ES2216297T3 - Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.Info
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Abstract
Los derivados de acil-piperazinil-pirimidinas de formula general (1), donde X es O o S; R1 es alcoxi o trifluorometilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, tienen actividad sobre el sistema nervioso central. Los compuestos (1) en los que X es O pueden obtenerse por reacción de un derivado de pirimidina con un derivado de piperazina o por reacción de un derivado de piperazinil-pirimidina con un ácido carboxílico o una sal o derivado del mismo. Los compuestos (1) en los que X es S pueden obtenerse por reacción de (1) en los que X es O con el reactivo de Lawesson o con pentasulfuro de fósforo. Los compuestos (1) tienen actividad sedante, anticonvulsivante, hipnótica o anestésica general y tiene aplicación en Medicina humano y/o veterinaria.
Description
Derivados de
acil-piperazinil-pirimidinas, su
preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevas
acil-piperazinil-pirimidinas, de
formula general (1), así como a sus sales fisiológicamente
aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria
y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los nuevos compuestos objeto de la presente
invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como
intermedios y para la preparación de medicamentos.
En nuestras patentes EP 382 637 y EP 497 659
hemos descrito diversos derivados de
alquil-piperazinil-pirimidinas, de
fórmula general (2) con propiedades ansiolíticas y/o
tranquilizantes.
Nosotros hemos descubierto ahora que la
introducción de un substituyente en la posición 4 de la pirimidina
y la sustitución de un radical alquilo por un radical acilo, da
lugar a los nuevos compuestos de fórmula general (1), que presentan
unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen
especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o
veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles
como agentes con actividad en el sistema nervioso central en los
mamíferos incluido el hombre. En particular, los nuevos compuestos
son útiles como sedantes, anticonvulsivantes, hipnóticos y
anestésicos generales.
La Figura 1 muestra los resultados de la
actividad sedante de unos compuestos de esta invención, determinada
por una disminución de la actividad locomotora.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos capaces de provocar sedación consciente, de actuar como
agentes hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos, relajantes
musculares, antitusígenos, ansiolíticos, antipsicóticos,
antidepresivos, antiisquémicos cerebrales, antimigrañosos, agentes
útiles para los desórdenes del sueño, agentes para las enfermedades
neurodegenerativas, para los desórdenes cognitivos y enfermedad de
Alzheimer, y agentes capaces de inducir o mantener anestesia
general, atendiendo a la dosis y la vía de administración.
Los compuestos objeto de la presente invención
responden a la fórmula general (1)
donde
X es un átomo de oxigeno o de azufre;
R1 es un radical alcoxi
C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
R2 es un radical alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6} saturado; heterocicloalquilo
constituido por un anillo de 3 a 6 átomos que comprende un
heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxigeno, azufre y
nitrógeno, opcionalmente N-substituido; fenilo
opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino,
acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; arilalquilo
constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{3}
substituido por un radical fenilo opcionalmente substituido por 1,
2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor,
cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y
metoxi; heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático,
opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas
heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10
miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes
entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo,
trifluorometilo y metoxi; y heteroarilalquilo constituido por un
grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido por un radical
heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático, opcionalmente
substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas heteroaromáticos
fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10 miembros
constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxigeno,
azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes entre
flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo,
trifluorometilo y metoxi; y sus sales fisiológicamente
aceptables.
En la presente invención, el término
"alcoxi" C_{1}-C_{4} representa un radical
OR_{3} en el que R_{3} es una cadena carbonada saturada lineal o
ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
El término "alquilo" representa un radical
derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El término "alquilo" C_{1}-C_{6}
representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que
incluye de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y
hexilo.
El término "cicloalquilo"
C_{3}-C_{6} saturado representa un anillo de 3
a 6 átomos de carbono saturado, como por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" representa
un anillo de 3 a 6 átomos entre los que figura un heteroátomo tal
como un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, tal como por ejemplo
un radical 2-aziridinilo,
2-tetrahidrofurilo,
3-tetrahidrofurilo,
2-tetrahidrotienilo,
3-tetrahidrotienilo, o un átomo de nitrógeno
N-substituido o no substituido, tal como por ejemplo
2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo o
4-piperidinilo.
El término "arilo" representa un radical
fenilo no substituido o substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes
iguales o diferentes tales como flúor, cloro, bromo, amino,
acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi, como por
ejemplo 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-aminofenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 2-nitrofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-acetamidofenilo,
3-acetamidofenilo,
4-acetamidofenilo, 2-nitrofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,3-dibromofenilo,
3,4-dibromofenilo,
2,4-dibromofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo o
2,4-dimetoxifenilo.
El término "arilalquilo" representa una
cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono y que está
substituido por un radical arilo, definido anteriormente como
término "arilo", y que incluyen substituyentes tales como
fenilmetilo, 1-feniletilo,
2-feniletilo, 3-fenilpropilo, así
como otros radicales en los que el anillo aromático está
substituido por grupos tales como flúor, cloro, bromo, amino,
acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi.
El término "heteroarilo" representa un
anillo heteroaromático substituido o no substituido de 5 ó 6
miembros o sistemas heteroaromáticos fusionados substituidos o no
substituidos de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos
tales como nitrógeno, oxigeno o azufre, siendo los substituyentes
grupos tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro,
metilo, trifluorometilo o metoxi, como por ejemplo
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
3-metil-2-tienilo ,
5-metil-2-tienilo ,
3-metoxi-2-tienilo ,
3-cloro-2-tienilo ,
5-cloro-2-tienilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-indolilo,
3-indolilo,
2-benzo[b]tienilo,
3-benzo[b]tienilo,
3-cloro-2-benzo[b]tienilo,
pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
bencimidazolilo, quinolilo, oxazolilo y tiazolilo.
El término "heteroarilalquilo" representa un
grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y que está substituido por
un radical heteroarilo, definido anteriormente como término
"heteroarilo", y que incluyen substituyentes tales como
2-tienilmetilo,
2-benzo[b]tienilmetilo y
3-(4-cloropirazolil)propilo.
Los nuevos compuestos de fórmula general (1)
pueden poseer un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden
ser preparados como isómeros ópticos o racematos. Los racematos de
los compuestos (1) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por
métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante
cromatografía quiral o por cristalización fraccionada de sus sales
diastereoisómeras. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis
asimétrica utilizando precursores quirales.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (1), en particular las sales de adición de ácidos minerales
tales como cl ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico,
nítrico y con ácidos orgánicos tales como el ácido
p-toluensulfónico o metansulfónico.
Los nuevos derivados de fórmula general (1), en
la cual X es un átomo de oxigeno y R_{1} y R_{2} tienen el
significado indicado anteriormente, pueden ser preparados según los
métodos A o B que se indican a continuación:
Método
A
Los compuestos de fórmula general (1) se pueden
preparar por reacción del derivado de cloropirimidina (3), donde R.
tiene el significado indicado anteriormente, con un derivado de
piperazina de fórmula general (4)
fórmula en la cual X y R_{2} tienen el
significado indicado
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal
como el diclorometano o el cloroformo, un éter lineal o cíclico tal
como el 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o
dioxano, un disolvente polar aprótico tal como la piridina,
dimetilsulfóxido o dimetilformamida o cualquier otro disolvente
adecuado para efectuar una reacción de substitución nucleofílica
aromática. La reacción se puede efectuar en presencia de una base
mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente la
trietilamina o la N-metilmorfolina y se agita a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente durante un periodo comprendido entre diez
minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre
los treinta minutos y las cinco horas las condiciones
preferidas.
Método
B
Por reacción de la amina de fórmula (5):
en la que R_{1} tiene el significado indicado
anteriormente con un ácido carboxílico de fórmula general
R_{2}COOH (6), en la cual R_{2} tiene el significado indicado
anteriormente, o bien con una sal de este mismo ácido o también con
un derivado reactivo R_{2}COY
(7).
Ejemplos de sales incluyen sales de metales
alcalinos como la sal sódica y la sal potásica, sales
alcalinotérreas como la sal cálcica y la sal magnésica, la sal
amónica, y sales de bases orgánicas como trietilamina,
trimetilamina, piridina y picolina.
Ejemplos de derivados reactivos de fórmula
general R_{2}COY (7) en la que Y es un átomo de halógeno
preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo
azido (-N_{3}), un grupo 1-imidazolilo, un grupo
O-CO-R_{4}, pudiendo R_{4} ser
un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo,
preferentemente substituidos por uno o varios átomos de halógeno, o
un grupo OR_{5} donde R_{5} representa un grupo aromático de
uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos de halógeno
o radicales nitro, siendo preferentes los grupos
4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo,
pentaclorofenilo, pentafluorofenilo,
1-benzotriazolilo o N-succinimida.
Asimismo, en lugar de utilizar los derivados reactivos mencionados
citados anteriormente, los compuestos de fórmula general (1) pueden
prepararse directamente por reacción de la amina (5) con el ácido
carboxílico de fórmula general R_{2}COOH (7), prefiriendo en este
caso que la reacción proceda en presencia de reactivos de
activación de grupos carbonilo tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
diisopropilcarbodiimida o la
3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida.
También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas
citadas en presencia de 1-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida. Los ácidos de fórmula general
(7) y la amina de fórmula (5) también reaccionan directamente en
presencia de N,N'-carbonildiimidazol o del anhídrido
del ácido propanofosfónico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal
como el diclorometano o el cloroformo, un éter lineal o cíclico
como el 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o
dioxano, un disolvente polar aprótico tal como la piridina,
dimetilsulfóxido o dimetilformamida o cualquier otro disolvente
adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base
mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente la
trietilamina o la N-metilmorfolina y se agita a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente durante un periodo comprendido entre diez
minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre
los treinta minutos y las cinco horas las condiciones
preferidas.
Método
C
Los nuevos derivados de fórmula general (1), en
la cual X es un átomo de azufre y R_{1} y R_{2} tienen el
significado indicado anteriormente, pueden ser preparados según el
método siguiente:
Por tratamiento de un compuesto de fórmula
general (1), en la que R_{1} y R_{2} tienen el significado
indicado anteriormente y en la que X es un átomo de oxigeno, con el
reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenol)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfuro)
o con pentasulfuro de fósforo, se obtienen las tioamidas
correspondientes en la que X es un átomo de azufre:
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico tal como tolueno, benceno, heptano, piridina o
tetrahidrofurano. La reacción se mantiene en agitación a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente durante un perido comprendido entre una
hora y veinticuatro horas, siendo preferible efectuar la reacción a
80ºC y durante un periodo comprendido entre una hora y dieciséis
horas.
Método
D
Las sales de los compuestos de fórmula general
(1) se preparan por reacción con un ácido mineral tal como el ácido
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con un
ácido orgánico tal como el ácido p-toluensulfónico o
metansulfónico en el seno de un disolvente apropiado tal como
metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonitrilo o
acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización las sales correspondientes.
La invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente
farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula
general (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables. La
invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula
general (1) y sus sales fisiológicamente aceptables en la
elaboración de un medicamento con actividad sobre el sistema
nervioso central en mamíferos, incluido el hombre, particularmente,
en la elaboración de un medicamento con actividad sedante,
anticonvulsivante, hipnótica y anestésica general.
En los ejemplos siguientes se indica la
preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se
describen también algunas formas de empleo típicas para los
diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas
aplicables a los compuestos objeto de la invención.
Método
A
Una solución de 1,0 g (6,92 mmol) de
2-cloro-4-metoxipirimidina,
1,49 g (8,30 mmol) de
1-(2-furilcarbonil)piperazina y 1,39 g (13,84
mmol) de trietilamina en 20 mL de n-butanol se
mantiene a reflujo suave durante una noche. Se evapora el
disolvente a presión educida y el crudo resultante se diluye en
cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con
SO_{4}Na_{2} y se evapora a sequedad obteniéndose un crudo que
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como
eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 70:30 rindiendo un
aceite que solidifica en reposo. El sólido se suspende en éter de
petróleo obteniéndose 1,4 g (4,86 mmol) de
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina.
p.f.= 85-86ºC.
Método
B
Una solución de 1,0 g (5,15 mmol) de
4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y 1 mL (7,18 mmol) de trietilamina en 30 mL de CH_{2}Cl_{2} se
enfría a 0ºC y se le adicionan lentamente 0,76 g (5,18 mmol) de
cloruro de 2-tienilcarbonilo. La solución se
mantiene a 0ºC durante una hora y se deja subir a temperatura
ambiente. La fase orgánica se lava con H_{2}0, se seca con
SO_{4}Na_{2} y se elimina el disolvente a presión reducida. El
crudo resultante se disuelve en éter etílico cristalizando 1,0 g
(3,28 mmol) de
4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina.
p.f.= 71-73ºC
A una solución de 1,0 g (7,81 mmol) del ácido
3-tienilcarboxílico y 1 mL (7,86 mmol) de
trietilamina en 30 mL de CH_{2}Cl_{2} enfriada a 0ºC se le
adiciona 0,84 g (7,81 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se
mantiene a 0ºC durante 20 minutos y se le adiciona 1,5 g (7,81 mmol)
de
4-metoxi-2-(1-piperazinil)
pirimidina disueltos en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se deja subir a
temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante 2 horas y
la fase orgánica se lava con H20, se seca con SO_{4}Na_{2} y se
evapora el disolvente a presión reducida. El aceite resultante se
trata con éter etílico rindiendo un sólido que se recristaliza de
etanol/H_{2}O obteniéndose 0,8 g (2,63 mmol) de
4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil)
1-piperazinil]pirimidina. p.f.=
90-92ºC.
A una solución de 0,83 g (5,15 mmol) del ácido
indol-2-carboxílico en 15 mL de THF
seco se le añaden 0,83 g (5,15 mmol) de
N,N'-carbonildiimidazol. Después de 30 minutos se
le añade una solución de 1,0 g (5,15 mmol) de
4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina
y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El
disolvente se elimina a presión reducida y se le adiciona H_{2}O,
formándose un precipitado que se filtra y seca, rindiendo 1,7 g
(5,04 mmol) de
2-[4-(2-indolilcarbonil)-1-piperazinil]
4-metoxipirimidina. p.f.=
202-203ºC.
\newpage
Método
C
Se disuelven 0,56 g (1,9 mmol) de
2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina
en 25 mL de tolueno seco, se le adicionan 0,46 g (1,14 mmol) del
reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfuro)
y la mezcla se calienta a 80-90ºC durante 16 horas.
Se adiciona éter etílico, se lava con H_{2}O básica y el extracto
orgánico se seca con SO_{4}Na_{2} y se evapora a presión
reducida. El crudo resultante se cristaliza con éter etílico-éter
de petróleo obteniéndose 160 mg (0,5 mmol) de
2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina.
p.f.= 125-129ºC.
Método
D
Se disuelve 1,0 g (3,47 mmol) de
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
en acetato de etilo y se le adicionan unas gotas de solución de
éter etílico/ácido clorhídrico obteniéndose un precipitado que se
filtra y seca, rindiendo 1,07 9 (3,29 mmol) del clorhidrato de
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina.
p.f.= 162-164ºC.
Se disuelve 1,0 g (3,29 mmol) de
4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]
pirimidina en acetona y se le adicionan unas gotas de solución de
etanol/ácido clorhídrico, obteniéndose un precipitado que se filtra
y seca, rindiendo 1,05 g (3,08 mmol) del clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]
pirimidina. p.f.= 143-145ºC.
Se disuelven 0,8 g (2,63 mmol) de
4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina
en etanol, se le adiciona unas gotas de etanol/HCl y éter etílico
formándose un precipitado que se filtra y seca, obteniéndose 0,6 g
(1,76 mmol) del clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil)-1-piperazinil]
pirimidina. p.f.= 154-156ºC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se ha estudiado la actividad hipnótica de los
productos objeto de la invención determinando su capacidad de
potenciación del tiempo de sueño inducido por barbital, de acuerdo
con una modificación del método descrito por David Sudgen (J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3).
Después de quince minutos de la administración de
barbital (150 mg/Kg, i.v.), los ratones se trataron con el producto
en estudio a una dosis inicial de 100 mg/Kg (i.p.). De los
productos más activos se determinó la dosis eficaz 50 (DE_{50}).
En la Tabla 2 se muestran los resultados de algunos de los
productos objeto de esta invención tomando el meprobamato como
patrón de referencia.
La actividad anestésica general se estudió en
ratón, inyectando el producto en estudio en la vena caudal. Se
determinó el inicio y la duración del tiempo de sueño. Los
resultados para algunos de los productos objeto de esta patente se
reflejan en la Tabla 3 y se demuestra que presentan una clara
actividad anestésica en relación con el patrón de referencia
(Propofol), con posterior recuperación de los animales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La actividad sedante se ha estudiado por el
efecto de algunos productos sobre la actividad locomotora en
ratones a diferentes dosis. Se ha seguido la técnica descrita por
T.G.Heffneren J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251,
105-112. La medición de la actividad locomotora se
realizó colocando los ratones en grupos de cuatro y determinando de
forma automatizada el movimiento de los animales por medio de una
instalación de vídeo y el programa SMART (Letica S.A.) de análisis
de imágenes. La medición de la actividad se inició 5 minutos después
de la administración del producto por vía i.p. y se llevó a cabo
durante 20 minutos. Los resultados (Figura 1) demuestran el efecto
sedante de los compuestos ensayados.
Se ha estudiado la actividad relajante muscular
de los productos objeto de la invención por valoración de su efecto
sobre el tono corporal y el tono abdominal de las ratas, siguiendo
el método descrito por S. IRWING (Gordon Res. Conf. on Medicinal
Chem., 1959, p. 133).
Las ratas recibieron los productos en estudio a
la dosis de 80 mg/kg, vía i.p., y a diferentes tiempos después de
la administración (1/2, 1, 2, 3, 4 y 5 horas) se evaluó el tono
corporal y el tono abdominal valorando la tensión muscular en
comparación con los animales control.
Los resultados reseñados en la Tabla 4 demuestran
que muchos de los productos tienen una notable actividad relajante
muscular, siendo este efecto de mayor duración que la de propofol o
zolpidem, tomados como productos de referencia.
[Dosis = 80 mg/kg,
i.p.]
| Ejemplo | % de relajación muscular a un tiempo de | |||||
| 1/2H. | 1H. | 2H. | 3H. | 4H. | 5H. | |
| 4 | 100 | 90 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 34 | 60 | 70 | 80 | 85 | 40 | 40 |
| 57 | 100 | 100 | 100 | 80 | 55 | 0 |
| 63 | 100 | 100 | 90 | 75 | 20 | 0 |
| 71 | 100 | 100 | 100 | 40 | 10 | 0 |
| 73 | 100 | 100 | 100 | 0 | 0 | 0 |
| 75 | 100 | 100 | 100 | 80 | 80 | 60 |
| 77 | 100 | 100 | 100 | 60 | 0 | 0 |
| 79 | 100 | 100 | 100 | 65 | 0 | 0 |
| 83 | 90 | 90 | 90 | 70 | 50 | 0 |
| 92 | 100 | 100 | 100 | 0 | 0 | 0 |
| Propofol | 100 | 100 | 70 | 0 | 0 | 0 |
Se ha estudiado la actividad analgésica de los
productos objeto de la invención por valoración de su efecto en el
test de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón,
siguiendo el método descrito por Siegmund, E., y cols. (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 1957, 95:729-731).
Los ratones recibieron los productos en estudio,
a diferentes niveles de dosis, y 1 hora más tarde recibieron una
inyección i.p. de 5 mg/kg de fenil-benzoquinona. Se
registraron las contorsiones de los ratones durante los siguientes
15 minutos y se compararon con las contorsiones del grupo control.
En la Tabla 5 se indica la DE_{50} (dosis eficaz 50) del
compuesto del Ejemplo 4, que demostró una actividad analgésica
mayor que la aspirina, tanto al administrarse por vía subcutánea
como por vía oral.
| Ejemplo | DE_{50} (mg/kg. s.c.) | DE_{50} (mg/kg, p.o.) |
| Aspirina | 84 | 120 |
| 4 | 48 | 72 |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 5 mg |
| Cloruro sódico | c.s. |
| HCl 0,1 N 6 NaOH 0,1 N | c.s. |
| Agua para inyección c.s.p. | 3 ml |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,5 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,5 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
| Croscarmelosa sódica | 3,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 60 mg |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 0,5 a 4,0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,5 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
| Povidona K-30 | 5,0 mg |
| Carboximetilalmidón sódico | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 20 mg |
| Lactosa c.s.p. | 100 mg |
Claims (18)
1. Un derivado de
acil-piperazinil-pirimidina de
fórmula general (1)
donde
X es un átomo de oxigeno o de azufre;
R_{1} es un radical alcoxi
C_{1}-C_{4} 0 trifluorometilo;
R_{2} es un radical alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6} saturado; heterocicloalquilo
constituido por un anillo de 3 a 6 átomos que comprende un
heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxigeno, azufre y
nitrógeno, opcionalmente N-substituido; fenilo
opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino,
acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; arilalquilo
constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{3}
substituido por un radical fenilo opcionalmente substituido por 1,
2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre
flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo,
trifluorometilo y metoxi; heteroarilo constituido por un anillo
heteroaromático, opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por
sistemas heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de
9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
entre oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos
substituyentes entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro,
metilo, trifluorometilo y metoxi; y heteroarilalquilo constituido
por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido por un
radical heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático,
opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas
heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10
miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes
entre flúor, cloro, bromo, amino. acetamido, nitro, metilo,
trifluorometilo y metoxi; y sus sales fisiológicamente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi o terc-butoxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es 2-aziridinilo,
2-tetrahidrofurilo,
3-tetrahidrofurilo,
2-tetrahidrotienflo,
3-tetrahidrotienilo, 2-azetidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo o
4-piperidinilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-aminofenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 2-nitrofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-acetamidofenilo,
3-acetamidofenilo,
4-acotamidofenilo, 2-nitrofenilo,
3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo,
2-metilfenio, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,3-dibromofenilo,
3,4-dibromofenilo,
2,4-dibromofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo o
2,4-dimetoxifenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es fenilmetilo, 1-feniletilo,
2-feniletilo, 3-fenilpropilo,
opcionalmente substituido en el anillo aromático.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
3-metil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
3-metoxi-2-tienilo,
3-cloro-2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-indolilo,
3-indolilo,
2-benzo[b]tienilo,
3-benzo[b]tienilo,
3-cloro-2benzo[b]tienilo,
pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
bencimidazolilo, quinolilo, oxazolilo o tiazolilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} es 2-tienilmetilo,
2-benzo[b]tienilmetilo o
3-(4-cloropirazolil)propilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el siguiente grupo:
*
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-(4-acetil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
2-{4-[4-(4-cloropirazolil)butanoil]-1-piperazinil}4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-{4-[4-(4-cloropirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoxipirimidina,
*
2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
2-(4-ciclopropilcarbonil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidina,
*
2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(5-metil-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(5-metil-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(3-metoxi-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(3-metoxi-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(2-benzo[b]tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(2-benzo[b]tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(2-indolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-cloro-2-benzo[b]tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-cloro-2-benzo[b]tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil]
pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]
pirimidina,
*
2-[4-(3-metil-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-metil-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-indolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(5-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(5-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(4-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(4-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(4-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(4-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(3-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(3-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(3-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-metoxibenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(2-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(2-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(2-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(2-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-tetrehidrofurilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
4-metoxi-2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-tetrahidrofurilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)pirimidina,
* clorhidrato de
2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
4-metoxi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
*
4-metoxi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
*
4-metoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
*
4-metoxi-2-(4-nicotinoil-1-piperazinil)pirimidina,
* diclorhidrato de
4-metoxi-2-(4-nicotinoil-1-piperazinil)pirimidina,
*
2-(4-isonicotinoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
* diclorhidrato de
2-(4-isonicotinoil-1-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(1-imidazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(1-imidazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-(4-nicotinoil-1-piperazinil)-4-(trifluorometil)
pirimidina,
* clorhidrato de
2-(4-nicotinoil-1-piperazinil)-4-(trifluorometil)pirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* diclorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
4-etoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-etoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(3-cloro-2-tienficarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina,
*
4-etoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
* clorhidrato de
4-etoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidina,
*
2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-isopropoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-isopropoxipirimidina,
*
4-isopropoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-isopropoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil]
pirimidina,
*
2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-isopropoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-isopropoxipirimidina,
*
2-[4-(ciclohexilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(ciclohexilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
4-etoxi-2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
* clorhidrato de
4-etoxi-2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
2-[4-(2-tiazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(2-aminobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* diclorhidrato de
2-[4-(2-aminobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(3-fluoro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
2-[4-(3-fluoro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* Ácido
2-[4-(4-metoxi-2-pirimidinil)-1-piperazinilcarbonil]benzoico,
*
2-[4-(2-acetoxibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(2-hidroxibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*
2-[4-(4-metoxi-2-piridimidinil)-1-piperazinilcarbonil]benzoato
sódico,
* clorhidrato de
2-[4-(2-hidroxibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
* clorhidrato de
4-metoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
*
4-metoxi-2-[4-(2-metoxibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
y
*
4-etoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina,
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (1), en la que X representa un átomo
de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar un derivado de cloropirimidina de fórmula (III)
en la que R_{1} tiene el significado indicado
en la reivindicación 1, con un derivado de piperazina de fórmula
general
(IV)
en la que R_{2} tiene el significado indicado
en la reivindicación 1 y X representa un átomo de
oxigeno.
12. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (1) en la cual X representa un átomo
de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar una amina de fórmula (V)
en la que R_{1} tiene el significado indicado
en la reivindicación 1, con un ácido carboxílico de fórmula
R_{2}COOH (6) o bien con una sal de este mismo ácido, en la que
R_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación
1.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (1) en la cual X representa un átomo
de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar una amina de fórmula (5)
en la que R_{1} tiene el significado indicado
en la reivindicación 1, con un derivado reactivo R_{2}COY (7), en
el que R_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1
e Y representa un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo
1-imidazolilo, un grupo
O-CO-R_{4}, donde R_{4}
representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical arilo, opcionalmente substituido por uno o varios átomos de
halógeno, o un grupo OR_{5} donde R_{5} representa un grupo
aromático de uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos
de halógeno o radicales nitro, o
N-succinimida.
14. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (1) en la cual X representa un átomo
de azufre, según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general (1) en la cual X
representa un átomo de oxigeno, con el reactivo de Lawesson,
(2,4bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfuro),
o con pentasulfuro de fósforo.
15. Procedimiento para la preparación de las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (1), según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general (1) con un ácido mineral
o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
16. Una composición farmacéutica
caracterizada porque contiene, además de un excipiente
farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula
general (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según
las reivindicaciones 1 a 10.
17. Empleo de un compuesto de formula general (1)
o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de un medicamento con
actividad sobre el sistema nervioso central en mamíferos, incluido
el hombre.
18. Empleo de un compuesto de formula general (1)
o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de un medicamento con
actividad sedante, anticonvulsivante, analgésica, relajante
muscular, antitusígena, ansiolítica, antipsicótica, antidepresiva,
antiisquémica cerebral, antimigrañosa, en la fabricación de un
medicamento para tratar los desórdenes del sueño, en las
enfermedades neurodegenerativas, en los desórdenes cognitivos y en
la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o anestésica general, en
mamíferos, incluido el hombre.
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