ES2216439T3 - Procedimiento para producir formulaciones de esterol dispersables en agua. - Google Patents

Procedimiento para producir formulaciones de esterol dispersables en agua.

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ES2216439T3 ES99301209T ES99301209T ES2216439T3 ES 2216439 T3 ES2216439 T3 ES 2216439T3 ES 99301209 T ES99301209 T ES 99301209T ES 99301209 T ES99301209 T ES 99301209T ES 2216439 T3 ES2216439 T3 ES 2216439T3
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Abstract

SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR BE -SITOSTEROL, ORIZANOL, ESTERES DE AMBOS COMPUESTOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS QUE SUMINISTRA E ESTEROL EN UNA FORMA LISTA PARA EL CONSUMO. EL PROCEDIMIENTO INCLUYE EL SECADO POR PULVERIZACION DEL BE SITOSTEROL EN UNA FORMULACION DE MICELAS MEZCLADAS. EL PRODUCTO SE SUMINISTRA EN FORMA CONVENIENTE QUE PUEDE SUMINISTRARSE A ALIMENTOS O BEBIDAS O INCORPORARSE EN FORMAS DE DOSIFICACION SOLIDAS O EN SUSPENSION.

Description

Procedimiento para producir formulaciones de esterol dispersables en agua.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de formulaciones de esterol dispersables en fase acuosa secadas por pulverización, en particular se refiere a un procedimiento para la producción de \beta-sitosterol dispersable a través de un procedimiento de secado por pulverización.
Como se describe en las patentes de EE.UU. Nº 5.502.045, 5.578.334 y 5.244.877, se sabe que el consumo de
\beta-sitosterol reduce los niveles de colesterol en la corriente sanguínea. Actualmente, el \beta-sitosterol se incorpora en los alimentos como un ingrediente del alimento mientras éste se está preparando. Aunque esto es eficaz para producir alimentos con efectos beneficiosos, el consumidor está limitado a aquellas comidas en las que los fabricantes han decidido incorporar el \beta-sitosterol.
Sería muy deseable proporcionar \beta-sitosterol en una forma conveniente fácil de consumir que los consumidores pudiesen aplicar a los alimentos justo antes de su ingesta. Una forma especialmente conveniente sería un envase de servicio individual de \beta-sitosterol similar a los que en la actualidad se encuentran disponibles para los edulcorantes artificiales. La dificultad de suministrar \beta-sitosterol de esta forma es que es difícil separar el ingrediente activo de los otros esteroles, concretamente de estigmasterol, campesterol y similares.
En las patentes de EE.UU. Nº 3.881.005 y 4.195.084 se describen intentos para resolver este problema en los que los sitosteroles dispersables en agua se forman mediante la mezcla con un excipiente y con un tensioactivo adecuado. Aunque esta descripción produce un sitosterol dispersable en agua, sería muy ventajoso aumentar la dispersabilidad del \beta-sitosterol en agua, ya que se cree que es la forma más eficaz como agente reductor del colesterol.
Resumen de la invención
Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de una matriz estable de polvo secado por pulverización que tenga carácter auto-emulsionante tras la adición a un medio acuoso. De acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento según la reivindicación 1.
El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo en ausencia de etapas de desaireación y homogeneización.
Descripción detallada de la invención
Los \beta-sitosteroles proceden típicamente de fuentes de la madera o de fuentes agrarias, tales como mezclas basadas en soja. Además del \beta-sitosterol, tal y como se usa a lo largo de la presente solicitud, también se sobreentiende que el \beta-sitosterol incluye a los ésteres de \beta-sitosteroles, así como a estanol y a derivados de éster de estanol que son los derivados reducidos del estanol. Estos derivados son bien conocidos en la técnica e incluyen las patentes Nº US-5.244.887; US-5.502.045 y US-5.698.527. Los \beta-sitosteroles producidos mediante la presente invención son dispersables en agua. Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se sobreentiende que dispersable en agua significa que cuando la formulación de \beta-sitosterol secada por pulverización se pone en agua, se dispersarán al menos 200 mg de fórmula/ml de agua con agitación moderada. Aquellos con experiencia en la materia comprenderán que, normalmente, los \beta-sitosteroles son materiales hidrófobos y que, tras la adición del \beta-sitosterol al agua, el \beta-sitosterol flotará sobre el agua y no se pondrá en dispersión.
La presente invención también se aplica a otra clase de compuestos que disminuyen el colesterol y a sus ésteres. Estos materiales también se conocen en la técnica así como los ésteres del compuesto orizanol, véase por ejemplo la patente de EE.UU. Nº 5.514.398, y el documento del tratado de cooperación en materia de patentes WO98/01519. La presente invención también proporciona el orizanol, ésteres de orizanol y otros compuestos relacionados en una forma más dispersable. Aunque la memoria descriptiva restante se referirá a los \beta-sitosteroles, la presente invención es igualmente aplicable a dicho orizanol y a los compuestos relacionados.
A fin de ser lo más eficaz posible cuando se ingiera, el tamaño de partícula del \beta-sitosterol debería estar en el intervalo de entre 10 y 40 \mum. De forma más preferible, el tamaño de partícula debería estar entre aproximadamente 20 y 35 \mum. Para moler el \beta-sitosterol se puede usar cualquier técnica de molienda conocida en la técnica. Los procedimientos adecuados incluyen la pulverización, el molino de martillos rotatorio, la molienda con molino de chorro y similares, entre los que el más preferido es la molienda con molino de chorro. Se prefieren los tamaños de partícula más pequeños ya que el producto de \beta-sitosterol resultante está más fácilmente disponible para las sales biliares en el tracto digestivo. Las propiedades de manipulación del producto con el tamaño de partícula más pequeño son menos deseables, dando como resultado un ángulo de ruptura mayor, un ángulo de reposo mayor y mayor compresibilidad. La manipulación del producto de \beta-sitosterol dispersable en agua se puede mejorar con el aumento del tamaño de partícula; sin embargo, se cree que esto va en detrimento de la eficacia del \beta-sitosterol en la reducción de los niveles séricos de colesterol.
Para formar los \beta-sitosteroles dispersables en agua se requieren tensioactivos adecuados. La presente invención emplea un sistema de tensioactivo doble. Un tensioactivo en el sistema es monofuncional, mientras que el segundo tensioactivo es polifuncional. Los tensioactivos monofuncionales tienden a ser más hidrófobos, mientras que los tensioactivos polifuncionales tienden a ser hidrófilos. El sistema de dos tensioactivos empleado en la presente memoria descriptiva crea un sistema de micelas mezcladas que da como resultado el producto dispersable en agua. Tal y como se usa en la presente invención el tensioactivo monofuncional es monopalmitato de sorbitán polioxietileno el cual tiene la capacidad de enlazarse al \beta-sitosterol. El tensioactivo polifuncional es monooleato de sorbitán, el cual tiene la capacidad de enlazarse al \beta-sitosterol así como al otro tensioactivo.
Un tensioactivo monofuncional adecuado es, con los valores de HLB (balance hidrófilo lipófilo (Hydrophilic
Lipophilic Balance) proporcionados entre corchetes, [ ], monopalmitato [15,6] de sorbitán polioxietileno (20). Tal y como apreciarán aquellos con experiencia en la materia, el valor HLB para un tensioactivo es una expresión de su balance Hidrófilo-Lipófilo, es decir, el balance del tamaño y de la longitud de los grupos hidrófilos (polares) y lipófilos (no polares) del tensioactivo.
El nivel de tensioactivo monofuncional está típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso basado sobre el peso seco final de producto \beta-sitosterol, preferiblemente entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 4 y lo más preferiblemente entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 por ciento en peso. El nivel de tensioactivo polifuncional está típicamente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 por ciento en peso basado sobre el peso seco final de producto \beta-sitosterol, preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 y lo más preferiblemente entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 2,5 por ciento en peso. El TWEEN 40 es el tensioactivo monofuncional preferido y el SPAN 80 es el tensioactivo polifuncional preferido. Las proporciones adecuadas de tensioactivos monofuncionales/polifuncionales que forman la micela mezclada incluyen entre aproximadamente 1:6 y aproximadamente 1,5:1, preferiblemente entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 1,3:1, lo más preferiblemente una proporción de aproximadamente 1:1. El nivel de tensioactivo empleado varía entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 8 por ciento en peso total del sistema de tensioactivo, preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6, lo más preferiblemente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4 por ciento en peso.
En una forma de realización preferida, además del tensioactivo, a la formulación se añaden otros excipientes, ayudas para la formación de pastillas, etc., a medida que se forma la suspensión, antes del procedimiento de secado por pulverización. Esta forma de realización preferida incorpora de forma conveniente ayudas para la formación de pastillas y otros ingredientes necesarios, eliminando o reduciendo de ese modo etapas en la fabricación de unidades. Si se desea, también se pueden añadir ingredientes al \beta-sitosterol después del secado por pulverización.
Por ejemplo, a la suspensión se pueden añadir lubricantes, deslizantes, vehículos, edulcorantes, desintegrantes, conservantes y otros ingredientes en la cantidad de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 por ciento en peso, típicamente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 por ciento y lo más preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25 por ciento. Los ingredientes adecuados incluyen aglutinantes tales como mucílago de acacia, mucílago de almidón, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), engrudo de almidón, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, polietilenglicol, goma de guar, ceína, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, polimetacrilatos y carboximetilcelulosa.
Los desintegrantes incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel R), carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo Nymcel R), goma de celulosa modificada (por ejemplo Ac-Di-Sol R), providona reticulada, ácido algínico y alginatos, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo Explotab R, Primojel R), almidón de maíz modificado (por ejemplo almidón 1500R), almidón (por ejemplo almidón de patata/maíz) y resina de intercambio iónico tal como polacrin de potasio (por ejemplo Amberlite IRP-88).
Ejemplos de cargas solubles en agua son: lactosa soluble, azúcar compresible, azúcar en polvo, dextrosa, manitol, cloruro de sodio, sorbitol, xilitol. Ejemplos de cargas insolubles en agua son: carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio di y tribásico), sulfato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, sulfato de bario, trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio.
De forma general, los lubricantes se usan en una cantidad tan baja como sea posible. Ejemplos de lubricantes incluyen: estearatos (por ejemplo estearato de magnesio o de calcio), talco, polietilenglicol, parafina líquida, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, dióxido de silicona coloidal, palmitoestearato, ácido esteárico, estearato de cinc, aceite vegetal hidrogenado.
Los deslizantes que incluyan talco, almidón, estearato de magnesio, derivados de sílice, tales como sílice coloidal (por ejemplo AEROSIL), sílice pirógena, silicoaluminato de sodio hidratado, dióxido de silicona coloidal.
Los potenciadores del sabor que incluyan naranja, cereza y fresa, frambuesa, uva y granadilla.
Los edulcorantes incluyen, por ejemplo, sacarina sódica, aspartamo, azúcar en polvo, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos.
El \beta-sitosterol y los otros ingredientes deberían estar mezclados de forma uniforme en la suspensión. Preferiblemente, la suspensión se mezcla mediante agitación, preferiblemente a través del uso de una mezcladora de alta velocidad. El tamaño de partícula de las micelas en la suspensión formada está entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 \mum, preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 \mum y lo más preferiblemente entre aproximadamente 150 y aproximadamente 250 \mum de tamaño. El tamaño de las micelas formadas en la suspensión se puede medir a través del uso de un turbidímetro. Cuanto mayor es la turbidez, más grandes son las micelas que se forman. Se espera que la mayor turbidez, es decir, micelas más grandes, proporcione una forma más eficaz del \beta-sitosterol para la reducción del colesterol cuando se consuma. Los valores preferidos de turbidez son mayores de aproximadamente 2000, preferiblemente mayores de 2500 y lo más preferiblemente mayores de 3000 unidades nefelométricas de turbidez (UNT). Tal y como se usa en la presente invención, se sobreentiende que la turbidez es igual que como se define por la Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica, el efecto de dispersión de la luz de las partículas en suspensión y la turbidez se sobreentiende que son la medida de la reducción de la intensidad del haz incidente por unidad de longitud de una suspensión dada. El intervalo de valores de turbidez está entre 0 y 20.000 UNT. Como punto de referencia, la turbidez del agua es cero. La turbidez de las muestras se midió a temperatura ambiente.
Después de que se forma la suspensión con el tamaño de partícula adecuado, la suspensión se seca. Los procedimientos de secado adecuados incluyen la liofilización, el secado rotatorio, a vacío y por pulverización, de entre los cuales se prefiere el secado por pulverización. El contenido final de humedad del \beta-sitosterol seco es preferiblemente menor que el 1% de agua en peso. Un menor contenido de humedad generalmente proporciona características de flujo mejoradas.
Cuando la suspensión se seca por pulverización, es preferible que la temperatura de entrada esté entre aproximadamente 100 y 120ºC, preferiblemente entre aproximadamente 105 y aproximadamente 115ºC y lo más preferiblemente entre aproximadamente 107 y aproximadamente 112ºC. La temperatura de salida del secador por pulverización está entre aproximadamente 65 y 85ºC y lo más preferiblemente entre aproximadamente 73 y aproximadamente 80ºC.
A continuación, la formulación de \beta-sitosterol dispersable en agua secada por pulverización se recupera. El
\beta-sitosterol dispersable en agua resultante se comprende de más del 50 por ciento en peso de esterol, más de 4 y preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 por ciento de tensioactivo, basado en el peso final seco de formulación de \beta-sitosterol. En una forma de realización altamente preferida, el \beta-sitosterol también incluye aproximadamente 5 por ciento de dióxido de silicona.
Después de que se elimina el \beta-sitosterol del secador, se envasa en cualquier tamaño adecuado según se requiera. La forma en la que se consume el \beta-sitosterol varía dependiendo de la preferencia del consumidor. Las formas adecuadas incluyen comprimidos, dosis masticables, en la preparación de alimentos y de bebidas, así como la aplicación a bebidas y a productos alimenticios preparados. En una forma de realización preferida, el \beta-sitosterol se puede envasar en envases de servicio de tamaño individual que contengan entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 gramos por envase.
La presente invención proporciona ventajas sobre las divulgaciones anteriores que proporcionaban \beta-sitosteroles dispersables en agua, puesto que se eliminan varias etapas de proceso costosas y de larga duración. Las divulgaciones anteriores requerían a la vez una etapa de homogeneización y una de desaireación a fin de producir el \beta-sitosterol dispersable en agua. La presente invención proporciona el \beta-sitosterol dispersable en agua a través del uso de la selección de combinaciones ventajosas de tensioactivos. La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos. En los ejemplos el almidón se molió hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 10 \mum. En estos ejemplos se sobreentiende que, a menos que se indique lo contrario, todas las partes son en tanto por ciento en peso.
Las siguientes materias primas se encuentran disponibles en los siguientes proveedores.
Dióxido de silicona coloidal CAB O SIL, Degussa Corp.
Dióxido de silicona coloidal AEROSIL A200, Cabot Corp.
Fosfato de calcio dibásico dihidratado EM Compress, Edward Mendall Compress Co., Inc.
Maltrodextrina M100 (con un valor de equivalente a dextrosa de aproximadamente 10) Grain Process Corp.
Copolímero de polietileno-propilenglicol Pluronic L-44, BASF Corp.
Monooleato de sorbitán SPAN 80, ICI Americas, Inc.
Almidón: Almidón NF-, National Starch and Chemicals Inc.
Esteroles: Generol 122N disponible en Henkel Company, Ambler, PA.
Polioxietileno 20 monopalmitato de sorbitán TWEEN 40, ICI Americas Inc.
Polioxietileno 20 monoestearato de sorbitán TWEEN 60, ICI Americas Inc.
Ejemplo 1
(Ejemplo comparativo)
Este ejemplo describe una formulación para material secado por pulverización que contiene aproximadamente un 75% de esteroles (basado en peso seco). En lugar de TWEEN 60, se puede incorporar cualquier éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán.
Componente: \hskip-0.7cm Cantidad (g):
TWEEN 60 30
Maltodextrina - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Almidón NF 75
Fitosteroles 1.120
Agua 10.000
La muestra se prepara del modo siguiente: se añadió el TWEEN 60 a 500 g de agua y la mezcla se agitó sobre una placa calefactora puesta a 60ºC hasta que se alcanzó una temperatura constante. La disolución se transfirió a un recipiente mayor, aclarando con agua. Se añadieron 9.500 g adicionales de agua. Se pesaron el almidón, el Maltrin M100, el Aerosil 200 y los esteroles y se añadieron a la disolución. La disolución resultante se mezcló con una mezcladora de gran cizalladura durante aproximadamente 1 hora. Después, la suspensión se secó de inmediato por pulverización.
La turbidez de 100 mg del polvo secado por pulverización resultante en 25 ml de agua fue de aproximadamente 300 UNT.
Ejemplo 2
(Ejemplo comparativo)
El siguiente ejemplo detalla una formulación secada por pulverización que contiene aproximadamente un 75% de esteroles (basado en peso seco).
Componente: \hskip-0.7cm Cantidad (g):
Docusato de sodio 40
Maltodextrina - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Almidón NF 75
Fitosteroles 1.120
Agua 10.000
La muestra se prepara del modo siguiente: el docusato de sodio se pesó en un vaso de precipitados, se añadieron 500 g de agua y la mezcla se agitó sobre una placa calefactora puesta a 60ºC hasta que se alcanzó una temperatura constante. La disolución se transfirió a un recipiente mayor, aclarando con agua. Se añadieron 9.500 g adicionales de agua. Se pesaron el almidón, el Maltrin M100, el Aerosil 200 y los esteroles y se añadieron a la disolución. La disolución resultante se mezcló con una mezcladora de gran cizalladura durante aproximadamente 1 hora. Después, la suspensión se secó de inmediato por pulverización.
La turbidez de los 100 mg del polvo secado por pulverización resultante en 25 ml de agua fue de aproximadamente 2400 UNT.
Ejemplo 3
(Ejemplo comparativo)
El siguiente ejemplo detalla una formulación secada por pulverización que contiene aproximadamente un 75% de esteroles (basado en peso seco). En lugar del Pluronic L-44, se puede incorporar cualquier poloxámero.
\newpage
Componente: \hskip-0.7cm Cantidad (g):
Pluronic L-44 80
Maltodextrina - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Almidón NF 75
Fitosteroles 1.120
Agua 10.000
La muestra se prepara del modo siguiente: el Pluronic L-44 se pesó en un vaso de precipitados, se añadieron 500 g de agua y la mezcla se agitó sobre una placa calefactora puesta a 60ºC hasta que se alcanzó una temperatura constante. La disolución se transfirió a un recipiente mayor, aclarando con agua. Se añadieron 9.500 g adicionales de agua. Se pesaron el almidón, el Maltrin M100, el Aerosil 200 y los esteroles y se añadieron a la disolución. La disolución resultante se mezcló con una mezcladora de gran cizalladura durante aproximadamente 1 hora. Después, la suspensión se secó de inmediato por pulverización.
La turbidez de los 100 mg del polvo secado por pulverización resultante en 25 ml de agua fue de aproximadamente 2600 UNT.
Ejemplo 4
Componente: \hskip-0.7cm Cantidad (g):
TWEEN 40 40
SPAN 80 40
Maltodextrina - Maltrin M100 240
Aerosil A200 22
Almidón NF 75
Fitosteroles 1.120
Agua 10.000
La muestra se prepara del modo siguiente: el Tween y el Span se pesaron en un vaso de precipitados, se añadieron 500 g de agua y la mezcla se agitó sobre una placa calefactora puesta a 60ºC hasta que se alcanzó una temperatura constante. La disolución se transfirió a un recipiente mayor, aclarando con agua. Se añadieron 9.500 g adicionales de agua. Se pesaron el almidón, el Maltrin M100, el Aerosil 200 y los esteroles y se añadieron a la disolución. La disolución resultante se mezcló con una mezcladora de gran cizalladura durante aproximadamente 1 hora. Después, la suspensión se secó de inmediato por pulverización.
La turbidez de los 100 mg del polvo secado por pulverización resultante en 25 ml de agua fue de aproximadamente 3500 UNT.
Ejemplo 5
Se realizaron tres experimentos distintos de secado por pulverización usando 3 compuestos fitoactivos diferentes. Los compuestos fitoactivos fueron: \beta-sitosterol, \beta-sitostanol y orizanol A. La formulación restante que incluye los compuestos fitoactivos incluyó:
Componente Fórmula % en Formula % en
base seca base húmeda
TWEEN 40 1,98 0,34
SPAN 80 1,98 0,34
Maltodextrina (MALTRIN M100) 15,82 2,74
AEROSIL 200 1,45 0,25
Almidón N.F. 4,94 0,86
Compuesto fitoactivo 73,83 12,81
(Continuación)
Componente Fórmula % en Formula % en
base seca base húmeda
Agua purificada No aplicable 82,65
Total de base seca 100,0 No aplicable
Total de base húmeda No aplicable 100,00
Las turbideces de 100 mg de los polvos secados por pulverización resultantes en 25 ml de agua fueron tal y como se muestran a continuación:
Compuesto fitoactivo Turbidez
\beta-sitosterol 3155 NTU
\beta-sitostanol 4260 NTU
\gamma-Orizanol 2063 NTU
Ejemplo 6
El material secado por pulverización preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5 se combinó con ingredientes inactivos para producir comprimidos de acuerdo con la fórmula y con el procedimiento descrito a continuación:
Material Cantidad (mg/comprimido)
Estanol-74 SD gránulos (73,83% activo) 677,2
Ácido esteárico 4,4
Croscarmelosa de sodio 30,8
Dióxido de silicona coloidal 10,5
Celulosa microcristalina 40,0
Peso del comprimido 762,9
a.
Todos los ingredientes se combinaron en una bolsa de plástico y se mezclaron durante 5 minutos.
b.
La mezcla se comprimió en forma de comprimidos usando una prensa Carver a aproximadamente 4032 Newtons durante 3 segundos que usa una herramienta de conformado de cápsulas de estampación con tope de aproximadamente 1,9 x 0,89 x 0,15 centímetros. Los comprimidos se comprimieron para los siguientes objetivos:
Peso medio (mg): 763.
Espesor (mm) 6,36.
Resultados de las pruebas
Dureza (media): 11 kp.
Tiempo de desintegración*: 20 minutos.
\text{*}
Equipo: Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica (USP (United States Pharmacopeia)) 23 <701> p.1791 con 900 mililitros de agua desionizada a 37ºC.

Claims (7)

1. Un procedimiento para la preparación de una formulación de \beta-sitosterol o de orizanol dispersable en agua que comprende:
a) proveer un medio acuoso;
b) mezclar al medio acuoso de entre 1 y 10 por ciento en peso de un tensioactivo monofuncional y entre 0,5 y 10 por ciento en peso de un tensioactivo polifuncional para formar una mezcla de agua tensioactivo, estando basados dichos porcentajes en el peso seco final de la formulación;
c) mezclar \beta-sitosterol o de orizanol a la mezcla de agua tensioactivo para formar una suspensión de \beta-sitosterol o de orizanol;
d) secar la suspensión de \beta-sitosterol o de orizanol para recuperar un \beta-sitosterol o un orizanol dispersable en agua;
en el que el procedimiento anterior se lleva a cabo tanto en ausencia de etapas de desaireación como de homogeneización y
en el que la suspensión de \beta-sitosterol o de orizanol tiene una turbidez mayor que 2000 UNT y en el que el tensioactivo monofuncional es monopalmitato de sorbitán polioxietileno y el tensioactivo polifuncional es monooleato de sorbitán.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el tensioactivo monofuncional se usa entre el 2 y el 2,5 por ciento en peso y en el que el tensioactivo polifuncional se usa entre el 2 y el 2,5 por ciento en peso.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la proporción en peso del tensioactivo monofuncional al tensioactivo polifuncional es de aproximadamente 1:1.
4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la suspensión de \beta-sitosterol o de orizanol se forma mediante el uso de una mezcladora de alta velocidad.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el \beta-sitosterol o el orizanol se muele antes de la formación de la suspensión de \beta-sitosterol o de orizanol.
6. Un envase de servicio individual que proporciona entre 5 y 50 gramos de formulación de \beta-sitosterol o de orizanol dispersable en agua producida mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un comprimido que comprende la formulación de \beta-sitosterol o de orizanol dispersable en agua producida mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE512958C2 (sv) * 1998-04-30 2000-06-12 Triple Crown Ab Kolesterolsänkande komposition innehållande beta-sitosterol och/eller beta-sitostanol samt förfarande för dess framställning
US6123978A (en) 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6376481B2 (en) 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6677327B1 (en) * 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
GB0021498D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Novartis Nutrition Ag New formulation
AU2005234649B2 (en) * 2000-09-01 2008-01-17 Forbes Medi-Tech, Inc. Water-dispersible encapsulated sterols
KR20020026053A (ko) 2000-09-30 2002-04-06 노승권 음료용 식물성 스테롤의 분산방법 및 이를 함유하는 음료
GB0104074D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Novartis Ag New composition
US20030003131A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-02 Matthew Dyer Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
EP1420779B1 (en) 2001-07-24 2012-01-18 Cargill, Incorporated Process for isolating phenolic compounds
AU2002241369B2 (en) * 2002-03-20 2009-05-28 Eugene Science Inc. Mixing powder of plant sterol and emulsifier, and method for preparing the same
US6623780B1 (en) 2002-03-26 2003-09-23 Cargill, Inc. Aqueous dispersible sterol product
EP1499206A1 (en) * 2002-04-10 2005-01-26 Thomas P. Binder Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
EP1549159B1 (en) 2002-06-12 2008-11-12 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7306819B2 (en) 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
US7732000B2 (en) * 2002-06-20 2010-06-08 General Mills, Inc. Food intermediate having sequestered phytosteryl esters in a polysaccharide matrix
US20060035009A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Kraft Foods Holdings, Inc. Compositions and processes for water-dispersible phytosterols and phytostanols
WO2006074752A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Unilever N.V. Sachets comprising plant sterol
DE102005008445A1 (de) 2005-02-24 2006-08-31 Cognis Ip Management Gmbh Zuckerhaltige Sterolfeststoffdispersionen
DE102005039835A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Pulverförmige Sterolformulierungen mit Kolloidbildnern
CN111529500B (zh) * 2020-06-28 2021-09-24 江西谷物源食品有限公司 一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法
CN112618665B (zh) * 2020-12-19 2022-06-14 杭州益品新五丰药业有限公司 一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂
CN118252251A (zh) * 2022-12-28 2024-06-28 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 含植物甾醇酯的组合物及其制备方法及食品

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
US4195084A (en) * 1977-01-07 1980-03-25 Eli Lilly And Company Taste-stable aqueous pharmaceutical suspension of tall oil sitosterols and a method for the preparation thereof
DE3829643A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Roecar Holdings Nv Phyto- und zoosterole und deren derivate mit verbesserter wasserloeslichkeit
US5270041A (en) * 1989-07-21 1993-12-14 Marigen S.A. Sterols, their fatty acid esters and glucosides; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for treatment of tumors
CH681153A5 (de) * 1991-01-28 1993-01-29 Marigen S.A. Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen.
AU664827B2 (en) * 1991-05-03 1995-12-07 Raisio Benecol Ltd. A substance for lowering high cholesterol level in serum and a method for preparing the same

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