ES2216543T3

ES2216543T3 - Complejos polimeros de glucuronoglucanos.

Info

Publication number: ES2216543T3
Application number: ES99935016T
Authority: ES
Inventors: Ivan Santar; Frantisek Kiss; Jiri Briestensky
Original assignee: Alpenstock Holdings Ltd
Current assignee: Alpenstock Holdings Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: AU5062199A; IE990616A1; IE990614A1; WO2000004891A2; CA2338141A1; CN1309666A; IE990611A1; US6706695B2; WO2000004939A1; US20060275251A1; US6596791B2; US6743775B2; WO2000004891A3; WO2000004877A1; AU5061999A; IE990618A1; CZ2001230A3; WO2000005269A1; JP2002521338A; IE990613A1

Abstract

Un complejo polimérico intermolecular biocompatible de: un componente aniónico que comprende ácido polianhidroglucurónico [PAGA] preparado hidrolizando parcialmente o completamente y neutralizando en un entorno oxidante una sustancia que contiene ácido polianhidroglucurónico; y un componente catiónico no proteico que comprende un oligómero o polímero natural, semisintético o sintético lineal o ramificado.

Description

Complejos polímeros de glucuronoglucanos.

La celulosa oxidada y sus derivados han sido ampliamente utilizados en medicina y farmacia desde la primera preparación por Chait y Kenyon [Shorygin P P., Chait E.V.:Zh Obshch. chim. 7, 188 (1937); Yackel E.C., Kenyon W.O.: J. Am. Chem. Soc. 64, 121 (1942)].

Se han introducido otros tipos de hemostáticos y antifibrinolíticos, no obstante, la celulosa oxidada especialmente en la forma altamente pura de un ácido polianhidroglucurónico y sus copolímeros (PAGA), y notablemente las sales de los mismos, se utiliza en diferentes aplicaciones medicinales como polímero semisintético completamente resorbible con efectos adversos mínimos en el organismo. Esto se verifica tanto para la sustancia básica preparada según GB 709684; US 4.100.341, como para las sales de la misma preparadas según patentes más recientes, tales como: CS AO 242920; EP 0659440A1 y WO-A-98/33822.

Se sabe que tras la aplicación de celulosa oxidada para detener una hemorragia superficial se forma una costra rígida, especialmente en las partes móviles del cuerpo, tales como las rodillas, los dedos o los tobillos. Esto puede ser una desventaja puesto que se puede quebrar e inducir a la reanudación de la hemorragia. Utilizando un hemostático según WO-A-98/33822 este inconveniente puede ser superado parcialmente alterando las condiciones tecnológicas de la fabricación (por ejemplo incrementando la cantidad de entrecruzamientos) que ocasionan la acumulación creciente de los fluidos corporales en la sustancia y de ese modo se optimiza la flexibilidad de la cubierta de la herida.

En las dos últimas décadas, durante las investigaciones de diferentes tipos de polisacáridos, se estableció que durante su biodegradación en el organismo viviente, resultaban influidas ciertas funciones de diferentes tipos de células. [Berger J., Nemec J., Sedlmayer P., Vortel V.: Report on Toxicological Investigation of a New Drug Preparation "Mikrocel", Internal Report, Research Institute for Pharmacy and Biochemistry, Praha, branch Pardubice-Rosice and Labem, 1984; Burchard W.: Polysacharide, Eigenschaften und Nutzung, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, pág. 144 (1985); US 5.166.137]. Dependiendo del tipo de enlace en la cadena glicosídica principal, del valor del grado de polimerización, de la presencia de diferentes grupos funcionales, y del grado de ionización de los mismos, del tipo de unidades estructurales, y del tipo de sal o sal compleja de los mismos, estos polisacáridos afectan al sistema inmune del organismo. Parece por ejemplo que los glucanos unidos mediante un enlace 1,3 \beta tienen propiedades inmunomoduladoras mientras que los glucanos unidos mediante 1,4 \beta suprimen el crecimiento tumoral. No obstante, existen excepciones a estas reglas. Un importante factor que refuerza estas propiedades es la presencia del ácido glucurónico en la cadena.

Se sabe que una gran proporción de enlaces entre las sustancias individuales que se producen en los organismos vivientes es de naturaleza no covalente, tales como los enlaces de hidrógeno, las fuerzas de Van der Waals, o los enlaces de carácter iónico especialmente con biopolímeros. Estos enlaces crean los denominados complejos poliméricos intermoleculares (IMC en sus siglas en Inglés) tales como por ejemplo, heparina - péptidos. En general estos complejos representan una nueva clase de sustancias macromoleculares formadas mediante la asociación de cadenas poliméricas individuales en macromoléculas a través de interacciones de enlace secundarias. Según la naturaleza de las interacciones estos complejos pueden ser subdivididos en complejos polielectrolíticos, complejos unidos a hidrógeno, estereocomplejos y complejos de transferencia de carga. Estos tipos de complejos tienen numerosas propiedades comunes, notablemente una estructura supermolecular organizada y la capacidad de crear otras entidades supermoleculares superiores. El rasgo característico es su capacidad para experimentar reestructuración dependiendo de las condiciones prevalentes en su entorno. Adicionalmente son susceptibles de experimentar reacciones de sustitución interpoliméricas y esto es debido especialmente a esta última capacidad para que los IMC en su comportamiento se aproximen a imitar los procedimientos bioquímicos que se producen en los organismos vivientes.

La invención implica en concreto el uso de ácidos polianhidroglucurónicos y sales de los mismos. En el término ácido polianhidroglucurónico y sales del mismo según se utiliza aquí también se incluyen los copolímeros de los mismos, especialmente con anhidroglucosa. Esto es referido de aquí en adelante como PAGA.

En la solicitud de patente copendiente WO-A-98/33822 se describen ácidos polianhidroglucurónicos y sales de los mismos concretos y un método para preparar semejantes compuestos. En concreto por consiguiente, en el término ácido polianhidroglucurónico y sales del mismo se incluyen los ácidos y las sales referidas en esta solicitud copendiente.

Explicación de la invención

Según la invención se proporciona un complejo polimérico intermolecular biocompatible de:

: un componente aniónico que comprende ácido polianhidroglucurónico [PAGA] preparado hidrolizando parcialmente o completamente y neutralizando en un entorno oxidante una sustancia que contiene ácido polianhidroglucurónico; y

: un componente catiónico no proteico que comprende un oligómero o polímero natural, semisintético o sintético lineal o ramificado o un

complejo polimérico intermolecular biocompatible de:

: un componente aniónico que comprende una cadena polisacárida lineal o ramificada donde al menos el 5% de las unidades estructurales básicas son ácido glucurónico; y

: un componente catiónico seleccionado entre;

: derivados de acrilamida, metacrilamida y copolímeros de los mismos;

: un polisacárido natural cationizado;

: un poliaminoácido sintético;

: un antifibrinolítico sintético;

: un péptido natural o semisintético; y

: un aminoglucano o derivados del mismo.

En una realización preferida de la invención, el componente catiónico contiene nitrógeno que o bien porta una carga positiva o bien la carga positiva es inducida por contacto con el componente aniónico de origen polisacárido.

En un caso, el componente catiónico se selecciona entre los derivados de acrilamida, metacrilamida y copolímeros de los mismos. Preferiblemente el componente catiónico se selecciona entre poliacrilamida, copolímero de metacrilato de hidroxietilo e hidroxipropil-metacrilamida, copolímeros de acrilamida, acrilato de butilo, anhídrido maléico y/o metacrilato de metilo.

En otro caso, el componente catiónico es un polisacárido natural cationizado. Preferiblemente el polisacárido es almidón, celulosa o goma. La goma puede ser cloruro de gomaguarhidroxipropiltriamonio.

En otro caso, el componente catiónico es un poliaminoácido sintético o semisintético. Preferiblemente el componente catiónico es polilisina, poliarginina, o \alpha, \beta-poli-[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida].

En una realización adicional, el componente catiónico es un antifibrinolítico sintético. El antifibrinolítico puede ser un dibromuro de hexadimetrina (polibreno).

En otra realización más, el componente catiónico es un péptido natural o semisintético. Preferiblemente el péptido es una protamina, gelatina, fibrinopéptido, o derivados de los mismos.

En un caso adicional, el componente catiónico es un aminoglucano o derivados del mismo. Preferiblemente el aminoglucano es quitina fraccionada o su quitosana derivada desacetilada. El aminoglucano puede ser de origen microbiano o se aísla de caparazones de artrópodos tales como cangrejos.

En este caso, preferiblemente el ácido polianhidroglucurónico y las sales del mismo contienen en su cadena polimérica del 8 al 30 por ciento en peso de grupos carboxilo, siendo al menos el 80 por ciento en peso de estos grupos de tipo urónico, a lo sumo el 5 por ciento en peso de grupos carbonilo, y a lo sumo el 0,5 por ciento en peso de nitrógeno unido. Preferiblemente el ácido polianhidroglucurónico y las sales del mismo contienen en su cadena polimérica a lo sumo el 0,2 por ciento en peso de nitrógeno unido.

En una realización preferida, la masa molecular de la cadena polimérica del componente aniónico es de 1x10^{3} a 3x10^{5} Daltons, idealmente, la masa molecular de la cadena polimérica del componente aniónico oscila de 5x10^{3} a 1,5x10^{5} Daltons.

Muy preferiblemente el contenido de grupos carboxilo está en el intervalo del 12 a 26 por ciento en peso, siendo al menos el 95 por ciento en peso de estos grupos de tipo urónico.

En una realización preferida de la invención el componente aniónico contiene a lo sumo el 1 por ciento en peso de grupos carbonilo.

Los grupos carbonilo son preferiblemente hemiacetales 2,6 y 3,6 intra- e intermoleculares, hemialdales 2,4 y aldehídos C2-C3.

El componente catiónico puede ser gelatina hidrolizada.

Alternativamente, el componente catiónico es la quitosana.

La presente invención también proporcionar una composición farmacéutica o cosmética que incluye al menos un complejo biocompatible de la invención.

Preferiblemente en la composición se incluye al menos una sustancia biológicamente activa biocompatible.

En la composición se pueden incluir alternativamente o adicionalmente al menos un coadyuvante biológicamente aceptable.

Descripción detallada

Los autores de la presente invención han encontrado que preparando complejos intermoleculares poliméricos (IMC) de glucuronoglucanos, notablemente PAGA microdispersados, preparados especialmente según WO-A-
98/33822 es posible potenciar el efecto hemostático de los productos finales sobre esta base y las propiedades de la cubierta de la herida temporal formada tras lograr la hemostasis tales como su flexibilidad y resistencia al agrietamiento sobre partes móviles del cuerpo.

También es posible incrementar las propiedades fisicoquímicas de los productos finales sobre esta base. Semejantes IMC hacen posible preparar formas de aplicación cuya fabricación a partir de PAGA puro o sus sales simples es extremadamente difícil. Entre tales formas de aplicación se incluyen estructuras de tipo textil no tejidas o películas poliméricas. Para modificar o incrementar las propiedades mecánicas físicas es suficiente utilizar incluso una cantidad relativamente pequeña de un contraión polimérico mientras sea posible para obtener propiedades de aplicación adecuadas en un amplio intervalo de concentración de los componentes. La razón de glucuronoglucano a contraión polimérico puede ser de 0,99:0,01 a 0,01:0,99.

Otra ventaja de los IMC basados en glucuronoglucano es la posibilidad de controlar sus propiedades biológicas por ejemplo variando el grado de hemostasis, el tiempo de resorción, o las propiedades inmunomoduladoras, y similares.

Los cationes poliméricos adecuados para formar IMC con glucuronoglucanos preparados por ejemplo según WO-A-98/33822 pueden ser subdivididos aproximativamente en los siguientes grupos:

1. Oligómeros y polímeros que contienen nitrógeno biocompatibles sintéticos

a): Derivados de acrilamida y metacrilamida y sus copolímeros [tales como poliacrilamida, copolímero de metacrilato de hidroxietilo e hidroxipropilmetacrilamida, copolímero de acrilamida, acrilato de butilo, anhídrido maléico, y metacrilato de metilo, y similares], u otros polisacáridos naturales cationizados tales como almidones, celulosas, o gomas tales como cloruro de gomaguarhidroxipropiltriamonio.

b): Poliaminoácidos sintéticos o semisintéticos tales como polilisina, poliarginina, \alpha, \beta-poli-[N-(2-hidroxietil)-DL-asparamida. También se pueden incluir en este grupo antifibrinolíticos sintéticos como dibromuro de hexadimetrina (polibreno).

2. Péptidos naturales o semisintéticos tales como gelatina, protaminas, o fibrinopéptidos, y sus derivados.

3. Aminoglucanos naturales tales como quitina fraccionada y su quitosana derivada desacetilada, de origen microbiano o aislada de caparazones de artrópodos tales como cangrejos.

Al preparar los IMC sobre una base de PAGA según la invención estos tres grupos de sustancias pueden ser combinados para obtener las propiedades requeridas del producto final.

En general se puede decir que los IMC en los que se utilizan las sustancias de 1a y 1b se utilizarían preferiblemente para preparar diferentes tipos de materiales de curación biocompatibles altamente absorbentes en forma de materiales no tejidos, películas, emplastos, y almohadillas.

Los IMC en los que se utilizan las sustancias de 2 y 3 pueden servir como agentes hemostáticos eficaces para aplicaciones internas en forma microfibrilar, en forma mocrodispersa como polvos espolvoreables, en forma de películas, gránulos, tabletas o estructuras de tipo textil no tejidas. Esas preparaciones también despliegan propiedades antiadherentes.

Los autores de la presente invención han encontrado también que en forma de matrices de cultivo celular de tipo película los últimos IMC que incorporan PAGA y las sales de los mismos preparados según WO-A-98/33822 tienen un efecto favorable sobre el crecimiento de fibroblastos y queratinocitos.

Si bien también es posible crear IMC que utilizan escleroproteínas estructurales de tipo colágeno como se describe en WO 9800180A, es preferible utilizar los grupos de sustancias anteriormente mencionados debido a la posibilidad de contaminación del producto final por telopéptidos, virus o pirógenos. El colágeno puede afectar de una manera no controlada, la respuesta inmune del organismo debida a la formación de anticuerpos puede ser provocada por cualquier porción de la estructura del colágeno incluso aunque los determinantes principales se produzcan en las regiones terminales de la macromolécula de colágeno. La eliminación de telopéptidos resuelve sólo parcialmente el problema de la antigenicidad (Michaeli et al: Science, 1969, 166, 1522).

Mediante la preparación de los IMC según la invención es posible potenciar esencialmente las propiedades de los glucuronoglucanos preparados originalmente tales como PAGA 1,4 \beta. Por ejemplo, se puede utilizar una sal compleja intermolecular de PAGA y gelatina en una única etapa de producción para preparar productos finales en forma de material no tejido, películas, gránulos microdispersados, o dispersiones. En contraste con el colágeno, la gelatina adecuadamente hidrolizada es bien tolerada, no tiene toxicidad o efectos secundarios y es una materia prima mucho menos costosa. Los autores de la presente invención descubrieron que este complejo tenía propiedades hemostáticas muy buenas siendo aproximadamente un 40% superiores que las de la sal de calcio/sodio de PAGA. Esto es a pesar del hecho de que la gelatina en sí misma sólo despliega un efecto hemostático tras a adición de trombina [Swartz S.I. et al.: Principles of Surgery, St. Louis: McGraw Hill Co., 1979, págs. 122-123]. En este caso, la absorción en el organismo puede ser controlada cambiando la composición del complejo en el intervalo de decenas de horas a varios meses. Este complejo tiene una eficacia hemostática más alta y se puede utilizar como producto de emboliación o microemboliación. También se puede utilizar para preparar capas hemostáticas de apósitos multicapa altamente absorbentes o emplastos resorbibles, aunque también se puede aplicar polibreno o protaminas más costosamente.

Una ventaja importante de estos IMC es el hecho de que los compuestos pueden ser preparados en una sola operación de fabricación utilizando el procedimiento hidrolítico descrito en WO-A-98/33822 lo que hace efectivo el coste de estos productos.

Estos IMC pueden ser modificados adicionalmente mediante sustancias biológicamente activas y/o biológicamente aceptables. Puesto que los IMC preparados mediante el presente procedimiento son de naturaleza o bien microdispersada o bien microfibrilar, las sustancias activas tienden a unirse uniformemente y también se liberan uniformente en el organismo sin necesidad de otros coadyuvantes tales como ceras o estearatos microcristalinos. No obstante, no se excluye la adición de semejantes coadyuvantes.

Las sustancias biológicamente activas que pueden ser incorporadas al IMC pueden implicar, por ejemplo, antibióticos que portan al menos una carga positiva débil en la molécula tales como cefalosporinas (cefalotaxina), aminoglicósidos (neomicina, gentamicina, amikacina), penicilinas (tikarcilina) o macrólidos (eritromicina, claritromicina) y similares.

En los casos en los que se utilizan la sal de calcio/sodio de PAGA o sus complejos IMC según la invención como agentes de microemboliación o emboliación en la quimioterapia regional de tumores malignos, se pueden incorporar tipos adecuados de citostáticos tales como adriamicina o derivados de 1,4-diaminoantraquinona. También es posible utilizar los IMC como ligandos de separación para citostáticos basados en platino(II).

Entre las sustancias biológicamente aceptables utilizadas para la modificación de los IMC se incluyen, por ejemplo, glicerol y sus polímeros (poligliceroles); mono-, di-, y ciertos triglicéridos; polietilenglicoles; monopropilenglicol; copolímeros de bloques de óxidos de polietileno y óxidos de polipropileno (Pluronic); almidones; ciclodextrinas; poli(alcoholes vinílicos); celulosa y sus derivados; en general, las sustancias que, a las concentraciones utilizadas, no son irritantes o tóxicas para el organismo vivo a la vez que son capaces de optimizar adicionalmente las propiedades fisicomecánicas del producto final basado en los IMC según la invención.

La invención se entenderá más claramente a partir de los siguientes ejemplos de complejos poliméricos de glucuronoglucanos.

Ejemplo 1

Material:	algodón de fibra larga - lana de algodón
	medicinal oxidado con N_{x}O_{y} (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 18,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,1% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 0,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua desmineralizada 2 \muS
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	ácido acético de grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	H_{2}O_{2} grado anal. 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	N-HANCE 3000 cloruro de gomaguarhidroxipropiltriamonio (Aqualon-Hercules)

Equipo:	mezcladora: agitación en fondo, 150 litros
	(duplicador), EXTRA S de acero inoxidable
	tamiz vibrador: acero inoxidable, malla 150

	bomba de aire giratoria: diámetro de rotor, 150 mm
	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	vaso de precipitación: 5 litros
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro termopar

Procedimiento

Se colocaron 30 g de N-HANCE 3000 en una vaso de precipitación de 5 \ell y se añadieron 3 \ell de agua desmineralizada 2\muS. Los contenidos del vaso de precipitación se agitaron intensamente durante 30 minutos. El valor de pH se ajustó a menos de 4,5 mediante la adición de una solución de ácido acético conduciendo al aumento de la viscosidad.

Se introdujeron 60 \ell de agua desmineralizada 2\muS en una mezcladora. Se añadieron 3 kg de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O de grado anal. y los contenidos se calentaron a una temperatura de 50ºC con agitación. Al disolver el cloruro de calcio se interrumpió la agitación y se introdujeron 2,7 kg de lana de algodón oxidado bruto. La mezcladora se cerró y los contenidos se agitaron durante 120 segundos. El valor de pH de los contenidos se ajustó mediante adición de una solución al 20% de Na_{2}CO_{3} a 6 - 6,5 y se introdujeron 13 kg de H_{2}O_{2} al 30%. La suspensión de fibra se agitó suavemente durante 10 minutos. Después se reajustó el valor de pH a 4,5 - 5,0 y se introdujo la solución viscosa preparada de N-HANCE 3000. Los contenidos de la mezcladora se agitaron intensamente durante 30 segundos. Con posterioridad se introdujeron en la mezcladora 60 \ell de etanol rectificado sintético conc. al 98%. Quince segundos después de añadir el etanol los contenidos de la mezcladora se transfirieron a un tamiz vibrador, y el líquido sobrenadante se separó mediante filtración. La torta de la filtración se redispersó en la mezcladora en 60 \ell de una mezcla de 18 \ell de etanol rectificado sintético conc. al 98% y 42 \ell de agua desmineralizada 2\muS. La suspensión de fibra se filtró de nuevo sobre el tamiz vibrador.

El material aislado preparado de este modo puede servir adicionalmente para preparar productos finales de tipo no tejido a través de un procedimiento en mojado o en seco.

Análisis
	contenido de Ca	4,0% b/p
	contenido de Na	1,8% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	20,7% b/p

Ejemplo 2

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 litro
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de
	aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación de 1 litro equipado con un turboagitador y un calentador, se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada, se añadieron 15,73 g de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O y tras la disolución, se introdujeron 40,0 g de una solución de Na_{2}CO_{3} al 20% con agitación. Con posterioridad, se añadieron 50 g de Linters oxidados a la emulsión de color blanco formada y los contenidos se calentaron hasta 95ºC con la intensidad de agitación ajustada al máximo. Al cabo de 10 minutos, se añadieron al matraz 30 g de H_{2}O_{2} al 30% y la hidrólisis continuó durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron después por debajo de 60ºC en un baño de agua y el pH del sistema se ajustó a un valor de 4,5-5,0 mediante la adición de una solución al 20% de Na_{2}CO_{3}. Se añadió una solución de gelatina (10 g de gelatina en 70 g de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC y se dejó reaccionar durante otros 20 minutos. Los contenidos del matraz se enfriaron después a 30ºC en un baño de agua y se añadieron gradualmente 626 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación. La suspensión de IMC formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99,9%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. El gel formado se centrifugó y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

El producto se puede utilizar, por ejemplo, para microemboliación, para la preparación de polvos espolvoreables hemostáticos, para la fabricación de fármacos poliméricos, v.g. basados en citostáticos, o para la preparación de partículas esféricas para macroemboliación.

Análisis
	contenido de Ca	4,4% b/p
	contenido de Na	2,7% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	20,5% b/p
	contenido de N	1,8% b/p

Ejemplo 3

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	NaOH de grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 litro
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de
	aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación de 1 litro equipado con un turboagitador y un calentador, se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada, y se añadieron 8 g de NaOH. Tras la disolución, se añadieron 50 g de Linters oxidados, los contenidos se calentaron hasta 70ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Al cabo de 20 minutos, se añadieron al matraz 40 g de H_{2}O_{2} al 30%, la temperatura se incrementó a 85ºC, y se mantuvo durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron después a 50ºC en un baño de agua y al producto de la hidrólisis se añadió una solución de gelatina (10 g de gelatina en 70 g de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC. La temperatura se bajó a 25-30ºC y el pH del sistema se verificó y se ajustó a un valor de 6,0 - 6,5. Con posterioridad se añadieron gradualmente 626 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación. La suspensión de IMC formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. El gel formado se centrifugó y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

Análisis
	contenido de Na	3,8% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	21,5% b/p
	contenido de N	2,7% b/p

Ejemplo 4

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	quitosana, grado de desacetilación del 92% (Henkel)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 litro
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de
	aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación, se colocaron 250 ml de H_{2}O doblemente destilada, y se añadieron 5 g de NaOH. Tras la disolución, se introdujeron con agitación 50 g de Linters oxidados, la temperatura aumentó a 50ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Tras hidrolizar durante 15 minutos, se añadieron gradualmente al sistema 35 g de H_{2}O_{2} al 30% y la temperatura se mantuvo a 50ºC durante otros 20 minutos. Los contenidos se enfriaron a 30ºC y se añadieron 400 g de una solución al 5% de quitosana altamente viscosa. Los contenidos del matraz se agitaron después intensamente durante otros 10 minutos, y el pH del sistema se ajustó mediante la adición de NaOH a un valor de 7,0. Con posterioridad se añadieron 300 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación. La suspensión de IMC formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. El gel formado se centrifugó y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

\newpage

Análisis
	contenido de Na	1,8% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	10,4% b/p
	contenido de N	2,8% b/p

Ejemplo 5

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	NaOH (Lachema, a.s. Neratovice)
	HCl al 39% grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)
	Ambroxol (H. Mack, Germany)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 2 \ell
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	molino de peines de laboratorio ALPINE (35.000 rpm)
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación, se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada, y se añadieron 8 g de NaOH. Tras la disolución, se introdujeron con agitación 50 g de Linters oxidados, la temperatura aumentó a 70ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Tras hidrolizar durante 20 minutos, se añadieron gradualmente al sistema 40 g de H_{2}O_{2} al 30% y la temperatura se incrementó, y se mantuvo a 85ºC durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron por debajo de 50ºC en un baño de agua y al producto hidrolizado se añadió una solución de gelatina (2 g de gelatina en 70 g de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC. La temperatura se bajó a 25 - 30ºC y el pH del sistema se verificó y se ajustó a un valor de 1,6 - 1,8 mediante la adición de HCl al 39%. Con intensa agitación, se añadió gradualmente una solución de Ambroxol (25 g de hidrocloruro de ambroxolio en 500 ml de H_{2}O doblemente destilada). Después de agitar durante 5 minutos el valor de pH se ajustó a 4,3 - 4,6 añadiendo una solución de NaOH al 5%, y se añadieron 600 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación. La suspensión de Ambroxol que contenía el IMC formado de ese modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar, con posterioridad, en 800 ml de etanol al 60% y 250 ml de etanol al 98%, donde se dejó estar durante un mínimo de 10 horas. El sistema se centrifugó de nuevo y el producto se secó a 40ºC en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente. Se obtuvo un polvo de color blanco a ligeramente amarillento y se desaglomeró adicionalmente en un molino de peines Alpine.

El producto sirve para la preparación de fármacos mucorreguladores con una acción prolongada.

Análisis
	contenido de Na	4,6% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	14,8% b/p
	contenido de N	1,9% b/p

Ejemplo 6

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)
	sulfato de gentamicina (MERCK)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 2 \ell
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	molino de peines ALPINE
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de aire caliente
	liofilizador (Leibold Heraus, Germany)

Procedimiento

En un matraz de sulfonación de 2 litros equipado con un turboagitador y un calentador, se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada, se añadieron 15,73 g de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O y tras la disolución, se introdujeron 40,0 g de una solución de Na_{2}CO_{3} al 20% con agitación. Con posterioridad, se añadieron 50 g de Linters oxidados a la emulsión de color blanco formada y los contenidos se calentaron hasta 95ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Al cabo de 10 minutos, se añadieron al matraz 30 g de H_{2}O_{2} al 30% y la hidrólisis continuó durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron después por debajo de 60ºC en un baño de agua y el pH del sistema se ajustó a un valor de 4,5-5,0 mediante la adición de una solución al 20% de Na_{2}CO_{3}. Se añadió una solución de gelatina (10 g de gelatina en 70 g de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC y se dejó reaccionar durante otros 20 minutos. Los contenidos del matraz se enfriaron después por debajo de 30ºC en un baño de agua y se añadieron gradualmente 40 g de sulfato de gentamicina en 600 ml de H_{2}O doblemente destilada en 10 minutos. Después se añadieron gradualmente 626 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación a la suspensión de IMC que contenía antibiótico formada. La suspensión de IMC formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99,9%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. El gel formado se centrifugó y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

El producto se puede utilizar, por ejemplo, para la fabricación de un polvo espolvoreable o un pulverizador de polvo para el tratamiento de heridas infectadas.

Análisis
	contenido de Ca	2,4% b/p
	contenido de Na	1,6% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	9,6% b/p
	contenido de N	2,7% b/p

Ejemplo 7

Material:	algodón de fibra larga - lana de algodón
	medicinal oxidado con N_{x}O_{y} (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,1% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 0,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua desmineralizada 2\muS
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	ácido acético de grado analítico (Lachema, a.s. Neratovice)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	N-HANCE 3000 cloruro de gomaguarhidroxipropiltriamonio (Aqualon-Hercules)
	polibreno (bromuro de hexadimetrina) (FLUKA)
	gluconato de clorhexidina

Equipo:	mezcladora: agitación en fondo, 150 litros
	(duplicador), EXTRA S acero inoxidable
	tamiz vibrador: acero inoxidable, malla 150
	bomba de aire giratoria: diámetro de rotor, 150 mm
	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	vaso de precipitación: 5 litros
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro termopar

Procedimiento

Se introdujeron 60 \ell de agua desmineralizada 2\muS en una mezcladora. Se añadieron 3 kg de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O de grado anal. y los contenidos se calentaron a una temperatura de 50ºC con agitación. Al disolver el cloruro de calcio se interrumpió la agitación y se introdujeron 2,7 kg de la lana de algodón oxidado bruto. La mezcladora se cerró y los contenidos se agitaron durante 120 segundos. Después, el valor de pH de los contenidos se ajustó mediante adición de una solución al 20% de Na_{2}CO_{3} a 6 - 6,5 y se introdujeron 13 kg de H_{2}O_{2} al 30%. La suspensión de fibra se agitó suavemente durante 10 minutos. Se reajustó el valor de pH a 4,5 - 5,0 y se introdujo la solución viscosa preparada de N-HANCE 3000. Los contenidos de la mezcladora se agitaron intensamente durante 30 segundos. Después se introdujo lentamente en 10 minutos una solución de 35 g de digluconato de clorhexidina en 350 ml de agua desmineralizada 2\muS. En otros 10 minutos, se añadió una solución de polibreno que contenía 120 g de polibreno en 1.000 ml de agua desmineralizada 2\muS. Con posterioridad se introdujeron en la mezcladora 60 \ell de etanol rectificado sintético conc. al 98%. Quince segundos después de añadir el etanol los contenidos de la mezcladora se transfirieron a un tamiz vibrador, y el líquido sobrenadante se separó mediante filtración. La torta de la filtración se redispersó en la mezcladora en 60 \ell de una mezcla de 18 \ell de etanol rectificado sintético conc. al 98% y 42 \ell de agua desmineralizada 2\muS. La suspensión de fibra se filtró de nuevo sobre el tamiz vibrador.

El material aislado preparado de este modo puede servir adicionalmente para preparar, a través de un procedimiento en mojado o en seco, productos finales de tipo no tejido que tienen una actividad hemostática y un efecto bactericida mejorado.

Análisis
	contenido de Ca	3,6% b/p
	contenido de Na	1,9% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	18,1% b/p
	contenido de N	0,35% b/p

Ejemplo 8

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	Quitosana, grado de desacetilación del 92%
	(Henkel)
	claritromicina lactobionan (Abbot Laboratories)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 litro
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de aire caliente
	bolsa de diálisis (celulosa regenerada)
	liofilizador (Leybold Heraus, Germany)
	molino de peines de laboratorio ALPINE (35.000 rpm)

Procedimiento

En un matraz de sulfonación se colocaron 250 ml de H_{2}O doblemente destilada y se añadieron 5 g de NaOH. Tras la disolución, se introdujeron 25 g de Linters oxidados con agitación, la temperatura aumentó a 50ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Tras hidrolizar durante 15 minutos, se añadieron al sistema 35 g de H_{2}O_{2} al 30% y la temperatura se mantuvo a 50ºC durante otros 20 minutos. Los contenidos se enfriaron por debajo de 30ºC y se añadieron 400 g de una solución al 2% de quitosana altamente viscosa, que tenía un valor de pH de 3,5. Los contenidos del matraz se agitaron después intensamente durante otros 10 minutos, y el pH del sistema se ajustó, mediante la adición de NaOH, a un valor de 7,0. Durante otros 10 minutos, se introdujo una solución de claritromicina (44 g de claritromicina en 456 ml de H_{2}O doblemente destilada) y el pH del sistema se ajustó a un valor de 7,0 - 7,5. Se interrumpió la agitación, los contenidos del matraz se transfirieron a una bolsa de diálisis y se sometieron a diálisis frente a agua durante 48 horas. Con posterioridad, el producto se aisló mediante centrifugación, se liofilizó, y se disgregó utilizando un molino de peines de laboratorio ALPINE.

El producto se puede utilizar, por ejemplo, para preparar tabletas o gránulos eficaces contra Helicobacter pylori que se produce en el tracto gastrointestinal.

Análisis
	contenido de Na	4,8% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	18,8% b/p
	contenido de N	0,7% b/p

Ejemplo 9

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	NaOH de grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)

	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)
	Bi(NO_{3})\cdot5H_{2}O (MERCK)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 2 litros
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o secadora de aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada y se añadieron 8 g de NaOH. Tras la disolución, se introdujeron con agitación 50 g de Linters oxidados, la temperatura se incrementó a 70ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Después de hidrolizar durante 20 minutos, se añadieron gradualmente al sistema 40 g de H_{2}O_{2} al 30% y la temperatura se incrementó, y se mantuvo, a 85ºC durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron después por debajo de 50ºC en un baño de agua, y al producto de la hidrólisis se añadió una solución de gelatina (0,5 g de gelatina en 50 ml de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC. La temperatura se bajó a 25-30ºC y el pH del sistema se verificó y se ajustó a un valor de 1,6 - 1,8 mediante la adición de HCl al 39%. Se introdujo una solución de BiNO_{3} recién preparada (54 g de BiNO_{3}\cdot5H_{2}O en 746 ml de H_{2}O) y l temperatura se mantuvo durante otros 15 minutos. La temperatura se bajó a 25 - 30ºC y el pH del sistema se verificó y se ajustó a un valor de 5,5 - 6,0. Después se añadieron gradualmente 626 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98% con intensa agitación. La suspensión de IMC que contenía BiO^{+} formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante un mínimo de 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. La suspensin formada se centrifugó de nuevo y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

El producto se puede utilizar, por ejemplo, para la preparación de polvos espolvoreables para el tratamiento de heridas o tabletas para el tratamiento de disfunciones del tracto gastrointestinal.

Análisis
	contenido de Na	1,9% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	20,0% b/p
	contenido de N	<0,3% b/p
	contenido de Bi	4,7% b/p

Ejemplo 10

Material:	algodón de fibra corta oxidado (Linters-Temming) (propietario)
	\hskip1cm C_{6}OOH 16,8% b/p
	\hskip1cm contenido de ceniza < 0,15% b/p
	\hskip1cm \SigmaC=O \hskip2,1cm 2,6% b/p
	solución al 20% de Na_{2}CO_{3} (Lachema, a.s. Neratovice)
	CaCl_{2}\cdot6H_{2}O grado anal. (Lachema, a.s. Neratovice)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	etanol, rectificado sintético conc. al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	isopropanol al 99,9% (Neuberg Bretang)
	H_{2}O_{2} grado anal. al 30% (Lachema, a.s. Neratovice)
	gelatina (PhBs 1997)
	hidrocloruro de cimetidina (SPOFA)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 2 litros
	calentador 1,5 kW
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	baño de agua con termostato
	aparato para medida de pH PICCOLO
	termómetro de vidrio
	secadora de vacío giratoria o de aire caliente

Procedimiento

En un matraz de sulfonación de 1 litro equipado con un turboagitador y un calentador, se colocaron 400 ml de H_{2}O doblemente destilada, se añadieron 15,73 g de CaCl_{2}\cdot6H_{2}O y tras la disolución, se introdujeron 40,0 g de una solución de Na_{2}CO_{3} al 20% con agitación. Se añadieron 50 g de Linters oxidados a la emulsión de color blanco formada y los contenidos se calentaron hasta 95ºC y la intensidad de agitación se ajustó al máximo. Al cabo de 10 minutos, se añadieron al matraz 30 g de H_{2}O_{2} al 30% y la hidrólisis continuó durante otros 10 minutos. Los contenidos se enfriaron después por debajo de 60ºC en un baño de agua y el pH del sistema se ajustó a un valor de 4,5-5,0 mediante la adición de una solución al 20% de Na_{2}CO_{3}. Se añadió una solución de gelatina (10 g de gelatina en 70 g de H_{2}O doblemente destilada) templada a 50ºC y se dejó reaccionar durante otros 20 minutos. Los contenidos del matraz se enfriaron después por debajo de 30ºC en un baño de agua y se añadió una solución de cimetidina (36 g de hidrocloruro de cimetidina en 400 ml de H_{2}O doblemente destilada) con agitación intensa. Los contenidos se agitaron intensamente durante y se añadieron gradualmente 800 ml de etanol rectificado sintético conc. al 98%. La suspensión de IMC formada de este modo se aisló utilizando una centrífuga de laboratorio. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta se volvió a dispersar en 250 ml de etanol al 50%. El sistema se centrifugó de nuevo y tras la separación del líquido sobrenadante, el IMC se volvió a dispersar en 250 de etanol rectificado sintético conc. al 98% y se dejó estar durante 4 horas. Después se centrifugó de nuevo, se volvió a dispersar en isopropanol al 99,9%, y se dejó estar durante un mínimo de 10 horas a 20ºC. El gel formado se centrifugó y el producto se secó en una secadora de vacío giratoria o una secadora de aire caliente.

El producto se puede utilizar, por ejemplo, para la fabricación de tabletas o granulados para el tratamiento de úlceras gastrointestinales u otras ulceraciones no malignas.

Análisis
	contenido de Ca	4,4% b/p
	contenido de Na	2,7% b/p
	contenido \SigmaC=O	0,0% b/p
	contenido de COOH	20,5% b/p
	contenido de N	2,1% b/p

Ejemplo 11

Material:	complejo de IMC-celulosa oxidada
	microdispersa (MDOC) (como para el Ejemplo 2 anterior)
	[(2S;2R)]-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutenoil]-L-leucina (Bestatina)
	(Boehringer Mannheim, Germany)
	agua doblemente destilada (PhBs 1997)
	metanol de grado analítico conc. (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	éter dietílico (Lachema, a.s. Neratovice)

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 2 \ell
	centrífuga de laboratorio: 4.000 rpm
	secadora de aire caliente

Procedimiento

El complejo de IMC-MDOC según se preparó en el Ejemplo 2 anterior se redispersó en agua doblemente destilada en un matraz de sulfonación utilizando un turboagitador. Se añadió al matraz una solución de Bestatina en metanol en una cantidad suficiente para producir una concentración del 10% b/p de Bestatina en el complejo de Bestatina-gelatina-MDOC resultante. Tras una completa homogeneización, la suspensión formada se aisló mediante centrifugación. El líquido sobrenadante se separó mediante filtración y la torta de la filtración se volvió a dispersar en metanol concentrado, se centrifugó, se volvió a dispersar en éter dietílico, y después de dejar estar durante 1 hora, se secó en una secadora de aire caliente.

El producto, una forma microdispersada del complejo de Bestatina-gelatina-MDOC, se puede utilizar, por ejemplo, para preparar agentes de microemboliación utilizados en quimioterapia regional de tumores malignos o estructuras para apósitos planos para el tratamiento de heridas.

Los siguientes son ejemplos de aplicación que ilustran algunos de los usos de los productos formados en los ejemplos 1 a 11.

Ejemplo A Preparación de tabletas y peletes a partir del complejo IMC-MDOC

MDOC =	Celulosa oxidada microdispersa

Material:	complejo IMC-MDOC - ver el Ejemplo 2
	estearato de magnesio (SIGMA)
	ácido ascórbico (MERCK)
	acetato de \alpha-tocoferol (Slovakofarma Hlohovec)
	etanol rectificado sintético (Chemopetrol Litvinov, a.s.)

Equipo:	máquina para formar tabletas (KORSCH EK 0, Berlin)
	amasadora (Nautamix 300)
	secador de contracorriente BINDER

Procedimiento

Se colocaron 10 kg de complejo IMC-MDOC de una composición según el Ejemplo 2 en la amasadora, y se añadieron 660 g de ácido ascórbico micronizado, 1.660 g de acetato de \alpha-tocoferol emulsionado en 2.500 ml de etanol, y 1.000 g de estearato de magnesio. La mezcla se homogeneizó durante 3 horas. Después se secó en una secadora de contracorriente a una temperatura de 50ºC hasta que se eliminó el metanol.

Cien gramos del polvo seco resultante se introdujeron en la máquina para formar tabletas, y la fuerza para la formación de tabletas se ajustó a un valor de 7 kN.

Resultado

Las tabletas preparadas eran lisas y estaban bien cohesionadas y tenían un peso de 0,5 g. La velocidad de disgregación de las tabletas en solución salina F1/1 fue de 17 minutos a 20ºC, y de 8 minutos a 37ºC.

Ejemplo de Aplicación

Un paciente de 57 años de edad, que presentaba un alto contenido de colesterol en sangre se trató con tabletas de MDOC administradas oralmente durante 50 días, a una dosis de 6 tabletas al día. Tras el tratamiento, se redujeron significativamente tanto en contenido de LDL como el contenido de colesterol totales.

Análisis de sangre:	Antes del tratamiento	Después del tratamiento
Colesterol total	7,70 mmoles/l	5,70 mmoles/l
HDL	1,16 mmoles/l	1,30 mmoles/l
LDL	4,40 mmoles/l	3,30 mmoles/l
Triacilgliceroles	1,81 mmoles/l	1,80 mmoles/l

Ejemplo B Preparación de tabletas y peletes con complejo de IMC-MDOC conteniendo claritromicina

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 8
	MDOC, tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum,
	área de superficie específica 86 m^{2},
	contenido de grupo COOH 22,2% b/p,
	contenido de Ca 4,2% b/p, contenido de Na 3,8% b/p
	complejo IMC-MDOC conteniendo BiO^{+} - ver Ejemplo 9

Equipo:	mezcladora de laboratorio, agitada en fondo, 4000 rpm
	máquina para formar tabletas (KORSCH EK 0, Berlín)

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 9,5 g, de IMC-MDOC conteniendo claritromicina, y se añadieron 12,0 g de sal BiO^{+} y 78,5 g de MDOC. El recipiente se cerró, comenzó la agitación, y los contenidos se homogeneizaron durante 60 segundos. La mezcla homogeneizada se transfirió después al recipiente de almacenamiento de la máquina para formar tabletas, y la fuerza para formar tabletas se ajustó a un valor de 7,5 kN.

Resultado

Las tabletas preparadas eran lisas y estaban bien cohesionadas y tenían un peso de 0,5 g. La velocidad de disgregación de las tabletas en solución salina F1/1 fue de 12 minutos a 20ºC, y de 5 minutos a 37ºC.

Indicación

Las tabletas estaban indicadas para el tratamiento de las úlceras gástricas. MDOC suprime la formación de la acidez de estómago, ajustan en valor de pH del entorno, y protegen las membranas mucosas mediante la formación de una capa de gel. BiO^{+} actúa como un astringente suave. La claritromicina reduce el crecimiento de Helicobacter pylori por debajo de los límites patógenos.

Ejemplo C Preparación de tabletas y peletes con complejo IMC-MDOC conteniendo Ambroxol

Material:	MDOC, tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum,
	área de superficie específica 86 m^{2},
	contenido de grupo COOH 22,2% b/p,
	contenido de Ca 4,2% b/p, contenido de Na 3,8% b/p
	complejo IMC-MDOC conteniendo Ambroxol - ver Ejemplo 5
	celulosa microcristalina (SIGMA)
	hidroxipropilcelulosa (Natrosol HHR 250)
	estearato de magnesio (SIGMA)
	macrogol (SIGMA)

Equipo:	mezcladora de laboratorio, agitada en fondo, 4000 rpm
	máquina para formar tabletas (KORSCH EK 0, Berlín)

Procedimiento

Se introdujeron en la mezcladora 43,0 g de MDOC, 42,0 g de IMC-MDOC conteniendo ambroxol, 10,0 g de celulosa microcristalina, 2,0 g de estearato de magnesio, 1,0 g de Macrogol 400, y 2,0 g de Natrosol HHR250. El recipiente se cerró, comenzó la agitación (400 rpm) y los contenidos se homogeneizaron durante 120 segundos. La mezcla homogeneizada se transfirió después al recipiente de almacenamiento de la máquina para formar tabletas, y la fuerza para formar tabletas se ajustó a un valor de 5,0 kN.

Resultado

Las tabletas preparadas eran lisas y estaban bien cohesionadas y tenían un peso de 0,5 g. La velocidad de disgregación de las tabletas en solución salina F1/1 fue de 10 minutos a 20ºC, y de 6 minutos a 37ºC.

Indicación

Enfermedades respiratorias agudas y crónicas que implican la formación de moco denso (bronquitis aguda, asma bronquial), facilidad para la disolución de moco en la rinofaringitis. Al probar en voluntarios a un ritmo de dosificación de 3 tabletas por día, el ambroxol podría ser detectado aún en la orina el Día 8 tras la administración.

Ejemplo D Preparación de tabletas y gránulos con complejo IMC-MDOC conteniendo cimetidina

Material:	MDOC, tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum,
	área de superficie específica 86 m^{2},
	contenido de grupo COOH 22,2% b/p,
	contenido de Ca 4,2% b/p, contenido de Na 3,8% b/p
	complejo IMC-MDOC conteniendo cimetidina - ver Ejemplo 10
	Macrogol 400 (SIGMA)

Procedimiento

Se introdujeron en la mezcladora 63,0 g de IMC-MDOC conteniendo cimetidina, 32,0 g de MDOC y 5,0 g de Macrogol 400. El recipiente se cerró, comenzó la agitación (400 rpm) y los contenidos se homogeneizaron durante 60 segundos. La mezcla homogeneizada se transfirió después al recipiente de almacenamiento de la máquina para formar tabletas, y la fuerza para formar tabletas se ajustó a un valor de 7,5 kN.

Resultado

Las tabletas preparadas eran lisas y estaban bien cohesionadas y tenían un peso de 1,0 g. La velocidad de disgregación de las tabletas en solución salina F1/1 fue de 8 minutos a 20ºC, y de 6 minutos a 37ºC.

Indicación

Las tabletas están indicadas para el tratamiento de úlceras gástricas, el MDOC suprime la formación de la acidez de estómago, ajustan el valor de pH del entorno, y protegen las membranas mucosas mediante la formación de una capa de gel. BiO^{+} actúa como un astringente suave. La cimetidina suprime la secreción tanto basal como estimulada de los ácidos del estómago.

Ejemplo E Preparación de supositorios rectales a partir de IMC-MDOC BiO^{+} conteniendo aminofenazona y alobarbital

Material:	Grasa neutra (WERBA)
	Aceite de cacao (WERBA)
	Complejo de IMC-MDOC conteniendo BiO^{+} - ver Ejemplo 9
	Aminofenazona (SPOFA)
	Alobarbital (SPOFA)

Equipo:	tanque de fusión inoxidable, agitado,
	volumen 1000 ml, potencia de entrada 600 W
	soporte móvil que porta una hoja metálica en forma de ampolla

Procedimiento

Se introdujeron 282,6 g de grasa neutra y 122,6 g de aceite de cacao en el tanque de fusión. Los contenidos se calentaron hasta una temperatura de 75ºC. Tras el reblandecimiento, se añadieron gradualmente 16 g de Alobarbital, 117,3 g de Aminofenazona y 61,33 g de complejo IMC-MDOC conteniendo BiO^{+} con agitación permanente. Tras la homogeneización apropiada, la masa se moldeó en una hoja metálica en forma de ampolla que servía, cuando se enfriaba, como envoltorio para supositorio.

Resultado

Supositorio de 8 mm de diámetro, 20 mm de longitud, forma cónica, peso 2,25 g.

Indicación

Supositorios combinados que tenían efectos antihemorroidal y analgésico/antipirético.

Ejemplo F Preparación de supositorios vaginales a partir de complejo IMC-MDOC conteniendo gelatina, nitrofurantoína y clorhexidina

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 2
	gelatina de animal (SIGMA)
	1,2-monopropilenglicol (SIGMA)
	glicerol, medicinal (MERCK)
	nitrofurantoína (SPOFA) antibacteriano de amplio espectro y antiinflamatorio
	digluconato de clorhexidina (FEROSAN) - bactericida local
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	tanque de fusión inoxidable, agitado,
	6 volumen 1000 ml, potencia de entrada 600 W
	soporte móvil que porta una hoja metálica en forma de ampolla

Procedimiento

Se introdujeron 78 g de H_{2}O doblemente destilada, 240 g de glicerol medicinal, 30 g de 1,2-MPG en el tanque de fusión y la mezcla se calentó a una temperatura de 75ºC. Tras el reblandecimiento, se añadieron gradualmente con agitación 30 g de nitrofurantoína y 30 g de clorhexidina, y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Con posterioridad, se introdujeron 102 g de gelatina de animal y, tras la homogeneización apropiada, se añadieron 90 g de complejo de IMC-MDOC. La mezcla resultante se agitó durante otros 15 minutos y después la masa se moldeó en una hoja metálica en forma de ampolla que servía, cuando se enfriaba, como envoltorio para supositorio.

Resultado

Supositorio de 8 mm de diámetro, 17 mm de longitud, forma cilíndrica, peso 2,0 g.

Indicación

Supositorios vaginales para el uso en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario debidas a bacterias tanto gram positivas como gram negativas, desplegando un efecto prolongado. El IMC-MDOC presente sirve para proteger el tejido de la mucosa vaginal y para crear un entorno natural similar a la acción del ácido láctico.

Ejemplo G Preparación de prendedores dentales de complejo IMC-MDOC que contiene agente bactericida

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 2
	digluconato de clorhexidina (FEROSAN)
	etanol rectificado sintético al 98%

Equipo:	mezcladora de laboratorio 4000 rpm
	máquina para formar tabletas (KORSCH EK 0, Berlín)

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 100 g de complejo IMC-MDOC preparado según el Ejemplo 2 y se añadió con agitación una solución de 1,6 g de digluconato de clorhexidina en 20 g de etanol. La mezcla se homogeneizó durante 120 segundos, y después se introdujo en una máquina para formar tabletas equipada con un juego de moldes de forma especial, y la fuerza para formar tabletas se ajustó a un valor de 5 kN.

Resultado

Prendedores dentales con forma de pirámide cónica, de 15 mm de altura y 7 mm de diámetro de la base, con surcos laterales para facilitar el asimiento del prendedor con tenacillas.

Indicación

Tratamiento de hemorragia postextractiva masiva con administración simultánea de un agente bactericida.

Ejemplo H Preparación de prendedores dentales de complejo IMC-MDOC con agente antimicrobiano

Material:	complejo IMC-MDOC conteniendo quitosana - ver Ejemplo 4
	MDOC, tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum,
	área de superficie específica 86 m^{2},
	contenido de grupo COOH 22,2% b/p,
	contenido de Ca 4,2% b/p, contenido de Na 3,8% b/p
	complejo de polivinilpirrolidona-yodo
	PVP-1 micronizado (ISP-USA)

Equipo:	mezcladora de laboratorio 4000 rpm
	máquina para formar tabletas (KORSCH EK 0, Berlín)

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 50 g de complejo IMC-MDOC, 49 g de MDOC y 1 g de PVP-1. La mezcla se homogeneizó durante 120 segundos, y después se introdujo en una máquina para formar tabletas equipada con un juego de moldes de forma especial, y la fuerza para formar tabletas se ajustó a un valor de 5 kN.

Resultado

Indicación

Tratamiento de hemorragia postextractiva masiva con administración simultánea de un agente antimicrobiano.

Ejemplo I Preparación de gránulos de complejo IMC-MDOC conteniendo claritromicina

Material:
	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 8
	MDOC, tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum,
	área de superficie específica 86 m^{2},
	contenido de grupo COOH 22,2% b/p,
	contenido de Ca 4,2% b/p, contenido de Na 3,8% b/p
	complejo IMC-MDOC conteniendo BiO^{+} - ver Ejemplo 9
	etanol rectificado sintético al 98%
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	juego de tamices vibratorios con un tamaño de malla de 100, 150, 200, 250, 350, 500 \muM
	mezcladora, agitada en fondo, tamaño de recipiente 1.000 ml, 8.000 rpm, equipada con una boquilla
	para la entrada del medio de granulación
	secadora de contracorriente BINDER

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 100 g de MDOC, la mezcladora se cerró y se conectó la agitación. Se inyecto gradualmente una mezcla de una solución acuosa al 88% de etanol en la mezcladora a una velocidad de 10 g/45 segundos. El granulado formado se transfirió a la secadora de contracorriente y se secó a una temperatura de 45ºC hasta que el contenido de humedad se redujo por debajo del 6% b/p. Los gránulos secos se tamizaron utilizando el juego de tamices vibratorios. Las fracciones individuales se envasaron en viales de vidrio en cantidades de 0,5 - 2,0 g cada uno según se requiriera. La preparación se esterilizó mediante irradiación \gamma con una dosis de 25 kGy.

Indicación

Los gránulos se pueden utilizar en el tratamiento de úlceras gástricas. MDOC suprime la formación de la acidez de estómago, ajusta el valor de pH del entorno, y protege las membranas mucosas mediante la formación de una capa de gel. BiO^{+} actúa como un astringente suave. La claritromicina reduce el crecimiento de Helicobacter pylori por debajo de los límites patológicos.

Ejemplo J Preparación de gránulos de complejo IMC-MDOC

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 2

Equipo:	juego de tamices vibratorios con un tamaño de malla de 100, 150, 200, 250, 350, 500 \muM
	mezcladora, agitada en fondo, tamaño de recipiente 1.000 ml, 8.000 rpm, equipada con una boquilla
	para la entrada del medio de granulación
	secadora de contracorriente BINDER

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 100 g de MDOC, la mezcladora se cerró y se conectó la agitación. Se inyecto gradualmente vapor de agua saturado en la mezcladora a una velocidad de 10 g/45 segundos. El granulado formado se transfirió a la secadora de contracorriente y se secó a una temperatura de 45ºC hasta que el contenido de humedad se redujo por debajo del 6% b/p. Los gránulos secos se tamizaron utilizando el juego de tamices vibratorios. Las fracciones individuales se envasaron en viales de vidrio en cantidades de 0,5 - 2,0 g cada uno según se requiriera. La preparación se esterilizó mediante irradiación \gamma con una dosis de 25 kGy.

Indicación

El producto se puede utilizar como a) agente de emboliación, o b) antilipémico.

Ejemplo K Preparación de gránulos de complejo IMC-MDOC conteniendo agente antimicrobiano

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 2
	complejo de polivinilpirrolidona-yodo
	PVP-1 micronizado (ISP-USA)
	1,2-monopropilenglicol (MERCK)
	H_{2}O doblemente destilada
	etanol, rectificado sintético al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)

Equipo:	juego de tamices vibratorios con un tamaño de malla de 100, 150, 200, 250, 350, 500 \muM
	mezcladora, agitada en fondo, tamaño de recipiente 1.000 ml, 8.000 rpm, equipada con una boquilla
	para la entrada del medio de granulación
	secadora de contracorriente BINDER

Procedimiento

Se colocaron en la mezcladora 90 g de complejo IMC-MDOC, 5 g de complejo PVP-I y 5 g de 1,2-MPG, la mezcladora se cerró y se conectó la agitación. Se inyectó gradualmente una mezcla de una solución acuosa al 88% de etanol en la mezcladora a una velocidad de 10 g/50 segundos. El granulado formado se transfirió a la secadora de contracorriente y se secó a una temperatura de 45ºC hasta que el contenido de humedad se redujo por debajo del 6% b/p. Los gránulos secos se tamizaron utilizando el juego de tamices vibratorios. Las fracciones inferiores a 100 \mum se utilizaron para preparar polvos espolvoreables. Las fracciones superiores se envasaron en viales de vidrio en cantidades de 0,5 - 2,0 g cada uno según se requiriera.

Indicación

Preparación hemostática con efecto antimicrobiano y antiviral (pulverización de polvo, polvo espolvoreable)

Ejemplo L Preparación de microesferas de complejo IMC-MDOC conteniendo mitoxantrona

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 3
	1,4-bis-2-(2-hidroxietilamino-etilamino)-5,8-dihidroxiantraquinona (mitoxantrona)(Aliachem a.s.)
	etanol, rectificado sintético al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	vaso de precipitación de 250 ml
	juego de tamices vibratorios con un tamaño de malla de 100, 150, 200, 250, 350, 500 \muM
	secadora de contracorriente BINDER
	vial de 10 ml
	jeringa para inyección de 25 ml

Procedimiento

Se introdujeron 80 g de agua doblemente destilada y 20 g de complejo IMC-MDOC en el vaso de precipitación, y el complejo se dispersó utilizando el turboagitador para obtener una solución coloidal del mismo.

Se colocaron 495 ml de etanol al 98% en el matraz de sulfonación, se colocaron 1,0 g de hidrocloruro de mitoxantrona en el vial de 10 ml y se disolvió en 5 g de agua doblemente destilada. La solución se transfirió después al matraz de sulfonación con etanol con agitación.

La solución coloidal de complejo IMC-MDOC se introdujo después gradualmente en la solución de mitoxantrona mediante adición gota a gota, a través de la jeringa de inyección, a un ritmo de 20 gotas por minuto al matraz de sulfonación. Las microesferas se aislaron mediante filtración a partir del líquido sobrenadante, se volvió a dispersar cuidadosamente en 250 ml de etanol al 98% y se dejó estar durante 4 horas. El etanol se eliminó después mediante filtración y las microesferas se secaron en la secadora de contracorriente a una temperatura de 40ºC hasta que el contenido de humedad se redujo por debajo del 3% b/p. Las microesferas secas conteniendo 50 mg de mitoxantrona por gramo se tamizaron utilizando el juego de tamices vibratorios, y se envasaron en viales de vidrio en cantidades de 0,5 g cada uno.

Indicación

Quimioterapia intra-arterial (regional) de tumores malignos en los que está indicada la mitoxantrona.

Ejemplo M Preparación de microesferas de complejo IMC-MDOC conteniendo mitoxantrona

Material:	MDOC (sal de Ca/Na de PAGA), tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum, área de superficie específica
	86 m^{2}, contenido de grupo COOH
	22,2% b/p, contenido de Ca 4,2% b/p,
	contenido de Na 3,8% b/p
	etanol, rectificado sintético al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	H_{2}O doblemente destilada
	1,2-monopropilenglicol (Sigma)
	sorbitol (Sigma)
	isopropanol (Sigma)

Equipo:	agitador de hélice, 50 rpm
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	vaso de precipitación de 250 ml
	juego de tamices vibratorios con un tamaño de malla de 100, 150, 200, 250, 350, 500 \muM
	secadora de contracorriente BINDER
	jeringa para inyección de 25 ml

Procedimiento

Se introdujeron 10 g de sal de Ca/Na de MDOC y 90 g de agua doblemente destilada en el vaso de precipitación, y se dispersaron utilizando el agitador de hélice para obtener una solución coloidal.

Se preparó una solución de coagulación disolviendo 25 g de sorbitol y 25 g de monopropilenglicol en 450 ml de etanol al 98% colocado en el matraz de sulfonación. Se colocaron 1,0 g de hidrocloruro de mitoxantrona en el vial de 10 ml y se disolvió en 5 g de agua doblemente destilada. La solución se transfirió después al matraz de sulfonación con etanol con agitación.

La solución coloidal de IMC-MDOC se introdujo después gradualmente en el matraz de sulfonación mediante adición gota a gota, a través de la jeringa de inyección, a un ritmo de 10 gotas por minuto. Las microesferas se aislaron del baño de coagulación mediante decantación, se añadieron 250 ml de isopropanol y las microesferas se dejaron estar durante 8 horas. El isopropanol se eliminó después mediante filtración y las microesferas se secaron en la secadora de contracorriente a una temperatura de 40ºC hasta que el contenido de humedad se redujo por debajo del 3% b/p. Las microesferas secas se tamizaron utilizando el juego de tamices vibratorios, y se envasaron en viales de vidrio en cantidades de 0,5 g cada uno.

Indicación

Agente de microemboliación para lograr la necrosación de tejidos, v.g. en el tratamiento ginecológico de tumores no malignos.

Ejemplo N Preparación de espumas rígidas de complejo IMC-MDOC conteniendo gelatina

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 3
	1,2-dihidroxipropano (Sigma)

	gelatina, hidrolizada (Infusia, a.s.)
	glicerol, medicinal (PhBs 1997)
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	vaso de precipitación de 250 ml
	liofilizador

Procedimiento

Se introdujeron en el matraz de sulfonación 400 g de complejo IMC-MDOC, 100 g de gelatina, 100 g de 1,2-dihidroxipropano, 500 ml de agua doblemente destilada y 100 g de glicerol. La mezcla se calentó a 70ºC y se homogeneizó utilizando un agitador de hélice. Después de eso, la mezcla se inyectó en moldes con la forma adecuada. Después de enfriar por debajo de la temperatura ambiente, los moldes se colocaron en el liofilizador y se liofilizó la masa. Se obtuvieron tampones con la conformación requerida en forma de espuma flexible rígida.

Indicación

Adecuada para el uso como tampones nasales biocompatibles y totalmente resorbibles.

Ejemplo O Preparación de espumas rígidas de complejo IMC-MDOC conteniendo quitosana

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 3
	1,2-dihidroxipropano (Sigma)
	gelatina, hidrolizada (Infusia, a.s.)
	glutaraldehído (Sigma)
	quitosana, grado de desacetilación del 92% (Henkel)
	glicerol, medicinal (PhBs 1997)
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	vaso de precipitación de 250 ml
	liofilizador

Procedimiento

Se introdujeron en el matraz de sulfonación 400 g de complejo IMC-MDOC, 100 g de gelatina, 100 g de 1,2-dihidroxipropano, 500 ml de agua doblemente destilada y 100 g de glicerol. La mezcla se calentó a 70ºC y se homogeneizó utilizando un agitador de hélice, se añadieron 20 g de quitosana, la mezcla se homogeneizó durante otros 5 minutos. Después de eso, se añadieron 200 g de glutaraldehído y la mezcla se mantuvo a 70ºC hasta que la viscosidad alcanzó el valor de 500 mPas. La mezcla se inyectó después en moldes con la forma adecuada. Después de enfriar por debajo de la temperatura ambiente, los moldes se colocaron en el liofilizador y se liofilizó la masa. Se obtuvieron láminas de espuma con la forma requerida que constaban de una espuma entrecruzada, insoluble, altamente absorbente.

Indicación

Adecuada para el uso como capas absorbente internas de almohadillas y emplastos.

Ejemplo P Preparación de microesferas de complejo IMC-MDOC conteniendo compuestos de platino(II)

Material:	MDOC (sal de Ca/Na de PAGA), tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum, área de superficie
	específica 86 m^{2}, contenido de grupo COOH
	22,2% b/p, contenido de Ca 4,2% b/p,
	contenido de Na 3,8% b/p
	etanol, rectificado sintético al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	H_{2}O doblemente destilada
	1,2-dihidroxipropano (Sigma)
	poliacrilamida, solución acuosa al 50% (Aldrich)
	glicerol, medicinal (PhBs 1977)

Equipo:	mezcladora de laboratorio, agitada en fondo, 4.000 rpm
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	jeringa para inyección de 25 ml

Procedimiento

Se añadió gota a gota una solución acuosa coloidal de complejo MDOC-quitosana-acrilamida conteniendo la sal de Ca/Na de MDOC al 30% b/p, a través de la jeringa para inyección a un ritmo de 10 gotas por minuto, a un sistema de etanol/glicerol/agua conteniendo sales de platino bivalente con dos ligandos amoníaco (NH_{3}). Las microesferas formadas contenían (NH_{3})_{2}Pt(II), fueron aisladas a partir del baño de coagulación mediante decantación, se lavaron con etanol concentrado, y se secaron a vacío a 25ºC.

Indicación

Quimioterapia intraarterial (regional) de tumores malignos, en los que están indicados los complejos de diamoplatino(II).

Ejemplo Q Preparación de espumas rígidas de complejo IMC-MDOC conteniendo quitosana y bestatina

Material:	complejo IMC-MDOC - ver Ejemplo 11
	quitosana, grado de desacetilación del 92% (Henkel)
	poliacrilamida, solución acuosa al 50% (Aldrich)
	glicerol, medicinal (PhBs 1977)
	H_{2}O doblemente destilada

Equipo:	turboagitador: ULTRA TURAX (Janke-Kunkel)
	matraz de sulfonación de 1 \ell
	calentador de laboratorio
	secadora de contracorriente BINDER

Procedimiento

Se colocaron en el matraz de sulfonación complejo IMC-MDOC conteniendo bestatina preparado según el Ejemplo 11, glicerol, una solución acuosa al 25% de poliacrilamida, una solución al 3% de quitosana en solución de ácido acético, y agua doblemente destilada en cantidades tales que el contenido de glicerol en el sistema alcanza al 30% b/p y que el complejo IMC-MDOC alcanza el 0,1% b/p. La mezcla se homogeneizó completamente durante 5 minutos utilizando el turboagitador, se añadió y n-pentano en una cantidad del 3%, calculada sobre la base del volumen total, y se dispersó en el sistema. Después de eso, la mezcla se inyectó en moldes con la forma adecuada y se secó para obtener láminas de espuma flexibles.

Indicación

Adecuadas para el uso en la preparación de agentes de emboliación, emplastos y productos similares.

Ejemplo R Preparación de estructuras de tipo textil planas que contienen MDOC y complejo IMC-MDOC con bestatina

Material:	almohadilla para apósito de algodón
	MDOC (sal de Ca/Na de PAGA), tamaño de partícula 0,1 - 2,0 \mum, área de superficie
	específica 86 m^{2}, contenido de grupo COOH
	22,2% b/p, contenido de Ca 4,2% b/p,
	contenido de Na 3,8% b/p
	complejo IMC-MDOC con bestatina - ver Ejemplo 11
	etanol, rectificado sintético al 98% (Chemopetrol Litvinov, a.s.)
	agua desmineralizada 2 \muS

Equipo:	equipo de revestimiento por pulverización continuo.

Procedimiento

Se preparó una dispersión de MDOC Ca/Na conteniendo complejo IMC-MDOC con bestatina al 10% b/p preparado mediante el procedimiento según el Ejemplo en una solución acuosa al 88,5% de etanol dentro del tanque de almacenamiento del aparato de revestimiento mediante pulverización. La dispersión se aplicó como revestimiento mediante pulverización sobre una almohadilla de algodón trenzado para lograr una adición en un intervalo de pesos por área entre 10 y 500 g/m^{2}. Se obtuvo una estructura de tipo textil plana impregnada al evaporar el etanol acuoso.

Indicación

Adecuada para el uso en la preparación de materiales de curación para v.g. cubrir lesiones epiteliales tras la eliminación quirúrgica de neoplasias epiteliales.

Claims

1. Un complejo polimérico intermolecular biocompatible de:

: un componente catiónico no proteico que comprende un oligómero o polímero natural, semisintético o sintético lineal o ramificado.

2. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde el componente catiónico es un oligómero o polímero que contiene nitrógeno biocompatible sintético que o bien porta una carga positiva o bien la carga positiva es inducida por contacto con el componente aniónico de origen polisacárido.

3. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 2, donde el componente catiónico se selecciona entre los derivados de acrilamida, metacrilamida y copolímeros de los mismos, preferiblemente poliacrilamida, copolímeros de metacrilato de hidroxietilo e hidroxipropil-metacrilamida, copolímeros de acrilamida, acrilato de butilo, anhídrido maléico y/o metacrilato de metilo.

4. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde el componente catiónico es un polisacárido natural cationizado.

5. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 4, donde el polisacárido es un almidón, celulosa o goma, preferiblemente cloruro de gomaguarhidroxipropil-triamonio.

6. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 2, donde el componente catiónico es un poliaminoácido sintético, preferiblemente polilisina, poliarginina, o \alpha, \beta-poli-[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida].

7. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 2, donde el componente catiónico es un antifibrinolítico sintético, preferiblemente dibromuro de hexadimetrina (polibreno).

8. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde el componente catiónico es un péptido natural o semisintético, preferiblemente el péptido es una protamina, gelatina hidrolizada, fibrinopéptido, o derivados de los mismos.

9. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde el componente catiónico es un aminoglucano o derivados del mismo, preferiblemente el aminoglucano es quitina fraccionada o su quitosana derivada desacetilada, preferiblemente de origen microbiano o aislada de caparazones de artrópodos tales como cangrejos.

10. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1 u 8, donde el componente catiónico es gelatina hidrolizada.

11. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 1 ó 9, donde el componente catiónico es la quitosana.

12. Un complejo polimérico intermolecular biocompatible de:

: un componente catiónico no proteico seleccionado entre;

: derivados de acrilamida, metacrilamida y copolímeros de los mismos;

: un polisacárido natural cationizado;

: un poliaminoácido sintético;

: un antifibrinolítico sintético;

: un péptido natural o semisintético; y

: un aminoglucano o derivados del mismo.

13. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el componente catiónico se selecciona entre poliacrilamida, copolímeros de metacrilato de hidroxietilo e hidroxipropil-metacrilamida, copolímeros de acrilamida, acrilato de butilo, anhídrido maléico y/o metacrilato de metilo.

14. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el polisacárido es almidón, celulosa o goma, preferiblemente cloruro de gomaguarhidroxipropiltriamonio.

15. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el poliaminoácido es polilisina, poliarginina, o \alpha, \beta-poli-[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida].

16. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el antifibrinolítico sintético es un dibromuro de hexadimetrina (polibreno).

17. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el péptido natural o semisintético es una protamina, gelatina hidrolizada, fibrinopéptido, o derivados de los mismos.

18. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 12, donde el aminoglucano es una quitina fraccionada o su quitosana derivada desacetilada, preferiblemente de origen microbiano o aislado de caparazones de artrópodos tales como cangrejos.

19. Un complejo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el ácido polianhidroglucurónico y las sales del mismo contienen en su cadena polimérica del 8 al 30 por ciento en peso de grupos carboxilo, siendo al menos el 80 por ciento en peso de estos grupos de tipo urónico, a lo sumo el 5 por ciento en peso de grupos carbonilo, y a lo sumo el 0,5 por ciento en peso de nitrógeno unido.

20. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 19, donde el ácido polianhidroglucurónico y las sales del mismo contienen en su cadena polimérica a lo sumo el 0,2 por ciento en peso de nitrógeno unido.

21. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 19 ó 20, donde la masa molecular de la cadena polimérica del componente aniónico es de 1x10^{3} a 3x10^{5} Daltons, preferiblemente, la masa molecular de la cadena polimérica del componente aniónico es de 5x10^{3} a 1,5x10^{5} Daltons.

22. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 19 ó 21, donde el contenido de grupos carboxilo está en el intervalo del 12 a 26 por ciento en peso, siendo al menos el 95 por ciento en peso de estos grupos de tipo urónico.

23. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 19 ó 22, donde el componente aniónico contiene a lo sumo el 1 por ciento en peso de grupos carbonilo.

24. Un complejo según se ha reivindicado en la reivindicación 19 ó 23, donde los grupos carbonilo son preferiblemente hemiacetales 2,6 y 3,6 intra- e intermoleculares, hemialdales 2,4 y aldehídos C2-C3.

25. Una composición farmacéutica y cosmética que incluye al menos un complejo biocompatible según se ha reivindicado en cualquier reivindicación anterior.

26. Una composición según se ha reivindicado en la reivindicación 25, que incluye al menos una sustancia activa biológicamente biocompatible.

27. Una composición según se ha reivindicado en la reivindicación 25 ó 26, que incluye al menos un coadyuvante biológicamente aceptable.

28. Una composición según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27 en forma de un material de curación biocompatible.

29. Una composición según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27 para su uso como agente hemostático.

30. Una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de úlceras pépticas incluyendo un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

31. Una formulación de liberación lenta que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

32. Una composición antilipémica que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

33. Una formulación para supositorios que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

34. Una tableta que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

35. Un pelete que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

36. Un gránulo que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

37. Una microesfera que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

38. Un material flexible plano que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

39. Un tejido de tipo textil que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

40. Una espuma que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

41. Un prendedor dental que incluye un complejo según se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.