ES2218439T3

ES2218439T3 - Indoloquinazolinonas.

Info

Publication number: ES2218439T3
Application number: ES01957972T
Authority: ES
Inventors: Kaspar Zimmermann; Robert Portmann; Dean Franklin Rigel
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2021-07-16
Also published as: PE20020210A1; CN1441803A; MY133969A; AR031379A1; US6964960B2; BR0112521A; GB0017508D0; TR200401026T4; DK1303517T3; DE60102473D1; HK1056872A1; AU2001279754A1; WO2002006284A1; PT1303517E; CA2415683A1; CN1183136C; JP3939246B2; HK1055426A1; EP1303517B1; US20030199502A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R es -(CH2)n-X, en donde n es 1, 2 ó 3 y X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, ciano, tetrazolilo, cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-amino o imidazolil-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o R es -CH2CON(R1)R2, en donde R1 y R2, independientemente, son hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, di-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cianoalquilo, carbamoilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), 2-oxo-3- tetrahidrofurilo, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)- alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonil-cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono), naftilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), imidazolilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), morfolinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), pirrolidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), piperidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un morfolino, alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, hidroxi- alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o p-clorofenil-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

Description

Indoloquinazolinonas.

La solicitud internacional WO 95/24379 describe análogos de benzamida y compuestos de quinazolinona, que pueden actuar como inhibidores potentes de la enzima de reparación de DNA poli(ADP-ribosa)polimerasa o enzima PARP.

La presente invención se refiere a nuevas indoloquinazolinonas, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que las contienen.

Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I

1

en la que

R es -(CH_{2})_{n}-X, en donde n es 1, 2 ó 3 y X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonilo, ciano, tetrazolilo, cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-amino o imidazolil-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino,

o R es -CH_{2}CON(R_{1})R_{2}, en donde R_{1} y R_{2}, independientemente, son hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, di-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cianoalquilo, carbamoilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), 2-oxo-3-tetrahidrofurilo, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonil-cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono), naftilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), imidazolilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), morfolinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), pirrolidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), piperidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un morfolino, alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, hidroxi-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o p-clorofenil-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo,

en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y su sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

2

en la que R es como se define previamente, con metóxido sódico, y recuperar el compuesto resultante en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

La reacción puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como los descritos en el Ejemplo 1.

Los compuestos de fórmula I obtenido de acuerdo con el procedimiento previo pueden convertirse en compuestos adicionales de fórmula I usando procedimientos convencionales, por ejemplo según se describe en el Ejemplo 19 (hidrólisis de ésteres hasta ácidos), en el Ejemplo 22 (formación de tetrazoles a partir de nitrilos), en los Ejemplos 25-60 (formación de amidas a partir de ácidos), en el Ejemplo 61 (reducción de ésteres hasta alcoholes), en los Ejemplos 64 y 65 (reducción de nitrilos hasta aminas primarias), en el Ejemplo 66 (mesilación de alcoholes y formación de aminas secundarias) o en el Ejemplo 69 (formación de aminas terciarias).

El tratamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenidos puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.

Las sales de adición de ácido pueden producirse a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa. Sales de adición de ácido adecuadas para usar de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el hidrocloruro.

Los compuestos de partida de fórmula II pueden producirse haciendo reaccionar 10-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f]azepino-5-carbonitrilo con terc-butilato potásico, y haciendo reaccionar el 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepino-10-carbonitrilo así obtenido con un compuesto de fórmula III

IIIR-Hal

en la que R es como se define previamente y Hal es halógeno, preferiblemente yodo o bromo.

El compuesto así obtenido de fórmula II se hace reaccionar preferiblemente in situ hasta el compuesto de fórmula I, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1.

El material de partida, 10-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepino-5- carbonitrilo, y los compuestos de fórmula III se conocen o pueden producirse de manera análoga a procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, en lo sucesivo aquí denominados agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos.

En particular, los agentes de la invención inhiben la enzima nucleica poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa)polimerasa ["poli(ADP-ribosa)polimerasa" o PARP] según se determina en ensayos in vitro [véase, por ejemplo, I.U. Schraufstatter y otros, J. Clin. Invest. 77, 1312-1320 (1986)], donde exhiben inhibición a concentraciones de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM.

Los agentes de la invención son por lo tanto útiles como inhibidores de PARP para prevenir y/o tratar el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; el daño tisular neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la meningitis bacteriana o viral, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica; para prevenir o tratar la apoplejía vascular; para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares, por ejemplo infarto de miocardio, angina inestable, parada cardíaca durante el "bypass" cardiopulmonar u otros tipos afines de lesión isquémica-por reperfusión de miocardio; para tratar o prevenir la lesión isquémica-por reperfusión en otros órganos, por ejemplo el músculo esquelético, el riñón, etc.; para tratar otros estados y/o trastornos tales como la degeneración macular relacionada con la edad, el SIDA y otras enfermedades senescentes inmunes, la artritis, la aterosclerosis, la caquexia, el cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, trauma de cabeza, lesión de la médula espinal, senescencia inmune, enfermedades inflamatorias del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo (tal como dolor neuropático), fallo renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) y envejecimiento de la piel; para prolongar la duración vital y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión génica de células senescentes; o para radiosensibilizar células tumorales hipóxicas.

La actividad cardioprotectora de los agentes de la invención se confirma in vivo, por ejemplo en un modelo de infarto de miocardio en conejos anestesiados con pentobarbital donde el tamaño del infarto se reduce con la administración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mumol/kg [para el modelo, véanse, por ejemplo, Ytrehus K. y otros, Am. J. Physiol 267 (Heart Circ. Physiol. 36): H2383-H2390, 1994 y Haessler R. y otros, Cardiov. Res. 28: 1574-1580, 1994; para el efecto cardioprotector de inhibidores de PARP, según se evidencia en este modelo, véanse, por ejemplo, Thiemermann C. y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 679-683, 1997].

Para las indicaciones mencionadas previamente, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, el paciente, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad del estado que se trata. Sin embargo, en general, está indicado que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg de un agente de la invención, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.

El agente de la invención puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteramente, preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.

De acuerdo con lo precedente, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para usar como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de las enfermedades indicadas previamente.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico. Tales composiciones pueden fabricarse de manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 150, preferiblemente de 0,25 a aproximadamente 25 mg de un compuesto de acuerdo con la invenci-
ón.

Por otra parte, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado mencionado previamente.

En un aspecto adicional más la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier estado mencionado previamente, en un sujeto que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención.

El compuesto preferido de fórmula I es la 7-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona (compuesto del Ejemplo 22). Este compuesto es un inhibidor potente de PARP in vitro (IC_{50} = 12 nM). En el modelo de infarto de miocardio de conejos anestesiados con pentobarbital mencionado previamente, reduce dependientemente de la dosis el tamaño del infarto cuando se administra como una sola inyección en 3-70 \mumol/kg i.v. (que corresponden a 0,95-22,1 mg/kg i.v. de la base) cinco minutos antes de la reperfusión (60% de reducción a la dosis más alta proba-
da).

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 7-Etil-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Se añade terc-butilato potásico sólido (62,3 g, 544 milimoles) en cuatro porciones a una solución de 10-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepino-5-carbonitrilo (75 g, 320 milimoles) en 2,5 l de 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente en 2 horas. A continuación, se añade lentamente una mezcla de ácido acético (32,2 ml) y 300 ml de agua enfriada con hielo. La suspensión resultante se agita durante 10 minutos, se añade ciclohexano (650 ml) y la agitación se continúa durante 1 hora a 0ºC. El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con agua (300 ml) y ciclohexano (300 ml). El 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepino-10-carbonitrilo así obtenido (cristales amarillo claro) se recristaliza en 2,5 l de EtOH a ebullición durante la concentración hasta 1,2 l y el enfriamiento lento. p.f.: 195-197ºC; ES-MS(+): 235 (M+1); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): 4,90 (s, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,95-7,18 (m, 3H); 7,29-7,35 (m, 2H); 7,49 (td, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,01 (dd, 1H).

Una mezcla de 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepino-10-carbonitrilo (500 mg, 2,13 milimoles), carbonato potásico (359 mg, 2,6 milimoles) y yoduro de etilo (0,202 ml, 2,5 milimoles) en 4 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 18 horas.

Después de la retirada de las partículas sólidas, se añade solución metanólica de metóxido sódico (2 ml, 5,4 M), seguido por calentamiento a 65ºC durante 5 horas. La mezcla se vierte en agua de hielo (40 ml) que contiene 1 ml de AcOH, se extrae con diclorometano (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se secan usando MgSO_{4}, y a continuación se evaporan. 7-Etil-6-indolo[1,2a]quinazolin-5-ona (323,3 mg, 58%) cristaliza espontáneamente en EtOH como plaquitas de color amarillo claro. p.f.: 245-260ºC; ES-MS(+): 263 (M+1); ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz): 1,12 (t, 3H); 2,81 (q, 2H); 7, 19-7,29 (m, 3H); 7,39 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 11,55 (s ancho, 1H).

\newpage

Los siguientes compuestos de fórmula I se preparan análogamente al Ejemplo 1:

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Ejemplo 19 Ácido (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)acético

Una suspensión de acetato de (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2a]quinazolin-7-il)metilo (5,0 g, 16,32 milimoles, Ejemplo 12) en DMSO (50 ml) se trata con solución acuosa de hidróxido sódico 1N. La mezcla se diluye con agua (150 ml) y el ácido libre (cristales amarillos) se lleva hasta la precipitación mediante la adición de ácido acético (20 ml), p.f.: desc. >190ºC; ES-MS(+): 291 (M+1); ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 200 MHz): 3,83 (s, 2H); 7,21-7,30 (m, 2H); 7,35-7,52 (m, 2H); 7,85 (td, 1H); 8,15-8,30 (m, 2H); 8,42 (d, 1H).

Los siguientes compuestos de fórmula I se preparan análogamente al Ejemplo 19:

Ej	R	Caracterización
20	CH_{2}CH_{2}COOH	cristales amarillos. P.f.: 288-290ºC. ES-MS(-): 305 (M-1)
21	CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH	cristales amarillos. P.f.: 272-276ºC. ES- MS(-): 319 (M-1)

Ejemplo 22 7-(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Una solución de (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2a]quinazolin-7- il)acetonitrilo (1,2 g, 4,39 milimoles) (Ejemplo 15), azida sódica (856,4 mg, 13,2 milimoles) e hidrocloruro de trietilamina (907 mg, 6,6 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidona (30 ml) se calienta a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua de hielo (500 ml), se acidifica hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2N y se agita durante 15 minutos. El producto se extrae con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan usando MgSO_{4}, se filtran y se evaporan. El sólido restante se precipita en MeOH con hexano dando un sólido pardusco. p.f.: 262-265ºC; ES-MS(-): 315 (M-1); ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz): 4,52 (s, 2H); 7,16-7,30 (m, 2H); 7,38 (t, 1H); 7, 52-7,58 (m, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15-8,30 (m, 2H); 8,42 (d, 1H).

Los siguientes compuestos de fórmula I se preparan análogamente al Ejemplo 22:

Ej	R	Caracterización
23	CH_{2}CH_{2}-tetrazol	cristales blanquecinos claros. p.f.: 289- 291ºC. ES-MS(-): 329 (M+1)
24	CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-tetrazol	cristales amarillos. P.f.: 256- 260ºC. ES-MS(-): 343 (M-1)

Ejemplo 25-60 Síntesis paralela de derivados de 7-acetamido-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

En un sistema de síntesis paralela sobre una escala 0,1 milimolar se preactiva ácido (5-oxo-5,6-dihidroindolo[1,2a]quinazolin-7-il)acético (Ejemplo 19) con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en 1-metil-2-pirrolidona, a continuación se divide en 25 partes y se añade a aminas primarias o secundarias. Se usa trietilamina como una base adicional para atrapar HCl a partir de EDC y en caso de que se usen las sales de hidrocloruro de las aminas. (Relaciones molares: ácido: 0,1 milimoles; EDC, HOBt: 2 eq.; Et_{3}N: 4 eq. de amina: 1,0 eq.). Después de 18 horas de agitación, las mezclas de reacción se filtran (filtros de jeringa de 0,45 \mu) y se inyectan directamente en una HPLC preparativa (fase inversa C- 18). Los picos más grandes a 254 nm se recogen, los disolventes se evaporan y el producto se analiza mediante electropulverización-MS. En la mayoría de los casos, el producto cristaliza directamente durante la evaporación de los disolventes. Los productos sólidos se secan a vacío a 80ºC durante 18 h.

5

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Ejemplo 61 7-(2-Hidroxietil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolina-5-ona

Una solución en THF (25 ml) de borohidruro de litio (0,62 g, 28,56 milimoles) se añade gota a gota a una suspensión de acetato de (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)metilo (2,5 g, 8,16 milimoles) (Ejemplo 12) en THF (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante 18 horas. A continuación, se añaden etanol (100 ml) y agua (20 ml) después de enfriar hasta 10ºC. Después de 15 minutos, la mezcla se refrigera hasta 0ºC y se acidifica (pH 7) con ácido clorhídrico 2N, dando una suspensión amarilla espesa. El producto (1,6 g, 71%) se recoge mediante filtración, se lava con agua y etanol y se seca a vacío a 60ºC. p.f.: 248-252ºC. ES-MS(+): 279 (M+1); ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 200 MHz): 1,15 (s ancho, 1H); 2,90 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,38 (t, 1H); 7,53-7,61 (m, 1H); 7,85 (td, 1H); 8,13-8,31 (m, 2H); 8,43 (d, 1H).

Los siguientes compuestos de fórmula I se preparan análogamente al Ejemplo 61:

Ej	R	Caracterización
62	CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH	cristales amarillos. P.f.: 255-257ºC. ES- MS(+): 293 (M+1)
63	CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH	cristales amarillos. P.f.: 259- 264ºC. ES-MS(+): 307 (M+1)

Ejemplo 64 7-(2-Aminoetil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Se disuelve (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)acetonitrilo (0,5 g, 1,83 milimoles) (Ejemplo1 5) en DMF (25 ml) y MeOH con NH_{3} al 10% (25 ml) y se hidrogenoliza catalíticamente con níquel Raney (0,2 g) en etanol a 50ºC durante 9 horas. El catalizador se retira mediante filtración. El producto cristaliza espontáneamente en el filtrado dando 0,23 mg (46%) de cristales ligeramente verdosos. p.f.: >300ºC. ES-MS(+): 278 (M+1).

Ejemplo 65 7-(2-Aminobutil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Este compuesto se prepara análogamente al Ejemplo 64 usando (5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)-butironitrilo (Ejemplo 17) como material de partida. p.f.: 165-195ºC (desc.). ES-MS(+): 306 (M+1).

Ejemplo 66 Sal de di-hidrocloruro de 7-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-etil]-6H- indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Se prepara metanosulfonato de 2-(5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)-etilo a partir de 7-(2-hidroxietil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona en piridina a 0ºC al añadir sulfocloruro de metano. Se añade 4-(2-aminoetil)morfolina (0,11 ml, 0,84 moles) a temperatura ambiente a una solución del metanosulfonato resultante (0,2 g, 0,056 milimoles) en 1-metil-2-pirrolidona (2 ml), seguido por calentamiento a 65ºC durante 4 horas. Después de enfriar, se añade agua (15 ml) y el producto se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO_{4} y el disolvente se evapora. El aceite resultante se disuelve en metanol. La adición de HCl 1N en etanol conduce a la cristalización de la sal de dihidrocloruro. p.f.: 196-198ºC. ES-MS(+): 391 (M+1).

Los siguientes compuestos de fórmula I se preparan análogamente al Ejemplo 66:

Ej	R	Caracterización
67	Hidrocloruro de	cristales pardos. p.f.: 190-192ºC. ES-MS(+):318 (M+1)
	CH_{2}CH_{2}NH-ciclopropilo
68	CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-	cristales pardos. p.f.: 89-92ºC. ES-MS(+): 372 (M+1)
	imidazol-4-ilo (base libre)

Ejemplo 69 7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona

Se añade gota a gota pirrolidona (0,131 ml, 1,71 milimoles) a hidruro sódico (0,0,48 g, 1,11 milimoles, suspensión aceitosa al 55%) en DMF (1 ml) a 0ºC, seguido por la adición de metanosulfonato de 2-(5-oxo-5,6-dihidro-indolo[1,2-a]quinazolin-7-il)-etilo (0,304 g, 0,85 milimoles, preparado como se describe en el Ejemplo 67) y agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua de hielo (80 ml) y la mezcla se extrae con terc-butil-metil-éter. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y el disolvente se evapora. El resto se purifica mediante HPLC en fase inversa preparativa (C-18). p.f.: 154-155ºC. ES-MS(+): 347 (M+1).

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

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en la que

o R es -CH_{2}CON(R_{1})R_{2}, en donde R_{1} y R_{2}, independientemente, son hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, di-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), cianoalquilo, carbamoilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), 2-oxo-3-tetrahidrofurilo, alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 4 átomos de carbono)-carbonil-cicloalquilo(de 3 a 7 átomos de carbono), naftilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), imidazolilamino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), morfolinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), pirrolidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), piperidinil-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquil(de 3 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo(de 1 a 4 átomos de carbono), o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un morfolino, alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, hidroxi-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o p-clorofenil-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-piperazinilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

2. 7-(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-6H-indolo[1,2-a]quinazolin-5-ona en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

3. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

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en la que R es como se define en la reivindicación 1, con metóxido sódico, y recuperar el compuesto resultante en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usar como un producto farmacéutico.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de cualquier estado asociado con altos niveles de PARP activada.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador o diluyente farmacéutico.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para el tratamiento de cualquier estado asociado con altos niveles de PARP activada.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado asociado con altos niveles de PARP activada.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en un método para el tratamiento de cualquier estado asociado con altos niveles de PARP activada en un sujeto que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.