ES2216535T3 - Derivados de imidazolilo. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que ---- representa un enlace opcional; X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR14R15R16, S(O)R17, S(O)2R18, C(O)R19, C(O)NR20R21, C(S)NR22R23, C(O)OR24, C(S)OR25, S(O)NR29R30 y S(O)2NR31R32; Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano, halógeno, CR14R15R16, S(O)R17, S(O)2R18 y C(O)R19; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R26 y R27 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino.

Description

Derivados de imidazolilo.

Antecedentes de la invención

La presente invención se dirige a derivados de imidazolilo que son útiles como inhibidores de la prenil transferasa.

La familia Ras de proteínas son importantes en la ruta de transducción de señales que modula el crecimiento celular. La proteína es producida en el ribosoma, liberada en el citosol, y modificada postraduccionalmente. La primera etapa en la serie de modificaciones postraduccionales es la alquilación de la Cys^{168} con pirofosfato de farnesilo o de geranilgeranilo en una reacción catalizada por las enzimas prenil transferasas, tales como farnesil transferasa y geranilgeranil transferasa (Hancock, JF, y col., Cell 57:1167-1177 (1989)). Posteriormente, se escinden los tres aminoácidos C-terminales (Gutierrez, L; y col., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)), y la Cys terminal se convierte en un éster de metilo (Clark, S., y col., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Algunas formas de Ras también son palmitoiladas reversiblemente en los restos de cisteína justamente N-terminales hasta la Cys^{168} (Buss, JE y col., Mol. Cell. Biol. 6:116-122 (1986)). Se cree que estas modificaciones aumentan la hidrofobicidad de la región C-terminal de Ras, haciendo que se localice en la superficie de la membrana celular. La localización de Ras en la membrana celular es necesaria para la transducción de señales (Willumsen, BM, y col., Science 310: 583-586 (1984)).

Se observan formas oncogénicas de Ras en un número relativamente grande de cánceres, incluyendo alrededor de 50 por ciento de los cánceres de colon y alrededor de 90 por ciento de los cánceres pancreáticos (Bos, JL, Cáncer Research 49:4682-4689 (1989)). Estas observaciones sugieren que la intervención en la función de la transducción de señales mediada por Ras puede ser útil en el tratamiento del cáncer.

Previamente, se ha mostrado que el tetrapéptido C-terminal de Ras es un patrón "CAAX" (en el que C es cisteína, A es un aminoácido alifático, y X es cualquier aminoácido). Se ha mostrado que los tetrapéptidos que tienen esta estructura son inhibidores de la prenil transferasa (Reiss, y col., Cell 62:81-88 (1990)). La poca potencia de estos inhibidores de la farnesil transferasa ha provocado la búsqueda de nuevos inhibidores con comportamiento farmacocinético más favorable (James, GL, y col., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, y col., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); deSolms, SJ, y col., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, y col., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, EC, y col., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lerner, EC, y col., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); y James, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).

Recientemente, se ha mostrado que un inhibidor de la prenil transferasa puede bloquear el crecimiento de tumores dependientes de Ras en ratones sin sistema inmunitario (Kohl, N.E, y col., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Además, se ha mostrado que alrededor de 70 por ciento de un muestreo grande de líneas de células tumorales son inhibidas por inhibidores de la prenil transferasa con selectividad frente a células epiteliales no transformadas (Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).

El documento WO97/16443 describe algunos derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa.

El documento WO97/21701 describe algunos derivados de (imidazol-5-il)-metil-2-quinolinona que inhiben la farnesil proteína transferasa.

Resumen de la invención

En un aspecto, esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I),

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que

- - - - representa un enlace opcional;

X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},

\hbox{C(O)}

NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18} y C(O)R^{19};

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o R^{1} y R^{2} cuando están en posiciones adyacentes, o R^{4} y R^{5}, o R^{11} y R^{12}, se consideran juntos par formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo, arilalquilo y arilalquilo sustituido;

R^{10} se selecciona del grupo que consta de H, amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, mono- o di-alquilamino, alcoxi, alquilcarbonilalquilo, cianoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilhidroxi, imidazoilo, imidazoilo sustituido, aminocarbonilalquilo, ariloxi, tio, alquiltio, OS(O_{2})R^{18}, OC(O)R^{19}, OC(O)NR^{20}R^{21}, OC(S)NR^{22}R^{23}, OS(O)NR^{29}R^{30}, OS(O)_{2}NR^{31}R^{32} y ariltio; y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{37} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo;

o R^{20} y R^{21}, o R^{22} y R^{23}, o R^{29} y R^{30}, o R^{31} y R^{32} se consideran juntos para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{37}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}- y -(CR^{38}R^{39})_{t}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3 y t es 2 a 6;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, hidroxi y tio.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino, OS(O_{2})R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido, amino o cianoarilalquilo.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde X es N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)NR^{20}R^{21} o S(O)_{2}NR^{29}R^{30}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno metilo o hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, amino, OS(O_{2})R^{18}, o OC(O)NR^{20}R^{21}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde Z es hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde Y es H, metilo,

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)NR^{20}R^{21} o S(O)_{2}R^{29}R^{30}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos tienen la fórmula

2

en la que R^{10} es OH e Y es H;

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es H;

R^{10} es OH e Y es

3

R^{10} es NH_{2} e Y es

4

R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

R^{10} es OH e Y es -CH_{3}; y

R^{10} es NH_{2} e Y es -CH_{3}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos tienen la fórmula

5

en la que R^{10} es OH e Y es H;

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3}; y

R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos tienen la fórmula

6

en la que R^{10} es OH e Y es H; y

R^{10} es OH y -S(O)_{2}-CH_{3};

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II),

7

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que

- - - - representa un enlace opcional, con la condición de que sólo está presente uno de los enlaces opcionales en un compuesto de fórmula (I);

X es N-Y, O o S donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es oxígeno o azufre;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11},R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} para cada caso se elige cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o cada par de R^{1} y R^{2}, R^{4} y R^{5}, y R^{11} y R^{12} cuando están en posiciones adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo, con la condición de que cuando R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo;

R^{10} se selecciona del grupo que consta de H, amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, hidroxi-carbonilo, mono- o di-alquilamino, alquiloxi, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, imidazolilo, imidazolilo sustituido, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)R^{19}, OC(O)NR^{20}R^{21}, OC(S)NR^{22}R^{23}, OS(O)NR^{29}R^{30} y OS (O)_{2}NR^{31}R^{32};

R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{38}R^{39})_{t}- y -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es 1 ó 2;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi, heterociclilo y tio;

y R^{40} es H, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido o cianoarilalquilo.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde X es N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24} o S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno metilo o H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{10} es OH, amino, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno H.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde Z es hidrógeno, halógeno o C(O)NR^{20}R^{21}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde Y es H, metilo

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24} o S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos tienen la fórmula:

8

en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es H;

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es H;

Z es H, R^{10} es OH e Y es

9

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

10

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es OH e Y es CH_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

11

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

12

Z es H, R^{10} es OH e Y es

13

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

14

Z es H, R^{10} es OH e Y es

15

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

16

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-CH_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

17

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

18

Z es H, R^{10} es OH e Y es

19

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

20

Z es H, R^{10} es OH e Y es

21

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

22

Z es H, R^{10} es OH e Y es

23

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

24

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-NH_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-NH_{2};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

\vskip1.000000\baselineskip

25

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

\vskip1.000000\baselineskip

26

Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es

\vskip1.000000\baselineskip

27

Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

28

\newpage

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

29

Z es H, R^{10} es OH e Y es

30

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

31

Un grupo preferido de compuestos de los compuestos inmediatamente anteriores es donde dichos compuestos tienen la fórmula:

32

en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es H;

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-CH_{3}; y

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-CH_{3};

En otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), como se ha definido en lo que antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un procedimiento para tratar un tumor, fibrosos o reestenosis en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), como se ha definido en lo que antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir la prenil transferasa en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), como se ha definido en lo que antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Todavía en otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguiente esquema, con un aril-litio de fórmula 2, en cuyo caso X^{3} es Li, en un disolvente orgánico inerte, hasta que la reacción se ha completado sustancialmente,

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en el que P es un grupo protector y los otros sustituyentes son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) en lo que antecede.

Todavía en otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 2, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguientes esquema, con un reactivo de cloración hasta que la reacción se ha completado sustancialmente,

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en el que los sustituyentes son como se han definido para el compuesto de fórmula II en lo que antecede.

En un aspecto incluso adicional, la presente invención se dirige a un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con amoniaco líquido anhidro o un disolvente orgánico inerte saturado con amoniaco anhidro, hasta que la reacción se ha completado sustancialmente

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en el que los sustituyentes son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) en lo que antecede.

Descripción detallada

A continuación se listan definiciones de diferentes términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limite de otra forma en casos específicos, individualmente o como parte de un grupo mayor.

En la parte del compuesto de fórmula (I) o (II), donde se muestran los dos enlaces opcionales, sólo puede estar presente uno de los enlaces opcionales en un compuesto. Cuando el enlace opcional directamente unido a la variable Z está presente, entonces Z es un oxígeno o azufre.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no sustituidos de cadena lineal o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro sustituyentes, tales como halógeno, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes del amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, carbamilo sustituido, por ejemplo CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-aralquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se ha indicado antes que el sustituyente está además sustituido, lo estará con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "arilo" se refiere a grupo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tal como fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente por un grupo alquilo, tal como bencilo.

La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido, por ejemplo, uno a cinco sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilalquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar además sustituido con hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, o arilalquilo.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen de uno a cuatro dobles enlaces.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, con uno a tres sustituyentes, tales como arilo, arilo sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a cuatro triples enlaces.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido, por ejemplo, con un sustituyente tal como halógeno, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo, por ejemplo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que preferiblemente contiene 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo, que puede estar además condensado con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Entre los grupos de ejemplo se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Entre los sustituyentes de ejemplos se incluyen uno o más grupos alquilo como se han descrito antes, o uno o más grupos descritos antes como sustituyentes de alquilo.

Los términos "heterociclo", heterocíclico y "heterociclilo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar también opcionalmente oxidados, y los heteroátomos nitrógeno pueden estar también opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.

Entre los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo se incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, tetrazolilo y triazolilo, y similares.

Entre los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo se incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromanilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo) o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, di-hidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.

Entre los sustituyentes de ejemplo se incluyen uno o más grupos alquilo como se han descrito antes, o uno o más grupos descritos antes como sustituyentes de alquilo. También están incluidos heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar sales farmacéuticamente aceptables que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de esta
invención.

Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como dicilohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales se pueden obtener, por ejemplo, por intercambio de protones de ácido carboxílico, si contienen un ácido carboxílico, con el ion deseado en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de evaporación. Como saben los expertos en la técnica se pueden formar otras sales.

Un compuesto de fórmula (I) o (II) puede formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen las formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, y otros diferentes (por ejemplo, nitratos, fosfatos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Dichas sales se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (II) en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita, o en un medio acuoso, seguido de evaporación.

Como saben los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de los inhibidores de la prenil transferasa son variados y numerosísimos, tal como para tratar la reestenosis o una enfermedad proliferativa tisular. Entre los ejemplos de enfermedades proliferativas tisulares se incluyen tanto las asociadas con proliferación de células benignas tales como fibrosis, hiperplasia prostática benigna, ateroesclerosis y reestenosis; como las asociadas con proliferación de células malignas tales como cáncer (por ejemplo, tumores mutantes de ras). Entre los ejemplos de dichos tumores se incluyen cánceres de pecho, colon, páncreas, próstata, pulmón, ovario, epidérmico y hematopoyético (Sepp-Lorenzino, I, y col., Cancer Research, 55: 5302, 1995). Otras enfermedades y estados para los que se pueden usar los inhibidores de la prenil transferasa, son el tratamiento de neoplasma, infección fúngica, arteriosclerosis, enfermedad de la retina, hepatitis, enfermedad renal, leucemia mieloide, infección vírica, tumor del sistema nervioso e infección vírica.

De acuerdo con esto, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de Fórmula I asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables, para proporcionar formas de dosificación adecuadas para cada vía de administración.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, de sabor y perfumes.

Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones, o por calentamiento de las composiciones. También se pueden fabricar en forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, antes de usar.

Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio.

Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes patrón conocidos en la técnica.

Además, un compuesto de esta invención se puede administrar en una composición de liberación sostenida tal como las descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU. nº 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La solicitud de EE.UU. nº 08/929.363 presentada el 9 de Septiembre, 1997, enseña composiciones polímeras de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosán. La solicitud de EE.UU. nº 08/740.778 presentada el 1 de Noviembre, 1996, enseña composiciones de liberación sostenida que comprende un agente bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394 presentada el 29 de Enero, 1998, enseña composiciones absorbible de liberación sostenida de un agente bioactivo. Las enseñanzas de las patentes y solicitudes anteriores se incorporan en la presente memoria como antecedente.

La dosificación del ingrediente activo en las composiciones de esta invención se puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran niveles de dosificación entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal diarios, a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, para obtener liberación eficaz de la hormona de crecimiento.

Un intervalo de dosificación preferido es 0,01 a 100,0 mg/kg de peso corporal diario, que se puede administrar como una sola dosis o dividido en dosis múltiples.

Se puede ensayar la actividad de un compuesto de fórmula (I) o (II) como un inhibidor de la prenil transferasa de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro.

Se ensaya la actividad de la farnesil transferasa por [^{3}H]farnesilación de la proteína H-Ras humana recombinante de tipo salvaje, usando el método de microplaca y filtración. La mezcla de incubación contiene, en un volumen total de 25 \mul: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), ditiotreitol 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM, MgCl_{2} 40 mM, pirofosfato de [^{3}H]farnesilo 0,6 \muM (22,3 Ci/mmol), H-Ras 4 \muM y 10 \mug de farnesil transferasa de citosol de cerebro humano. Los compuestos de ensayo se añaden en un disolvente adecuado, y las incubaciones empiezan por adición de la farnesil transferasa. Después de aproximadamente 60 minutos a 37ºC, la reacción se para por adición de 100 \mul de HCl al 10% en etanol, y se deja incubar aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 37ºC, después se añaden 150 \mul de etanol absoluto, y la mezcla de incubación se filtra en microplacas Unifilter GF/B y se lava 6 veces con etanol. Después de añadir 50 \mul de Microscint 0, las placas se contaron en un contador de centelleo Packard Top Count. La actividad de la geranilgeranil transferasa se ensaya por el mismo procedimiento, pero usando H-Ras recombinante humano de tipo CVLL 4 \muM, pirofosfato de [^{3}H]geranilgeranilo 0,6 \muM (19,3 Ci/mmol) y 100 \mug de geranilgeranil transferasa de cerebro humano.

Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. También, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otros antecedentes mencionados en la presente memoria se incorporan como antecedente.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas y descripciones asociadas y por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los materiales de partida y reactivos están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos publicados conocidos por el experto en la técnica. Los sustituyentes tienen las mismas definiciones que para el compuesto de fórmula (II), mostrado en lo que antecede.

Esquema 1

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Esta reacción se lleva a cabo por la reacción de un aldehído o cetona de fórmula 1 con una fenilhidrazina de fórmula 2, en una mezcla de ácido/disolvente orgánico o un disolvente ácido, tal como ácido acético, a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de reflujo.

Esquema 2

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Etapa 1

En el Esquema 2, el material de partida 1 tiene un grupo protector, P^{1}, tal como un grupo fenilsulfonilo o metilsulfonilo, en la posición 1 del anillo de indol. Un indol de fórmula 1 se trata en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, con cinc activo a aproximadamente temperatura ambiente para dar yoduro de 3-indolilcinc 2.

Etapa 2

Después, el producto 2 se acopla con un sistema aromático con yodo o bromo 3 (X^{1} = I o Br), tal como yodobenceno, en presencia de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente orgánico a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 3

Después, el producto 3 se hidroliza usando una base adecuada, tal como KOH o NaOH en un disolvente adecuado, tal como metanol, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Esta etapa también se puede llevar a cabo por tratamiento con fluoruro de tetraalquilamonio, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada, preferiblemente temperaturas de reflujo.

Esquema 3

38

380

Etapa 1

En el Esquema 3, el compuesto 1 se reduce usando un agente de reducción adecuado, tal como borano en un disolvente orgánico que contiene un ácido adecuado, tal como tetrahidrofurano que contiene ácido trifluoroacético de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 2

Después, el producto 2 se protege haciéndolo reaccionar con un agente adecuado, tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de fenilsulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 3

Después, el producto 3 se acopla con el cloruro de ácido 4 en presencia de un ácido o ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, en un disolvente, tal como disulfuro de carbono o diclorometano, de aproximadamente -78ºC a una temperatura elevada tal como 100ºC.

Esquema 4

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En el Esquema 4, el compuesto 1 se oxida haciéndolo reaccionar con un agente oxidante, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o dihidrato de acetato de manganeso (III) en un disolvente orgánico, tal como dioxano o ácido acético, de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC.

Esquema 5

40

400

En el Esquema 5, el compuesto 1 que tiene un sustituyente yodo o bromo en la posición 2 (X^{2} = I o Br) se hace reaccionar con un alquino 2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), una base adecuada tal como carbonato potásico y otros agentes que son necesarios para la reacción, tal como trifenilfosfina/cloruro de litio en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC.

Esquema 6

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Etapa 1

En el Esquema 6, el compuesto 1 se trata con ácido nitroso en un disolvente, tal como agua o ácido sulfúrico de aproximadamente 0ºC a 50ºC.

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con el compuesto 3 en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido potásico en un disolvente tal como agua aproximadamente 0ºC. La mezcla se trata con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno en etanol, de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.

\newpage

Esquema 7

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Etapa 1

En el Esquema 7, el compuesto 1 se hidroliza por reacción con una base, tal como hidróxido potásico o hidróxido sódico en una mezcla de disolventes, tal como agua/etanol o un disolvente, tal como etanol o agua, a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de reflujo.

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y una base, tal como diisopropiletilamina en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

\newpage

Esquema 8

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En el Esquema 8, la reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar 1 con un agente de descarboxilación adecuado, tal como quinolina/cobre a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de reflujo para obtener un compuesto de fórmula 2.

Esquema 9

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Etapa 1

En el Esquema 9, el compuesto 1 se reduce haciéndolo reaccionar con un agente de reducción adecuado, tal como borohidruro sódico en un disolvente orgánico adecuado, tal como éter o tetrahidrofurano, dando el producto

\hbox{intermedio
2.}

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con un reactivo adecuado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de metanosulfonilo, para convertir el grupo hidroxi en un grupo saliente activo, tal como cloro o grupo metilsulfonato (L^{1} = Cl o CH_{3}S(O)_{2}O-).

Etapa 3

Después, el producto 3 se hace reaccionar con un imidazol de fórmula 4 en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de reflujo. Si el grupo protector P opcional no es estable en las condiciones de reacción y se hidroliza, puede ser necesaria otra etapa adicional para introducir el grupo Y en el nitrógeno del anillo de indol. Si esta etapa adicional es necesaria, el producto intermedio se trata con Y-L, en el que L es un grupo saliente activo, por ejemplo Y-Cl, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo, en un disolvente orgánico inerte de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Esquema 10

45

En el Esquema 10, el compuesto 1 se hace reaccionar con un imidazol de fórmula 2, en la que R^{7} es un grupo protector opcional, tal como un grupo dimetilaminosulfonilo, que se puede eliminar después de la adición. La reacción se produce en presencia de una base adecuada, tal como butil-litio. Si R^{8} es hidrógeno en la posición 2 del imidazol, entonces es necesario protegerlo temporalmente con un grupo protector, tal como trietilsilano, haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado, tal como clorotrietilsilano. Si el grupo protector opcional P, tal como un grupo metilsulfonilo no es estable en las condiciones de reacción y se escinde, se puede añadir otro reactivo que pueda introducir un grupo Y en el nitrógeno del anillo de indol, por ejemplo, Y-Cl, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo, en la mezcla de reacción para obtener el compuesto deseado 3. El grupo clorotrietilsililo se hidroliza durante el procedimiento de tratamiento.

\newpage

Esquema 11

46

En el Esquema 11, el compuesto 1 se hace reaccionar con un cloruro de arilalquilmagnesio (X^{3} = Cl-Mg) o un aril-litio (X^{3} = Li) mostrado como compuesto 2, en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano. Si el grupo protector opcional P, no es estable en las condiciones de reacción y se escinde, se puede añadir otro reactivo que pueda introducir un grupo Y en el nitrógeno del anillo de indol, por ejemplo Y-Cl, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de dimetilcarbamoilo, en la mezcla de reacción para obtener el compuesto 3 deseado.

Esquema 12

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Etapa 1

En el Esquema 12, la primera reacción se lleva a cabo por reacción de un aldehído o cetona de fórmula 1 con una fenilhidrazina o su derivado de fórmula 2 en una mezcla de ácido/disolvente orgánico o un disolvente orgánico, tal como ácido acético a una temperatura elevada, preferiblemente a temperaturas de reflujo.

Etapa 2

Después, el producto 3 se hace reaccionar con Y-L, en el que L es un grupo saliente activo, tal como un grupo cloruro, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 3

Después, el producto 4 se convierte en un haluro de arilmagnesio (M = MgX^{3}, en el que X^{3} = haluro, por ejemplo Cl o Br) o un aril-litio (M = Li), haciéndolo reaccionar con magnesio metálico, litio metálico o alquil-litio, tal como butil-litio en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o tetrahidrofurano de aproximadamente -12ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 4

Después, el producto 5 se hace reaccionar con la cetona 6 en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o tetrahidrofurano de aproximadamente -12ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Esquema 13

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Etapa 1

En el Esquema 13, el material de partida 1 se reduce haciéndolo reaccionar con un agente de reducción, tal como borano en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano que contiene un ácido, tal como ácido trifluoroacético de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con Y-L, en el que L es un grupo saliente activo, tal como un grupo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida de aproximadamente -78ºC a aproximadamente temperatura ambiente, dando el compuesto 3.

Etapa 3

Después, el producto 3 se convierte en haluro de arilmagnesio (M = MgX^{5}, en el que X^{5} = haluro) o aril-litio (M = Li) haciéndolo reaccionar con magnesio metálico, litio metálico o alquil-litio, tal como butil-litio, en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o tetrahidrofurano de aproximadamente -12ºC a aproximadamente temperatura
ambiente.

Etapa 4

Después, el producto 4 se hace reaccionar con la cetona 5 en un disolvente orgánico inerte, tal como éter o tetrahidrofurano, de aproximadamente -12ºC a aproximadamente temperatura ambiente.

Esquema 14

\vskip1.000000\baselineskip

49

En el Esquema 14, el compuesto 1 se puede convertir en el compuesto 2 haciéndolo reaccionar con un grupo de reactivos adecuado, tal como metilsulfóxido/HCl concentrado o persulfato potásico/acetato sódico en un disolvente adecuado, tal como agua o un alcohol.

\newpage

Esquema 15

50

En el Esquema 15, el compuesto 1 se puede convertir en el compuesto 3, por reacción con el compuesto 2 en presencia de una base adecuada.

Esquema 16

51

En el Esquema 16, el compuesto 1 se puede convertir en el compuesto 3, por reacción con el compuesto 2 en condiciones adecuadas.

\newpage

Esquema 17

52

Etapa 1

En el Esquema 17, el compuesto 1 se convierte en el compuesto 2, en el que P^{4}-O- es un grupo saliente activo, tal como metilsulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato, haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado, tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano.

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con azida sódica para dar el compuesto 3 en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida de aproximadamente temperatura ambiente a una temperatura elevada, tal como aproximadamente 60ºC.

Etapa 3

Después, el producto 3 se reduce al compuesto 4, haciéndolo reaccionar con un agente de reducción adecuado, tal como trifenilfosfina con agua en un disolvente adecuado tal como piridina.

Esquema 18

53

530

Etapa 1

En el Esquema 18, el compuesto 1 se puede convertir en el compuesto 2 que tiene un grupo saliente activo, tal como un grupo cloro, haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado, tal como cloruro de tionilo de aproximadamente temperatura ambiente a una temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 38ºC.

Etapa 2

Después, el producto 2 se hace reaccionar con un agente adecuado, tal como amoniaco líquido de temperatura baja tal como -78ºC, a una temperatura elevada.

Ejemplo 1 (\pm)-3-(3-Clorofenil)-5-[(4-clorofenil)-hidroxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

A una solución de 1-metilimidazol (53 mg) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul) a aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 660 \mul). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a aproximadamente -78ºC, y a ésta se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul). La solución se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 hora, y en los siguientes 15 minutos se calentó a aproximadamente -15ºC. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol (95 mg) (véase la preparación #7) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC y se le añadió metanol y agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna, en sílice, eluyendo con DCM/MeOH 95:5. Dando el compuesto del título Rf = 0,20 (sílice, DCM/MeOH 9:1), EM (ES) 447,2; PM calculado = 447,4, 60 mg, rendimiento: 63%.

Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 1, el (\pm)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de 1-metilimidazol (53 mg) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul) a aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 660 \mul). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió a aproximadamente -78ºC, y se le añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 430 \mul). La solución se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 h y en los siguientes 15 min se calentó a aproximadamente -15ºC. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina (95 mg) (véase la preparación #6) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC, y se le añadió metanol y agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h. La solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH 95:5, dando el compuesto del título.

Los enantiómeros del compuesto del título se pueden separar usando técnicas conocidas en la técnica, tal como HPLC preparativa en una columna quiral.

Ejemplo 2 (\pm)-1-Metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

A una solución de 1-metilimidazol (88 mg) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul) a aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 15 minutos. A la solución se añadió gota a gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 1,08 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul). La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 hora, y después se calentó a aproximadamente -15ºC. Se agitó a aproximadamente -15ºC durante aproximadamente 15 minutos. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A la solución se añadió gota a gota una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina (150 mg) (véase la preparación #6) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (116 mg). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC. A ésta se añadió agua y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La solución se diluyó con DCM y la capa orgánica se separó y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 95:5, dando el compuesto del título en forma de un sólido. EM (ES): 525,1; PM calculado = 525,5, 30 mg, rendimiento: 17%.

Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 2, el (\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente procedimiento.

A una solución de 1-metilimidazol (88 mg) en THF anhidro (1,5 ml) se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul) a aproximadamente -78ºC. La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 30 min. A la solución se añadió gota a gota una solución de clorotrietilsilano en THF (1,0 M, 1,11 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de butil-litio en hexano (1,6 M, 694 \mul). La mezcla se agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 hora y se calentó a aproximadamente -15ºC durante los siguientes 30 min. La solución se enfrió a aproximadamente -78ºC. A ésta se añadió gota a gota una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol (150 mg) (véase la preparación # 7) en THF (1 ml). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución se enfrió a -78ºC. A ésta se añadieron gota a gota cloruro de metanosulfonilo (163 mg) y después diisopropiletilamina (87 mg). La solución se calentó a temperatura ambiente en 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se añadieron 4 ml de solución acuosa de HCl 1 N y 4 ml de THF. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. El disolvente orgánico se separó a vacío. La solución acuosa se neutralizó a pH = 8 por adición de solución acuosa de KOH 6 N a 0ºC. La solución acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera una vez, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con CH_{3}Cl/MeOH/Et_{3}N, 98:2:0,1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido, 44 mg, rendimiento: 25%. EM (ES) 525,5, PM calculado = 525,3.

Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 2, el (\pm)-1-metilsulfonil-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol también se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para preparar en Ejemplo Y, usando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de 4-morfolinocarbonilo. Rendimiento: 77%. EM (Calculado): 526,46, EM(ES): 526.

Los enantiómeros del compuesto del título se pueden separar usando una técnica conocida en la técnica, tal como HPLC preparativa en una columna quiral.

Ejemplo 3 (\pm)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 2, usando cloruro de dimetilcarbamilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. EM (electropulverización): 518,2; PM calculado: 518,5.

Ejemplo 4 (\pm)-1-Metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[amino(4-cloro-fenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

Se inyectó SOCl_{2} recién destilado (18 ml) en (\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil) hidroxi(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol (1) (1,74 g, 3,31 mmoles, véase el Ejemplo 2) en atmósfera de N_{2} y se agitó a aproximadamente 38ºC durante aproximadamente 21 horas. La mezcla se evaporó a sequedad a vacío. Se obtuvieron 1,9 g del producto intermedio (\pm)-1-metilsulfonil-3-(3-colorofenil)-5-[cloro(4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol, y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. El producto intermedio bruto se recogió en 15 ml de THF y se inyectó en 45 ml de solución de NH_{3} líquido en atmósfera de N_{2} a -78ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno y MeOH (5/0,2). Las fracciones puras se mezclaron y se separaron los componentes volátiles. La amina se convirtió en la sal de HCl y se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano. El precipitado se filtró y secó a vacío toda la noche, dando 1,02 g (56%) del compuesto del título. EM (Calculado) 525,46, EM (ES): 525,2.

Ejemplo 7 (\pm)-1-(1-Pirrolidincarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 2, usando cloruro de 1-pirrolidincarbonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. EM (electropulverización): 544,3; PM calculado: 544,51.

Ejemplo 11 (\pm)-1 -(N,N-Dietilcarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al segundo procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 2, usando cloruro de dietilcarbamilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. EM (electropulverización): 546,2; PM calculado: 546,5.

Ejemplo 21 (\pm)-1-Acetil-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al primer procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 2, usando anhídrido acético en lugar de cloruro de metanosulfonilo. EM (electropulverización): 489,2; PM calculado: 489,4.

Ejemplo V (\pm)-1-Metilsulfonil-2-cloro-3-(3-colorofenil)-5-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que se hizo reaccionar el (\pm)-1-metil-sulfonil-3-(3-colorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-il)metil]indol con cloruro de tionilo durante aproximadamente 3 días en lugar de 21 h. Rendimiento 55%. EM (calculado): 559,91, EM (ES): 559,00.

Ejemplo Y (+)-1-(4-Morfolincarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)-hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

Se enfrió una solución en THF (75 ml) de 1-metilimidazol (5,28 ml, 66,12 mmoles) a aproximadamente -78ºC, a la que se añadió n-butil-litio en hexano 2,5 M (28,25 ml, 70,628 mmoles) en atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a aproximadamente -78ºC, y después se añadió gota a gota clorotrietilsilano 1 M (69,13 ml, 69,13 mmoles) en THF. Se quitó el baño de enfriamiento y la solución de la reacción se agitó durante aproximadamente otras 2 horas. Después, se enfrió otra vez a aproximadamente -78ºC, y se le inyectó el mismo volumen de solución de n-butil-litio, y se agitó durante aproximadamente 1 h, y se calentó gradualmente a temperatura ambiente en aproximadamente 40 min. Después, se enfrió a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 20 min, y se le añadió una solución en THF de 3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol (5,5 g, 15,027 mmoles, véase la Preparación 8 a continuación), y se agitó durante aproximadamente 15 min a aproximadamente -78ºC. Después de quitar el baño de enfriamiento, la mezcla se agitó durante aproximadamente 0,5 h, y se añadieron 130 ml de éter. La mezcla se agitó a aproximadamente 57ºC en atmósfera de N_{2} toda la noche. La TLC (CH_{2}Cl_{2}: MeOH 5/0,6, AcOEt: hexano 1:1) mostró que la reacción se había completado. Se enfrió a aproximadamente 0ºC y se inyectaron 9 ml (75,14 mmoles) de cloruro de 4-morfolincarbonilo y se agitó durante aproximadamente 5 h. Se trató con solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml x 3). Se separaron los componentes volátiles de la capa orgánica, y el residuo se recogió en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}, que se lavó con HCl 2 M (100 ml x 2), solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 3). La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se separaron los componentes volátiles. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarápida en gel de sílice, eluyendo con una solución mezcla de CH_{2}Cl_{2} y metanol (5:0,25). Las fracciones puras se mezclaron y evaporaron a vacío a sequedad. Se obtuvieron 7 g del compuesto del título (rendimiento 83%). EM (calculado): 561,2, EM (ES): 561,2.

Ejemplo Z (\pm)-1-(4-Morfolincarbamoil)-3-(3-colorofenil)-5-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol

El compuesto del título se preparó de forma análoga al procedimiento descrito para preparar el Ejemplo 4, usando (\pm)-1-(4-morfolincarbamoil)-3-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol (véase el Ejemplo Y) en lugar de (\pm)-1 -metilsulfonil-(3-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)hidroxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]indol. Rendimiento: 72%. EM (Calculado): 560,49, EM (ES): 560,30.

Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de forma análoga a los procedimientos detallados para los Ejemplos 1 a 4 pero usando los materiales de partida y modificaciones adecuados, que son conocidos por los expertos en la técnica. Los Ejemplos 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 22, B, D, F, J, L, N, P, R y X se pueden sintetizar de forma análoga al Ejemplo 4. Los Ejemplos 9, 15, 17, 19, A, C, E, I, K, M, O, Q y W se pueden sintetizar de forma análoga al Ejemplo 2. El Ejemplo U se puede sintetizar de forma análoga al Ejemplo V.

Los Ejemplos 13 y 14 se obtuvieron haciendo reaccionar el compuesto de la Preparación 8, a continuación, con yodometano en presencia de K_{2}CO_{3} en DMF a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 5 h. El producto intermedio resultante (donde Y es metilo, véase la siguiente tabla de Ejemplos) se dividió en dos lotes. Un lote se sometió a un esquema sintético análogo al primer procedimiento descrito para el Ejemplo 2 excepto que la etapa de hacerlos reaccionar con cloruro de metanosulfonilo no se llevó a cabo, para obtener el compuesto del Ejemplo 13. El otro lote de producto intermedio se sometió a un esquema sintético análogo al Ejemplo 4, para obtener el compuesto del Ejemplo 14.

Ejemplos

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Preparación 1

2-(3-clorofenil)-N-metoxi-N-metil-acetamida

Una solución de ácido 3-clorofenilacético (5,00 g, 29,3 mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-HCl (6,18 g, 32,2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 4,00 g, 29,3 mmoles) en diclorometano (DCM; 40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC. A ésta se añadió N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (2,86 g, 29,0 mmoles) y diisopropiletilamina (DIEA; 3,80 g, 29,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 5 horas. La solución se diluyó con 100 ml de DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces), solución acuosa de HCl 1 N (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El líquido obtenido se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:1. El compuesto del título se obtuvo en forma de líquido incoloro. Rendimiento: 5,60 g, 89%. Rf = 0,44 (sílice, EtOAc/hexano 1:1), RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 7,18-7,34 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).

Preparación 2

2-(3-Clorofenil)-acetaldehído

Una suspensión de LiAlH_{4} (1,90 g, 51 mmoles) en éter anhidro (250 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 1 h. La suspensión se enfrió a aproximadamente -45ºC. A ésta se añadieron gotas de una solución de 2-(3-clorofenil)-N-metoxi-N-metil-acetamida (8,19 g, 38,3 mmoles, véase la Preparación 1) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF). La mezcla se calentó a aproximadamente 0ºC y se agitó durante aproximadamente 3 horas. Después, la solución se enfrió a aproximadamente -45ºC. A esta solución se añadió lentamente una solución de KHSO_{4} (13 g) en agua (aproximadamente 30 ml), y la mezcla resultante se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró a vacío, la solución resultante se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (2 veces), y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido (5,80 g), el cual se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf = 0,71 (sílice, EtOAc/hexano 1:3).

Preparación 3

3-(3-Clorofenil)indol

Una solución de 2-(3-clorofenil)-acetaldehído (5,80 g, 37,5 mmoles) y fenilhidrazina (6,22 g, 57,5 mmoles) en ácido acético glacial (150 ml) se saturó con nitrógeno burbujeando N_{2} a través de la solución. Después la solución se calentó a reflujo durante aproximadamente 2,5 horas. Se separó el disolvente a vacío y el residuo obtenido se disolvió en DCM y se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (2 veces), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite rojizo. Rendimiento: 5,30 g, 62%. Rf = 0,26 (sílice, EtOAc/hexano 1:4).

Preparación 4

3-(3-Clorofenil)indolina

Se disolvió 3-(3-clorofenil)indol (5,30 g, 23,3 mmoles) en 50 ml de BH_{3} 1 M en THF. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC. A la solución se añadió lentamente TFA (50 ml). Después de la adición, la solución se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se añadió a la solución lentamente BH_{3} 1 M en THF (40 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos y después se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite (Rendimiento; 3,93 g, 74%). Rf = 0,20 (sílice, EtOAc/hexano 1:4). EM (ES): 229,1; PM calculado = 229,7).

Preparación 5

1-Metilsulfonil-(3-clorofenil)-indolina

A una solución de 3-(3-clorofenil)indolina (3,88 g, 16,9 mmoles) y DIEA (2,40 g, 18,6 mmoles) en DCM (40 ml), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,13 g, 18,6 mmoles) a aproximadamente 0ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. La solución se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 veces), solución acuosa de HCl 1 N (2 veces) y salmuera (2 veces) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite. Rendimiento: 4,40 g, 85%, Rf = 0,41, sílice, EtOAc/hexano 1:2. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,02-7,14 (m, 3H), 4,59 (t, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,87 (dd, 1H), 2,92 (s, 3H).

Preparación 6

1-Metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina

A una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)indolina (4,40 g, 14,3 mmol, véase la Preparación 5) y cloruro de 4-clorobenzoilo (3,25 g, 18,6 mmol) en CS_{2} (25 ml) se añadió en porciones AlCl_{3} (7,62 g, 57,2 mmol) a aproximadamente 0ºC. Se formó inmediatamente un precipitado marrón. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas. A la mezcla se añadieron lentamente 100 ml de agua fría que contenía 3 ml de HCl concentrado. La solución se diluyó con DCM y la capa orgánica se separó y lavó con solución acuosa de HCl 1 N (2 veces), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:2. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido. Rendimiento = 3,90 g, 61%. Rf = 0,24 (sílice, EtOAc/hexano 1:2). EM (ES): 445,2; PM calculado = 445,4. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,67-7,76 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,02 (s, 3H).

Preparación 7 1-Metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol

Una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indolina (350 mg) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (356 mg) en dioxano (6 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 6 horas, y después se calentó a aproximadamente 95ºC toda la noche. El disolvente se separó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido. EM(ES): 443,2, PM calculado = 443,4, Rf = 0,38, sílice, EtOAc/hexano, 1:2. 195 mg, rendimiento: 56%.

Preparación 8

3-(3-Clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol

A una solución de 1-metilsulfonil-3-(3-clorofenil)-5-(4-clorobenzoil)indol (11,44 g, 25,76 mmol, véase la Preparación 7) en THF anhidro (150 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (33,5 ml, solución 1,0 M en THF). La solución resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 3 horas. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N (2 veces), solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces) y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 8,1 g, 86%.

Claims (34)

1. Un compuesto de fórmula (I),

59

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que

- - - - representa un enlace opcional;

X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18} y C(O)R^{19};

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o R^{1} y R^{2} cuando están en posiciones adyacentes, o R^{4} y R^{5}, o R^{11} y R^{12}, se consideran juntos par formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-; R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, arilo, alquilo, alquilo sustituido, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo, arilalquilo y arilalquilo sustituido;

R^{10} se selecciona del grupo que consta de H, amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, hidroxialquilo, hidroxicarbonilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, mono- o di-alquilamino, alcoxi, alquilcarbonilalquilo, cianoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilhidroxi, imidazoilo, imidazoilo sustituido, aminocarbonilalquilo, ariloxi, tio, alquiltio, OS(O_{2})R^{18}, OC(O)R^{19}, OC(O)NR^{20}R^{21}, OC(S)NR^{22}R^{23}, OS(O)NR^{29}R^{30}, OS(O)_{2}NR^{31}R^{32} y ariltio;

y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{37} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo;

o R^{20} y R^{21}, o R^{22} y R^{23}, o R^{29} y R^{30}, o R^{31} y R^{32} se consideran juntos para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{37}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}- y -(CR^{38}R^{39})_{t}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3 y t es 2 a 6;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, hidroxi y tio.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.

\newpage

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino, OS(O_{2})R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido, amino o cianoarilalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X es N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)NR^{20}R^{21} o S(O)_{2}NR^{29}R^{30}.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno metilo o hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{10} es OH, amino, OS(O_{2})R^{18}, o OC(O)NR^{20}R^{21}.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10. en el que R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno H.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que Z es hidrógeno.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Y es H, metilo, S(O)_{2}R^{18}, C(O)NR^{20}R^{21} o

\hbox{S(O) _{2} R ^{29} }

R^{30}.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

60

en la que R^{10} es OH e Y es H;

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es H;

R^{10} es OH e Y es

\vskip1.000000\baselineskip

61

\newpage

R^{10} es NH_{2} e Y es

62

R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

R^{10} es OH e Y es -CH_{3}; y

R^{10} es NH_{2} e Y es -CH_{3}.

15. Un compuesto de fórmula (II),

63

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que

- - - - representa un enlace opcional, con la condición de que sólo está presente uno de los enlaces opcionales en un compuesto de fórmula (I);

X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es oxígeno o azufre;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11},R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o cada par de R^{1} y R^{2}, R^{4} y R^{5}, y R^{11} y R^{12} cuando están en posiciones adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo, con la condición de que cuando R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo;

R^{10} se selecciona del grupo que consta de H, amino, azido, hidroxi, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, hidroxi-carbonilo, mono- o di-alquilamino, alquiloxi, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, imidazolilo, imidazolilo sustituido, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)R^{19}, OC(O)NR^{20}R^{21}, OC(S)NR^{22}R^{23}, OS(O)NR^{29}R^{30} y OS(O)_{2}NR^{31}R^{32};

R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{38}R^{39})_{t}- y -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es 1 ó 2;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi, heterociclilo y tio;

y R^{40} es H, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano o alquiloxi.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{10} es OH, H, halógeno, azido, amino, mono- o di-alquilamino, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H, alquilo, alquilo sustituido o cianoarilalquilo.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X es N-Y e Y es H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24} o S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno halógeno o H.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno cloro o H.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno alquilo (C_{1}-C_{4}) o H.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno metilo o H.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R^{10} es OH, amino, OS(O)_{2}R^{18}, OC(O)NR^{20}R^{21} o OS(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno H.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que Z es hidrógeno, halógeno o C(O)NR^{20}R^{21}.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que Y es H, metilo S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24} o S(O)_{2}NR^{31}R^{32}.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:

64

en la que Z es H, R^{10} es OH e Y es H;

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es H;

Z es H, R^{10} es OH e Y es

65

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

66

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-Fenilo;

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -CH_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

67

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

68

\newpage

Z es H, R^{10} es OH e Y es

69

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

70

Z es H, R^{10} es OH e Y es

71

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

72

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-CH_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es -S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{2}-CF_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

73

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

74

Z es H, R^{10} es OH e Y es

75

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

76

Z es H, R^{10} es OH e Y es

77

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

78

Z es H, R^{10} es OH e Y es

79

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

80

Z es H, R^{10} es OH e Y es -C(O)-NH_{2};

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es -C(O)-NH_{2};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

81

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

82

Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es

83

Z es Cl, R^{10} es NH_{2} e Y es -S(O)_{2}-CH_{3};

Z es H, R^{10} es OH e Y es

84

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

84

Z es H, R^{10} es OH e Y es

86

o

Z es H, R^{10} es NH_{2} e Y es

87

29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para tratar un tumor, fibrosis, reestenosis, neoplasma, infección fúngica, arteriosclerosis, carcinoma, tumor benigno, enfermedad de la retina, hepatitis, enfermedad renal, leucemia mieloide, infección vírica, tumor del sistema nervioso, infección vírica, tumor de pecho, tumor de páncreas, o tumor de cerebro en un sujeto que lo necesite.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 15, en la preparación de un medicamento para inhibir la prenil transferasa en un sujeto que lo necesite.

32. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguiente esquema, con un aril-litio de fórmula 2, en cuyo caso X^{3} es Li, en un disolvente orgánico inerte, hasta que la reacción se ha completado,

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

en el que P es un grupo protector,

Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O) NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es oxígeno o azufre;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo;

R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{38}R^{39})_{t}- y -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es 1 ó 2;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi, heterociclilo y tio;

y R^{40} es H, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.

33. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 2, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, de acuerdo con el siguientes esquema, con un reactivo de cloración hasta que la reacción se ha completado,

89

en el que

X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es oxígeno o azufre;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente H, halógeno, amino, ciano o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de H, halógeno, arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo;

R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} para cada caso son cada uno independientemente H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{38}R^{39})_{t}- y -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es 1 ó 2;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi, heterociclilo y tio;

y R^{40} es H, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.

34. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 3, de acuerdo con el siguiente esquema, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con amoniaco liquido anhidro o un disolvente orgánico inerte saturado con amoniaco anhidro cuando n, p y q son 0 cada uno, o hidróxido amónico cuando n, p y q no son cada uno 0, hasta que se ha completado la reacción

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X es N-Y, O o S, donde Y se selecciona del grupo que consta de H, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17}, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19},
C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32};

Z se selecciona del grupo que consta de H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, CR^{14}R^{15}R^{16}, S(O)R^{17},

\hbox{S(O) _{2} R ^{18} ,}

C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(O)OR^{24}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(S)OR^{25}, S(O)NR^{29}R^{30} y S(O)_{2}NR^{31}R^{32}, con la condición de que cuando esté presente el enlace opcional conectado a Z entonces Z es oxígeno o azufre;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{26} y R^{27} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, halógeno, hidroxi, tio y ciano, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino y alquil-carbonil-amino;

o cada par de R^{1} y R^{2}, o R^{4} y R^{5}, y R^{11} y R^{12}, cuando están en posiciones adyacentes, se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -O-CH=CH-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CR^{33}=CR^{34}-CR^{35}=CR^{36}-;

R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona cada uno independientemente de H, halógeno, amino, ciano, hidroxicarbonilo, o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo, y arilalquilo; con la condición de que cuando R^{7}, R^{8} o R^{9} está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazolilo, R^{7}, R^{8} o R^{9} es H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo, alcoxicarbonilo, alquil-S(O)-alquilo, alquil-S(O)_{2}-alquilo, cianoarilalquilo y arilalquilo;

R^{17} y R^{18}, para cada caso son cada uno independientemente H, OH o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} para cada caso son independientemente H o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo;

o cada par de R^{20} y R^{21}, R^{22} y R^{23}, R^{29} y R^{30}, y R^{31} y R^{32} se consideran juntos independientemente para formar un radical bivalente seleccionado del grupo que consta de -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CR^{38}R^{39})_{t}- y -(CH_{2})_{r}-NR^{40}-(C(O))_{u}-, donde r y s son cada uno independientemente 1 a 3, t es 2 a 6 y u es 1 ó 2;

R^{33}, R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{38} y R^{39} para cada caso se selecciona cada uno independientemente del grupo que consta de H, amino, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquiloxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, mono- o di-alquilamino, arilamino, hidroxi, heterociclilo y tio;

y R^{40} es H, S(O)_{2}R^{18}, C(O)R^{19}, C(O)NR^{20}R^{21}, C(S)NR^{22}R^{23}, C(O)OR^{24}, C(S)OR^{25}, S(O)_{2}NR^{31}R^{32} o un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.