ES2214714T3 - Composiciones dieteticas para intensificar el metabolismo y aliviar las agresiones oxidativas. - Google Patents

Composiciones dieteticas para intensificar el metabolismo y aliviar las agresiones oxidativas.

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Abstract

El uso de al menos, aproximadamente, 10 mg/kg de hospedante/día de carnitina junto con al menos, aproximadamente, 10 mg/kg hospedante/día de un antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial que comprende fisiológicamente un grupo tiol reactivo metabólicamente, para la fabricación de un medicamento administrable por vía oral, para restaurar la función mitocondrial de células envejecidas e invertir los indicios de envejecimiento.

Description

Composiciones dietéticas para intensificar el metabolismo y aliviar las agresiones oxidativas.
El campo de la invención se refiere a composiciones dietéticas que pueden ser usadas para modificar tanto el metabolismo celular como la producción metabólica de especies oxigenadas reactivas.
Fundamento de la invención
Numerosos testimonios de evidencia sugieren que los orgánulos de la respiración celular, las mitocondrias, decaen con el envejecimiento celular (Shigenaga et al., 1994, PNAS 91, 10771). Desgraciadamente, el estudio del envejecimiento mitocondrial ha estado estorbado, debido a que las mitocondrias aisladas de células y animales hospedantes más viejos son frágiles y heterogéneas. Por tanto, la interpretación de los resultados obtenidos es sospechosa ya que aproximadamente la mitad de las mitocondrias sufren lisis durante el aislamiento. El laboratorio del solicitante ha descrito recientemente un método nuevo para estudiar mitocondrias de hepatocitos procedentes de animales viejos, lo que evita este problema (Hagen et al., 1997, PNAS 94, 3064-3069). Se ha descubierto que las mitocondrias procedentes de animales más viejos no solamente son más frágiles sino que tienen aproximadamente la mitad del nivel de cardiolipina, un lípido clave único para las mitocondrias, sin que no puedan mantener un potencial de membrana alto. Además, Hagen et al., han indicado que en hepatocitos de animales más viejos, los mitocondrias tienen un potencial de membrana más bajo y dejan salir más oxidantes tóxicos.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que la carnitina (un metabolito mitocondrial normal usado para el transporte de ácidos grasos hacia las mitocondrias, como combustible) y derivados de carnitina, cuando se añaden al agua de bebida de animales viejos, restauran la cardiolipina y el potencial de membrana de sus mitocondrias. Al mismo tiempo, las carnitinas aumentan el flujo de especies oxigenadas reactivas procedentes de las mitocondrias. El solicitante ha descubierto que se puede aliviar específicamente este flujo acrecentado con antioxidantes activos desde el punto de vista mitocondrial tales como el ácido lipoico. Los dos reactivos administrados a animales viejos restauraron las tres funciones mitocondriales e invirtieron diversos indicios de envejecimiento, incluyendo la actividad, el tono muscular, el aspecto del pelaje, y la morfología renal.
La carnitina y derivados de la carnitina han sido usados como metabolitos en el buen gobierno de animales así como en la dieta y la terapia humanas. Patentes de EE.UU. Nos. 5362753 (Método para aumentar la capacidad de incubación de huevos alimentando gallinas con carnitina); 4687782 (Composición nutricional para mejorar la adaptación de la musculatura esquelética a ejercicios de entrenamiento); 5030458 (Método para prevenir la deficiencia de carnitina inducida por la dieta en perros y gatos domesticados); 5030657 (Dieta de siluros suplementada con L-carnitina); 4343816 (Composición farmacéutica que comprende una acil-carnitina, para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas); 5560928 (Composición nutricional y/o dietética y método de uso de la misma); 5504072 (Composición nutricional enteral que posee un perfil de aminoácidos equilibrado); 5391550 (Composiciones de materia y métodos para aumentar los niveles de ATP intracelulares y niveles de comportamiento físico, y para aumentar la velocidad de curación de heridas); 5240961 (Método de tratamiento del factor de crecimiento parecido a la insulina y le pérdida ósea asociada con el envejecimiento); etc.
De modo semejante los antioxidantes activos desde el punto de vista mitocondrial, incluyendo vitaminas (en especial C, E, B y D), glutatión, N-acetil-cisteína, ácido lipoico, etc., han sido usados diversamente como suplementos nutricionales humanos y en la profilaxis y tratamiento terapéutico dietético. Por ejemplo, las aplicaciones de ácido lipoico han incluidos las patentes de EE.UU. Nos. 5607980 (Composiciones tópicas que tienen piel mejorada); 5472698 (Composición para mejorar la producción de lípidos en la piel); 5292538 (Composición mejorada de energía prolongada y anabólica y método de fabricación); 5536645 (Medio nutritivo para el cultivo de microorganismos); 5326699 (Medio libre de suero para el cultivo de células animales); etc.
El documento US-A-5292538 describe suplementos nutricionales que comprenden una mezcla de azúcares simples e hidratos de carbono más complejos, proteína parcialmente hidrolizada y, por lo menos, magnesio en forma de un quelato de un aminoácido. Pueden añadirse otros ingredientes incluyendo lípidos, minerales biodisponibles en la forma de quelatos de aminoácidos, nutrientes anabólicos, vitaminas, antioxidantes y agentes lipotrópicos. L-carnitina puede estar presente en una cantidad de 0-250x 10^{-3} partes en peso. N-acetil-cisteína puede estar presente en una cantidad de 0-500x10^{-3} partes en peso. Ácido lipoico puede estar presente en una cantidad de 0-200x10^{-6} partes en peso.
El documento US-A-4599232 indica que puede usarse en composiciones farmacológicas carnitina o acetil-carnitina.
El documento WO 95/01096 describe composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y sintomatologías etiológicamente afines. Las composiciones incluyen una amina primaria o un derivado del ácido benzoico relacionado con una amina, hidrosolubles.
El documento WO 89/01740 describe la administración por vía oral de coenzima de Q10 como refuerzo dietético.
El documento WO 95/00135 describe el uso de aminas primarias o derivados del ácido benzoico relacionados con aminas, para el tratamiento en enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, la carnitina y los antoxidantes activos desde el punto de vista mitocondrial nunca han sido administrados en las combinaciones y dosis necesarias para efectuar procesos metabólicos mejorados y aliviar al mismo tiempo el aumento resultante del estrés oxidativo. La presente invención proporciona el uso de una carnitina y un antioxidante, activo desde el punto de vista mitocondrial, para la fabricación de un medicamento para usar en la restauración de la función mitocondrial de células envejecidas e invertir los indicios de envejecimiento, que comprende administrar por vía oral a un mamífero hospedante una dosis eficaz de al menos, aproximadamente, 10 mg/kg de hospedante/día, de la carnitina y al menos aproximadamente 10 mg/kg de hospedante/día del antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial, que comprende fisiológicamente un grupo tiol reactivo metabólicamente. En realizaciones preferidas, la carnitina es acetil-L-carnitina y el antioxidante es, preferiblemente, ácido lipoico. La invención proporciona también dosis unitarias administrables por vía oral, que comprenden al menos aproximadamente 250 mg/kg de hospedante/día de una carnitina y al menos aproximadamente 250 mg/kg de hospedante/ día de un antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial, que comprende un grupo tiol metabólicamente reactivo.
Descripción detallada de realizaciones específicas de la invención
Métodos para fabricar y preparar carnitina y derivados de carnitina activos, son conocidos en la técnica, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 4766222 (Clase nueva de derivados acilados de carnitina, procedimiento de preparación de los mismos y su uso terapéutico); 4673534 (Sales de carnitina particularmente adecuadas para uso oral); 4743621 (Éster de acetil-carnitina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que le contienen); 4593043 (Mercapto-acil-carnitinas y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas); 4590209 (Alcoxi-acil-carnitinas y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas); 4567200 (Ésteres de mercapto-acil-carnitinas y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos); 4032641 (Derivados de nicotinoil-carnitina); 4551477 (Ésteres de derivados alcoxi-acilados de carnitina y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos); 4401827 (Nuevos derivados acilados de carnitina y procedimiento para su preparación); 5260464 (Derivados de carnitina, procedimiento para su preparación, y su uso en terapia humana); 4859698 (Nueva clase de derivados acilados de carnitina, procedimiento de preparación de los mismos y su uso terapéutico); 4692543 (Tartrato de di-[3-cloro-2-oxi-propiltrimetilamonio] ópticamente activo); 5258552 (N-alquilamidas de d(+)-carnitina que poseen actividad antibacteriana, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas y cosméticas que contienen las mismas); etc.
Semejantemente, se conoce una amplia variedad de antioxidantes activos desde el punto de vista mitocondrial (es decir, antioxidantes que reducen la producción metabólica de especies oxigenadas reactivas, medida, por ejemplo, mediante el ensayo oxidante de producción que se describe más adelante) y sus métodos de formulación, síntesis y producción. En general, estos antioxidantes incluyen tioles fisiológicamente reactivos, preferiblemente compuestos que contienen grupos sulfhidrilo fisiológicamente reactivos. Los antioxidantes que sirven de ejemplo incluyen glutatión, NAC, ácido lipoico, sus derivados, etc. Por ejemplo, derivados del ácido lipoico y sus métodos de producción están descritos, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos. 5621117 (Método para la racemización de enantiómeros del ácido alfa-lipoico); 5489694 (Preparación de ácido R/S-gamma-lipoico o ácido R/S-alfa-lipoico); 5463093 (Complejos de paladio y métodos de uso de los mismos en el tratamiento de tumores o psoriasis); 5334612 (Composiciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa ácidos carboxílicos que contienen azufre y su uso para combatir retrovirus); 4390620 (Método y composición para la detección y estudio de la actividad celular o semejante, y medios para aplicar tal método); 5118505 (Preparación de combinación para el tratamiento de células nerviosas y enfermedades y daños de las fibras nerviosas); 4767704 (medio de cultivo desprovisto de proteínas), etc. Además, el solicitante ha encontrado que la forma enantiómera R del ácido lipoico es especialmente adecuada para una diana mitocondrial preferencial.
Ensayos convenientes para determinar las bioactividades requeridas se han descrito anteriormente o figuran en las referencias bibliográficas citadas en esta memoria. Por ejemplo, el contenido de cardiolipina se analiza fácilmente como ha sido indicado por Guan, Z.Z., Soderberg, M., Sindelar, P., y Edlund, C. Content and Fatty Acid Composition of Cardiolipin in the Brain of Patients with Alzheimer's Disease Neurochem. Int. 25:295-300, 1994 y la producción de oxidantes (DCFH) puede analizarse según ha sido descrito por LeBel, C.P., Ischiropoulos, H., y Bondy, S.C. Evaluation of the Probe 2',7'-Dichlorofluorescein as an Indicator of Reactive Oxygen Species Formation and Oxidative Stress., en Chem Res. Toxicol. 5:227-231, 1992. Los ensayos para determinar parámetros de envejecimiento tales como actividad y comportamiento del hospedante, por ejemplo cuidado personal, actividad sexual, ascendiente, etc., condición del pelaje, curación de heridas, con inclusión de lesiones moleculares, potencia y tono muscular, aspecto y función renal, etc., son, igualmente, conocidos en la técnica.
La invención proporciona formulaciones de las composiciones, convenientes desde el punto de vista administrativo, que incluyen unidades de administración incorporadas en una diversidad de envases. Las dosis de la carnitina y antioxidante se administran por vía oral en el intervalo de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg, de preferencia en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso por día, aun cuando ocurrirán necesariamente variaciones dependiendo de la formulación, el hospedante, etc. Los envases y/o formulaciones de formas farmacéuticas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, trociscos, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones dosificadas, cremas, supositorios, etc. Las composiciones pueden combinarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como gelatina, un aceite, etc., y/u otro u otros agentes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, las composiciones pueden mezclarse y/o usarse ventajosamente en mezcla con otros agentes terapéuticos o profilácticos, diferentes de los compuestos objeto. En muchos casos, la administración en asociación con las composiciones objeto, mejora la eficacia de tales agentes, Por ejemplo, los compuestos pueden usarse ventajosamente en asociación con otros antioxidantes, captadores de radicales libres, etc. y sus mezclas, véase, por ejemplo, la publicación de Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Ed., 1996, McGraw-Hill. En otra realización, la invención proporciona los compuestos objeto en la forma de uno o más pro-fármacos, que pueden convertirse metabólicamente en los compuestos objeto de la invención, por el hospedante receptor. Una amplia variedad de formulaciones de pro-fármacos es conocida en la técnica.
Los ejemplos siguientes se presentan a título de ilustración y no a título de limitación.
Ejemplos
Formulación 1
250 mg de acetil-L-carnitina anhidra de calidad farmacéutica y 250 mg de ácido lipoico anhidro de calidad farmacéutica, se administran por vía oral 4x por día en cápsulas de gelatina de 500 mg.
Formulación 2
500 mg de acetil-L-carnitina anhidra de calidad farmacéutica y 300 mg de N-acetil-cisteína anhidra de calidad farmacéutica, se administran por vía oral 4x al día, en cápsulas de gelatina de 800 mg.
Formulación 3
1% p/v de cada uno, acetil-L-carnitina de calidad farmacéutica y glutatión de calidad farmacéutica, se administran por vía oral en una solución de glucosa al 2%, a una dosis total de 0,2 y 0,1 g/kg/día.
Los resultados obtenidos en animales revelan que las mitocondrias de las células de hospedantes tratados demuestran niveles incrementados de cardiolipina y de potencial de membrana, producción reducida de especies oxigenadas reactivas y mitigación de los indicios de envejecimiento, incluyendo actividad, tono muscular, aspecto del pelaje y morfología renal.

Claims (10)

1. El uso de al menos, aproximadamente, 10 mg/kg de hospedante/día de carnitina junto con al menos, aproximadamente, 10 mg/kg hospedante/día de un antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial que comprende fisiológicamente un grupo tiol reactivo metabólicamente, para la fabricación de un medicamento administrable por vía oral, para restaurar la función mitocondrial de células envejecidas e invertir los indicios de envejecimiento.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la carnitina es acetil-L-carnitina.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el antioxidante comprende al menos uno de glutatión, N-acetil-cisteína y ácido lipoico.
4. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el antioxidante es ácido lipoico.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que la carnitina es acetil-L-carnitina, el antioxidante es ácido lipoico y la dosis es al menos, aproximadamente, 100 mg/kg de hospedante/día de cada uno de ellos.
6. Una dosis unitaria, anhidra, administrable por vía oral, que comprende al menos, aproximadamente, 250 mg/kg de hospedante/día de una carnitina y al menos, aproximadamente, 250 mg/kg de hospedante/día de un antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial que comprende fisiológicamente un grupo tiol reactivo metabólicamente.
7. La dosis según la reivindicación 6, en la que la carnitina es acetil-L-carnitina.
8. La dosis según la reivindicación 6 ó 7, en la que el antioxidante comprende al menos uno de glutatión, N-acetil-cisteína y ácido lipoico.
9. La dosis según la reivindicación 6 ó 7, en la que el antioxidante es ácido lipoico.
10. Un producto que contiene una dosis anhidra, administrable por vía oral, de al menos 250 mg/kg de hospedante/día de una carnitina y una dosis anhidra, administrable por vía oral, de al menos 250 mg/kg de hospedante/día de un antioxidante activo desde el punto de vista mitocondrial que comprende fisiológicamente un grupo tiol reactivo metabólicamente, para uso simultáneo en la restauración de la función mitocondrial de células envejecidas y la inversión de indicios de envejecimiento.
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