ES2216873T3 - Nuevas presentaciones farmaceuticas mecanicamente estables para administracion peroral. - Google Patents

Nuevas presentaciones farmaceuticas mecanicamente estables para administracion peroral.

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ES2216873T3 ES00914147T ES00914147T ES2216873T3 ES 2216873 T3 ES2216873 T3 ES 2216873T3 ES 00914147 T ES00914147 T ES 00914147T ES 00914147 T ES00914147 T ES 00914147T ES 2216873 T3 ES2216873 T3 ES 2216873T3
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Abstract

Presentaciones farmacéuticas mecánicamente estables para administración peroral, que contienen uno o más principios activos, como mínimo un material auxiliar formador de matriz procesable termoplásticamente seleccionado entre homopolímeros y copolímeros de la N- vinil-pirrolidona, polímeros de acrilato de tipo Eudragit y derivados de celulosa, y entre más de un 10 y un 40 % en peso de una sustancia tensioactiva con un valor HLB de 2 a 18, que a 20 C es líquida o presenta un punto de goteo entre 20 y 50 C, que se pueden obtener mediante mezcla de los materiales de partida en la masa en fusión sin adición de disolventes y posterior conformación.

Description

Nuevas presentaciones farmacéuticas mecánicamente estables para administración peroral.
La presente invención se refiere a presentaciones farmacéuticas mecánicamente estables para administración peroral, que contienen uno o más principios activos, como mínimo un material auxiliar formador de matriz procesable termoplásticamente seleccionado entre homopolímeros y copolímeros de la N-vinil-pirrolidona, polímeros de acrilato de tipo Eudragit y derivados de celulosa, y entre más de un 10 y un 40% en peso de una sustancia tensioactiva con un valor HLB de 2 a 18, que a 20ºC es líquida o presenta un punto de goteo entre 20 y 50ºC, que se pueden obtener mediante mezcla de los materiales de partida en la masa en fusión sin adición de disolventes y posterior conformación. También se descubrió un procedimiento para la producción de dichas presentaciones farmacéuticas.
La producción de preparados farmacéuticos mediante el procedimiento de extrusión en fusión es conocida en sí. Por ejemplo, el procedimiento descrito en el documento EP-A 240 904 o el documento EP-A 240 906 permite controlar de forma selectiva las propiedades de las formulaciones a preparar mediante la elección selectiva o mediante mezclas definidas de los materiales auxiliares utilizados. Mediante la elección de polímeros de matriz adecuados se pueden producir por ejemplo preparados que liberan el principio activo de forma continua a lo largo de un período más prolongado. Por otra parte, por ejemplo en caso de analgésicos, puede ser deseable lograr una disolución rápida con una liberación rápida del principio activo. El procedimiento de extrusión en fusión ha demostrado ser adecuado tanto para la producción de formas de preparados de liberación rápida como de liberación lenta.
Sin embargo, una condición previa consiste en una solubilidad suficiente del principio activo en el medio acuoso del tracto digestivo. La resorción del principio activo sólo es posible si éste está disuelto, ya que únicamente los principios activos disueltos pueden atravesar la pared intestinal. En el caso de los principios activos difícilmente solubles, esto puede conducir a una resorción insuficiente y, con ello, a una menor biodisponibilidad.
No han faltado intentos de mejorar la biodisponibilidad de principios activos difícilmente solubles (véase R. Voigt; "Pharmazeutische Technologie", Verlag Ullstein Mosby, 7ª edición, 1993, páginas 80-85). En particular la producción de coevaporados o las, así llamadas, dispersiones sólidas, en las que el principio activo está distribuido con dispersión molecular en una matriz de material auxiliar, ha resultado frecuentemente ventajosa para aumentar la biodisponibilidad. Al disolverse el medicamento en el cuerpo, el principio activo puede ser liberado molecularmente de dicha dispersión sólida directamente y sin aplicación de energía de solvatación.
Sin embargo, la utilización de dispersiones sólidas sólo influye positivamente en la biodisponibilidad del principio activo cuando éste se puede resorber con rapidez. Si el proceso de resorción es lento, en el medio acuoso del lumen intestinal se produce una recristalización del principio activo difícilmente soluble, dado que al disolverse el medicamento se puede producir una solución de principio activo sobresaturada. Por este motivo, con las dispersiones sólidas frecuentemente tampoco se pueden lograr biodisponibilides satisfactorias.
Con frecuencia, la resorción suficiente del principio activo también fracasa porque el principio activo es liberado de la tableta con demasiada lentitud. La resorción de la mayor parte de los principios activos en la circulación sanguínea tiene lugar en las secciones superiores del intestino delgado, es decir, relativamente poco después de pasar por el estómago. Los principios activos que en esta zona del intestino delgado todavía no estén suficientemente solubilizados sólo pueden ser resorbidos de forma limitada.
Por consiguiente, en particular en el caso de los principios activos difícilmente solubles y tendentes a la cristalización, para lograr índices de resorción óptimos es decisivo lograr una solubilización rápida y suficientemente duradera en el medio acuoso del tracto digestivo, sin que durante ese proceso se produzca ninguna recristalización.
Una solución para ello consiste en la adición de sustancias tensioactivas. La adición de sustancias tensioactivas a formulaciones de principios activos difícilmente solubles es generalmente conocida en sí.
Por ejemplo, de acuerdo con el documento US-A 5,834,472, mediante la utilización adicional de una sustancia tensioactiva no iónica se puede mejorar la biodisponibilidad de un antifungicida. No obstante, dado que la mayoría de las sustancias tensioactivas son líquidas o semisólidas a temperatura ambiente, hasta la fecha se han producido en la mayoría de los casos preparados líquido-aceitosos o semisólidos, que después se rellenan en cápsulas de gelatina dura o blanda. Sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda frecuentemente se producen interacciones entre sustancias auxiliares y la envoltura de gelatina de la cápsula, que conducen a un vaciado prematuro de la cápsula.
Las sustancias tensioactivas tampoco se pueden utilizar sin más en formulaciones de tabletas, dado que las sustancias tensioactivas líquidas o semisólidas impiden la compresibilidad en el proceso de formación de tabletas convencional, en particular cuando para la solubilización del principio activo se requieren cantidades elevadas de sustancias tensioactivas superiores a un 10% en peso.
Por ello, la presente invención tenía por objetivo descubrir formas de preparados sólidos mecánicamente estables para administración peroral que, en particular en el caso de los principios activos difícilmente solubles, pudieran servir para una solubilización rápida y no obstante duradera de éstos después de su liberación del medicamento.
En consecuencia se descubrieron los preparados farmacéuticos definidos en la introducción y un procedimiento para la producción de los mismos.
Como principios activos se pueden utilizar en principio todas las sustancias farmacéuticas para el campo de la medicina y la veterinaria, así como principios activos empleados como complementos alimenticios.
Como principios activos adecuados entran en consideración principalmente inmunosupresores, inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, citostáticos o antimicóticos, además de principios activos con actividad de ZNS o derivados de dihidro-pirimidina. En particular, de acuerdo con la invención se pueden formular principios activos difícilmente solubles o difícilmente biodisponibles. Difícilmente soluble significa que la solubilidad en el medio acuoso es inferior a 1 mg/ml. De acuerdo con USP XXII, página 8, estos principios activos se designan como apenas solubles o prácticamente insolubles. Como principios activos difícilmente solubles se mencionan por ejemplo esuprona, nifedipina, ciclosporina o taxol. Como sustancias tensioactivas entran en consideración preferentemente sustancias de bajo peso molecular que presenten un valor HLB (HLB - Hydrophilic Lipophilic Balance - Equilibrio Hidrófilo Lipófilo) y que sean líquidas a 20ºC o presenten un punto de goteo entre más de 20ºC y 50ºC, preferentemente hasta 40ºC. Son preferentes las sustancias con un valor HLB de 7 a 18, de forma especialmente preferente de 10 a 15.
Las sustancias tensioactivas adecuadas son, por ejemplo, glicéridos poliglicosilados saturados e insaturados, glicéridos semisintéticos, ésteres de ácido graso o éteres de alcoholes de ácido graso, siempre que presenten las propiedades arriba indicadas.
Son particularmente adecuados los ésteres de ácido graso de sorbitano o ésteres de ácido graso de sorbitano etoxilados correspondientes, como por ejemplo:
- monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano,
- monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano,
- monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano,
- monooleato de polioxietileno (20) sorbitano,
- triestearato de polioxietileno (20) sorbitano,
- trioleato de polioxietileno (20) sorbitano,
- monoestearato de polioxietileno (4) sorbitano,
- monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano, o
- monooleato de polioxietileno (4) sorbitano.
También son adecuados el éter macrogol-6-cetil-estearílico o el éter macrogol-25-cetil-estearílico.
Son especialmente preferentes el polioxietilén-glicerol-ricinolato-35, polioxietilén-glicerol-trihidroxi-estearato-40, ácido PEG-660-12-hidroxi-esteárico (éster poliglicólico del ácido 12-hidroxi-esteárico (70% en moles) con un 30% en moles de etilén-glicol).
Los preparados contienen las sustancias tensioactivas en cantidades entre más de un 10% en peso, con respecto al peso total del preparado, y un 40% en peso, preferentemente entre un 15 y 25% en peso y de forma especialmente preferente entre un 20 y un 25% en peso.
Los preparados según la invención también contienen como mínimo un material auxiliar de matriz procesable termoplásticamente. Como materiales auxiliares formadores de matriz son adecuados sobre todo polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables o alcoholes de azúcar o mezclas de éstos, siempre que se puedan fundir sin descomposición.
Los polímeros farmacéuticamente aceptables son principalmente homopolímeros y copolímeros de la N-vinil-pirrolidona como polivinil-pirrolidona con valores K según Fikentscher de 12 a 100, en particular de K 17 a K 30, o copolímeros con ésteres de ácido vinil-carboxílico como acetato de vinilo o propionato de vinilo, por ejemplo Copovidona /VP/VAc-60/40).
También son adecuados el alcohol polivinílico o el acetato de polivinilo, que también puede estar saponificado o parcialmente saponificado, o polímeros de acrilato de tipo Eudragit.
También son adecuados derivados de celulosa como hidroxi-alquil-celulosas, por ejemplo hidroxi-propil-celulosa, o si se desea una liberación más lenta hidroxi-alquil-alquil-celulosas, que se hinchan en agua, como por ejemplo hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC), preferentemente con grados de sustitución de metoxi del orden de un 22% y grados de sustitución de hidroxi-propoxi del orden de un 8%, de forma especialmente preferente tipos de HPMC con viscosidades de 4.000 mPas, 15.000 mPas o 100.000 mPas, medidas a 20ºC en solución acuosa al 2% en peso. También son adecuados los tipos de HPMC con grados de sustitución de metoxi entre un 28 y un 29% y grados de sustitución de hidroxi-propoxi entre un 5 y un 8,5%.
También son adecuados alcoholes de azúcar fusibles, como por ejemplo sorbitol, maltitol, isomaltosa, manita, xilitol, eritrita o mezclas de éstos. Son preferentes el maltitol, la manita, la el xilitol o la isomaltosa.
Otros polímeros formadores de matriz adecuados consisten en polietilén-glicoles con pesos moleculares entre 1.000 y 20.000.000 dalton, preferentemente entre 4.000 y 10.000 dalton.
Los preparados también pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticas habituales, como sustancias aromáticas, antioxidantes, ácidos silícicos, antiaglomerantes o colorantes en las cantidades habituales.
La producción de los preparados según la invención tiene lugar mediante un proceso de masa en fusión. Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo sin adición de disolventes.
El proceso de masa en fusión se lleva a cabo en una amasadora o en una extrusora de tornillo sin fin. Por ejemplo las amasadoras de las firmas Haake o Farrel son amasadoras adecuadas.
La preparación de la masa en fusión tiene lugar preferentemente en una extrusora de tornillo sin fin, de forma especialmente preferente en una extrusora de tornillo sin fin doble con y sin discos de amasado o elementos mezcladores similares. De forma especialmente preferente se utilizan extrusoras de tornillo sin fin doble giratorio en el mismo sentido.
En función de la composición, el procesamiento tiene lugar en general a temperaturas entre 40ºC y 260ºC, preferentemente entre 50 y 200ºC.
Los materiales de partida se pueden introducir en la extrusora o amasadora individualmente o en forma de mezcla previa. La adición tiene lugar preferentemente en forma de mezclas previas en polvo o granuladas. De este modo, la sustancia tensioactiva líquida o aceitosa se puede mezclar previamente con otro material de partida para formar un granulado susceptible de corrimiento. También se puede añadir la sustancia tensioactiva en estado líquido, por ejemplo a través de bombas de líquidos que en caso de sustancias semisólidas preferentemente se calientan.
También se puede disolver primero en principio activo en la sustancia tensioactiva y granular después esta mezcla con el polímero. En este proceso, el propio principio activo no se debe fundir.
En caso de principios activos sensibles a la temperatura también puede ser recomendable fundir primero el resto de los materiales de partida y añadir después el principio activo.
En consecuencia, los materiales de partida se procesan conjuntamente para formar una masa en fusión que se convierte en una masa homogénea mediante la aplicación de energía mecánica, en particular en forma de fuerzas de cizallamiento.
A continuación, la masa en fusión homogénea se extruye a través de una boquilla o una placa perforada y se somete a la conformación. Esto puede tener lugar mediante desprendimiento del producto de extrusión que sale en forma de cordón con las técnicas de desprendimiento habituales, por ejemplo con ayuda de cuchillas giratorias, o mediante desprendimiento por aire comprimido, con lo que se forman pellas o granulados. La conformación también puede tener lugar mediante el procedimiento descrito en el documento EP-A 240 906, en el que el producto de extrusión que sale en forma de cordón se conduce entre dos cilindros de calandria giratorios en sentidos opuestos y se conforma directamente en tabletas. Igualmente, la masa en fusión puede salir a través de la cabeza de extrusora abierta y, una vez solidificada, dado el caso se puede moler o procesar mediante aparatos granuladores adecuados como molinos de cilindros o unidades de compactación.
Los granulados o pellas se pueden procesar después en prensas de tabletas convencionales para obtener tabletas. Los preparados obtenidos en primer lugar ya en forma de tabletas mecánicamente estables mediante el calandrado también se pueden someter a un proceso de molienda para comprimirlos después en tabletas de forma convencional. Si así se desea, las tabletas se pueden proveer después de un revestimiento habitual.
Sorprendentemente, de acuerdo con la invención se pueden obtener tabletas que, a pesar su alta proporción de sustancias tensioactivas líquidas o semisólidas, presentan una buena estabilidad mecánica y no tienden a ponerse pegajosas ni a reblandecerse. De acuerdo con la invención, gracias a la buena estabilidad de forma de los preparados se puede prescindir del rellenado de éstos en cápsulas.
Las formas de medicamento resultantes contienen el principio activo como un material amorfo empotrado. Preferentemente se forman dispersiones sólidas en las que el principio activo está distribuido con dispersión molecular. Las formas de medicamento según la invención también permiten solubilizar suficientemente o dispersar de forma estable en medio acuoso los principios activos difícilmente solubles.
Después de disolverse en medio acuoso, en particular en caso de valores pH 1, los preparados según la invención forman un solubilizado estable o una dispersión estable durante como mínimo una hora, en el que el principio activo se encuentra preferentemente en forma no cristalina.
Ejemplo 1
Se produjeron 50 g de una mezcla de polvo de un 40% en peso de esuprona, un 35% en peso de polivinil-pirrolidona K17 (PVP) y un 25% en peso de polioxietilén-glicerol-trihidroxi-estearato-40 como sustancia tensioactiva de la siguiente manera: primero se preparó una mezcla previa en polvo de la esuprona y el PVP, en la que se incorporó y mezcló a 20ºC la sustancia tensioactiva hasta formar un granulado homogéneo.
Ejemplo 2
El granulado obtenido según el Ejemplo 1 se amasó a una temperatura de 100ºC en una amasadora con calefacción (firma Haake) hasta formar una masa en fusión homogénea. Después de enfriarla a 20ºC, la masa se solidificó y se dividió en fragmentos más pequeños.
Ejemplo 3
250 g del granulado obtenido según el Ejemplo 1 se mezclaron por agitación con 50 ml de agua a temperatura ambiente. Después de unos minutos se formó una suspensión turbia, de la que se depositó esuprona cristalina en forma de sedimento.
Ejemplo 4
El granulado de masa en fusión obtenido según el Ejemplo 2 se mezcló por agitación con agua análogamente al Ejemplo 3. Ya después de unos minutos se formó una solución opalescente de la que, después de una hora, todavía no se había precipitado nada de esuprona.

Claims (6)

1. Presentaciones farmacéuticas mecánicamente estables para administración peroral, que contienen uno o más principios activos, como mínimo un material auxiliar formador de matriz procesable termoplásticamente seleccionado entre homopolímeros y copolímeros de la N-vinil-pirrolidona, polímeros de acrilato de tipo Eudragit y derivados de celulosa, y entre más de un 10 y un 40% en peso de una sustancia tensioactiva con un valor HLB de 2 a 18, que a 20ºC es líquida o presenta un punto de goteo entre 20 y 50ºC, que se pueden obtener mediante mezcla de los materiales de partida en la masa en fusión sin adición de disolventes y posterior conformación.
2. Preparado según la reivindicación 1, que contiene entre un 15 y un 25% en peso de sustancia tensioactiva.
3. Preparados según la reivindicación 1 ó 2, que contienen sustancias tensioactivas con un valor HLB de 10 a 15.
4. Preparados según una de las reivindicaciones 1 a 3, que contienen sustancias tensioactivas con un punto de goteo entre 20 y 40ºC.
5. Preparados según una de las reivindicaciones 1 a 4, que contienen como sustancias tensioactivas macrogol-glicerol-hidroxi-estearato, polioxietilén-ricinoleato-35 o ácido PEG-660-12-hidroxi-esteárico.
6. Procedimiento para la producción de presentaciones farmacéuticas mecánicamente estables según una de las reivindicaciones 1 a 5 mediante un proceso de masa en fusión, caracterizado porque uno o más principios activos, como mínimo un material auxiliar formador de matriz procesable termoplásticamente y entre más de un 10 y un 40% en peso de una sustancia tensioactiva con un valor HLB entre 2 y 18, que es líquida a 20ºC o presenta un punto de goteo entre 20 y 50ºC, se procesa en la masa en fusión para obtener una mezcla homogénea, y ésta se conforma en las presentaciones farmacéuticas.
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