ES2216057T3

ES2216057T3 - Nuevos derivados quinazolin-4-a,omp-2-(piperidin-1-ilo-4-sustituidos) que tienen actividad antihipertensora, un metodo para su preparacion y su uso farmaceutico.

Info

Publication number: ES2216057T3
Application number: ES96928398T
Authority: ES
Inventors: Francesco Makovec; Walter Peris; Lucio Claudio Rovati; Luigi Angelo Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2016-07-31
Also published as: ATE264312T1; IT1286302B1; AU6788596A; US5985885A; ITTO960275A0; ITTO960275A1; DE69632206D1; EP0892790B1; EP0892790A1; DE69632206T2; WO1997037979A1; JP2000508297A; JP3987113B2; CA2251308A1; PT892790E

Abstract

SE DESCRIBEN NUEVAS QUINAZOLINAS CON ACTIVIDAD ANTI - HIPERTENSORA DE FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE AR ES: UN GRUPO FENILO NO SUSTITUIDO O UN GRUPO FENILO MONO - SUSTITUIDO POR UN GRUPO METOXI, ETOXI O METILO; UN GRUPO PIRIDILO NO SUSTITUIDO (2 - , 3 - O 4 - ILO) O UN GRUPO PIRIDILO MONO - SUSTITUIDO POR UN GRUPO METOXI O METILO; UN GRUPO FURILO NO SUSTITUIDO (2 O 3 - ILO) O UN GRUPO FURILO SUSTITUIDO POR UN GRUPO METOXI O METILO; UN GRUPO BENZOFURILO (2 - O 3 - ILO); UN GRUPO INDOLILO (2 - O 3 - ILO); UN GRUPO TIOFENILO (2 O 3 - ILO); UN GRUPO NAFTILO (1 - O 2 - ILO) Y SUS SALES OBTENIDAS A PARTIR DE ACIDOS INORGANICOS U ORGANICOS, FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.

Description

Nuevos derivados quinazolin-4-amino-2-(piperidin-1-ilo-4-sustituidos) que tienen actividad antihipertensora, un método para su preparación y su uso farmacéutico.

El objeto de la invención es nuevos derivados de 2-piperidina (sustituidos en 4) de 4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina que pueden ser representados por la fórmula general (I) indicada a continuación

1

en la cual

Ar es

- un grupo piridilo sin sustituir (2-, 3- ó 4-ilo) o un grupo piridilo mono-sustituido con un grupo metoxi o metilo,

- un grupo furilo sin sustituir (2- ó 3-ilo) o un grupo furilo sustituido con un grupo metoxi o metilo, o

- un grupo benzofurilo (2- ó 3-ilo)

y sus sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención se ha mostrado que son potentes antagonistas para receptores noradrenérgicos (subtipos de receptores alfa_{1A} y alfa_{1B}) y receptores serotonérgicos, y por lo tanto pueden ser usados ventajosamente para tratar diversas enfermedades humanas, al nivel del sistema cardiovascular, en particular para tratar la hipertensión, así como en el aparato urogenital, por ejemplo, en el tratamiento de hipertrofia de próstata, diversos problemas del tracto urinario y, en general, las manifestaciones patológicas provocadas por receptores adrenérgicos hiperactivos o con disfunciones.

La actividad hipotensora de una diversidad de derivados de quinazolino-piperazinas es bien conocida. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 3.511.836 describe la actividad hipotensora de 4-amino-6,7-dialcoxi-2-(piperazino-(4-sustituidas)-1-il)quinazolinas, en las que el sustituyente en la posición 4 de la piperazina es un grupo benzoilo o furilo; la patente de EE.UU. nº 4001237 describe la actividad hipotensora de derivados análogos en los que el sustituyente en 4 es un grupo oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo; la patente de EE.UU. nº 4188390 describe la actividad hipotensora de derivados análogos en los que el sustituyente en 4 es, entre otros, un grupo como 1,4-benzodioxan-2-carbonilo.

Una de las ventajas de los nuevos derivados de piperidino-quinazolina de la invención sobre los compuestos de piperazino-quinazolina previamente conocidos que tienen actividad hipotensora es que, como no contienen el núcleo de piperazina en su estructura química, su uso debe eliminar el peligro potencial de manifestaciones neurotóxicas en pacientes con fallo renal o trastornos del sistema nervioso central.

Una ventaja adicional es la ausencia de su estructura química del enlace carbonilo-piperazina que es susceptible a una hidrólisis enzimática in vivo. En efecto, se obtienen compuestos con una elevada biodisponibilidad y duración de acción. Esto permite que se reduzca la dosis terapéutica para una eficacia dada y, consecuentemente, se reducirá cualquiera de los efectos secundarios no deseables.

Las quinazolino-piperidinas se describen en los documentos anteriormente mencionados US-A-3.511.836 y EP-A-0.028.473, J. Med. Chem. 30, 1794 (1987) y el documento US-A- 4.341.893.

Más particularmente, el documento US-A-3.511.836 describe entre otros una 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina que tiene un grupo 4-fenilpiperidino en la posición 2 con actividad hipotensora.

El documento US-A-4.341.893 describe una 4-piperidinoquinaxolina sustituida con un grupo tienoilo.

Los compuestos de la presente invención, como se definen en las reivindicaciones anejas, son todos derivados de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-piperidina, en los que el grupo piperidino está sustituido con un grupo heterocíclico, como se especifica en las reivindicaciones, que está directamente unido por medio de uno de sus átomos de carbono al grupo piperidino y tienen una actividad hipotensora mejorada con respecto a los compuestos de los documentos de la técnica anterior previamente mencionados.

Además del potente efecto hipotensor demostrado por los compuestos de la invención asociados al bloqueo del receptor adrenérgico alfa_{1}, pueden exhibir también un efecto antagonista sobre receptores de serotonina que están ampliamente presentes en algunos tejidos periféricos como la musculatura vascular y los trombocitos, bloqueando así también el efecto de amplificación de la serotonina sobre la actividad vasoconstrictora y de agregación trombocítica de catecolaminas.

Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, supositorios o parches, y pueden ser administradas por vía oral, parenteral, rectal o percutánea, o en otras formas adecuadas para obtener el efecto terapéutico como, por ejemplo, en forma de preparaciones sólidas para un uso oral que tengan una acción prolongada que permita la liberación controlada del ingrediente activo a lo largo del tiempo.

El ingrediente activo es habitualmente administrado al paciente en una dosis de referencia que puede variar de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal por dosis. En el caso de una administración parenteral, es preferible usar una sal hidrosoluble del compuesto en cuestión como el hidrocloruro u otra sal no tóxica farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes inactivos pueden ser sustancias que sean comúnmente usadas en preparaciones farmacéuticas como excipientes, aglutinantes, aromas, dispersantes, colorantes, humectantes, etc.

El método para la preparación de los derivados de la invención (I) consiste en hacer reaccionar los derivados de piperidina de fórmula (II):

2

en la que Ar tiene el significado anteriormente indicado, con 2-Cl-4-amino-6,7-dimetoxi-quinozalina en un disolvente con un punto de ebullición elevado, preferentemente alcohol isoamílico, en presencia o ausencia de una base terciaria inerte que actúa como un aceptador de protones, a una temperatura de 70-150ºC durante un período de 1-48 horas, y aislar los compuestos de fórmula (I) del medio de reacción por filtración, preferentemente en la forma del hidrocloruro.

Las piperidinas intermedias de fórmula (II) usadas en las presente invención, algunas de las cuales son compuestos que son ya conocidos, fueron preparadas de una manera similar a la descrita en la patente de EE.UU. nº 2891066. Este método consiste en una serie de reacciones que comprenden:

a) hacer reaccionar los aldehídos aromáticos Ar-CHO, en los que Ar tiene el significado anteriormente proporcionado, con acetoacetato de etilo, para proporcionar el compuesto de fórmula (III):

3

b) hidrolizar el compuesto de fórmula (III) con NaOH para proporcionar el derivado glutárico de fórmula (IV):

4

c) tratar (IV) con amoníaco en exceso a una temperatura elevada para proporcionar las imidas de fórmula (V):

5

d) reducir las imidas (V) con LiAlH_{4} para proporcionar las piperidinas deseadas de fórmula (II).

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención.

Ejemplo 1 Preparación de acetoacetato de 4-(2-piridil)-bis-etilo

Compuesto A de fórmula III

Se mezclaron secuencialmente 30 ml de etanol, 50 ml de 2-piridilcarboxaldehído (0,5256 moles), 133 ml de acetoacetato de etilo (1,0513 moles) y 10,4 ml de piperidina (0,1051 moles).

Al final de la adición la reacción se dejó proceder bajo agitación a 35-40ºC durante 8 horas. Los disolventes y los reactantes se evaporaron bajo vacío y se obtuvieron 166 g de un residuo aceitoso oscuro no friable.

Fórmula: C_{18}H_{23}NO_{6}. Rendimiento: 0,475 moles (90%).

TLC: Rf 0,20 (tolueno/AcOEt 7:3).

El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.

Ejemplo 2 Preparación de ácido 3-(2-piridil)glutárico (hidrocloruro)

Compuesto B de fórmula IV

Se añadieron gota a gota 166 g de compuesto A (Ejemplo 1) (0,475 moles) a una solución que contenía 800 ml de etanol y 290 g de NaOH al 65% en H_{2}O (4,7303 moles). Al final de la adición gota a gota, la reacción se dejó que tuviera lugar al punto de ebullición durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar, el residuo de tipo pastoso formado se recogió con 400 ml de alcohol isopropílico y se filtró. El sólido se disolvió en 500 ml de H_{2}O y, después de enfriar, la solución obtenida se acidificó con HCl al 37%. La solución ácida se evaporó hasta sequedad bajo vacío, el residuo se recogió en metanol y el precipitado sólido (NaCl) se desechó. La solución metanólica se evaporó hasta sequedad y proporcionó 74 g de un aceite denso no friable que se usó como tal en la siguiente etapa.

Fórmula: C_{10}H_{11}NO_{4}\cdotHCl. Rendimiento: 0,301 moles (63%).

TLC: Rf 0,49 (n-BuOH/ácido acético/H_{2}O 5:2:2).

Ejemplo 3 Preparación de 3-(2-piridil)-glutarimida

Compuesto C de fórmula V

Se disolvieron 70 g de hidrocloruro de ácido 3-(2-piridil)glutárico (Compuesto B) (0,2489 moles) en 80 ml de amoníaco al 28% (1,1398 moles). Esto se calentó bajo agitación a 80ºC, cuando la mayor parte del amoníaco en exceso se evaporó. El H_{2}O se evaporó también cuando la temperatura alcanzó 100-110ºC. La masa viscosa semi-sólida resultante se calentó seguidamente a 180ºC, momento en el que el amoníaco se eliminó completamente. Una vez que cesó el desprendimiento de amoníaco, la mezcla de reacción se enfrió y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} para separar (B) sin reaccionar. La fase orgánica se lavó seguidamente con agua, se secó y se evaporó. El residuo sólido obtenido se recogió en isopropil-éter y se filtró. Se obtuvieron 32 g de producto (C) después de una desecación.

Fórmula: C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}. Rendimiento: 0,1682 moles (59%).

TLC: Rf 0,62 (MeOH/AcOEt 9:1).

Punto de fusión: 126-127ºC.

Ejemplo 4 Preparación de 4-(2-piridil)-piperidina

Compuesto D de fórmula II

Se pusieron en suspensión 25 g de LiAlH_{4} (0,63 moles) en 600 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF). La suspensión se calentó a 40ºC y, a esta temperatura, se añadieron gradualmente 30 g de 3-(2-piridil)-glutarimida (Compuesto C) (0,1578 moles).

La mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 horas. Seguidamente se enfrió a -10ºC y, todavía bajo enfriamiento, se hidrolizó mediante la adición secuencial de 25 ml de H_{2}O, 25 ml de NaOH al 30% y 50 ml de H_{2}O. La mezcla se dejó en reposo durante varias horas y seguidamente las sales se separaron por filtración y la solución de THF se evaporó hasta sequedad bajo vacío. El residuo aceitoso se disolvió en éter y se convirtió en el hidrocloruro mediante tratamiento con HCl gaseoso. Después de una desecación, se obtuvieron 26 g de un sólido color rosa pálido (Compuesto D) que, al ser higroscópico se usó tan pronto como fue posible.

Fórmula: C_{10}H_{14}N_{2}\cdot2HCl. Rendimiento: 0,11 moles (70%).

TLC: Rf 0,19 (n-BuOH/ácido acético/H_{2}O 5:2:2).

Punto de fusión 252-255ºC.

Ejemplo 5 Preparación de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-piridil)piperidina (hidrocloruro)

Compuesto 7 de la Tabla 1

Se disolvieron 20 g de 4-(2-piridil)-piperidina\cdot2HCl (Compuesto D) (0,085 moles) en 100 ml de H_{2}O. La solución se hizo alcalina con 50 ml de NaOH 2 N y se extrajo mediante lavado con dos lotes de 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron y se evaporaron hasta sequedad, el residuo aceitoso se recogió en 300 ml de alcohol isoamílico al que se añadieron 20,4 g de 2-cloro-4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina (0,085 moles). La mezcla se calentó hasta el punto de ebullición durante 5 horas y, después de enfriar, el precipitado formado se separó por filtración y se lavó con acetona. Se obtuvieron 24 g de Compuesto 7 después de secar.

Fórmula: C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}\cdotHCl. Rendimiento: 0,06 moles (71%).

TLC: Rf 0,35 (n-BuOH/ácido acético/H_{2}O 5:2:2).

HPLC: (temperatura ambiente) 23,8 minutos (véase la nota 2 de la Tabla 1).

Punto de fusión: 275,7ºC (por DSC).

Todos los compuestos de fórmula (I) fueron sintetizados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, es decir, haciendo reaccionar 2-cloro-4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina con la piperidina apropiada de fórmula (II). La Tabla 1 siguiente, proporciona varios derivados de fórmula (I) según la invención obtenidos de esta forma junto con algunas características físico-químicas identificadoras, sin que esto sea una limitación en modo alguno de las características generales y el alcance de la invención en sí misma.

\newpage

TABLA 1 Compuestos de fórmula (I)

6

7

Notas:
(1):	Eluyente: n-BuOH/ácido acético/H_{2}O (5/2/2: v/v)
(2):	Fase móvil: tampón de fosfato + MeOH (25/75)/acetonitrilo (80/20: v/v)
	Fase estacionaria: Adsorbosphere C18
(3):	DSC = exploración calorimétrica diferencial
(*):	Comparativo (técnica anterior)
(**):	Comparativo (no reivindicado).

La Tabla 2 proporciona algunas características físico-químicas de los compuestos intermedios de Fórmula (II) obtenidos como se describió previamente aunque, para los compuestos ya conocidos, se indica también el respectivo "número de registro del Chemical Abstract".

\newpage

TABLA 2 Compuestos de fórmula (II)

8

9

Nota:
(1):	Eluyente: n-BuOH/ácido acético/H_{2}O (5/2/2: v/v).
(2):	Veáse el Ejemplo 4
(3):	Utilizados directamente como bases y no aislados.
(4):	Preparados de una forma similar al documento DE 3026365A.
(5):	Aparición por DSC

Descripción de la actividad farmacológica 1) Actividad anti-adrenérgica in vitro (alfa_{1}-antagonista)

Con el fin de evaluar la afinidad de los compuestos de la invención hacia los diferentes subtipos de receptores adrenérgicos alfa_{1}, se hicieron estudios de unión mediante el uso de [H^{3}]-prazosina como un aglutinante comercializado y glándulas submaxiliares de rata (GSM) como un tejido que proporciona el componente de receptor adrenérgico alfa_{1A}, hígado de rata como el tejido que proporciona el componente de receptor adrenérgico alfa_{1B} y la próstata humana como el tejido que proporciona un componente mixto alfa_{1A} y alfa_{1C}. Sin embargo, debe apreciarse que hay todavía alguna controversia en lo que se refiere a la clasificación de este subtipo de receptores que, además de ello, ya ha sido clonado [véase, por ejemplo, Pimoule y col., Eur. J. Pharmacol. 290 (1995), 49-53, y Yamaada y col., Life Sci. 54 (1994), 1845-1854].

a) Con el fin de evaluar la unión de [H^{3}]-prazosina en GSM de rata, se usó el método de Michel y col. (Br. J. Pharmacol.) 88 (1989), 883-889, con ligeras modificaciones. Se usaron dos glándulas simétricas de ratas con el fin de obtener un sedimento final que tenga una concentración proteinácea de aproximadamente 400 \mug/250 \mul. Las condiciones experimentales fueron: actividad específica del trazador: 74,4 Ci/mmol; tiempo de incubación 45 minutos (25ºC); tampón de TRIS+EDTA pH 7,4.

b) Con el fin de evaluar la unión de [H^{3}]-prazosina en el hígado de rata, se usó el método de Michel previamente citado con las mismas condiciones experimentales de unión. Se usó un sedimento final que tenía una concentración proteinácea de aproximadamente 600 \mug/250 \mul.

c) Con el fin de evaluar la unión de [H^{3}]-prazosina en la próstata humana, se usó el método de Yamada y col. (Life Sci.) 50 (1992), 127-135, con ligeras modificaciones. Se obtuvo un sedimento final que tenía una concentración proteinácea de aproximadamente 350-400 \mug/250 \mul. Tiempo de incubación 30 minutos (25ºC); tampón de Tris+MgCl_{2}, pH 7,5.

Los resultados obtenidos con varios de los compuestos de la invención se recogen en la Tabla 3 que proporciona los valores de IC_{50}, es decir, la concentración (en nanomoles/litro) de antagonista capaz de desplazar un 50% de la [H^{3}]-prazosina del receptor.

TABLA 3 Inhibición de la unión de [H^{3}]-prazosina (IC_{50} x 10^{-9} M) en

glándulas submaxiliares de rata (GSM) (subtipo de receptor alfa_{1A})

hígado de rata (subtipo de receptor alfa_{1B})

próstata humana (subtipo de receptor alfa_{1A} + alfa_{1C})

10

NT:	no ensayado
(*):	Comparativo (técnica anterior)
(**):	Comparativo (no reivindicado)

A partir de los datos proporcionados en la Tabla 3 se puede observar que muchos de los compuestos de la invención son potentes antagonistas de los subtipos de receptores adrenérgicos alfa_{1A}, alfa_{1B} y alfa_{1C}. Por ejemplo, los compuestos 4, 5, 7 y Ejemplo Comparativo 9 muestran generalmente una actividad similar a la de la prazosina, aunque los otros dos compuestos de referencia escogidos, WB-4101 [J. Med. Chem. 12, (1969), pag. 326], un potente antagonista alfa_{1A}, y ketanserina, un potente antagonista adrenérgico de 5-HT_{2} y alfa_{1}, siendo usado este último como la prazosina para tratar la hipertensión humana, son como media aproximadamente 10 a 30 veces menos potentes.

2) Actividad anti-serotonina in vitro: aorta de conejo

La actividad antagonista de algunos de los compuestos de la invención sobre la actividad contráctil de la serotonina sobre la aorta de conejo aislada, efectuada principalmente por medio de los receptores 5-HT_{2}, se expone como ejemplo en la presente memoria descriptiva. Se usó el método de Feniuk y col. [Br. J. Pharmacol. (1985), 86, 697-704], con ligeras modificaciones. Cuatro anillos formados a partir de aorta de conejo fueron conjuntamente unidos para formar una cadena; la preparación se colocó en un baño de órganos aislado en presencia de Krebs a 37ºC y unido a un transductor isométrico, siendo aplicada una tensión de 2 g y llevándose a cabo la oxigenación continuamente con O_{2}-CO_{2} (95-5 v/v). Se usó una concentración de serotonina (0,3 \muM) que fuera capaz de provocar una contracción sub-máxima de la preparación. El compuesto que iba a ser ensayado se administró 10 minutos antes de la estimulación por el agonista; el uso de concentraciones diferentes del fármaco posibilitó la determinación del valor de IC_{50}, es decir, la concentración en \mug/ml de fármaco capaz de antagonizar la contracción provocada por el agonista en 50%. Los resultados obtenidos de esta forma se proporcionan en la Tabla 4 siguiente que, para varios de los compuestos de la invención, proporciona valores de IC_{50} calculados mediante el método de regresión sobre un conjunto de al menos 2 experimentos a 5 concentraciones diferentes para cada uno de los compuestos examinados, siendo comparados estos con los valores obtenidos para varios compuestos de referencia.

TABLA 4 Efecto inhibidor (IC_{50} \mug/ml) sobre la contracción provocado por seratonina 0,3 \muM en la musculatura basal lisa de aorta de conejo aislada

11

(*):	Comparativo (técnica anterior)
(**):	Comparativo (no reivindicado)

A partir de los datos proporcionados en la Tabla 4, se puede observar que varios de los compuestos de la invención, además de su extremadamente potente actividad anti-adrenérgica (alfa_{1}) previamente descrita, muestran también una fuerte actividad antagonista de 5-HT_{2}. Por ejemplo, el compuesto 5 tenía una IC_{50} de 3,1 \mug/ml (7,6 \muM), que es aproximadamente 30 veces menor que la de un antagonista extremadamente potente y específico como ketanserina (IC_{50} 0,09 \mug/ml). Los otros antagonistas adrenérgicos de referencia examinados como prazosina y WB-4101 se encontró que eran inactivos hasta que se usaron dosis más elevadas (50 \mug/ml).

3) Actividad hipotensora en la rata normotensora anestesiada

Con el fin de evaluar la actividad in vivo, algunos de los compuestos de la invención fueron adminsitrados (IV) en forma de bolos a la rata normotensora anestesiada con uretano más cetamina. Los compuestos fueron administrados en al menos tres dosis en experimentos realizados por duplicado con el fin de posibilitar el cálculo de valores de ED_{30}, es decir, la dosis en mg/kg que reduce la presión arterial basal media en 30%. Los compuestos de la invención, y varios compuestos de referencia, se disolvieron en ácido clorhídrico diluido a un pH fisiológicamente aceptable, y se administró solución fisiológica en un volumen de 3 ml/kg. Las evaluaciones se hicieron en dos períodos de tiempo, es decir, los intervalos 0-30 minutos y 30-60 minutos después de la administración. Los valores obtenidos de esta forma se proporcionan en la Tabla 5 siguiente.

TABLA 5 Reducción de la presión arterial media (ED_{30} mg/kg) en la rata normotensora anestesiada, provocada por la administración IV en forma de bolos de los compuestos de la invención indicados

12

(*):	Comparativo (técnica anterior)
(**):	Comparativo (no reivindicado)

A partir de los datos proporcionados en la tabla, se puede observar que algunos de los compuestos de la invención, como los compuestos 4, 5, 7 y 8, tienen una actividad hipotensora similar a la de prazosina. Los otros dos compuestos de referencia usados, Verapamil y WB-1401, son menos activos.

4) Actividad anti-hipertensora en la rata espontáneamente hipertensora (SHR)

Algunos de los compuestos de la invención fueron administrados por vía oral a la rata SHR mediante el uso de diversas concentraciones de producto con el fin de posibilitar el cálculo de los valores de ED_{20}, es decir, la dosis en mg/kg que provoca una reducción de 20% en la presión sistólica basal media 0-120 minutos después de la administración. Se usaron animales que tenían una presión sistólica basal media de no menos de 180 mm de Hg.

Los valores obtenidos de esta forma se muestran en la Tabla 6, que proporciona también el efecto máximo sobre la presión sanguínea provocado por la dosis de 3 mg/kg de cada producto examinado, así como el efecto de esta dosis sobre la frecuencia cardíaca.

TABLA 6 Reducción en la presión arterial sistólica en rata espontáneamente hipertensora (SHR) mediante la administración oral de los compuestos de la invención indicados

13

Nota:
(1):	NC: no calculable
(2):	estadísticamente significativo (p<0,05)
(*)	Comparativo (técnica anterior)
(**):	Comparativo (no reivindicado)

A partir de los datos proporcionados en la tabla, se puede deducir que muchos de los compuestos de la invención muestran una potente acción anti-hipertensora en la rata espontáneamente hipertensora.

Por tanto, por ejemplo, se muestran los compuestos 5, 7 y 8 en este experimento, que eran aproximadamente tan potentes como la prazosina, el antagonista adrenérgico alfa_{1} de referencia. Además, en el intervalo de dosis ensayadas, 0,3-10 mg/kg, los compuestos de la invención no parece que induzcan una taquicardia refleja como consecuencia de la reducción de la presión. Sin embargo, la prazosina, a la dosis de 3 mg/kg, produce un aumento significativo de la frecuencia de aproximadamente 10% sobre la frecuencia basal. De los otros dos compuestos de referencia ensayados, WB-4101 es activo, probablemente porque es escasamente absorbido por la vía oral, mientras que el antagonista de calcio, verapamilo, es menos eficaz en cuanto que no reduce la presión arterial en más de 9% a una dosis de 3 mg/kg.

Una característica adicional importante y ventajosa de los compuestos de la invención es el elevado nivel de absorción que muestran a continuación de una administración oral, y sus largas semi-vidas. Esto se muestra claramente por medio de los datos obtenidos con el Compuesto 7, administrado a la rata a 1 mg/kg IV y 15 mg/kg OS. Los resultados se proporcionan en la Tabla 7 siguiente.

TABLA 7 Concentración en plasma (\mug/ml) de compuesto 7 en la rata

14

A partir de los datos proporcionados se puede observar que la biodisponibilidad relativa de Compuesto 7 (es decir, la relación AUC_{OS}/AUC_{IV}), que permite las correcciones que son necesarias para tener en cuenta las diferentes dosis usadas para las dos vías de administración, es extremadamente elevada (aproximadamente 80%).

La semi-vida calculada para la fase de eliminación terminal es también elevada (aproximadamente 6 horas); mucho mayor por lo tanto que la descrita en la bibliografía, por ejemplo, para prazosina [aproximadamente 2 horas - Martindale - 29ª Ed. - página 496]. Este resultado muestra que este y otros compuestos de la invención pueden ser administrados ventajosamente a seres humanos en una o, como máximo, dos dosis diarias.

Claims

1. Compuestos, que pueden ser representados por la fórmula general (I) indicada a continuación:

15

en la cual

Ar es

- un grupo benzofurilo (2- ó 3-ilo)

2. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), en la que Ar es un grupo piridilo sin sustituir (2-, 3- ó 4-ilo) o un grupo piridilo mono-sustituido con un grupo metoxi o metilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar es el grupo 2-piridilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), en la que Ar es un grupo furilo sin sustituir (2- ó 3-ilo) o un grupo furilo sustituido con un grupo metoxi o metilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar es un grupo 2-furilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Una preparación farmacéutica que incluye, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 6, para un uso terapéutico en el tratamiento de hipertensión arterial de etiología diversa.

8. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 6, para un uso terapéutico en el tratamiento de fallo cardíaco congestivo, por sí misma o en asociación con otros fármacos como diuréticos o glicósidos cardioactivos.

9. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 6, para un uso terapéutico en el tratamiento de hipertrofia de próstata, diversos trastornos del tracto urinario y, en general, síntomas patológicos provocados por la hiperactividad o mal funcionamiento del sistema neural noradrenérgico.

10. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 6, que incluye adicionalmente ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables, escogidos entre el grupo que comprende vehículos, aglutinantes, aromas, dispersantes, conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que facilitan la absorción percutánea, o que posibilitan la liberación controlada del ingrediente activo a lo largo del tiempo.

11. Un método para la preparación de un derivado de fórmula general (I), en la que Ar tiene el significado proporcionado en la reivindicación 1, que consiste en la reacción de derivados de piperidina de fórmula (II):

16

en la que Ar tiene el significado anteriormente indicado, con 2-Cl-4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina en un disolvente de punto de ebullición elevado, preferentemente alcohol isoamílico, en presencia o ausencia de una base terciaria como un aceptador de protones, a una temperatura de 70-150ºC durante 1-48 horas, y el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) del medio de reacción mediante filtración como tales o, preferentemente, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, y su purificación por métodos convencionales.