ES2215312T3 - Derivados de pirido(3',4':4,5)tieno(2,3-d)-pirimidina 3-substituidos, su obtencion y empleo. - Google Patents

Derivados de pirido(3',4':4,5)tieno(2,3-d)-pirimidina 3-substituidos, su obtencion y empleo.

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ES2215312T3 ES98936299T ES98936299T ES2215312T3 ES 2215312 T3 ES2215312 T3 ES 2215312T3 ES 98936299 T ES98936299 T ES 98936299T ES 98936299 T ES98936299 T ES 98936299T ES 2215312 T3 ES2215312 T3 ES 2215312T3
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Karsten Wicke
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Franz Emling
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Abstract

3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidropirido[3¿, 4¿;4, 5]tieno[2, 3- d]-pirimidina 3-substi-tuidos de la fórmula I donde R1 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo, un resto fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, estando substituido el compuesto aromático, en caso dado, por halógeno, grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, o significando un resto fenilalcanona, pudiendo estar substituido el grupo fenilo por halógeno, R2 significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, mono- o substituido por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede estar condensado, en caso dado, con un anillo de benceno, que puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, y puede contener en caso dado, un átomo de nitrógeno, o que puede estar condensado con un anillo de 5 o 6 eslabones, que puede contener 1 a 2 átomos de oxígeno, A representa NH o un átomo de oxígeno, Y es CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 o CH2-CH, Z representa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o CH, pudiendo ser el enlace entre Y y Z también un doble enlace, y n significa el número 2, 3 o 4, así como sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico.

Description

Derivados de pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidina 3-substituidos, su obtención y empleo.
La invención se refiere a nuevos derivados de pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina 3-substituidos, a su obtención y a su empleo para la obtención de productos activos farmacéuticos.
Los clásicos antidepresivos, y también los más nuevos inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRIs) desarrollan su acción antidepresiva, entre otras, a través de la inhibición de la reabsorción activa del transmisor en las terminaciones nerviosas presinápticas. Lamentablemente, en este caso se presenta la acción antidepresiva solo tras un tratamiento de al menos 3 semanas, además, aproximadamente un 30% de los pacientes son resistentes a la terapia.
El bloqueo de autorreceptores de serotonina presinápticos eleva la liberación de serotonina, y con ello la actual concentración de transmisor en el intersticio sináptico, mediante aumento del acoplamiento negativo. Este aumento de la concentración de transmisor es válido como principio de acción antidepresiva. Este mecanismo de acción se diferencia de los antidepresivos conocidos hasta la fecha, que activan simultáneamente los autorreceptores presinápticos y somatodendríticos, y, por consiguiente, conducen a la aparición retardada de la acción solo tras desensibilizado de estos autorreceptores. El bloqueo directo de autorreceptores evita este efecto.
Según el conocimiento precedente, en el caso del autorreceptor de serotonina presináptico se trata del subtipo 5-HT_{1B} (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), página 451). Su bloqueo selectivo mediante antagonistas de 5-HT_{1B/D} aumenta la liberación de serotonina en el cerebro: G. W. Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), páginas 79-82; P. H. Hutson et al., Neuropharmacology vol. 34, nº 4 (1995), páginas 383-392.
No obstante, el antagonista selectivo de 5-HT_{1B} GR 127 935 reduce sorprendentemente la liberación de serotonina en la corteza tras administración sistémica. Una explicación podría ser la estimulación de receptores 5-HT_{1A}somatodendríticos en la región de rafe a través de la serotonina liberada, que inhibe la velocidad de combustión de neuronas serotonérgicas, y con ello la extracción de serotonina (M. Skingle et al., Neuropharmacology vol. 34, nº 4 (1995), páginas 377-382, páginas 393-402).
Por lo tanto, una estrategia para evitar los efectos autoinhibidores en regiones originales serotoninérgicas sigue el bloqueo de los receptores 5-HT_{1B} presinápticos. Esta hipótesis está apoyada por la observación de que la influencia de paroxetina sobre la liberación de serotonina en el núcleo de rafe dorsal de la rata se potencia a través de los antagonistas del receptor 5-HT_{1B} (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
La segunda estrategia incluye el bloqueo de ambos tipos de autorreceptores, esto es, los receptores 5-HT_{1A} para reforzar la combustión neuronal, y los receptores 5-HT_{1B} para aumentar la liberación de serotonina terminal (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
Por lo tanto, los antagonistas de 5-HT_{1B/D} por separado, o acoplados con un componente antagonista del receptor 5-HT_{1A}, debían aumentar la liberación de serotonina en el cerebro de manera acrecentada, y por consiguiente podían implicar ventajas en la terapia de depresiones y enfermedades psíquicas análogas.
Ahora se descubrió que los derivados de 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[3',4';4,5]tieno[2,3-d]-pirimidina 3-substituidos de la fórmula I
1
donde
R^{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo, un resto fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, estando substituido el compuesto aromático, en caso dado, por halógeno, grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, o significando un resto fenilalcanona, pudiendo estar substituido el grupo fenilo por halógeno,
R^{2} significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, mono- o substituido por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede estar condensado, en caso dado, con un anillo de benceno, que puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, y puede contener en caso dado, un átomo de nitrógeno, o que puede estar condensado con un anillo de 5 o 6 eslabones, que puede contener 1 a 2 átomos de oxígeno,
A representa NH o un átomo de oxígeno,
Y es CH_{2},CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH,
Z representa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o CH, pudiendo ser el enlace entre Y y Z también un doble enlace,
y n significa el número 2, 3 o 4,
y sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico, poseen valiosas propiedades farmacológicas.
Son preferentes en especial compuestos en los que
R^{1} significa metilo, etilo, bencilo,
R^{2} significa o-metoxifenilo, 1-naftilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2-metil-1-naftilo,
A significa un átomo de oxígeno,
Y significa CH_{2}-CH_{2},
Z significa un átomo de nitrógeno,
y n significa los números 2 y 3.
Los compuestos de la fórmula I según la invención se pueden obtener haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que R^{1} tiene el significado indicado anteriormente, R^{3} representa un grupo ciano o una agrupación carboxilato de alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{4} significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, con una amina primaria de la fórmula III
3
donde R^{2} tiene el significado indicado anteriormente, y se transforma el compuesto obtenido de este modo, en caso dado, en la sal de adición de ácido de un ácido compatible desde el punto de vista fisiológico.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico inerte, en especial un alcohol inferior, por ejemplo metanol o etanol, o un éter cíclico saturado, en especial tetrahidrofurano o hidroxano. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de 20 a 110ºC, en especial de 60 a 90ºC, y ha concluido generalmente en el intervalo de 1 a 10 horas.
O bien se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
4
en la que R^{1} tiene el significado indicado anteriormente, R^{3} representa un grupo ciano o una agrupación carboxilato de alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{4} significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, con un aminoalcohol primario de la fórmula IV
5
en un disolvente inerte, preferentemente alcoholes, como por ejemplo etanol, a temperaturas entre 60ºC y 120ºC, para dar el producto de ciclizado V(X = OH)
6
que se transforma a continuación, con un agente de halogenado, como por ejemplo cloruro de tionilo o ácido bromhídrico, en un disolvente orgánico, como un hidrocarburo halogenado, o sin disolvente a temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC, en el correspondiente derivado halogenado V(X = Cl,Br). En último lugar se hace reaccionar el derivado halogenado de la fórmula V(X = Cl,Br) con una amina de la fórmula general VI
7
donde Y, Z y R^{2} tienen los significados indicados anteriormente, para dar el producto final de la fórmula I según la invención. Esta reacción se desarrolla de manera óptima en un disolvente orgánico inerte, preferentemente tolueno o xileno, en presencia de una base, como por ejemplo carbonato potásico o hidróxido potásico, a temperaturas entre 60ºC y 150ºC.
Se pueden purificar los compuestos de la fórmula I según la invención mediante recristalización a partir de los disolventes orgánicos habituales, preferentemente a partir de un alcohol inferior, como etanol, o mediante cromatografía en columna.
Los derivados de pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina 3-substituidos libres de la fórmula I se pueden transformar de modo habitual en las sales de adición de ácido de una disolución con la cantidad estequiométrica del correspondiente ácido. Los ácidos compatibles desde el punto de vista farmacéutico son, a modo de ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Correspondientemente, la invención se refiere también a un agente terapeútico, caracterizado por un contenido en un compuesto de la fórmula I o su sal de adición de ácido compatible desde el punto de vista fisiológico como principio activo, además de agentes soporte y diluyentes habituales, así como al empleo de los nuevos compuestos en el combate de enfermedades.
Se pueden administrar los compuestos según la invención de modo habitual por vía oral o parenteral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general, la dosis diaria de principio activo asciende entre aproximadamente 1 y 100 mg/kg de peso corporal en el caso de administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el caso de administración parenteral.
Se pueden aplicar los nuevos compuestos en formas galénicas de aplicación de uso común, en forma sólida o líquida, por ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, disoluciones, pomadas, cremas o sprays. Estas se obtienen de modo habitual. En este caso se pueden elaborar los principios activos con los agentes auxiliares galénicos habituales, como aglutinantes para comprimidos, cargas, agentes conservantes, agentes explosivos para comprimidos, reguladores de fluidez, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart, 1978). Las formas de aplicación obtenidas de este modo contienen normalmente el principio activo en una cantidad de un 1 a un 99% en peso.
Las substancias de la fórmula II a VI requeridas como substancias de partida para la síntesis de los nuevos compuestos son conocidas, o se pueden sintetizar según los métodos de obtención descritos en la literatura, a partir de materiales iniciales análogos (F. Sauter y P. Stanetty, Monatsh. Chem (1975), 106(5), 1111-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber. 99, 94-100 (1966), solicitud de patente DE 196 36769.7).
Los compuestos según la invención presentan una elevada afinidad a los receptores de serotonina 5-HT_{1B}, 5-HT_{1D} y 5-HT_{1A}. En este caso, la afinidad a estos receptores es aproximadamente de la misma magnitud, al menos en el mismo orden de magnitud. Además, algunos de los compuestos según la invención presentan una buena inhibición de la reabsorción de serotonina, y principio que se realiza en la mayor parte de antidepresivos.
Estos compuestos son apropiados como medicamentos para el tratamiento de estados patológicos, en los que la concentración de serotonina es reducida, y en los cuales se desea bloquear selectivamente la actividad de receptores presinápticos 5-HT_{1B}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1D}, sin influir con ello en gran medida en otros receptores. Tal estado patológico es, a modo de ejemplo, la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para el tratamiento de trastornos emocionales provocados por el sistema nervioso central, como trastornos emocionales estacionales y distimias. A estos pertenecen también estados de ansiedad, como ansiedad generalizada, ataques de pánico, sociofobia, neurosis obsesivas, y síntomas de stress post-traumáticos, trastornos de memoria, incluyendo demencia, amnesias y pérdida de memoria provocada por la edad, así como trastornos de apetito psicógenos, como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Los compuestos según la invención pueden ser útiles además para el tratamiento de enfermedades endocrinas, como hiperprolactinemia, así como para el tratamiento de espasmos vasculares (en especial de los vasos cerebrales), hipertonía y trastornos gastrointestinales, que van acompañados de trastornos de motilidad y secreción. Otro campo de aplicación está constituido por trastornos sexuales.
Algunos compuestos poseen también una afinidad al receptor 5-HT_{7}, y pueden ser apropiados, por consiguiente, para el tratamiento de trastornos psicóticos, como esquizofrenia o psicosis maniaco-depresivas, o trastornos del sueño.
Los siguientes ejemplos sirven para la explicación de la invención:
A Obtención de materiales de partida a) 2-amino-3-carboxi-5-etil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
Se añadieron a 96,1 g (588 mM) de 1-etil-3-piperidona x HCl en 350 ml de etanol 62,9 ml (588 mM) de cianacetato de etilo, y 18,8 g (588 mM) de polvo de azufre, y a continuación se añadieron gota a gota, bajo agitación conveniente, y bajo atmósfera de nitrógeno, 150 ml (1080 mM) de trietilamina. Después de 0,5 horas se calentó la carga 6 horas a reflujo, y se agitó de modo subsiguiente durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre 3 litros de agua, se ajustó a pH = 9, y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Tras secado y concentración por evaporación de la fase orgánica se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice) agente eluyente cloruro de metileno/metanol 93/7). Se aisló 29,2 g (20% ) de producto como cuerpo sólido ligeramente grasiento.
b) 2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piri-dina
Se mezclaron 3,8 g (14,9 mM) de 2-amino-3-carboetoxi-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina en 40 ml de ortoformiato de trietilo con 0,5 ml de anhídrido acético, y se llevaron a ebullición bajo nitrógeno 1 hora a reflujo. Tras separación por decantación del depósito negro insoluble en la pared del matraz se concentró la carga por evaporación completamente a 80ºC en el evaporador rotativo. Se aislaron 3,5 g (94 %) de producto crudo como aceite oscuro, que es suficientemente puro para la reacción subsiguiente.
Análogamente a a) y b), a partir de 1-acetil-3-piperidona se obtuvo (P. Krogsgaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30, 884 (1976)) los derivados de 5-acetilo.
c) 3-(2-hidroxi-etil)-6-etil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se mezclaron 17,0 g (55 mM) de 2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina, en 130 ml de etanol con 5,0 ml (81 mM) de etanolamina, y se llevaron a ebullición 2 horas a reflujo. A continuación se concentró la carga por evaporación a aproximadamente 50 ml de volumen, y se extrajo por agitación en baño de hielo. Se separó mediante filtración por succión los cuerpos sólidos finos precipitados, y se lavó de modo subsiguiente con ácido acético frío. Se aislaron 10,5 g (63%) de producto marrón claro.
d) 3-(2-cloro-etil)-6-etil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se calentaron a reflujo 10,5 g (37,6 mM) de 3-(2-hidroxi-etil)-6-etil-3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en 100 ml de 1,2-dicloroetano (disolución lenta), y a continuación se añadieron gota a gota 3,5 ml (48 mM) de cloruro de tionilo en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Después de 1 hora de ebullición a reflujo se enfrió la mezcla de reacción, y se separó mediante filtración por succión los cuerpos sólidos bajo lavado subsiguiente con 1,2-dicloroetano. Se distribuyó el producto crudo entre cloruro de metileno y agua a pH = 9. Tras secado y concentración por evaporación de la fase orgánica se aislaron 9,3 g (83%) de producto como aceite oscuro, que cristalizó lentamente, y que es suficientemente puro para la reacción subsiguiente, punto de fusión 94 - 96ºC.
e) N-(1-naftil)-piperazina
Se añadieron a una mezcla de 5,4 g (24,2 mM) de acetato de paladio y 14,7 g (48,3 mM) de tri-o-tolilfosfina en 500 ml de xileno 83,2 g (966 mM) de piperazina, 38,0 g (339 mM) de terc-butilato potásico, y 50,0 g (242 mM) de 1-bromonaftalina, y se calentó la mezcla de reacción 10 horas a reflujo bajo agitación conveniente y bajo atmósfera de nitrógeno. Después se diluyó la carga con cloruro de metileno, se separó por filtración los residuos insolubles, y se concentró el filtrado por evaporación. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice) agente eluyente THF/metanol/amoniaco 85/13/2. Se aislaron 21,5 g (42%) de producto con punto de fusión 84 - 86ºC.
f) N-(2-metil-1-naftil)-piperazina
Se mezclaron 13,0 g (82,7 mM) de 1-amino-2-metil-naftalina en 100 ml de clorobenceno con 14,7 g (82,7 mM) de bis-(2-cloroetil)-amina x HCl y se llevaron a ebullición a reflujo 90 horas bajo nitrógeno. A continuación se concentró la carga por evaporación, se distribuyó entre cloruro de metileno y agua a pH = 9, y se concentró la fase orgánica por evaporación tras secado. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente, THF/metanol/amoniaco 85/13/2. Se aislaron 11,6 g (62%) de producto.
g) 4-piperazin-1-il-isoquinolina
Se reunieron 4,51 g (21,7 mM) de 4-bromoisoquinolina, 4,65 g (25,0 mM) de piperazin-N-carboxilato de t-butilo, 0,1 g (0,11 mM) de tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio, 0,11 g (0,18 mM) de 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 2,92 g (30,4 mM) de t-butilato sódico en 50 ml de tolueno, y se agitaron 2 h a 75ºC. Se añadió la mezcla de reacción sobre hielo/sal común, se extrajo con acetato de etilo, se secó la fase orgánica sobre sulfatosódico y se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo. El producto cristalizó, se separó mediante filtración por succión y se lavó con pentano. Se obtuvieron 5,5 g (81%) de piperazin Boc-protegida (punto de fusión: 111ºC). Se absorbieron 5,2 g (16,6 mM) de esta substancia en 17 ml de diclorometano, y se absorbieron a 0ºC lentamente con 17 ml de diclorometano, y se mezclaron a 0ºC, lentamente con 17 ml (0,22 mM) de trifluoracético. Se agitó 4 horas a 0ºC, se vertió sobre agua helada y se extrajo con diclorometano. Se filtró la fase acuosa, se alcalinizó, y se extrajo con diclorometano. Tras el secado sobre sulfatosódico y la eliminación sensible de disolvente, se diluyó con dietiléter, y se precipitó el hidrocloruro con ácido clorhídrico etérico. Se obtuvo 3,2 g (67%) de producto con punto de fusión 293 - 294ºC.
Análogamente a e), f) y g) se obtuvo otros derivados de piperazina (véase ejemplos), en tanto estos no eran conocidos por la literatura (véase también solicitud de patente DE 19636769.7).
B Obtención de productos finales Ejemplo 1 3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4- ona x 3 HCl x 2H_{2}O.
Se mezclaron 3,1 g (10,0 mM) de 2-etoxietilen-amino-3-carboetoxi-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]piridina en 50 ml de etanol con 2,3 g (10,0 mM) de 1-(3-amino-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina, y se llevaron a ebullición 1 hora a reflujo. Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 93/7). Tras transformación en el hidrocloruro en acetato de etilo se aislaron 2,9 g (48%) de producto con punto de fusión 172 - 174ºC.
Ejemplo 2 3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metoxi-1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona x 2 HCl x 2H_{2}O.
Se mezclaron 1,1 g (4,5 mM) de 3-(2-cloro-etil)-6-etil-3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en 40 ml de xileno con 1,3 g (4,5 mM) de N-(2-metoxi-1-naftil)-piperazina, así como con 0,65 g (4,5 mM) de carbonato potásico finamente purificado, y se llevaron a ebullición en total 70 horas bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se concentró la carga por evaporación en vacío, y se distribuyó residuo a pH = 10 entre cloruro de metileno y agua. Tras secado y concentración por evaporación de las fases orgánicas se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente acetona). Se aislaron 1,1 g (50%) de producto con punto de fusión 232 - 234ºC (descomposición).
De modo análogo a los ejemplos 1 y 2 se obtuvieron:
3.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metil-1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ona x 2 HCl x 3 H_{2}O, p.f. 238-240ºC (descomposición)
4.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona x 2HCl x 3 H_{2}O, p.f. 298-300ºC (descomposición)
5.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metil-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
6.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
7.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 148 - 150ºC
8.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
9.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
10.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-quinolin-2-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona
11.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
12.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-3,4-dehidropiperidin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
13.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[3-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-propil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ona x 3 HCl x 4 H2O, p.f. 211-213ºC (descomposición)
14.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-tetralin-5-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 287ºC (hidrocloruro)
15.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-indan-1-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4': 4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
16.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(3-trifluormetilfenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-4-ona
17.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-cianofenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-4-ona
18.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-isoquinolin-4-ilpiperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
19.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-naft-1-il-hexahidro-1,4-diazepin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 276 - 280ºC (hidrocloruro)
20.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-naft-1-il-3,4-dehidropiperidin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona, MS: m^{+} = 507,1
21.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-naft-1-ilpiperidin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ona
22.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[2-(4-(2-metoxi-naft-1-il-3,4-dehidropiperidin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona
23.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-acetil-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-piri-do[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]-pirimidin-4-ona
24.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-acetil-3-[2-(4-(2-metil-1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ona
25.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-acetil-3-[2-(4-(2-metoxi-1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ona. Se puede eliminar el grupo acetilo en posición 6, análogamente a la DE 19 636 769.7, con ácido clorhídrico al 10% bajo ebullición a reflujo, para dar las correspondientes aminas secundarias. Del mismo modo, se pueden efectuar los alquilados en N-6 para dar el derivado de 6-alquilo como se describen en la DE 19 636 769.7.
26.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona
27.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-benzil-3-[2-(4-(2-metil-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido [3',4':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
28.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-(4-chlor-fenil-2-etil)-3-[2-(4-(1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido-[3',4':4,5]-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona
29.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-(4-metoxi-benzil)-3-[2-(4-(2-metil-1-naftil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido-[3',4':4,5]tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona
30.
3,4,5,6,7,8-hexahidro-6-etil-3-[3-(4-fenilpiperidin-1-il)-propil]-pirido[3',4':4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, p.f. 241ºC (hidrocloruro).

Claims (4)

1. 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[3',4';4,5]tieno[2,3-d]-pirimidina 3-substituidos de la fórmula I
8
donde
R^{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo, un resto fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, estando substituido el compuesto aromático, en caso dado, por halógeno, grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, o significando un resto fenilalcanona, pudiendo estar substituido el grupo fenilo por halógeno,
R^{2} significa un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, mono- o substituido por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que puede estar condensado, en caso dado, con un anillo de benceno, que puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, trifluormetilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, y puede contener en caso dado, un átomo de nitrógeno, o que puede estar condensado con un anillo de 5 o 6 eslabones, que puede contener 1 a 2 átomos de oxígeno,
A representa NH o un átomo de oxígeno,
Y es CH_{2},CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH,
Z representa un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono o CH, pudiendo ser el enlace entre Y y Z también un doble enlace,
y n significa el número 2, 3 o 4, así como sus sales compatibles desde el punto
de vista fisiológico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} significa metilo, etilo, bencilo,
R^{2} significa o-metoxifenilo, 1-naftilo, 2-metoxi-1-naftilo, 2-metil-1-naftilo,
A significa un átomo de oxígeno,
Y significa CH_{2}-CH_{2},
Z significa un átomo de nitrógeno,
n significa el número 2 o 3.
3. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 o 2 para la obtención de medicamentos.
4. Empleo según la reivindicación 3 para el tratamiento de depresiones y enfermedades análogas.
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