ES2217396T3 - Utilizacion de il-7 en el tratamiento de las enfermedades auto-inmunes, en particular, la diabetes mellitus insulinodependiente. - Google Patents
Utilizacion de il-7 en el tratamiento de las enfermedades auto-inmunes, en particular, la diabetes mellitus insulinodependiente.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE LA INTERLEUQUINA 7 O DE LINFOCITOS T PREVIAMENTE INCUBADOS EN PRESENCIA DE IL 7 PARA LA ELABORACION DE UN MEDICAMENTO O DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE, EN PARTICULAR, UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE GENERADA POR UN DEFECTO EN LA INMUNORREGULACION DE LAS CELULAS T CD4+.
Description
Utilización de IL-7 en el
tratamiento de las enfermedades auto-inmunes, en
particular, la diabetes mellitus insulinodependiente.
La presente invención, se refiere a una nueva
utilización de interleucina-7
(IL-7), en el tratamiento de las enfermedades
auto-inmunes, de una forma particular, en la
diabetes mellitus insulinodependiente.
La diabetes del tipo 1, o diabetes mellitus
insulinodependiente (DMID), se considera, hoy en día, como una
enfermedad auto-inmune (Endocr. Rev. 1994, 15 (4),
516 - 542), caracterizada por la presencia de anticuerpos
anti-células beta y por su sensibilidad a una
terapia inmunosupresiva. El DMID, resulta, a la vez, en el hombre,
y en el ratón, "nonobese diabetic" (NOD), de una respuesta
inmunitaria de tipo celular predominante, caracterizándose, la
respuesta humoral, por la secreción de anticuerpos
anti-membrana y anti-productos
segregantes de las células beta (N. Engl. J. Med. 1981, 304, 1454 -
1465, N. Engl. J. Med., 1992, 327, 302). La respuesta inmunitaria
del tipo celular, se caracteriza por lesiones histológicas o
"insulitis", provocadas por las infiltraciones de células
inflamatorias e inmunitarias de tipos macrófagos, linfocitos B y T
en el interior de los islotes de Langerhans del páncreas
(Diabetología, 1989, 32, 282 - 289; Insulitis and type 1 diabetes, -
Insulitis y dibetes del tipo 1 -, Academic Press Tokio, 1989, 35 -
50).
El modelo de los "ratones NOD", es un modelo
espontáneo de diabetes auto-inmune o diabetes del
tipo 1. Argumentos convergentes, indican el hecho de que, la
aparición inesperada de la enfermedad, se encuentra bajo el control
de las células T immunorregulantes CD4^{+}. Éste, es un efecto
acelerado por la timectomía realizada a la edad de 3 semanas (Eur.
J. Immuno. 1989, 19, 889-895), y puede prevenirse,
en un sistema de transferencia, mediante la
co-inyección de timocitos o de células esplénicas
CD4^{+}, de ratones jóvenes NOD, todavía no diabéticos, (J. Expr.
Med. 1989, 169, 1669 - 1680).
Se ha sugerido y mostrado, de una forma
indirecta, el hecho de que, las células linfocitos T helper 2
(Th2), debido a su capacidad para producir
interleucina-4 (IL-4), son las
células inmunorregulantes CD4^{+}, de las que se trata aquí
(Autoinmunity, 1993, 15, 113-122). Se ha mostrado,
en efecto, el hecho de que, la administración de
IL-4 (J. Exp. Med. 1993, 178 (1),
87-99), o de anticuerpos monoclonales
anti-interferon-\gamma
(INT-\gamma), prevenía el inicio de la dibetes y
que, la administración de interleucina-12
(IL-12), inductor de linfocitos T helper 1 (Th1),
aceleraba el inicio de la diabetes (J. Exp. Med. 1955, 181 (2), 817
- 821).
No obstante, otro estudio, mostró el hecho de
que, si las células "Th2-like" diabetológicas
encontradas infiltradas los islotes, no provocaban la aparición de
la enfermedad, éstas no ofrecerían, no obstante, una protección
significativa. (Science, 1995, 268 (5214),
1185-1188). Así, de esta forma, si se ha sugerido y
se ha mostrado, de una forma indirecta, el hecho de que, la
aparición de la diabetes en los ratones NOD, se encuentra sobre el
control de las células Th2, no se facilita ninguna explicación o
sugerencia, sobre el carácter de la anomalía presente en los
ratones NOD, del proceso fisiológico que se desprende, y que se
encuentra en el origen de la emergencia de una autoinmunidad
anti-islotes de Langherans en el origen de la
diabetes en estos animales. Se ha sugerido, igualmente,
recientemente, el hecho de que, la diferenciación de las células
Th2, podía controlarse mediante un tipo de células T, caracterizado
por el fenotipo TCR-\alpha\beta,
CD4^{-}CDB^{-} (doble negativo, DN) o
CD4^{+}CDB^{-}(positivo simple), portadores de un
fenotipo natural (no expresión del "Heat Stable Antigen" HSA -
Antígeno estable al calor HSA), que expresa, selectivamente, el
marcador de activación CD44. Esta sub-población, la
cual se caracteriza igualmente en las otras cepas, por el marcador
NK1.1, tiene la capacidad de producir, en gran cantidad, IL4,
después de la estimulación mediante un anticuerpo policlonal
anti-TCR-\alpha\beta
(TCR-\alpha\beta: receptor \alpha\beta de
las células T) (J. Immunol. 1995, 155 (10), 4544 - 4550).
Por otra parte, se ha mostrado el hecho de que,
este sub-tipo, tiene la particularidad de
restringirse mediante las moléculas de la clase I del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) y de utilizar, de una forma
preferente, el gen V\beta8 del receptor T (J. Exp. Med. 1993),
178, 901 - 908), subtipo cuya proliferación se induce de forma
específica mediante la interleucina-7 (J. Exp. Med.
1994, 180 (2), 653 - 661).
Las proteínas interlecina-7 de
los mamíferos (citocina IL-7s), en particular, en
el hombre y en el ratón, los ADNs correspondientes, los vectores de
expresión que codifican para las IL-7s, sus
procedimientos de producción, incluyendo los sistemas
recombinantes, se han descrito ya (patente estadounidense US 4 965
195).
Las proteínas interleucina-7 de
los mamíferos, se designarán, a partir de ahora, en la parte que
sigue de este documento, como "IL-7". El
IL-7, es un factor de crecimiento linfopoyético, el
cual tiene la capacidad de estimular el desarrollo y la
proliferación de las células de la médula ósea (documento
internacional de patente WO 89 / 033884). La estimulación de la
producción de plaquetas (documento internacional de patente WO 90 /
09194), mediante la inducción de la proliferación de
megacariocitos, ha sido una de las primeras aplicaciones de la
administración de la IL-7. Se han descrito
igualmente otras aplicaciones de la IL-7, como la
correspondiente a la encaminada a al tratamiento del cáncer o de la
infección vírica por inmunoterapia, a partir de células modificadas
que producen la IL-7, bien ya sea por una inyección
directa de las células modificadas in vivo, o bien ya sea
por una fase previa de tratamiento in vitro, antes de la
inyección (documento internacional de patente XO 92 / 01 459). Se ha
descrito, igualmente, la utilización de la IL-7,
para la proliferación de linfocitos T, humanos, específicos
anti-HIV, como terapia potencial del SIDA (j. of
Leucocite Biology, 1995, 58 (6), 623 - 633, para el tratamiento del
melanoma maligno, en el sector de la dermatología (Hautarzt, 1995,
46 (10), 676-682), así como en calidad de
potencializador de una vacuna para la prevención de una infección
(microbiana y viral) y del establecimiento de un tumor (documento
de patente internacional WO 94 / 22473). Se ha descrito, igualmente,
la utilización de anticuerpos
anti-IL-7, para el estudio y la
investigación de procesos fisiológicos y patológicos, en
particular, concernientes a la diferenciación y la proliferación de
los linfocitos (documento de patente internacional WO 94 / 28160).
Se han descrito otras aplicaciones que asocian la
IL-7, con otras citocinas, como la asociación con
la IL-4, para la inducción in vitro de la
diferenciación de las células pre-B (documento de
patente internacional WO 94 / 04685) o con la IL-3,
para el tratamiento de la leucopenia (documento de patente
internacional WO 94 / 04455), y para la prevención del trastorno de
la médula ósea, después de terapia cancerosa o de injerto de médula
(WO 93 / 03061).
Lynch y colegas, describen, en FASEB, volumen 4,
nº 7, página A2183, la inmunoterapia de los tumores, utilizando
lifoncitos T estimulados por la IL-7.
El documento de patente internacional WO 96 /
01122, describe la inducción de una respuesta inmune contra un
patógeno de un tumor, con la ayuda de linfocitos T estimulados
ex vivo, con IL-7 (página 2, líneas 16 - 31),
y el tratamiento de las enfermedades auto-inmunes,
con linfocitos T, mantenidos no reactivos, cultivándolos ex
vivo, con antígeno de un anticuerpo
anti-IL-7, que inhibe la señal
celular normalmente inducida por la IL-7, sobre la
cadena del receptor de citocinas (página 2, línea 32, página 3,
línea 6).
Los autores de la presente invención, han
mostrado, en el momento presente, sobre la base de un estudio
fenotípico e citometría de flujo, utilizando los marcadores HSA,
CD4, CD8, CD44 y V\beta8, el hecho de que, una
sub-población de timocitos de fenotipo
CD44^{-}TCR-\alpha\beta HSA^{-}, y
utilizando preferentemente el gen V\alpha\beta del receptor T,
se reduce numéricamente, en el ratón NOD, de una edad de 3 semanas
(a la vez, para las poblaciones CD4^{-}CD8^{-}DN (doble
negativo CD4^{-}CD8^{-}) y CD4^{+} (simple positivo), y de
una edad de 8 semanas /para la población DN). Se ha encontrado
ahora, también, el hecho de que, en las dos edades, esta
sub-población, produce poca IL-4, o
nada en absoluto. Finalmente, los autores de la presente invención,
han mostrado el hecho de que, esta doble anomalía numérica y
funcional, se corrige in vitro e in vivo, mediante la
IL-7, factor de crecimiento de esta
sub-población celular y que, así, la
IL-7, se encuentra en condiciones de proteger a los
mamíferos de la diabetes, principalmente, de la diabetes mellitus
insulinodependiente, puediéndose extender, esta propiedad,
igualmente, a todas las enfermedades auto-inmunes,
generadas por un defecto de producción de la IL-4,
por las células Th2 y, principalmente, por la citada
sub-población celular descrita anteriormente,
arriba y, de una forma general a todas las enfermedades
auto-inmunes, principalmente, aquéllas generadas
por un defecto en la inmunorregulación mediante las células
CD4^{+}.
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención, tiene por objeto la utilización de la
IL-7 o de linfocitos T, previamente incubados en
presencia de IL-7 o modificados, produciendo la
IL-7, para la preparación de medicamentos o
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades
auto-inmunes, en particular, las enfermedades
auto-inmunes generadas por un defecto en la
inmunorregulación mediante las células T CD4^{+}.
Se prefieren, entre las citadas enfermedades
auto-inmunes, las enfermedades
auto-inmunes que se generan por un defecto de
producción de la IL-4, mediante las células
Th2.
Son particularmente preferidas, entre las citadas
enfermedades auto-inmunes, las enfermedades
auto-inmunes generadas por un defecto de producción
de la IL-4, ligado a un déficit cuantitativo y
funcional de sub-tipo de células T de fenotipo
HSA^{-}, CD4^{+}CD8^{-} o CD4^{-}CD8^{-}, CD44^{+},
TCR-\alpha\beta^{+}, V\beta8^{+}, NK
1,1^{+}.
Entre las citadas enfermedades
auto-inumunes, además de la diabetes mellitus
insulinodependiente, pueden tratarse, de una forma preferente,
mediante los citados medicamentos o composiciones, la
encéfalo-miellitus auto-inmune, la
artritis reumatoide auto-inmune, la poliartritis,
las hepatitis auto-inmunes del tipo 2, la gastritis
auto-inmune, la esclerosis
auto-inmune, la sialoadenitis, la adrenalitis, la
ooforitis, las glomerulonefritis, la tiroiditis
auto-inmune, así como todo mecanismo patogénico de
tipo auto-inmune, en la terapia asociada al
tratamiento del SIDA.
De una forma preferible, la enfermedad
autoinmune, es la diabetes mellitus insulinodependiente.
De una forma ventajosa, los linfocitos T
previamente incubados en presencia de IL-7,
utilizados en concordancia con la presente invención, son células
autólogas o singénicos de las células de los pacientes a los cuales
se destinan las composiciones que los comprenden.
La invención, comprende igualmente, composiciones
farmacéuticas que ofrecen un nuevo enfoque o estudio para tratar
enfermedades autoinmunes generadas por un defecto de producción de
IL-4, por las células Th2, particularmente, las
enfermedades auto-inmunes generadas por un defecto
de producción de IL-4, ligado a un déficit
cuantitativo y funcional de los sub-tipos de
células T de fenotipo HSA^{-}, CD4^{+}CD8^{-} o
CD4^{-}CD8^{-}, CD44^{+},
TCR-\alpha\beta^{+}, V\beta8^{+}, NK
1,1^{+} como, principalmente, la dibetes mellitus
insulinodependiente.
Tales tipos de composiciones, comprenden, como
principio activo, la IL-7, preferentemente, en forma
soluble y / o lifoncitos T autólogos o singénicos de las células
del paciente al cual se destina la composición farmacéutica,
habiendo sido, los citados linfocitos T, previamente incubados en
presencia de IL-7.
Éstas pueden igualmente presentarse en forma de
asociaciones con otros principios activos, por ejemplo, otros
agentes inmunomoduladores.
Estas diferentes composiciones, pueden
administrarse en concordancia con diversas formas de
administración, las cuales podrán ser determinadas por parte de la
persona experta en este arte de la técnica, en función del tipo de
composición concernida.
Las composiciones que comprenden
IL-7, como principio activo, pueden por ejemplo
administrarse por vía sistemática, de una forma preferente, por vía
intravenosa, por vía intramuscular, intradérmica, o por vía
oral.
Las composiciones que comprende linfocitos T,
como principio activo, se administran, de una forma preferente,
por vía intravenosa o intraperitoneal.
Las formas de administración preferidas, así como
las posologías y formas galénicas óptimas, pueden determinarse
según los criterios generalmente tomados en cuenta en el
establecimiento de un tratamiento terapéutico adaptado a un
paciente como, por ejemplo, la edad y el peso corporal del paciente,
la gravedad de su estado general, la tolerancia al tratamiento, y
los efectos secundarios constatados.
La presente invención, se refiere, igualmente, a
un procedimiento de fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades
auto-inmunes, en particular, las enfermedades
auto-inmunes generadas por un defecto en la
inmunorregulación de las células T CD4^{+}, caracterizado por el
hecho de que procede a mezclar IL-7 y / o linfocitos
T autólogos o singénicos de las células del paciente al cual se
destina la composición, habiendo sido, los citados linfocitos T,
previamente incubados en presencia de IL-7, con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, eventualmente, en
asociación con otros principios activos.
De una forma particular, la invención, se refiere
a un procedimiento de fabricación de un medicamento o composición
farmacéutica, para el tratamiento de las enfermedades
auto-inmunes generadas por un defecto de producción
de IL-4 o las células Th2, muy en particular, las
enfermedades auto-inmunes generadas por un defecto
de producción de IL-4, ligado a un déficit
cuantitativo y funcional de sub-tipo de células T
de fenotipo HSA^{-}, CD4^{+}CD8^{-} o CD4^{-}CD8^{-},
CD44^{+}, TCR-\alpha\beta^{+},
V\beta8^{+}, NK 1,1^{+}, tales como, principalmente, la
diabetes mellitus insulinodependiente.
La presente invención, se refiere a un
procedimiento de tratamiento terapéutico caracterizado por el hecho
de que se procede a administrar una dosis terapéutica eficaz de
interleucina-7 o de linfocitos T, previamente
incubados en presencia de IL-7, a una paciente
afectado de una enfermedad auto-inmune, de una
forma particular, una enfermedad autoinmune generada por un defecto
en la inmunorregulación por las células T CD4^{+}.
De una forma ventajosa, el procedimiento según la
presente invención, se aplica al tratamiento de la diabetes
mellitus insulinodependiente.
La presente invención, se ilustra en las figuras
1 y 2, que se facilitan a continuación.
La figura 1, muestra el efecto corrector in
vitro de IL-7, sobre la producción de
IL-4 por células thymocites matures
HSA^{-}CD8^{-} en el ratón NOD y C57BL/6 joven (figura 1 a) y
adulto (figura 1 b).
En la experiencia presentada, los timocitos
HSA^{-}CD8^{-} recientemente recogidos de los ratones NOD y
C57BL/6 jóvenes (de una edad de 3 semanas) o adultos (de una edad
de 8 semanas), se cultivan a 1,0 x 10^{5} células / hoyos con un
anticuerpo monoclonal
anti-TCR-\alpha\beta^{+}, en
presencia (columna rellena con trazos) o en ausencia (columna vacía)
de IL-7 a 1000 U/ml. El sobrenadante, se recoge,
después de un transcurso de tiempo de 48 horas de incubación, y se
dosifica en IL-4, mediante ELISA (media sobre 3 a 4
experiencias de los ensayos experimentales).
En la descripción que se facilita a continuación,
aparecerán otras características y ventajas de la invención, a raíz
de los ejemplos y las tablas que recopilan los resultados de los
ensayos experimentales.
La figura 2, muestra el efecto del tratamiento de
los ratones mediante IL-7, sobre la producción
primaria de IL-4 mediante los esplenocitos.
En la experiencia presentada, los ratones de
diferentes orígenes, de una edad 8 a 12 meses, recibieron
inyecciones subcutáneas diarias de 2 \mug de IL-7
o de albúmina sérica bovina (excipiente), durante un transcurso de
tiempo de 7 días consecutivos. El octavo día, los ratones, se
trataron mediante el anticuerpo anti-CD3 y, a
continuación, los esplenocitos, se cultivaron (5\cdot10^{6}
células por pozo) y, la producción de IL-4, se midió
mediante el test de ensayo CT.4S. Se procedió a calcular el
porcentaje de aumento de la producción de IL-4, de
la siguiente manera: ((cantidad de IL-4 producido
después del tratamiento mediante el excipiente)-1)
x 100. Los resultados, corresponden a una experiencia tipo. Las
producciones de IL-4 (U/ml) por los esplenocitos de
los ratones tratados mediante el excipiente, son respectivamente de
94,3; 53,5; 11,0 y 11,4, para los ratones NALB/c, C57BL/6, NOD y
C57BL/6\betam^{-/-}.
Se procedió a mantener ratones de crianza, y
C57BL/6, hembras, en condicionesmedioambientales específicas de no
patogenicidad. Todos los ratones NOD, se verificaron como no
manifestando ningún signo evidente de diabetes (ni glicosuria ni
hiperglicemia). Los timos (thymus), de aproximadamente 5 a 15
ratones exangües, se extraen con cuidado y, a continuación se
mezclan. Los thymocytes matures doble negativos (DN) y CD4^{+}
simples, positivos, se enriquecen, a continuación, mediante
incubación, a una temperatura de 37ºC, durante un transcurso de
tiempo de 40 minutos, con anticuerpos
anti-CD8(3-155; IgM de la
rata, descrita en J. Immunol., 1980, 125,
2665-2672), anti-HSA (J11d; IgM de
la rata, Pharmigen) y anti-complemento (complemento
del conejo Low Tox, Cederlane, Ontario, Canadá). Las células
muertas, se eliminan, a continuación, por centrifugación, en
gradiente de densidad (J. prep., Techgen, Les Ulis, France). Una
citometría de flujo de los anticuerpos diferentes de los utilizados
por la lisis celular, muestran el hecho de que, más del 95% de la
células recuperadas, son de fenotipo HSA^{-} CD8^{-}.
El marcaje, se efectúa tal y como se describe en
J. Exp. 1994, 180, 653-661. Los anticuerpos
utilizados, se producen mediante hibridomas comercializados. Los
anticuerpos anti-TCR-\alpha\beta
(clon H57-597, Pharmigen) o anti\beta8V (clon
F23,1, descrito en J. Inmunol. 143, 3994-4000)
biotinilados o marcados a la fluoresceína (FITC), se utilizan
combinados con anticuerpos anti-CD4 (clon RN 4,5,
Pharmigen), marcado a la FITC.
Para el marcaje a 3 colores, las células, después
de la incubación en presencia de los anticuerpos biotinilados, se
incuban, a continuación, con anticuerpos monoclonales
apropiadamente marcados con FITC y con PE, y conjugados con la
streptavidina-Tricolor (Sav-Tri,
Caltag).
El control de testigo de marcaje no específico,
se efectúa en paralelo. El aparato utilizado, es un citómetro de
flujo FACScan (Becton Dickinson, Mountain View, CA). La extracción
mínima de muestra, es aproximadamente igual a 1 x 10^{4} células
viables.
La dosificación de la producción de la citocina,
se efectúa a partir de las células en cultivo sobre medio, tal como
se describe en J. of Immunolg. 1995, 155 (10), 4544 - 4550 y J.
Exp. Med. 1944, 180, 653-661. Se procede a
depositar aproximadamente 10^{5} células, por hoyo, en cúpulas de
fondo redondo de microplaca de 96 hoyos (Nunc. Roskilde,
Dinamarca), reproduciéndose, cada ensayo, un número de tres veces.
Las cúpulas, se recubren con 10 \mug/ml de anticuerpos anti
TCR-\alpha\beta (clon H57-597) y
la células, se incuban, en un transcurso de tiempo de 48 horas, en
presencia o ausencia de IL-7 a 1000 U/ml (Sanofi,
Toulouse, Francia) para 200 \mul de volumen final por hoyo, el
sobrenadante, se recoge a continuación, y se almacena, a una
temperatura de -70ºC, antes de la dosificación de
IL-4.
La dosificación de IL-4, se
efectúa mediante el procedimiento ELISA tipo sándwich, tal y como
se describe en J. of Immunol. 1995, 155 (10) 4544 - 4550.
Los resultados obtenidos, y que se ilustran
mediante la tabla 1 que se facilita abajo, a continuación, muestran
el hecho de que, la aparición de sub-población de
timocitos de fenotipo TCR-\alpha\beta^{+}
CD44^{+}, cuantificada entre las células THSA^{-}CD8^{-}, se
retrasa, en los ratones observados, en la edad de 3 semanas.
| Especie | Edad (semanas) | % de CD 44^{+} TCR-\alpha\beta^{+} en la población |
| de timocitos HSA^{-}CD8^{-} | ||
| C57Bl/6 | 3 | *25,1 \pm 0,8 |
| 8 | 27,9 \pm 10,1 | |
| NOD | 3 | 12,3 \pm 0,3 |
| 8 | 25,3 \pm 7,0 |
Los resultados, representan la media y la
desviación típica obtenida sobre 4 a 5 experimentaciones
independientes.
*p < 0,001 versus el ratón NOD de una edad de
3 semanas (test de ensayo de Student).
La tabla 2, que se presenta abajo, a
continuación, representa los resultados obtenidos sobre poblaciones
de timocitos doble negativos (CD4^{-}CD8^{-}) y CD4^{+}, en
los ratones NOD y C57BL/6, de una edad de 8 a 10 semanas. El nivel
de la sub-población CD44^{+}
TCR-\alpha\beta^{+}, en el ratón NOD,
permanece disminuido a 8 semanas, comparado con los ratones no
afectados de la enfermedad auto-inmune.
| Especie | % de CD44^{+} TCR-\alpha\beta^{+}, en | |
| CD4^{+} | CD4^{-}CD8^{-} | |
| NOD | 23 \pm 8 | 34 \pm 1 |
| C57BL/6 | 26 \pm 10 | *59 \pm 7 |
Media y desviación tipo, obtenidas sobre 3 a 4
experimentaciones diferentes.
*p < 0,001 versus especie NOD (test de ensayo
de Student).
Se ha verificado igualmente el hecho de que, las
células de timocitos caracterizadas por el fenotipo HSA^{-}
CD8^{-} C44^{+} presentan, realmente, la restricción del género
V\beta8 mencionado anteriormente, más arriba.
Al mismo tiempo, se ha verificado el hecho (véase
la figura 1) de que, las células timocitos HSA^{-} CD8^{-}
C44^{+} en los ratones testigo, producían IL-4,
en cantidad importante, cuando se estimulan mediante un anticuerpo
monoclonal
anti-TCR-\alpha\beta^{+},
mientras que, en el ratón NOD, esta producción, cae, de una forma
dramática, a 3 y 8 semanas, incluso teniendo en cuenta el número
reducido de células HSA^{-} CD8^{-} C44^{+} (tabla 1).
Si bien se mostrado ya el hecho de que, la
IL-7, induce de forma específica la proliferación
de la subpoblación de timocitos HSA^{-} CD8^{-} C44^{+}DN (J.
Esp. Med., 1994, 180, 653 - 661), los resultados obtenidos
representados por la figura número 1, muestran, sorprendentemente,
de una forma particular, el hecho de que, la producción de
IL-4, dosificada sobre los timocitos, después de un
transcurso de tiempo de 48 horas de incubación, en presencia de
IL-7 y de un anticuerpo
anti-TCR-\alpha\beta, vuelve a
ser normal en el ratón NOD adulto (de una edad de 8 semanas),
comparado con el ratón C57BL/6, de una edad equivalente.
Las dos experiencias descritas a continuación,
muestran el hecho de que, las células linfoides que proceden de la
glándula tímica del ratón NOD de una edad de 3 semanas, pueden
proteger contra la aparición de la diabetes, en un modelo de
cotransferencia. Precisamente, 50 millones de timocitos totales de
ratones de 3 semanas de edad, inyectados simultáneamente con 5 a 10
millones de células esplénicas de ratones NOD diabéticos, a
receptores NOD irradiados de 10 semanas, impiden la aparición de la
diabetes normalmente observada cuando las células esplénicas se
inyectan solas. La inyección de menos de 10 millones de timocitos,
no tiene este aspecto protector. Mientras tanto, cuando los
timocitos se han incubado previamente in vitro, en presencia
de IL-7, durante un transcurso de tiempo de 60
horas, a una temperatura de 37ºC, un millón de timocitos, aseguran
la protección en el modelo de co-tranferencia que se
describe anteriormente arriba.
Además, se conoce el hecho de que, la inyección
de cilofosfamida (200 mng/kg), provoca la aparición de una diabetes
en los ratones NOD de 8 semanas de edad, con un retraso (de 10 a 20
días), con respecto al de la aparición espontánea de la dibetes (de
2 a 4 meses). Un tratamiento in vivo, mediante
IL-7, consistente en 2 inyecciones de
IL-7, administradas la víspera y al día siguiente
de la inyección de ciclofosfamida, protege contra la aparición de la
diabetes inducida por la ciclofosfamida.
Estas dos series de experiencias, indican el
hecho de que, la IL-7, tiene un rol interpretativo
protector, contra la aparición de una diabetes en los ratones
genéticamente predispuestos.
Se procedió a preparar timocitos, a partir de un
timo (thymus) de ratones NOD, hembras, de una edad de 3
semanas. Estos timocitos, se incubaron in vitro, durante un
transcurso de tiempo comprendido dentro de unos márgenes de 60 a 72
horas, a una temperatura de 37ºC, en un medio RPMI que contenía un
10% de suero de ternero fetal, y al que se le había adicionado
(500-100 U/ml). Al término de esta incubación, se
inyectaron, simultáneamente, 4, 2 ó 1 millon(es) de estos
timocitos y 5 ó 10 millones de células esplénicas de ratones NOD,
convertidos recientemente en diabético, a ratones NOD, machos, de
una edad de 10 semanas, irradiados mediante una dosificación de 700
rad. La aparición de la diabetes, se siguió tres veces por semana,
mediante la búsqueda de una glicosuria, y se confirmó cuando se
observó la glicosuira, mediante la evidenciación por mediación de
un hiperglicemia.
Los resultados que se indican en la tabla 3, la
cual se facilita a continuación, muestran el hecho de que, los
timocitos incubados en presencia de IL-7, protegen
contra la diabetes, a dosis que no son protectoras cuando se
utilizan timocitos no incubados en presencia de
IL-7.
NT: no sometido a test de ensayo
Se procedió a tratar ratones NOD, hembras, de una
edad de 6 a 7 semanas, de tal forma que éstos recibieran una
inyección de 200 mg/kg de ciclofosfamida, encuadrada en los días -1
y +1, por una inyección intravenosa de 1 \mug de
IL-7, mediante una inyección intravenosa de 1 \mug
de IL-7. La aparición de una diabetes, se detecta
mediante la búsqueda de una glicousuria y de una hiperglicemia,
según las modalidades indicadas en el ejemplo 1.
Los resultados que se muestran el la figura 4,
indican el hecho de que, el tratamiento mediante
IL-7, previene significativamente la aparición de la
diabetes, con relación a los ratones que han recibido
ciclofosfamida sin IL-7.
| Tratamiento | Número de ratones | Número de ratones diabéticos después |
| haber seguido 2 semanas la inyección | ||
| de ciclofosfamida | ||
| - | 10 | 8 |
| IL-7 | 10 | 2 |
El conjunto de estos resultados, muestra el hecho
de que, los ratones NOD, presentan, de una forma precoz, un déficit
de una sub-población de células timocitarias
HSA^{-}CD8TCR-\alpha\beta^{+}, que expresan
el marcador CD44, con la restricción V\beta8, y que tienen la
capacidad de producir IL-4 (denominadas células
TNK1^{+}, recientemente identificada en las cepas
no-autoinmunes). Este régimen numérico, se asocia,
de una forma sorprendente, a un déficit funcional expresado por una
reducción importante de la producción de IL-4.
Los resultados, indican el hecho de que, la
anomalía de este déficit, en los ratones NOD, que tocan a la vez
las sub-poblaciones de timocitos CD4^{-}CD8^{-}
(DN) y CD4^{+} (simple positivo), se corrige in vivo
mediante la utilización de la IL-7.
Por otra parte, las experiencias llevadas a cabo
in vivo, bien ya sea mediante la inyección de células
previamente incubadas, en presencia de IL-7, o bien
ya sea mediante la inyección directa de una cantidad eficaz de
IL-7, en los ratones, muestran el hecho de que, la
utilización de la IL-7, tiene un efecto protector
contra el desencadenamiento de la enfermedad
auto-inmune como, en particular, la diabetes.
El tratamiento in vivo mediante la
IL-7, potencializa la producción de la
IL-7, mediante las células T esplénicas (figura 2).
Este efecto de la IL-7, se obtiene, en el conjunto
de las cepas de ratones sometidas a tests de ensayo (C57BL/6,
BALB/6, BALB/C, NOD), y éste es máximo en el ratón autoinmune NOD,
que presenta un déficitt de producción de IL-4, en
la periferia (leyenda de la figura 2). La ausencia del aumento de
la producción de IL-4 en los ratones C57BL//6
desprovistos del gen de la \beta2-microglobulina,
y por lo tanto, deficientes en células T NK1^{+}, sugiere el
hecho de que, la acción de la IL-7, se centraliza,
como diana, en las células TNK1^{+}.
El protocolo de inyección de la
IL-7, por vía subcutánea, comprende dos dosis de 2
\mug, por día, durante un transcurso de tiempo de 4 a 7 días
consecutivos. Se procede a tratar ratones de control, mediante un
volumen idéntico de solución de excipiente (albúmina de suero
bovino). La producción de IL-4, aumenta, después de
una única inyección (1,33 \mug), por vía intravenosa de un
anticuerpo dirigido específicamente contra la molécula CD3 murina
(anti-CD3, clon 145-2C11, IgG de
hamster). Los animales, se sacrifican 90 minutos después de la
inyección de anticuerpos anti-CD3; se toman a
continuación muestras de las ratas y, las células esplénicas, se
ponen en cultivo durante un transcurso de tiempo de 90 minutos, en
ausencia de toda estimulación (Yoshimoto y colegas, J. Exp. Med.
179, 1285-1295). El medio RPMI que contiene suero de
ternero fecal descomplementado (10%),
\beta-mercaptoetanol (0,05 mM) y antibióticos,
(penicilina 100 Ul/ml y estroptomicina (100 \mug/ml) se utiliza,
para el conjunto de las experiencias de cultivo celular. Los
sobrenadantes, se recogen y, su contenido en IL-4,
se determina mediante test de ensayo biológico CT 4S, una línea
dependiente de la IL-4 (HuLi y colegas., J. Immunol.
142, 800-807). La concentración de
IL-4, se expresa en U/ml (una unidad, corresponde,
aproximadamente, a 1 pg), según una curva estándar establecida con
las diluciones seriadas de IL-4 recombinante
murino. El límite de sensibilidad del test de ensayo, es de
aproximadamente 10 U/ml.
La ausencia de producción de la
IL-4 en la periferia, mediante células T NK1^{+},
en el ratón NOD, podría explicar el déficit de la función Th2 que se
acompaña de la emergencia de células diabetógenas del tipo Th1,
responsables de la enfermedad autoinmune en esta cepa.
Estos resultados, los cuales constituyen la
demostración de los principios de un efecto in vivo
farmacológico de la IL-7, sobre la producción de
IL-4, mediante las células TNK1^{+}, abren las
perspectivas sobre el rol interpretativo protector de la
IL-7, con respecto a la aparición de la diabetes
auto-inmune. De una forma más general, estos datos
experimentales, permiten el proponer la utilización de
IL-7 como arma terapéutica de desviación de la
respuesta inmune a favor de un perfil de tipo Th2.
Claims (10)
1. Utilización de la
interleucina-7 o de linfocitos T, previamente
incubados en presencia de IL-7, para la preparación
de un medicamento o de una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune.
2. Utilización, según la reivindicación 1,
generándose, la citada enfermedad autoinmune, por un defecto de
producción de IL-4, por las células Th2.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2,
generándose, la citada enfermedad autoinmune, por un defecto de
producción de IL-4, ligado a un déficit
cuantitativo y funcional de células T de los subtipos HSA^{-},
CD4^{+}CD8^{-} o CD4^{-}CD8^{-}, CD44^{+},
TCR-\alpha\beta^{+}, V\beta8^{+}, NK
1,1^{+}.
4. Utilización, según la reivindicación 1, 2 ó 3,
eligiéndose, la citada enfermedad auto-inmune,
entre la diabetes mellitus insulinodependiente, la
encéfalo-mielitis autoinmune, la artritis reumatoide
auto-inmune, la poliartritis, las hepatitis
auto-inmunes del tipo 2, la gastritis
auto-inmune, la esclerosis
auto-inmune, la sialoadenitis, la adrenalitis, la
ooforitis, las glomerulonefritis, la tiroiditis
auto-inmune, y los mecanismos patogénicos de tipo
auto-inmune, en una terapia asociada al tratamiento
del SIDA.
5. Utilización, según la reivindicación 1, 2, ó
3, siendo, la citada enfermedad autoinmune, diabetes mellitus
insulinodependiente.
6. Utilización, según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, siendo, los citados linfocitos T,
células autólogas o singénicos de células del paciente al cual se
destina la composición farmacéutica.
7. Procedimiento de fabricación de un medicamento
o composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
auto-inmunes, que comprende la mezcla de los
linfocitos T autólogos o singénicos de las células del paciente al
cual se destina la composición, habiéndose incubado previamente, los
citados linfocitos T, en presencia de IL-T, con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, eventualmente, en
asociación con otros principios activos.
8. Procedimiento de fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un enfermedad
auto-inmune según la reivindicación 7, generándose,
la citada enfermedad auto-inmune, por un defecto de
producción de IL-4, por las células Th2.
9. Procedimiento de fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un enfermedad
autoinmune según la reivindicación 7 u 8, generándose, la citada
enfermedad auto-inmune, por un defecto de producción
de IL-4, ligado a un déficit cuantitativo y
funcional de células T, de los tipos HSA^{-}, CD4^{+}CD8^{-}
o CD4^{-}CD8^{-}, CD44^{+},
TCR-\alpha\beta^{+}, V\beta\beta^{+}, NK
1,1^{+}.
10. Procedimiento de fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
auto-inmune, según la reivindicación 7, 8 ó 9,
siendo, la citada enfermedad auto-inmune, la
diabetes mellitus insulinodependiente.
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