten a la célula actividades antivirales, antiproliferativas y otras actividades biológicas.
Las interferonas, igual que las interleucinas, forman parte de la clase de las citocinas, y se dividen en diferentes clases:
interferona de E tipo I (-\alpha, -\beta, -\omega, -\tau) y de tipo II (-\gamma).
La interferona-\beta humana es una proteína con un peso molecular de 22 kDA, y 166 residuos de aminoácidos. Se forma principalmente en los fibroblastos en caso de ataque viral y posee actividades antivirales, antiproliferativas y otras actividades biológicas. La secuencia de aminoácidos de la interferona-\beta humana fue publicada por primera vez por Taniguchi y cols. (1980), Gene Tomo 10, págs. 11 a 15, y está representada en la figura 1.
La interferona-\beta producida mediante técnica genética a partir de células de bacterias o de mamíferos se emplea con éxito en el tratamiento de la esclerosis múltiple, que hasta hace poco era una enfermedad incurable con un gran colectivo de pacientes. Ahora bien, para la producción y preparación de la interferona-\beta humana recombinante resultó problemática la muy elevada hidrofobicidad de la proteína, que da lugar a una solubilidad muy mala de la interferona-\beta humana recombinante.
El objetivo de la presente invención es el de facilitar variantes de la interferona-\beta humana recombinante, cuya solubilidad en medios polares tales como, por ejemplo, líquidos acuosos, esté mejorada. También es objetivo de esta invención describir procedimientos para la preparación y posibilidades de utilización de las variantes de la interferona-\beta humana recombinante de superior solubilidad en medios polares tales como líquidos acuosos.
Este objetivo se resuelve mediante la interferona-\beta humana recombinante según la reivindicación 1, su aplicación conforme a la reivindicación 5 y su preparación conforme a las reivindicaciones 6 ó 7.
De acuerdo con la reivindicación 1, en la interferona-\beta humana conocida se sustituye por lo menos uno de los diez aminoácidos hidrófogos siguientes por un aminoácido hidrófilo: Leu 5, Phe 8, Phe 15, Leu 47, Phe 50, Leu 106, Phe 111, Leu 116, Leu 120 o Phe 156. La invención se refiere tanto a las mutaciones individuales como a todas las posibles combinaciones de estas sustituciones individuales de aminoácidos.
Los aminoácidos citados se encuentran principalmente en la superficie de la interferona-\beta humana donde ocupan una proporción relativamente grande de la superficie. Por este motivo, la sustitución de estos aminoácidos da lugar a una mejora desproporcionadamente grande del carácter hidrófilo de la superficie de la interferona-\beta humana recombinante, aumentando por lo tanto la solubilidad de esta proteína en medios polares, como por ejemplo en líquidos acuosos. La interferona-\beta humana recombinante objeto de la invención permite un manejo considerablemente más sencillo en el proceso de producción así como en la preparación de una sustancia activa, debido a su superior hidrofilidad.
La producción de las variantes de la interferona-\beta humana recombinante objeto de la invención se efectúa de una forma generalmente conocida y convencional sirviéndose de microorganismos, por ejemplo, en un cultivo de Escherichia coli que contenga el gen de una de las proteínas objeto de la invención. La preparación de estos microorganismos modificados genéticamente se realiza también de forma generalmente conocida sirviéndose de procedimientos clásicos de mutagénesis genética para sustituir los correspondientes aminoácidos por aminoácidos hidrófilos, renunciándose aquí en este punto a exponer los mismos.
Las proteínas objeto de la invención tienen aplicación en la preparación de medicamentos, por ejemplo contra la esclerosis múltiple, así como de productos químicos finos para ensayos in vitro o para mediciones del nivel de interferona. La hidrofilidad mejorada de estas proteínas simplifica para ello tanto la preparación, el transporte, la conservación como también la aplicación como medicamento o como producto químico fino.
Otros perfeccionamientos ventajosos de la proteína objeto de la invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
Resulta especialmente ventajosa la sustitución por los aminoácidos serina, tirosina y treonina, que al tener cada uno un grupo hidroxilo son especialmente hidrófilos.
Por su reducido tamaño, la serina es especialmente idónea para la sustitución, ya que ella entraña unas alteraciones estéricas de la proteína especialmente reducidas.
En la figura 2 está representada la secuencia de aminoácidos de la interferona-\beta humana recombinante nativa, en la que los diez aminoácidos antes citados se sustituyen opcionalmente por serina. Estos aminoácidos sustituibles están representados como Xaa. Si se sustituyen estos aminoácidos se mejora notablemente la hidrofilidad de la superficie de la interferona-\beta humana recombinante, mientras que aparecen sólo ligeras disminuciones de la funcionalidad y eficacia de la interferona-\beta humana recombinante.
Un perfeccionamiento especialmente ventajoso está representado en la figura 3, donde los diez aminoácidos antes citados han sido sustituidos por serina, de manera que resulta un incremento especialmente fuerte de la hidrofilidad de la superficie de la interferona-\beta humana recombinante.
A continuación se presenta un ejemplo de una variante de la interferona-\beta humana recombinante conforme a la invención:
Fig. 1 muestra la interferona-\beta humana recombinante nativa,
Fig. 2 muestra las variantes de la interferona-\beta humana recombinante objeto de la invención,
Fig. 3 muestra una interferona-\beta humana recombinante objeto de la invención, y
Fig. 4 muestra iniciadores para la mutagénesis para la preparación de la interferona-\beta objeto de la invención.
Como ya se ha descrito anteriormente, en la figura 1 se describe la interferona-\beta humana recombinante nativa tal como ya se puede preparar hoy día sirviéndose de las conocidas posibilidades biológico-moleculares y biotécnicas.
En la figura 2 está representada la secuencia de la interferona-\beta humana recombinante nativa, donde se designan por Xaa aquellos aminoácidos que se pueden sustituir por un aminoácido que contenga por lo menos un grupo hidroxi, preferentemente por serina, tirosina y/o treonina, dando de esta manera lugar a una interferona-\beta humana recombinante conforme a la invención, que posee una superior hidrofilidad superficial.
A título de ejemplo se han preparado las diez variantes individuales de interferona-\beta en las que se ha sustituido Leu (5), Phe (8), Phe (15), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120) o Phe (156) por serina, caracterizándose en particular las variantes con la sustitución de los aminoácidos Leu (5), Phe (8), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120) con respecto a la interferona-\beta nativa así como también estas variantes de la variante Cys-17-Ser de la interferona-\beta humana, por una actividad biológica comparable.
La figura 3 muestra un ejemplo de una interferona-\beta humana recombinante en la que se sustituyeron los siguientes aminoácidos por serina:
Leu (5), Phe (8), Phe (15), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120) así como Phe (156). En esta variante de la interferona-\beta humana recombinante se obtiene una hidrofilidad de la superficie de la proteína especialmente alta y por lo tanto una solubilidad especialmente buena en soluciones acuosas.
A título de ejemplo, también la variante múltiple con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 47, 50, 106, 111, 116 y 120 presenta una actividad equivalente a la de la proteína de partida interferona-\beta empleada en este ejemplo con una sustitución Cys-17 Ser.
La preparación de organismos con un gen modificado de acuerdo con la invención para interferona-\beta humana recombinante tiene lugar mediante procedimientos clásicos de mutagénesis.
La mutagénesis tiene lugar mediante PCR (reacción en cadena de polimerasa). Las mutaciones se inician mediante oligonucleótidos sintéticos. Como patrón se emplea plásmido ADN con el gen IFN-\beta. Con el método PCR que aquí se ha empleado se multiplica todo el plásmido. La selección de los fragmentos de PCR tiene lugar mediante una digestión restrictiva de toda la preparación de PCR mediante la enzima DpnI. Esta enzima solamente reconoce interfaces metilados. Puesto que los fragmentos generados in vitro mediante PCR no están metilados, mediante el DpnI se descompone únicamente el patrón ADN. En caso de éxito, después de la digestión DpnI queda un fragmento de la longitud del patrón linealizado que lleva las mutaciones. Los fragmentos de PCR generados se clonan y se secuencian.
Preparación de PCR (100 \mul):
Patrón ADN 10 \mug
Iniciador cada 100 pmol
Mezcla de nucleóticos 200 \muM por dNTP
MgSO_{4} 2-5 mM
ADN polimerasa 2,5 unidades
Protocolo PCR Duración Temperatura
Fase 1 4 min. 95ºC
Fase 2 + Enzima
Fase 3 45 seg 95ºC
Fase 4 1 min. 55ºC
Fase 5 10 min. 68ºC (pasar a 3. (11 x)
Fase 6 10 min. 68ºC
Fase 7 4ºC
La PCR se realizó en un termociclador PTC-200 (Marca MJ Research).
Para cada PCR se necesitan dos iniciadores, un iniciador "directo" y un iniciador "inverso". Ambos iniciadores van directamente consecutivos, pero se unen a diferentes ramales de orientación opuesta.
En la figura 4 están representados iniciadores que se utilizaron para la mutagénesis, para que en el producto genético la interferona-\beta objeto de la invención, el aminoácido/los aminoácidos citados en el lado izquierdo queden sustituidos por serina.
Los dos últimos iniciadores son los únicos indicadores "inversos" que contienen mutaciones. Una PCR con estos iniciadores da lugar a mutaciones adicionales sin anular las mutaciones 5/8 ó 106/111 que se habían introducido con anterioridad. Si se toma como patrón un gen de tipo salvaje, se pueden introducir con los iniciadores "inversos" cuatro mutaciones a la vez (5-17 ó 106-120).
(1) DATOS GENERALES
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
DOMICILIO: Leonrodstrasse 54
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
POBLACIÓN: Munich
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
ESTADO FEDERADO: Estado Libre de Baviera
\vskip0.333000\baselineskip
(E)
PAÍS: República Federal Alemana
\vskip0.333000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL: 80636
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
DESIGNACIÓN DE LA INVENCIÓN: Interferona-\beta humana recombinante con solubilidad mejorada.
\vskip0.666000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 22
\vskip0.666000\baselineskip
(iv)
VERSIÓN LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
SOPORTE DE DATOS: Disquete
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: Titular de la patente (EPA)
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INDICACIONES RELATIVAS A LA SEQ ID Nº 1:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 166 Aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: Proteína
\vskip0.666000\baselineskip
(iii)
HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
(vi)
PROCEDENCIA ORIGINAL:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
ORGANISMO: Homo sapiens
\vskip0.333000\baselineskip
(G)
TIPO DE CÉLULA: Fibroblasto
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 1:
1 
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 2:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 166 Aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: Proteína
\vskip0.666000\baselineskip
(iii)
HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
(vi)
PROCEDENCIA ORIGINAL:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
ORGANISMO: Homo sapiens
\vskip0.333000\baselineskip
(G)
TIPO DE CÉLULA: Fibroblasto
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 8
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Phe, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 15
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Phe, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 47
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 50
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Phe, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 106
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 111
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Phe, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 116
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 120
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(ix)
CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
NOMBRE/CLAVE: característica especial
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
POSICIÓN: 151
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
OTROS DATOS: /NOTA= Xaa es Leu, Ser, Tyr o Thr
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 2:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 3:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 166 Aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: Proteína
\vskip0.666000\baselineskip
(iii)
HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.666000\baselineskip
(vi)
PROCEDENCIA ORIGINAL:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
ORGANISMO: Homo sapiens
\vskip0.333000\baselineskip
(G)
TIPO DE CÉLULA: Fibroblasto
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 3:
3 
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 4:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
C TCC CTT GGA TTC CTA CAA AGA AGC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 5:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
C TTG CTT GGA TCC CTA CAA AGA AGC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 6:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 28 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
AGC AGC AAT TCT CAG TCC CAG AAG CTC C 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 7:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 28 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
AGC AGC AAT TTT CAG TCC CAG AAG CTC C 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 8:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TT AAG CAG TCC CAG CAG TTC CAG AAG G 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 9:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TT AAG CAG CTG CAG CAG TCC CAG AAG G 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 10:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 30 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GAA GAA AAA TCC GAG AAA GAA GAT TTC ACC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 11:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 30 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
GAA GAA AAA CTG GAG AAA GAA GAT TCC ACC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 12:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
A AAA TCC ATG AGC AGT CTG CAC CTG 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 13:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
A AAA CTC ATG AGC AGT TCC CAC CTG 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 14:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 28 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
AC TTT TAC TCC ATT AAC AGA CTT ACA G 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 15:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TT GTA GCT CAT ATG TAA GTA TTT CC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 16:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 29 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TCT TTG TAG GAA TCC AAG CAA GTT GTA GC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 17:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
T CTC CTC AGG GAT GTC AAA GTT CAT CC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 18:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CAG GAC TGT CTT CAG ATG GTT TAT CTG 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 19:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 23 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CC CCT GGT GAA ATC TTC TTT CTC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 20:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TCT TAG GAT TTC CAC TCT GAC TAT GG 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 21:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 29 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
TCT TTG TAG GGA TCC AAG GGA GTT GTA GC 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.666000\baselineskip
(2) DATOS RELATIVOS A LA SEQ ID Nº 22:
\vskip0.666000\baselineskip
(i)
IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 26 pares de bases
\vskip0.333000\baselineskip
(B)
CLASE: Ácido nucleico
\vskip0.333000\baselineskip
(C)
FORMA DEL RAMAL: Ramal individual
\vskip0.333000\baselineskip
(D)
TOPOLOGIA: Lineal
\vskip0.666000\baselineskip
(ii)
CLASE DE MOLÉCULA: ADN
\vskip0.666000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID Nº 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
CC CCT GGT GGA ATC TTC TTT CTC GGA 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip

Claims (7)

1. Interferona-\beta humana recombinante, caracterizada porque por lo menos uno de los aminoácidos Leu (5), Phe (8), Phe (15), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120), Phe (156) está sustituido por aminoácidos que contienen por lo menos un grupo hidroxi.
2. Interferona-\beta según reivindicación 1, caracterizada porque los aminoácidos que contienen grupos hidroxi son serina, tirosina y/o treonina.
3. Interferona-\beta según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
4
donde uno o varios de los aminoácidos Xaa (5), Xaa (8), Xaa (15), Xaa (47), Xaa (50), Xaa (106), Xaa (111), Xaa (116), Xaa (120), Xaa (156) son serina, tirosina o treonina, y para los demás aminoácidos rige lo siguiente:
Xaa (5) es Leu, Xaa (8) es Phe,
Xaa (15) es Phe, Xaa (47) es Leu,
Xaa (50) es Phe, Xaa (106) es Leu,
Xaa (111) es Phe, Xaa (116) es Leu,
Xaa (120) es Leu, Xaa (156) es Phe.
4. Interferona-\beta según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
5
5. Utilización de la interferona-\beta según por lo menos una de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento, como producto químico fino para ensayos in vitro o para mediciones del nivel de interferona.
6. Procedimiento para la preparación de una interferona-\beta humana recombinante según la reivindicación 1 empleando un microorganismo que contiene el gen para la interferona-\beta humana recombinante, caracterizado porque en el gen para la interferona-\beta humana recombinante del organismo se sustituye el código genético de por lo menos uno de los aminoácidos Leu (5), Phe (8), Phe (15), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120), Phe (156) por un código genético para aminoácidos que contienen por lo menos un grupo hidroxi, preferentemente serina, tirosina o treonina.
7. Procedimiento para la preparación de una interferona-\beta humana recombinante según la reivindicación 1, empleando para ello un microorganismo, caracterizado porque en el material genético del microorganismo se introduce el gen para la interferona-\beta humana recombinante, estando sustituido el código genético de por lo menos uno de los aminoácidos Leu (5), Phe (8), Phe (15), Leu (47), Phe (50), Leu (106), Phe (111), Leu (116), Leu (120), Phe (156) del gen introducido, está sustituido por un código genético para aminoácidos que contienen por lo menos un grupo hidroxi preferentemente serina, tirosina o treonina.
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