ES2219033T3 - Inhibidores de nf-kappa b que contienen derivados de indano como ingrediente activo. - Google Patents

Inhibidores de nf-kappa b que contienen derivados de indano como ingrediente activo.

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ES2219033T3
ES2219033T3 ES99931496T ES99931496T ES2219033T3 ES 2219033 T3 ES2219033 T3 ES 2219033T3 ES 99931496 T ES99931496 T ES 99931496T ES 99931496 T ES99931496 T ES 99931496T ES 2219033 T3 ES2219033 T3 ES 2219033T3
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Masayuki Saitoh
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Abstract

Un derivado de indano que es un compuesto de la siguiente **fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 4 carbonos, o un grupo hidrocarburo alicíclico saturado que tiene hasta 4 carbonos y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -OR3 [en el grupo, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 7 carbonos que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH2)nA (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores de NF-\kappaB que contienen derivados de indano como ingrediente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de indano y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a inhibidores de NF-\kappaB. Más específicamente, la presente invención se refiere a agente preventivos o terapéuticos para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, teniendo dicho agente como un ingrediente activo un derivado de indano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Técnica precedente
El óxido nítrico (NO) se biosintetiza a partir de L-arginina como un sustrato mediante NO sintasa (NOS). Actualmente, se han encontrado tres isozimas de NOS: una isozima cerebral (bNOS), una isozima endotelial (eNOS) y una isozima inducible (iNOS) (Moncada, S. y Riggs, A. (1993) N. Engl. J. Med. 329: 2002-2012). El gen de iNOS es inducido por endotoxinas y citoquinas sobre macrófagos, células del músculo liso vascular, hepatocitos, condrocitos, gliacitos, etc., y a continuación empieza a observarse su expresión (Forstermann, U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, E. I. y Kleinert, E. (1995) Biochem. Pharmacol. 50: 1321-1332).
Se ha presentado que la iNOS es inducida por condiciones inflamatorias independientemente de la especie y se ha observado que la supresión de la actividad enzimática y la expresión es útil para la mejora de los estados de enfermedad (Cattell, V. y Jansen, A. (1995) Histochem. J. 27: 777-784; Nussler, A. R. y Billiar, T. R. (1993) J. Leukoc. Biol. 54: 171-178).
Se ha presentado que los derivados de arginina o aminoguanidina exhiben efectos farmacológicos en animales modélicos de miocarditis, infarto cerebral, artritis, sepsis, esclerosis múltiples, lupus eritematoso sistémico y diabetes melitus insulinodependiente (Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319-1330) Aunque la L-monometilarginina, un inhibidor de NOS, es altamente tóxica a altas dosis, no solo mejora la presión sanguínea baja en la sepsis sino que tiene un efecto preventivo notable sobre el que se está desarrollando un experimento clínico (Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319-1330).
Por otra parte, la resistencia contra la sepsis o la inflamación inducidas por carragenina se ha observado en experimentos que usan ratones con inactivación total de expresión ("knockout") de iNOS, revelando que la expresión de iNOS provoca estos estados patológicos (Wei, X.Q., Charles, I. G., Smith, A., Ure, J., Feng, G. J., Huang, F. P., Xu, D., Muller, W., Moncada, S. y Liew, F. Y. (1995) Nature 375: 408-411).
Se cree que un exceso de NO producido por la inducción de la expresión de iNOS daña las células normales y provoca diversos estados de enfermedad. Por otra parte, la NOS constitutivamente presente (cNOS), denominada eNOS o bNOS, se requiere para suprimir un incremento en la presión sanguínea y para mantenerlo. Así, se requieren inhibidores que no inhiban la actividad de cNOS y que inhiban iNOS específicamente. Sin embargo, puesto que las regiones de las proteínas que regulan la actividad enzimática de isozimas son muy similares entre sí en la estructura primaria, no se han encontrado inhibidores de NOS que sean suficientemente específicos (Ogden, J. E. y Moore, P. K. (1995) Trends Biotechnol. 13: 70-78, Manning, R., Jr., Bu. L., Mizelle, H. L., Montani, J. P. y Norton, M. W. (1993) Hypertension 22: 40-48).
Como inhibidores de enzimas, se han desarrollado principalmente derivados de L-arginina (y aminoácidos) pero muchos de ellos son bajos en especificidad para isozimas. Aunque se ha presentado que los derivados de aminoguanidina y amidina, aunque son débilmente eficaces, tienen efectos inhibidores relativamente específicos para iNOS (Southan, G. J. y Szabo, C. (1996) Biochem. Pharmacol. 51: 383-394), no se han encontrado todavía agentes farmacéuticos que tengan una especificidad adecuada.
Por otra parte, se cree que el TNF-\alpha, una citoquina producida por diversas células incluyendo macrófagos, es un importante mediador de la inflamación. (Vassalli, p. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452). Existe una evidencia creciente de que la producción excesiva de TNF-\alpha daña a las células normales y provoca diversas condiciones patológicas (Muto, Y., Nouri-Aria, R. T., Meager, A., Alexander, G. J., Eddleston, A. L. y Williams, R. (1988) Lancet 2: 72-74, Sharief, M. K. y Hentges, R. (1991) N. Engl. J. Med. 325: 467-472).
Se han observado incrementos en el TNF-\alpha en el fluido sinovial y la sangre de pacientes con, por ejemplo, artritis reumatoide (Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Di Vittorio, C. y Baglioni, C. (1990) Ann. Rheum. Dis. 49: 665-667; Venn, G., Nietfeld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner, E., Covington, M., Billingham, M. E. y Hardingham, T. E. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819-826). También se ha demostrado que el anticuerpo contra TNF-\alpha es eficaz en ensayos clínicos (Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long-Fox, A., Charles, P., Bijl, H. y Woody, J. N. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Kalden. J. R., Antoni,. C., Smolen, J. S., Leeb, B., Breedveld, F. C., Macfarlane, J. D., Bijl, H. y otros (1994) Lancet 344: 1105-1110; Rankin, E. C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., Isenberg, D. A. y Panayi, G. S. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342).
Por otra parte, se ha apuntado la implicación del TNF-\alpha en la sepsis o enfermedades inflamatorias del intestino y se han observado los efectos mejoradores del anticuerpo anti-TNF-\alpha sobre estas enfermedades (Vincent, J. L., Bakker, J., Marecaux, G., Schandene, L., Kahn, R. J. y Dupont, E. (1992) Chest 101: 810-815; Hinshaw, L. B., Tekamp-Olson, P., Chang, A. C., Lee, P. A., Taylor, F., Jr., Murray, C. K., Peer, G. T., Emerson, T., Jr., Passey, R. B. y Ruo, G. C. (1990) Circ. Shock 30: 279-292).
Estos hallazgos indican expresamente que la producción excesiva de TNF-\alpha provoca y agrava diversas inflamaciones, por lo tanto se requiere el desarrollo de agentes farmacéuticos que puedan inhibir la producción de TNF-\alpha (Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E., Lorentzen, J. y Klareskog, L. (1997) Clin. Exp. Immunol. 108: 415-419).
Así, se ha reconocido que la iNOS o el TNF-\alpha son una de las causas de diversas inflamaciones. Sin embargo, el hecho de que se haya demostrado que muchos otros mediadores provocan inflamación, y de ese modo la causa de las enfermedades no puede atribuirse a un mediador particular cualquiera, hace difícil el desarrollo de agentes terapéuticos. Bajo estas circunstancias, hay una gran necesidad de compuestos de bajo peso molecular que no solo supriman la expresión de proteínas particulares sino que inhiban ampliamente la producción y la expresión de proteínas implicadas como factor causal en la inflamación.
El NF-\kappaB es una proteína que regula la expresión génica y es uno de los llamados factores de transcripción. En células normales, cuando son estimuladas con citoquinas inflamatorias tales como interleuquina-1 (IL-1) y TNF-\alpha, un lipopolisacárido o rayos ultravioletas, el NF-\kappaB se activa y a continuación se transloca desde el citoplasma hacia el núcleo donde se une a secuencias nucleotídicas específicas en el DNA genómico y de ese modo se implica en la expresión de diversos genes (Blackwell, T. S. y Christman, J. W. (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 17: 3-9).
Los genes que codifican iNOS y TNF-\alpha, aunque son totalmente diferentes entre sí, tienen regiones a las que se une NF-\kappaB sobre la región de control de la expresión de su gen genómico, y existe evidencia creciente de que la activación de NF-\kappaB es importante para la expresión de estas proteínas en común (Jongeneel, C. V. (1994) Prog. Clin. Biol. Res. 388: 367-381; Xie, Q. W., Kashiwabara, Y. y Nathan, G. (1994) J. Biol. Chem. 269: 4705-4708; Nunokawa, Y., Oikawa, S. y Tanaka, S. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223: 347-352).
Se reconocen muchos genes que están implicados en reacciones inflamatorias inmunológicas bajo control de la expresión por NF-\kappaB, además de iNOS y TNF-\alpha, unos para citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-6 e IL-8, así como factores de adhesión celular tales como ICAM-1, VCAM-1 y ELAM-1 o similares (Collins, T., Read, M. A., Neish, A. S., Whitley, M. Z., Thanos, D. y Maniatis, T. (1995) Faseb. J. 9: 899-909). Por otra parte, se sabe que las citoquinas inflamatorias, cuando se unen a receptores, transducen señales activantes de NF-\kappaB a través de diversas rutas, y se cree que este hecho es la causa que agrava adicionalmente la inflamación. Así, la activación de NF-\kappaB en la inflamación se entiende como un asunto etiológico y agravante de enfermedades (Baeuerle, P. A. y Baichwal., V. R. (1997) Adv. Imnunol. 65: 111-137).
En los últimos años, también se ha presentado que HIV, HTLV-1, CMV, adenovirus y similares activan NF-\kappaB en la célula huésped (Dezube, B. J., Pardee, A. B., Beckett, L. A., Ahlers, C. M., Ecto, Z., Allen-Ryan, J., Anisowicz, A., Sager, R. y Crumpacker, C. S. (1992) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 5: 1099-1104; Nabel, G. y Baltimore, D. (1987) Nature 326: 711-713; Fazely, F., Dezube, B. J., Allen-Ryan, J., Pardee, A. B. y Ruprecht, R. M. (1991) Blood 77: 1653-1656; Munoz, E. e Israel, A. (1995) Immunobiology 193: 128-136). La activación de NF-\kappaB activa a su vez su transcripción conduciendo al avance de la propagación y la infección viral.
De acuerdo con esto, es posible suprimir conjuntamente la inducción de la expresión de estas citoquinas inflamatorias, genes de moléculas de adhesión y virus al inhibir la activación de NF-\kappaB, y los inhibidores de NF-\kappaB son prometedores como agentes terapéuticos de enfermedades tales como las que están provocadas directamente o indirectamente por la activación de NF-\kappaB, específicamente diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades virales, y agentes inmunosupresores.
Agentes terapéuticos actualmente usados para enfermedades crónicas tales como el reumatismo incluyen hormonas esteroideas tales como glucocorticoides, formulaciones de aspirina no esteroideas y similares. Sin embargo, se sabe que los glucocorticoides están asociados con la aparición de efectos secundarios intensos tales como la agravación de enfermedades infecciosas, el comienzo de la úlcera péptica y efectos centrales, y por lo tanto no son susceptibles de una administración a largo plazo. Por otra parte, aunque los agentes no esteroideos suprimen la producción de prostaglandinas, etc., no proporcionan tratamientos curativos y se sabe que exhiben efectos secundarios tales como el comienzo de la úlcera péptica y efectos centrales.
También se ha presentado en los últimos años que los fármacos antiinflamatorios en dosis altas inhiben la activación de NF-\kappaB (Auphan, W., DiDonato, J. A., Rosette, C., Helmberg, A. y Karin, M. (1995) Science 270: 286.-290; Shackelford, R. E., Alford, P. B., Xue, Y., Thai, S. F., Adams, D. O. y Pizzo, S. (1997) Mol Pharmacol. 52: 421-429; Bitko, V., Velázquez, A., Yang, L., Yang, Y. C. y Barik, S. (1997) Virology 232: 369-378). Sin embargo, debido a sus acciones farmacológicas diversas, estos compuestos tienen efectos secundarios, y por lo tanto se requiere el desarrollo de fármacos más seguros basados en un nuevo mecanismo.
Como un método para inhibir las acciones de TNF-\alpha, se piensa el uso de anticuerpos que se unen específicamente a proteínas receptoras de TNF-\alpha y TNF. Sin embargo, estas son ambas proteínas macromoleculares y no son adecuadas para la administración oral.
Actualmente, se conocen varios compuestos como inhibidores de NF-\kappaB, incluyendo, por ejemplo derivados de pirimidina sustituidos (Publicaciones de Patente Internacional WO9709315, WO9709325, (J. Med. Chem., 41, 413 (1998)), derivados de xantina (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 9-227561), derivados de isoquinolina (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 10-87491), y similares. Sin embargo, no se han encontrado fármacos verdaderamente eficaces.
Se conocen varios compuestos como derivados de indano, incluyendo, por ejemplo, derivados de adenosina que tienen acciones antihipertensivas (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 2-184696, J. Med. Chem., 34, 1043 (1991)), derivados de adenosina que tienen acciones antialérgicas (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 60-193998), derivados de quinazolina que tienen acciones antidepresivas (documento USP 3.470.182) y similares. Sin embargo, no se conoce todavía un compuesto que inhiba la activación de NF-\kappaB.
Por otra parte, aunque se han publicado recientemente compuestos heterocíclicos que tienen el efecto de inhibir la producción de NO (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 10-87492), no tratan el problema de inhibir la activación de NF-\kappaB. Los compuestos publicados allí son diferentes de los de la presente invención que están representados por la fórmula general (I) en los sustituyentes del anillo de pirimidina y los grupos amino.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo, enfermedades provocadas por la producción excesiva de diversos mediadores inflamatorios y la propagación viral, al inhibir la activación de NF-\kappaB. Más específicamente, proporciona agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades que se cree que están provocadas por la producción excesiva de NO o TNF-\alpha, incluyendo, por ejemplo, sepsis, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo de múltiples órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, leucemia de células T humana, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio, enfermedades isquémicas cerebrales y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, y similares.
Como resultado de estudios intensivos sobre sustancias que inhiben la activación de NF-\kappaB, los presentes inventores han encontrado que los derivados de indano representados por la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben potentemente la activación de NF-\kappaB y que inhiben la producción de NO y TNF-\alpha a nivel génico, y de ese modo han completado la presente invención.
Así, la presente invención se refiere a derivados de indano representados por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos, y
R^{2} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo -OR^{3} [en el grupo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)], el término "grupo alifático" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico,
un grupo -OCOR^{4} [en el grupo, R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)],
un grupo -COOR^{5} [en el grupo, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)],
un grupo -CONR^{6}R^{7} [en el grupo, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico), o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre], o
un grupo -CH=CHR^{8} (en el grupo, R^{8} representa un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos o un grupo fenilo opcionalmente sustituido) y
2
representa un esqueleto seleccionado del grupo que consiste en
3
4
o en donde R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} forman juntos
5
y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
sus sales farmacéuticamente aceptables, inhibidores de NF-\kappaB, inhibidores de la producción de TNF-\alpha e inhibidores de la producción de NO que los contienen como ingredientes activos, y sus usos como agentes preventivos o terapéuticos de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades virales y/o agentes inmunosupresores.
Breve explicación de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra el resultado del Experimento 4 en el que los compuestos del Ejemplo 32 se estudiaron usando modelos en ratas de edema de almohadilla de la pata provocado por carrageenina. Cada punto representa la media \pm DE (n = 5). Se llevó a cabo la prueba de Dunnett y los resultados se muestran mediante * p<0,05 y ** p<0,01.
Realización para llevar a cabo la invención
Se usan inhibidores de NF-\kappaB e inhibidores de la producción de TNF-\alpha como agentes para suprimir la expresión génica de una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en IL-1, TNF-\alpha, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, factor estimulante de colonias de granulocitos, interferón-\beta, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, sistema principal de histocompatibilidad clase I, sistema principal de histocompatibilidad clase II, \beta2-microglobulina, cadena ligera de inmunoglobulina, amiloide sérico A, angiotensinógeno, complemento B, complemento C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV y adenovirus.
También se proporcionan agentes preventivos o terapéuticos que comprenden un derivado de indano representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, enfermedades provocadas por la producción excesiva de TNF-\alpha y enfermedades provocadas por la producción excesiva de NO.
Como sales farmacéuticamente aceptables, pueden mencionarse, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico, un ácido orgánico tal como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido adípico, ácido palmítico y ácido tánico, un metal inorgánico incluyendo un metal alcalino tal como litio, sodio y potasio, y un metal alcalinotérreo tal como calcio y magnesio, y un aminoácido básico tal como lisina, o una sal con una amina orgánica tal como amonio.
En la fórmula, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, grupos hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, o grupos hidrocarburo alicíclico saturado tales como ciclopropilo y ciclobutilo, y un grupo ciclopropilmetilo. Ejemplos preferidos son aquellos en los que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
Como R^{2}, puede mencionarse un átomo de hidrógeno,
un grupo -OR^{3} [en el grupo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)],
un grupo -OCOR^{4} [en el grupo, R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)],
un grupo -COOR^{5} [en el grupo, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)],
un grupo -CONR^{6}R^{7} [en el grupo, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico), o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre], o
un grupo -CH=CHR^{8} (en el grupo, R^{8} representa un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos o un grupo fenilo opcionalmente sustituido),.
Específicamente, como R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} que son grupos alifáticos que tienen 1 a 7 carbonos, pueden mencionarse grupos hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 7 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo y heptilo; grupos hidrocarburo alicíclico saturado tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y grupos hidrocarburo alicíclico-hidrocarburo alifático saturados tales como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, y similares.
Como un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado bicíclico que tiene 9 a 11 carbonos, puede mencionarse indeno, indano, naftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
Como un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos, puede mencionarse bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.
Un grupo fenilo, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado bicíclico que tiene 9 a 11 carbonos y un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos pueden estar sustituidos en el anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados de:
un grupo hidroxilo;
un grupo carboxilo;
un grupo amino;
un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro y un átomo de flúor;
un grupo alquilo que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo;
un grupo aralquilo que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo y un grupo fenilpropilo, y un grupo fenilo;
un grupo alquiloxi que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo propiloxi;
un grupo aralquiloxi que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi y un grupo fenilpropiloxi, y un grupo fenoxi;
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente 2 a 5 carbonos, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo propiloxicarbonilo;
un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente 8 a 12 carbonos, tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo y un grupo 3-fenilpropiloxicarbonilo, y un grupo fenoxicarbonilo;
un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo, un grupo aralquilo que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo y un grupo 3-fenilpropilo, y un grupo fenilo; o
un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo, un grupo aralquilo que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo y un grupo 3-fenilpropilo, y un grupo fenilo, o un grupo amino cíclico tal como un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo, un grupo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperacina.
Como un grupo heterocíclico representado por A, puede mencionarse un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico, insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo un grupo de pirrol, furano, tiofeno, pirano, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzopirano, pirazol, isoxazol, isotiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, quinolina, isoquinolina, piridacina, pirimidina, piracina, quinolina, ftalacina, quinazolina, quinoxalina y uno de sus anillos parcialmente o completamente saturados.
Como ejemplos preferidos de un grupo heterocíclico formado a partir de R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y que puede contener además un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, pueden mencionarse un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, por ejemplo un grupo pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, homopiperidina, piperacina y homopiperacina.
Como R^{8} que es un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos y un sustituyente y un grupo fenilo opcionalmente sustituido, pueden mencionarse las posibilidades descritas anteriormente para R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}.
Como
6
pueden mencionarse
7
en donde R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} forman juntos
8
y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Como R^{9} y R^{10} que son un átomo de halógeno, pueden mencionarse un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares.
Como un grupo amino opcionalmente sustituido, además de un grupo amino no sustituido, pueden mencionarse un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo, un grupo aralquilo que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo bencilo, y un grupo fenilo o un grupo amino cíclico tal como un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo un grupo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperacina, y similares.
Como un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, además del grupo carboxilo, puede mencionarse un grupo alquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente 2 a 5 carbonos, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo propiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente 8 a 12 carbonos, tal como un grupo benciloxicarbonilo y un grupo fenoxicarbonilo; un grupo carbamoílo, un grupo amino no sustituido, un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene preferiblemente 1 a 4 carbonos, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo, y un grupo aralquilo que tiene preferiblemente 7 a 11 carbonos, tal como un grupo bencilo y un grupo fenilo, o un grupo amino cíclico que es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo un grupo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperacina.
Como un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos, pueden mencionarse las posibilidades descritas anteriormente para R^{1}.
Como un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, pueden mencionarse un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo butiloxi y similares.
Como un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, pueden mencionarse las posibilidades descritas anteriormente para R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}.
Como un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, pueden mencionarse las posibilidades descritas anteriormente para A, que pueden contener además, en el anillo, un sustituyente tal como un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos y un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, descritos anteriormente para R^{9} y R^{10}, por ejemplo furano, tiofeno y 3-metilpiridina y similares.
La presente invención proporciona específicamente un derivado de indano en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el derivado de indano anterior en el que R^{2} representa un grupo
-OR^{3} [en el grupo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el derivado de indano anterior en el que R^{2} representa un grupo
-OCOR^{4} [en el grupo, R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)], o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el derivado de indano anterior en el que R^{2} representa un grupo
-COOR^{5} [en el grupo, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene de 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico)], o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el derivado de indano anterior en el que R^{2} representa un grupo
-CONR^{6}R^{7} [en el grupo, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alifático que tiene 1 a 7 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico) o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre], o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el derivado de indano anterior en el que R^{2} representa un grupo
-CH=CHR^{8} (en el grupo, R^{8} representa un grupo alifático que tiene 1 a 4 carbonos o un grupo fenilo opcionalmente sustituido), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como compuestos específicos de la presente invención, pueden mencionarse los siguientes derivados de indano o sus sales farmacéuticamente aceptables:
4-(2-indanilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)tieno[3,4-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)furo[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)-\upsilon-triazolo[4,5-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)oxazolo[5,4-d]pirimidina;
3-metil-4-(2-indanilamino)isoxazolo[5,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidina;
2-(2-indanilamino)-1-tia-2,3,5,7-tetraazaindeno;
6-(2-indanilamino)-7-metilisotiazolo[3,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirido[2,3-d]pirimidina;
4-[N-(2-indanil)-N-metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-(2-tienil)tieno[2,3-d]pirimidina;
5-(2-furil)-4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-[6-(3-metilpiridil)]tieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(5-metoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-hidroxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-fenoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-[5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indan-2-il]amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(5-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
sal sódica de 4-(5-carboxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
N-propil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
N-fenil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
N-bencil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
morfolinamida de ácido 2-[5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]aminoindano-5-carboxílico;
4-(4-metoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(4-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-acetoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-benzoiloxiindan-2-il)amino-5-metiltieno]2,3-d]-pirimidina;
6-(2-indanilamino)purina; y
4-(2-indanilamino)tieno[3,2-d]pirimidina.
Un derivado de indano representado por la fórmula general (I) que se usa como un ingrediente activo de la presente invención puede prepararse mediante métodos descritos en, por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 5.310743, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 5-310748, J. Am Chem. Soc., 76, 6073 (1954), J. Am. Chem. Soc., 78,784 (1956), J. Am. Chem. Soc., 88,3829 (1966), J. Org. Chem., 26,4961 (1961), J. Org. Chem., 29,2116 (1964), Chem. Pharm. Bull., 16,750 (1968), J. Chem. Soc.(C), 1856 (1967), Angew. Chem., internat. Edit., 6,83 (1967), Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 301,611 (1968), J. Med. Chem., 31,454 (1988), J. Heterocyclic Chem., 30,509 (1993), y similares, y métodos basados en estos.
Método 1
Un derivado de indano representado por la fórmula general (I) puede prepararse mediante un método mostrado, por ejemplo, en el Esquema 1.
Esquema 1
9
En primer lugar, se condensa aminonitrilo (1) con un ortoéster tal como ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo para dar un iminoéter (2) (R^{11} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, preferiblemente metilo o etilo) (etapa 1). En algunas circunstancias, esta reacción se efectúa en presencia de anhídrido acético. La reacción del iminoéter (2) (R^{11} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, preferiblemente metilo o etilo) con un derivado de aminoindano representado por la fórmula (3) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) o una de sus sales bajo una condición básica da, a través de un producto de imina (4), un derivado de indano representado por la fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) mediante la transposición de Dimroth. La temperatura de reacción es preferiblemente 80ºC a 140ºC.
También es posible preparar un derivado de indano representado por la fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)), sin aislar el iminoéter (2), llevando a cabo la etapa 2 y la etapa 3 siguientes en ausencia de disolventes.
Al alquilar el grupo amino del derivado de indano representado por la fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) así obtenido, puede prepararse (etapa 4) un derivado de indano representado por la fórmula (6) (R^{1'}representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos y R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)). Como un método de alquilación, puede aplicarse una reacción de desplazamiento nucleófilo de un alquilo halogenado, un éster de sulfonato de alquilo y un sulfato de alquilo, o una alquilación reductiva en la que el aldehído o la cetona correspondiente se hace reaccionar en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico.
Método 2
El derivado de indano de fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) también puede sintetizarse mediante el método mostrado en el Esquema 2.
Esquema 2
10
En primer lugar, un derivado de pirimidina sustituida en 4 representado por la fórmula (8) (en la fórmula, Z representa un grupo de salida, preferiblemente un átomo de cloro o un grupo metiltio) se sintetiza a partir de un derivado de 4-hidroxipirimidina representado por la fórmula (7) (etapa 5). Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (8) en la que Z es un átomo de cloro puede sintetizarse al calentar la fórmula (7) con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en presencia o ausencia de una base tal como dietilanilina. El compuesto representado por la fórmula (8) en la que Z es un grupo metiltio también puede sintetizarse al hacer reaccionar la fórmula (7) con pentasulfuro de difósforo, seguido por yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidróxido sódico.
La fórmula (8) (en la fórmula, Z representa un grupo de salida, preferiblemente un átomo de cloro o un grupo metiltio) así obtenida se amina con un derivado de aminoindano representado por la fórmula (3) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) o una de sus sales en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de reacción de temperatura ambiente a 180ºC para dar un derivado de indano de fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) (etapa 6). La reacción se lleva a cabo en ausencia de un disolvente o preferiblemente en un disolvente no reactivo tal como etanol.
La alquilación del grupo amino del derivado de indano representado por la fórmula (5) (R^{2} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I)) así obtenido puede efectuarse mediante el método descrito anteriormente (etapa 4).
El derivado de aminoindano (3) que ha de usarse como un material de partida para la síntesis de los compuestos de interés mediante estos métodos puede prepararse en el siguiente método sintético de acuerdo con y basado en los métodos descritos en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) Nº 63-23853, J. Med. Chem., 25,1142 (1982), J. Med. Chem., 33,703 (1990), Synthesis, 285 (1995), Chem. Rev., 95,2457 (1995), J. Org. Chem., 58,2201 (1993), Synthesis, 47 (1989), J. Am Chem. Soc., 90,5616 (1968), J. Am Chem. Soc., 119,7974 (1997), Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 20, Cuarta edición, página 187 (1992, Maruzen K.K.), Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 22, Cuarta edición, páginas 3, 43 y 137 (1992, Maruzen K.K.), y Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 23, Cuarta edición, página 7 (1992, Maruzen K.K.).
La posición á del grupo carbonilo de un derivado de cetona representado por la fórmula general (9):
11
se convierte en una oxima usando un éster de nitrito tal como nitrito de isoamilo, nitrito de butilo y nitrito de etilo, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente no reactivo tal como éter dietílico, etanol, metanol, tetrahidrofurano, benceno y cloruro de metileno, a de temperatura ambiente a 60ºC. Preferiblemente, la reacción se efectúa usando nitrito de isoamilo o ácido clorhídrico en metanol a 40ºC.
El derivado de oxima de la fórmula general (10) así obtenido:
12
se somete a hidrogenación catalítica en ácido acético al añadir ácido sulfúrico o ácido perclórico en presencia o ausencia de cloruro de paladio con paladio-carbono como un catalizador a presión atmosférica o en una atmósfera de hidrógeno presurizado a una temperatura de temperatura ambiente hasta 60ºC para dar un derivado de amina de la fórmula general (11):
13
El derivado de amina (11) se somete a continuación a una reacción de desmetilación a temperatura ambiente bajo calentamiento, usando tribromuro de boro, tricloruro de boro, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico y similares, preferiblemente calentando hasta reflujo, usando ácido bromhídrico en ácido acético para producir un compuesto representado por la fórmula general (12):
14
Un compuesto representado por la fórmula general (13):
15
(en la que R^{12} es un grupo protector de un grupo amino, preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo) puede sintetizarse mediante una reacción de introducción de un grupo protector en el grupo amino del compuesto (12), el método descrito en Peputido Goseino Kisoto Jikken (La Síntesis de Péptidos Básica y Experimental), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen K.K.).
Un compuesto representado por la fórmula general (14):
16
(en la que R^{3} tiene el mismo significado que anteriormente) se obtiene mediante la eterificación y la desprotección del grupo protector de amino del compuesto (13). La eterificación puede llevarse a cabo de acuerdo con un método tal como el que se describe en Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 20, Cuarta edición, página 187 (1992, Maruzen K.K.). La reacción de desprotección del grupo protector de amino también puede llevarse a cabo mediante un método usado convencionalmente tal como el método descrito en Peputido Goseino Kisoto Jikken (La Síntesis de Péptidos Básica y Experimental), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen K.K.), y preferiblemente es una reacción de desprotección mediante hidrogenación ácida o catalítica. Cuando se usa un ácido en la reacción de desprotección, el derivado de éter (14) puede prepararse como una sal con el ácido usado.
Un compuesto representado por la fórmula general (15):
17
(en la que R^{4} tiene el mismo significado que anteriormente) puede obtenerse mediante esterificación seguida por reacción de desprotección del grupo protector de amino del compuesto (13).
La esterificación puede llevarse a cabo de acuerdo con un método tal como el que se describe en Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 22, Cuarta edición, página 43 (1992, Maruzen K.K.). La reacción de desprotección del grupo protector de amino también puede llevarse a cabo mediante un método similar al descrito anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (16):
18
(en la que R^{12} tiene el mismo significado que anteriormente) es un trifluorometanosulfonato de un grupo hidroxi fenólico del compuesto (13), preparado al usar anhídrido trifluorometanosulfónico y piridina.
Un derivado vinílico representado por la fórmula general (17):
19
(en la que R^{8} y R^{12} tienen el mismo significado que anteriormente) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento cruzado de un éster trifluorometanosulfónico (16) y un derivado de catecol-borano representado por la fórmula general (18):
20
(en la que R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente) o un derivado de ácido borónico representado por la fórmula general (19):
200
(en la que R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente) usando un catalizador de paladio y una base. El catalizador de paladio que se usa aquí es Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(dppf) (dppf = 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno), Pd(DBA)_{2}/difenil(2,4,6-trimetoxifenil)fosfina (DBA = dibenzalacetona), Pd(DBA)_{2}/bis(2,4,6-trimetoxifenil)fenilfosfina y similares, la base es fosfato tripotásico, carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, etóxido sódico y similares, y el disolvente usado es tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, tolueno, benceno, dimetoxietano, etanol y similares.
Por otra parte, para prevenir la descomposición de catalizadores de paladio, pueden añadirse yoduro potásico, bromuro potásico, cloruro de litio y similares. Preferiblemente, se usa cualquiera de los catalizadores de paladio anteriores, se usa como la base cualquiera de fosfato tripotásico, carbonato potásico y carbonato sódico, se usa como el disolvente cualquiera de tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y un disolvente mixto de tolueno y etanol, y se usa como el aditivo cualquiera de bromuro potásico y cloruro de litio. La temperatura de reacción preferida es de temperatura ambiente a 120ºC.
Un compuesto representado por la fórmula general (20):
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21 
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(en la que R^{8} tiene el mismo significado que anteriormente) puede obtenerse retirando el grupo protector de amino del compuesto (17) con un ácido tal como ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, bromuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares, en donde el compuesto se obtiene como una sal con el ácido usado.
Un ácido carboxílico representado por la fórmula general (21):
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22 
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(en la que R^{12} tiene el mismo significado que anteriormente) se sintetiza a partir del compuesto (17) a través de 1) la formación de un aldehído mediante disociación oxidativa, 2) la oxidación del aldehído hasta un ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico y 3) la hidrólisis del éster de ácido carboxílico (cuando se oxida en el éster de ácido carboxílico).
En la formación de un aldehído mediante disociación oxidativa en 1), preferiblemente se usan un agente oxidante de tetraóxido de osmio y peryodato sódico, y la reacción se efectúa en un disolvente mixto de cualquier disolvente orgánico, tal como éter, dioxano, acetona, tetrahidrofurano, y agua.
En la oxidación en 2), preferiblemente se usa cualquiera de dióxido de manganeso, óxido de plata y óxido argéntico (AgO) como el agente oxidante, un alcohol tal como metanol y etanol como el disolvente, y la reacción se lleva a cabo a de temperatura ambiente a 50ºC. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo usando cloruro sódico, hidrogenofosfato sódico, isobutileno o peróxido de hidrógeno, un disolvente acuoso tal como terc-butanol/agua o acetonitrilo/agua. Cuando se usa dióxido de manganeso como el agente oxidante, se forma un éster de ácido carboxílico correspondiente al alcohol usado, que se hidroliza en un método conocido usando un álcali para producir un ácido carboxílico.
El ácido carboxílico también se produce directamente al hacer reaccionar el derivado vinílico (17) con permanganato potásico.
Un derivado de amida representado por la fórmula general (22):
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23 
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(en la que R^{6} y R^{7} tienen el mismo significado que anteriormente) puede prepararse mediante la amidación del ácido carboxílico (21) seguido por la reacción de desprotección del grupo protector de amino. La amidación se lleva a cabo usando un método usado convencionalmente tal como el descrito en Jikken Kagaku Koza (Serie Química Experimental), Vol. 22, Cuarta edición, página 137 (1992, Maruzen K.K.) o Peputido Goseino Kisoto Jikken (La Síntesis de Péptidos Básica y Experimental), Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, (1985, Maruzen K.K.). La reacción de desprotección del grupo protector de amino puede llevarse a cabo en un método similar al descrito anteriormente. Cuando se usa un ácido en la reacción de desprotección, el derivado de amida (22) puede prepararse como una sal con el ácido usado.
Un derivado de éster representado por la fórmula general (23):
24
(en la que R^{5} tiene el mismo significado que anteriormente) puede prepararse mediante la esterificación del ácido carboxílico (21) seguido por la reacción de desprotección del grupo protector de amino. La esterificación y la reacción de desprotección del grupo protector de amino pueden llevarse a cabo en un método general similar al descrito anteriormente. Cuando se usa un ácido en la reacción de desprotección, puede prepararse como una sal con el ácido usado.
Un compuesto representado por la fórmula general (22):
25
(en la que R^{6} y R^{7} tienen el mismo significado que anteriormente) y algunos de los compuestos representados por la fórmula general (23):
26
(en la que R^{5} tiene el mismo significado que anteriormente) también pueden prepararse mediante el siguiente método:
En primer lugar, un grupo acetilo se introduce en el anillo bencénico de un compuesto (24):
27
(en el que R^{13} es un grupo protector de un grupo amino, preferiblemente un grupo acetilo o un grupo benzoílo), que ha de convertirse en el compuesto (25):
28
(en el que R^{13} tiene el mismo significado que anteriormente). La acetilación se lleva a cabo preferiblemente usando cloruro de acetilo, ácido acético anhidro o un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, cloruro de hierro (III) y cloruro de titanio (IV), y un disolvente tal como nitrobenceno, disulfuro de carbono, cloruro de metileno y cloruro de etileno. El derivado acetílico (25) obtenido se hace reaccionar a continuación con un hipoalito. Preferiblemente, se hace reaccionar con un hipoalito tal como hipoclorito sódico o hipobromito sódico a temperatura ambiente en un disolvente acuoso tal como dioxano/agua, tetrahidrofurano/agua. Esto produce el compuesto (26):
29
(en la que R^{13} tiene el mismo significado que anteriormente), y a continuación el grupo protector del grupo amino se retira con un ácido para dar un derivado de desprotección (27):
30
o una sal con el ácido usado.
Otro grupo protector se introduce en el grupo amino para producir un compuesto (28):
31
(en la que R^{14} es, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo), que a continuación se esterifica y se desprotege de nuevo para obtener un derivado de éster representado por la fórmula general (29):
32
(en la que R^{5} tiene el mismo significado que anteriormente) y una de sus sales, o que a continuación se amida y se desprotege de nuevo para obtener un derivado de amida representado por la fórmula general (30):
33
(en la que R^{6} y R^{7} tienen el mismo significado que anteriormente), y una de sus sales. El derivado de éster representado por la fórmula general (29) también puede prepararse al calentar el compuesto (27) en un alcohol en presencia de cloruro de tionilo, o un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónico.
El compuesto (I) de la presente invención así obtenido puede convertirse según se desee en diversas sales, y puede purificarse por medio de recristalización, cromatografía en columna y similares.
Por otra parte, algunos de los compuestos de la presente invención (I) tienen un centro asimétrico y estos isómeros ópticos también están dentro del alcance de la presente invención, y pueden obtenerse como isómeros activos ópticos simples al separar de los racematos usando diversos métodos. Ejemplos de los métodos usados incluyen:
(1) un método de separación que usa columnas ópticamente activas;
(2) un método de uso de ácidos ópticamente activos para producir una sal, que a continuación se separa mediante recristalización;
(3) un método de separación que usa reacciones enzimáticas; y
(4) un método de separación que usa combinaciones de los (1) a (3) anteriores.
Puesto que las sustancias representadas por la fórmula general (I) reivindicadas en la presente invención pueden suprimir la activación de NF-\kappaB, son eficaces como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo enfermedades provocadas por la producción excesiva de diversos mediadores inflamatorios y propagación viral. Más específicamente, son útiles como agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades provocadas por la producción excesiva de NO y TNF-\alpha, incluyendo, por ejemplo, sepsis, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo de múltiples órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, leucemia de células T humana, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio, enfermedad isquémica cerebral, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, y similares.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como las composiciones farmacéuticas mencionadas previamente, pueden usarse oralmente en forma de tabletas, cápsulas, elixires, microcápsulas y similares, o parenteralmente en la forma de inyecciones y similares, tales como soluciones o suspensiones con agua u otros líquidos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pueden prepararse al mezclar el compuesto de la invención con portadores, agentes saboreantes, excipientes, estabilizantes y similares, farmacéuticamente aceptables, en una forma comúnmente reconocida. Aditivos que pueden combinarse en tabletas, etc. incluyen, por ejemplo, aglutinantes tales como gelatina, agentes de hinchamiento tales como almidón de maíz, excipientes tales como celulosa cristalina, lubricantes tales como estearato magnésico, y similares. Cuando se formulan como cápsulas, las composiciones anteriores pueden incluir además portadores líquidos. Composiciones asépticas para inyección también pueden formularse de manera convencional.
Como soluciones acuosas para inyección, pueden mencionarse soluciones isotónicas que contienen glucosa, etc., y pueden usarse en combinación con un solubilizante adecuado tal como polietilenglicol. También pueden combinarse tampones, estabilizantes, conservantes, antioxidantes, agentes calmantes y similares. Las preparaciones farmacéuticas así obtenidas pueden administrarse a mamíferos incluyendo seres humanos. Aunque la dosificación varía dependiendo del estado patológico, etc., la dosis diaria por adulto humano es, cuando se da oralmente, generalmente aproximadamente 0,01 a 100 mg, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 50 mg y más preferiblemente aproximadamente 1,0 a 25 mg. Cuando se dan parenteralmente, la dosis diaria por adulto humano se administra generalmente de forma intravenosa en cantidades de aproximadamente 0,001 a 50 mg, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 25 mg, más preferiblemente aproximadamente 0,1 a 10 mg.
El efecto inhibidor de NF-\kappaB puede examinarse al detectar la expresión de genes regulados por la activación de NF-\kappaB, o al determinar directamente o indirectamente la cantidad expresada de proteínas codificadas por los genes.
El efecto de suprimir la expresión excesiva de proteínas inflamatorias puede examinarse, según se muestra en los resultados de los Ejemplos Experimentales, al estimular células o animales individuales con una citoquina tal como IL-1 o TNF-\alpha, o un lipopolisacárido, y a continuación determinar directamente o indirectamente la cantidad de proteínas inflamatorias que pueden incrementarse en el medio de cultivo o el fluido corporal.
Además, como métodos para confirmar in vivo los efectos antiinflamatorios en su sentido amplio, puede determinarse el efecto de suprimir el edema inducido por dextrano o carragenina. Ya se ha presentado que la inhibición de la producción de NO y TNF-\alpha es eficaz en este modelo (Filion, M. C. y Phillips, N. C. (1997) Br. J. Pharmacol. 122, 55 1557; Tsao, P. W., Suzuki, T., Totsuka, R., Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. y Takata, I. (1997) Clin. Immunol. Immunopathol. 83, 173-178; Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Hake, P., Salzman, A. L. y Saabo, C. (1998) Free Radic. Biol. Med. 24, 450-459). Por otra parte, en una enfermedad específica, la eficacia, por ejemplo como agentes terapéuticos para la sepsis, puede evaluarse al administrar un lipopolisacárido a animales tales como ratones y a continuación mejorar la relación de supervivencia de los animales.
La eficacia como agentes terapéuticos para la artritis reumatoide también puede evaluarse en modelos animales de artritis usando adyuvantes. Cuando se usan animales modélicos de infarto de miocardio, se muestra que el DNA que tiene la secuencia de señuelo de NF-\kappaB suprime la lesión del infarto (Sawa, Y., Morishita, R., Suzuki, K., Kagisaki, K., Kaneda, Y., Maeda, R., Kadoba, K. y Matsuda, H. (1997) Circulation 96, II-280-284; análisis II-285), y de ese modo tales animales modélicos también son adecuados para investigar la eficacia de agentes terapéuticos para enfermedades cardíacas isquémicas.
Así, la eficacia de inhibidores de NF-\kappaB que tienen una actividad de inhibir la producción de NO y TNF-\alpha como agentes terapéuticos puede confirmarse usando modelos animales conocidos que pueden ser preparados por un experto en la técnica.
Ejemplos
La presente invención se explica ahora en detalles adicionales con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo de preparación 1
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano
Método 1
a) Se añadió 6-metoxi-1-indanona (8,6 g, 53 mmol) (véase J. Org. Chem. 35, 647 (1970)) a metanol (500 ml), a continuación se calentó hasta 40ºC y se añadieron a esto nitrito de isoamilo (15 ml, 110 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (8,5 ml) seguido por agitación durante 2 horas. Los cristales que se depositaban al enfriar la mezcla de reacción se filtraron para obtener 6-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (5,5 g, 29 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,69 (2H, s), 3,83 (3H, s), 7,21 (1H, d, J = 2Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2Hz, 8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 12,58, (1H, s ancho).
b) Se suspendió 6-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (5,5 g, 29 mmol) en ácido acético (85 ml) y se añadieron a esto paladio-carbono (10%, 2,0 g), cloruro de paladio (60 mg) y ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La mezcla se agitó a continuación bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 kg/cm^{2} durante 6 horas. Después de que el filtrado obtenido al filtrar la mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida, se neutralizó con hidróxido sódico al 10% y se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 2-amino-5-metoxiindano como un producto en bruto. Este se usó como una materia prima para la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
c) Se añadieron ácido bromhídrico al 30%-ácido acético (6,0 ml) y una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (4,0 ml) a 2-amino-5-metoxiindano en bruto y a continuación la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, se añadieron a esto dioxano y tolueno y el disolvente se separó por destilación de nuevo. El residuo así obtenido se disolvió en dioxano (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina (aproximadamente 10 ml), se añadió a esto dicarbonato de di-terc-butilo (7,0 g, 32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico saturado, salmuera, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (2,5 g, 10 mmol) que tiene las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,54 (9H, s), 2,70 (2H, dt, J = 5 Hz, 12Hz), 3,20 (2H, m), 4,93 (1H, s ancho), 4,75 (1H, s ancho), 5,26 (1H, s ancho), 6,64 (1H, dd, J = 2Hz, 18 Hz), 6,6,9 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz).
Método 2
a) Usando 5-metoxi-1-indanona (5,0 g, 31 mmol) en lugar de 6-metoxi-1-indanona, metanol (100 ml), nitrito de isoamino (1,9 ml, 14 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (1,2 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Método 1. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:1) para obtener 5-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (4,5 g, 23 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,73 (2H, s), 3,89 (3H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2Hz, 8HZ), 7,15 (1H, d, J = 2Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 12,45 (1H, s ancho).
b) Se suspendió 5-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (440 mg, 2,3 mmol) en ácido acético (6,5 ml) y se añadieron a esto paladio-carbono (10%, 170 mg), cloruro de paladio (20 mg) y ácido sulfúrico concentrado (4,4 ml). Se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Método 1 para obtener 2-amino-5-metoxiindano (300 mg) como un producto en bruto. Este se usó sin purificación adicional como una materia prima para la reacción subsiguiente.
c) Después de que se desmetilara 2-amino-5-metoxiindano en bruto usando ácido bromhídrico al 30%-ácido acético (1,8 ml) y una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (1,2 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a c) en el Método 1 usando dioxano (6,2 ml), agua (3,1 ml), trietilamina (aproximadamente 0,55 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (440 mg, 2,0 mmol) para obtener el compuesto del epígrafe (300 mg, 1,1 mmol).
Ejemplo de preparación 2
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano
a) Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (360 mg, 1,3 mmol) a una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano (270 mg, 1,1 mmol) en piridina (0,5 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico saturado, salmuera, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-trifluorometanosulfoniloxiindano (320 mg, 0,84 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,80 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,50 (1H, s ancho), 4,70 (1H, s ancho), 7,06(1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz).
IR (KBr): \nu 3350, 2980, 1680, 1540, 1440, 1250, 1210 cm^{-1}.
b) Al añadir catecol-borano (0,50 ml, 4,7 mmol) a 4-etiniltolueno (540 mg, 4,70 mmol) y agitar la mezcla a 70ºC durante 2 horas, se obtuvo un derivado de catecol-borano como una forma sólida que se usó sin purificación como una materia prima para la reacción subsiguiente. Se añadió agua de hielo (5 ml) al derivado de catecol-borano (240 mg, 1,0 mmol) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener ácido (E)-2-(4-metilfenil)etenilborónico (220 mg) como un producto en bruto.
c) Se calentaron hasta reflujo durante 5 horas 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-trifluorometanosulfoniloxiindano (260 mg, 0,69 mmol), ácido (E)-2-(4-metilfenil)etenilborónico (180 mg), tolueno (7 ml), Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg, 0,026 mmol), carbonato sódico 2M (0,99 ml), etanol (3,0 ml) y cloruro de litio (64 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua, se secó y a continuación el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (190 mg, 0,54 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,50 (1H, s ancho), 4,80 (1H, s ancho), 7,04-7,11 (2H, m), 7,16 (3H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,39 (2H, m).
Ejemplo de preparación 3
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxicarbonilindano
Una mezcla de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]indano (190 mg, 0,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 2, tetraóxido de osmio (sobre poli(4-vinilpiridina), 140 mg), metaperyodato sódico (450 mg, 2,1 mmol), dioxano (3,8 ml) y agua (0,8 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y a continuación el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener una mezcla de aldehídos (170 mg).
Subsiguientemente, la mezcla de aldehídos (170 mg) se disolvió en metanol (7,0 ml), al que se añadían cianuro sódico (270 mg, 5,5 mmol), ácido acético (0,10 ml) y dióxido de manganeso (1,70 g, 22 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió metanol a esto y la mezcla de reacción se agitó, se concentró y, después de la adición de agua, se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (76 mg, 0,26 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,82 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,49 (1H, s ancho), 4,72 (1H, ancho), 7,27 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,88 (1H, m).
Ejemplo de preparación 4
2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxiindano
Método 1
Se disolvió 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxicarbonilindano (76 mg, 0,26 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 3 en metanol (2 ml), al que se añadía una solución acuosa de hidróxido sódico 1M (0,29 ml, 0,29 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con agua y se lavara con acetato de etilo, la capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de hidrogenosulfato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se secara, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (58 mg, 0,21 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,85 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,50 (1H, ancho), 4,75 (1H, ancho), 7,30 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,94 (1H, m).
Método 2
a) Se disolvió 2-aminoindano (6,0 g, 45 mmol) en piridina seca (7 ml), a la que se añadía gota a gota anhídrido acético (4,5 ml, 47,3 mmol) mientras se enfriaba en hielo seco. Después de que la mezcla de reacción se devolviera hasta temperatura ambiente y se agitara durante 20 minutos, se añadió agua. El precipitado que se depositaba se filtró para obtener 2-acetamidoindano (5,6 g, 32 mmol).
b) Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,11 ml, 15,5 mmol) bajo una atmósfera de argón a una solución de cloruro de aluminio anhidro (3,4 g, 25,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) enfriada en agua de hielo. Después de que la adición fuera completa, se añadió una solución de 2-acetamidoindano (5,6 g, 32 mmol) en 2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se enfrió de nuevo en agua de hielo, a la que se añadía hielo cuidadosamente, y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido potásico 1M y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 2-acetamido-5-acetilindano (2,1 g, 9,8 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,95 (3H, s), 2,58 (3H, S), 2,82-2,87 (2H, m), 3,32-3,38 (2H, m), 4,77 (1H, m), 5,65 (1H, ancho), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (1H, s).
MS (FAB): m/z 218 (M+H)^{-}.
c) Una solución acuosa (60 ml) de hidróxido sódico (5,6 g, 140 mmol) se enfrió hasta -50ºC, a lo que se añadió gota a gota bromo (2,67 ml, 51,7 mmol). A continuación, una solución de 2-acetamido-5-acetilindano (2,1 g, 9,8 mmol) en dioxano (70 ml) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua de hielo y se añadió a esto hidrogenosulfito sódico para descomponer un exceso de bromo. Después de que la mezcla de reacción se lavara con éter, se acidificó al añadir ácido clorhídrico concentrado, que se extrajo a continuación con cloruro de metileno. La capa orgánica se dejó reposar y el precipitado que se depositaba se filtró para obtener 2-acetamido-5-carboxiindano (2,0 g, 8,9 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,77 (3H, s), 2,77-2,82 (2H, m), 3,17 -3,23 (2H, m), 4,76 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 12,70 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 220 (M+H)^{+}.
d) Se suspendió 2-acetamido-5-carboxiindano (2,0 g, 8,9 mmol) en agua (12 ml) y ácido clorhídrico concentrado (12 ml), y la suspensión se calentó hasta reflujo durante 7 horas. Después de que la mezcla de reacción se lavara con éter, el agua se separó por destilación bajo presión reducida para obtener hidrocloruro de 2-amino-5-carboxiindano (1,9 g, 8,8 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,04 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,03 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,29 (3H, ancho), 12,82 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 178 (M+H)^{+}.
e) Una mezcla de hidrocloruro de 2-amino-5-carboxiindano (1,9 g, 8,7 mmol), una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (17,4 ml), dioxano (38 ml), agua (19 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (1,8 g, 6,5 mmol).
Ejemplo de preparación 5
2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiindano
a) Usando 4-metoxi-1-indanona (1,0 g, 6,2 mmol) en lugar de 6-metoxi-1-indanona, metanol (20 ml), nitrito de isoamilo (0,81 ml, 5,9 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0,25 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Método 1 del Ejemplo de Preparación 1 para obtener 4-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (350 mg, 1,8 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,60 (2H, S), 3,90 (3H, s), 7,33 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 12,70 (1H, s ancho).
MS (FAB): m/z 192 (M+H)^{+}.
b) Se suspendió 4-metoxi-2-oxiimino-1-indanona (400 mg, 2,1 mmol) en ácido acético (7,6 ml). Se añadieron a esto paladio-carbono (5%, 200 mg) y ácido sulfúrico concentrado (0,50 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 1,5 horas. A continuación, se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Método 1 del Ejemplo de Preparación 1 para obtener 2-amino-4-metoxiindano (290 mg, 1,8 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,45 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,68 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (FAB): m/z 164 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3450, 2940, 1590, 1480, 1260, 1070 cm^{-1}.
c) Después de que se desmetilara 2-amino-4-metoxiindano (290 mg, 1,8 mmol) usando ácido bromhídrico al 30%-ácido acético (1,8 ml) y una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (1,2 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a c) en el Método 1 del Ejemplo de Preparación 1 usando dioxano (5,9 ml), agua (3,0 ml), trietilamina (aproximadamente 0,55 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (420 mg, 1,9 mmol) para obtener el compuesto del epígrafe (110 mg, 0,45 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz,DMSO-d_{6}): \delta 1,39 (1H, s), 2,59 (1H, m), 2,71 (1H, m), 3,04 (2H, m), 4,16 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7 Hz),6,93 (1H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, s ancho), 9,09 (1H, s).
MS (FAB): m/z 250 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo de preparación 6
2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano
a) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-hidroxiindano (110 mg, 0,45 mmol) en lugar de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano, piridina (0,5 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (91 \mul, 0,54 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo de Preparación 2. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-trifluorometanosulfoniloxiindano (130 mg, 0,35 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,90 (2H, m), 3,36 (2H, m), 4,52 (1H, s ancho), 4,72 (1H, s ancho), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, m).
MS (FAB): m/z 382 (M+H)^{+}.
b) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-trifluorometanosulfoniloxiindano (130 mg, 0,35 mmol), ácido (E)-2-(4-metilfenil)etenilborónico (110 mg), tolueno (3,4 ml), Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg, 0,013 mmol), una solución acuosa de carbonato sódico 2M (0,5 ml), etanol (1,6 ml) y cloruro de litio (32 mg, 0,075 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a c) en el Ejemplo de Preparación 2. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener el compuesto del epígrafe (70 mg, 0,20 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 2,93 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 4,50 (1H, s ancho, S), 4,77 (1H, s ancho), 7,05 (1H, d, J = 12 Hz), 7,12 (1H, d, J = 12 Hz), 7,18 (3H, m), 7,42 (3H, m).
MS (FAB): m/z 349 (M)^{+}.
Ejemplo de preparación 7
2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxicarbonilindano
Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano (70 mg, 0,20 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 6, tetraóxido de osmio (sobre poli(4-vinilpiridina), 53 mg), metaperyodato sódico (170 mg, 0,79 mmol), dioxano (150 ml) y agua (0,3 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo de Preparación 3 para obtener una mezcla de aldehídos (73 mg).
Subsiguientemente, usando metanol (3 ml), cianuro sódico (120 mg, 2,4 mmol), ácido acético (44 \mul) y dióxido de manganeso (800 mg, 9,4 mmol), la mezcla de aldehídos (73 mg) se trató en un procedimiento similar al Ejemplo de Preparación 3. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (45 mg, 0,15 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 1,45 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,17 (1H, m); 3,30 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,47 (1H, s ancho), 4,71 (1H, s ancho), 7,24 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (FAB): m/z 292 (M+H)^{+}, 236 (M+H-56)^{+}.
Ejemplo 1 4.(2.indanilamino)-5-metiltieno-[2,3-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo bajo una atmósfera de argón durante 40 minutos 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (92 mg, 0,50 mmol) (véase J. Pharm. Soc. JAPAN, 109, 464 (1989)) y 2-aminoindano (330 mg, 2,5 mmol) en etanol seco (1 ml). El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del epígrafe (140 mg, 0,50 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,47 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,65 (1H, ancho), 6,80 (1H, s), 7,19-7,27 (4H, m), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 4-(2-indanilamino)tieno[3,4-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo bajo una atmósfera de argón durante 4 horas 4-metiltiotieno[3,4-d]pirimidina (90 mg, 0,50 mmol) (véase J. Heterocyclic Chem., 30, 509 (1993)) y 2-aminoindano (200 mg, 1,5 mmol) en etanol seco (4 ml). El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (30 mg, 0,11 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,02 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,27 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 6 Hz), 8,52 (1H, s).
MS (FAB): m/z 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 4-(2-(indanilamino)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo bajo una atmósfera de argón durante 1 hora 4-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (74 mg, 0,40 mmol) y 2-aminoindano (270 mg, 2,0 mmol) en etanol seco (3 ml). El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (83 mg, 0,30 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,33 (3H, s), 3,03 (2H, 3,33 (2H, m), 4,98 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 7 Hz), 8,51 (1H, s).
MS (FAB): m/z 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 4-(2-(indanilamino)pirrolo[3,2-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo bajo una atmósfera de argón durante 1 hora 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (83 mg, 0,54 mmol) (véase J. Chem. Soc., 131 (1960), J. Org. Chem., 26, 3809 (1961)) y 2-aminoindano (220 mg, 1,6 mmol) en etanol seco (5 ml). El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del epígrafe (38 mg, 0,20 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,96 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,92 (1H, m), 6,57 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, s), 11,4 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 251 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 4-(2-(indanilamino)tieno[3,2-d]pirimidina
a) Se añadió gota a gota ácido fórmico (4,7 ml) a anhídrido acético (4,7 ml) bajo enfriamiento con hielo, a lo que se añadió éster etílico de ácido 2-aminotiofeno-3-carboxílico (2,8 g, 16,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que el disolvente se separara por destilación bajo presión reducida, se añadió éter y el precipitado que se depositaba se separó por filtración. El éter se separó por destilación bajo presión reducida para obtener éster etílico de ácido 2-formilaminotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 15,3 mmol).
b) Se disolvió éster etílico de ácido 2-formilaminotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 15,3 mmol) en formamida (12 ml), a lo que se añadió formiato amónico (3,0 g, 48,2 mmol), y la mezcla se agitó a 150ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y los cristales que se formaban se filtraron para obtener 4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (1,7 g, 11,0 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,39 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,11 (1H, s), 12,45 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 153 (M+H)^{+}.
c) Se calentó hasta reflujo durante 1 hora 4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (300 mg, 2,0 mmol) en oxicloruro de fósforo (1,5 ml). Se obtuvo 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida. Sin purificación adicional de la 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina, la mezcla resultante se calentó hasta reflujo con 2-aminoindano (1,1 g, 8,0 mmol) en etanol seco (6 ml) bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:2) para obtener el compuesto del epígrafe (150 mg, 0,56 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,98 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,15 (1H, m), 5,33 (1H, ancho), 7,08 (1H, d, J = 6 Hz), 7,21-7,29 (5H, m), 8,54 (1H, s).
MS (FAB): m/z 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6 4-(2-indanilamino)furo[2,3-d]pirimidina
a) Se suspendieron en tolueno (8,7 ml) malononitrilo (0,50 g, 7,6 mmol), glicolaldehído (0,32 g, 2,7 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro ya continuación el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 2-amino-3-cianofurano (0,27 g, 2,5 mmol).
b) Una mezcla de 2-amino-3-cianofurano (270 mg, 2,5 mmol), ortoformiato de trietilo (1,5 ml, 9,0 mmol) y anhídrido acético (0,18 ml, 1,9 \mumol) se calentó hasta reflujo a 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadieron 2-aminoindano (670 mg, 5,0 mmol), acetato sódico (640 mg, 7,8 mmol) y ácido acético (1,1 ml, 19 mmol), lo que se calentó adicionalmente hasta reflujo a 130ºC durante 2 horas. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (44 mg, 0,18 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,98 (2H, m), 3,47 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,37 (1H, ancho), 6,63 (1H, s), 7,20-7,30 (4H, m), 7,47 (1H, s), 8,44 (1H, s).
MS (FAB): m/z 252 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3490, 3250, 1620, 1590, 1510, 1480, 1140 cm^{-1}.
Ejemplo 7 4-(2-indanilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidina
Usando 4-hidroxipirazolo[3,4-d]pirimidina (140 mg, 1,0 mmol), oxicloruro de fósforo (3,0 ml) y dimetilanilina (0,39 ml, 3,1 \mumol) y a continuación 2-aminoindano (400 mg, 3,0 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo de Preparación 5. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:2) para obtener el compuesto del epígrafe (150 mg, 0,56 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,95 (2H, m), 3,34 (2H, m), 4,94 (1H, m), 7,17 (2,H, m), 7,27 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,33 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 7-(2-indanilamino)-\nu-triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo durante 1,5 horas 4,5-diamino-6-cloropirimidina (140 mg, 0,97 mmol) (véase J. Am. Chem. Soc., 76, 6073 (1954)) y nitrito de isoamilo (0,15 ml, 1,1 mmol) en dioxano seco (7 ml). La mezcla de reacción se enfrió y se le añadió 2-aminoindano (280 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se calentó adicionalmente hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y el precipitado que se depositaba se separó por filtración. El residuo obtenido después de concentrar el filtrado bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1). El producto obtenido se cristalizó en etanol para obtener el compuesto del epígrafe (100 mg, 0,40 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
pf: 229-231ºC
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,09 (2H, m), 3,25 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 8,39 (1H, s), 9,07 (1H, ancho), 15,94 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 253 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 7-(2-indanilamino)oxazolo[5,4-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo durante 6,5 horas 4-ciano-5-etoximetilenaminooxazol (240 mg, 1,5 mmol) (véase J. Am. Chem. Soc., 88, 3829 (1966), Bull. Chem. Soc. JAPAN, 43, 187 (1970), Bull. Chem. Soc. JAPAN, 43, 3909 (1970)) y 2-aminoindano (580 mg, 4,4 mmol) en etanol seco (2 ml). El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 1:4) para obtener el compuesto del epígrafe (56 mg, 0,22 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,12 (2H, m), 3,30 (2H, m), 4,97 (1H, ancho), 7,16 (2H, m), 7,23 (2H, m), 8,37 (1H, ancho), 8,51 (1H, ancho), 8,62 (1H, s).
MS (FAB): m/z 253 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10 3-metil-4-(2-indanilamino)isoxazolo[5,4-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo durante 1,5 horas 4-ciano-5-etoximetilenamino-3-aminoisoxazol (320 mg, 1,8 mmol) (véase J. Org. Chem., 29, 2116 (1964) y 2-aminoindano (710 mg, 5,3 mmol) en etanol seco (3 ml). El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1). El producto obtenido se cristalizó en etanol para obtener el compuesto del epígrafe (270 mg, 0,38 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
pf: 208ºC
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,62 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,35 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,60 (1H, ancho), 8,46 (1H, s).
MS (FAB): m/z 267 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3260, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1220 cm^{-1}.
Ejemplo 11 7-(2-indanilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidina
Usando 7-clorotiazolo[5,4-d]pirimidina (50 mg, 0,29 mmol) (véase J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), Chem. Pharm. Bull., 16, 750 (1968) y 2-aminoindano (120 mg, 0,90 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 1. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (41 mg, 0,15 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,01 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,14 (1H, ancho), 6,33 (1H, ancho), 7,19-7,28 (4H, m), 8,56 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,49 (1H, s).
MS (FAB): m/z 269 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12 2-(2-indanilamino)-1-tia-2,3,5,7-tetraazaindeno
Usando 2-cloro-1-tia-2,3,5,7-tetraazaindeno (50 mg, 0,29 mmol) (véase J. Org. Chem., 26, 4961 (1961), J., Chem. Soc. (C) 1856 (1967)) y 2-aminoindano (120 mg, 0,90 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 1. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del epígrafe (41 mg, 0,15 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,08 (2H, m), 3,53 (2H, m), 5,25 (1H, ancho), 6,99 (1H, ancho), 7,22-7,30 (4H, m), 8,66 (1H, s).
MS (FAB): m/z 270 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13 6-(2-indanilamino)-7-metilisotiazolo[3,4-d]pirimidina
Una mezcla de 3-amino-5-metil-4-isotiazolcarbonitrilo (270 mg, 1,9 mmol) (véase Arch. Pharm. Ver. Dtsch. Pharm. Ges., 301, 611 (1968), Angew. Chem. internat. Edit., 6, 83 (1967)), ortoformiato de trietilo (1,9 ml, 12 mmol) y anhídrido acético (1,9 ml, 20 moles) se calentó hasta reflujo a 130ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida, se añadió etanol seco (3 ml) y 2-aminoindano (780 mg, 5,8 mmol) y se calentó adicionalmente hasta reflujo durante 1 hora. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 1:3) para obtener el compuesto del epígrafe (100 mg, 0,35 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,04 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,39 (2H, m), 5,12 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,32 (1H, ancho), 8,35 (1H, s).
MS (FAB): m/z 283 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 7-(2-indanilamino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo durante 2 horas 7-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (28 mg, 0,15 mmol) (véase J. Med. Chem., 31, 454 (1988)), 2-aminoindano (66 mg, 0,50 mmol) y trietilamina (30 \mul, 0,2 \mumol) en cloruro de metileno seco (1 ml). El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:4) para obtener el compuesto del epígrafe (26 mg, 0,093 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,38 (3H, s), 3,09 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,14 (3H, s), 5,06 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,24 (2H, m), 8,26 (1H, s).
MS (FAB): m/z 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 4-(2-indanilamino)pirido[2,3-d]pirimidina
Usando 4-hidroxipirido[2,3-d]pirimidina (150 mg, 1,0 mmol) (véase J. Am. Chem. Soc., 77, 2256, (1955)), oxicloruro de fósforo (1,0 ml), 2-aminoindano (270 mg, 2,0 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) y dioxano seco (5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 14. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 19:1) para obtener el compuesto del epígrafe (60 mg, 0,23 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,06 (2H, m), 3,39 (2H, m), 5,05 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,51 (1H, m), 8,60 (1H, d ancho), 8,65 (1H, s), 8,80 (1H, m), 8,98 (1H, m).
MS (FAB): m/z 293 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16 4-[N-(2-indanil)-N-metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Un compuesto del Ejemplo 1 anterior, 4-(2-indanilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (29 mg, 0,10 mmol), se disolvió en dimetilformamida seca (0,5 ml), a lo que se añadió hidruro sódico (4,4 mg, 0,11 mmol). Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (7,0 \mul, 0,11 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (20 mg, 0,070 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,60 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,87 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,23 (2H, m), 8,59 (1H, s).
MS (FAB): m/z 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17 4-(2-indanilamino)-5-feniltieno[2,3-d]-pirimidina
Usando 4-cloro-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0,20 mmol) y 2-aminoindano (110 mg, 0,80 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 1. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (67 mg, 0,20 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,54 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,92 (1H, m), 5,18 (1H, ancho), 7,03 (1H, s), 7,15 (4H, m), 7,21-7,35 (5H, m), 8,53 (1H, s).
MS (FAB): m/z 344 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18 4-(2-indanilamino)-5-(2-tienil)tieno[2,3-d]-pirimidina
Usando 4-cloro-5-(2-tienil)tieno[2,3-d]pirimidina (50 mg, 0,20 mmol) y 2-aminoindano (110 mg, 0,80 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 1. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (70 mg, 0,20 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,66 (2H, m), 3,34 (2H, m), 5,00 (1H, m), 5,77 (1H, ancho), 6,85 (1H, m), 6,89 (1H, m), 7,18 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,29 (1H, m), 8,55 (1H, s).
MS (FAB): m/z 350 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 5-(2-furil)-4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]-pirimidina
a) Se agitó a 180ºC durante 3 horas 2-amino-4-(2-furil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (500 mg, 2,1 mmol) en formamida (4 ml). El precipitado obtenido al enfriar la mezcla de reacción se filtró para obtener 5-(2-furil)-4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (330 mg, 1,5 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,56 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (2H, m), 8,14 (1H, s), 12,52 (1H, d ancho).
b) Se calentó hasta reflujo durante 2 horas 5-(2-furil)-4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (180 mg, 0,80 mmol) en oxicloruro de fósforo (2,0 ml). Se calentaron hasta reflujo bajo un atmósfera de argón durante 2 horas 5-(2-furil)-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina obtenida al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida, sin purificación adicional, junto con 2-aminoindano (130 mg, 0,98 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,4 mmol) en etanol seco (5 ml). El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (130 mg, 0,39 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,86 (2H, m), 3,43 (2H, m), 5,14 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,44 (1H, m), 6,79 (1H, ancho), 7,09 (1H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 8,53 (1H, s).
MS (FAB): m/z 334 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 4-(2-indanilamino)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]-pirimidina
a) Usando 2-amino-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de etilo (500 mg, 2,5 mmol) y formamida (5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 19 para obtener 4-hidroxi-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina (380 mg, 2,1 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 7,98 (1H, s), 12,17 (1H, s ancho).
b) Usando 4-hidroxi-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina (180 mg, 1,0 mmol), oxicloruro de fósforo (1,0 ml), 2-aminoindano (270 mg, 2,0 mmol), trietilamina (0,84 ml, 6,0 mmol) y etanol seco (5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (190 mg, 0,65 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,09 (1H, m), 5,62 (1H, d ancho), 7,20 (2H, m), 7,26 (2H, m), 8,42 (1H, s).
MS (FAB): m/z 295 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21 4-(2-indanilamino)-5-[6-(3-metilpiridil)]tieno[2,3-d]pirimidina
a) Usando 2-amino-5-[6-(3-metilpiridil)]tiofeno-3-carboxilato de etilo (520 mg, 2,0 mmol) y formamida (4 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 19 para obtener 4-hidroxi-5-[6-(3-metilpiridil)]tieno[2,3-d]pirimidina (330 mg, 1,4 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,27 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,48 (1H, s ancho).
b) Usando 4-hidroxi-5-[6-(3-metilpiridil)]tieno[2,3-d]pirimidina (240 mg, 1,0 mmol), oxicloruro de fósforo (3,0 ml), 2-aminoindano (270 mg, 2,0 mmol), trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) y etanol seco (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (140 mg, 0,38 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,57 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,97 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,15-7,20 (4H, m), 7,35 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,54 (1H, S).
MS (FAB): m/z 359 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22 4-(2-indanilamino)-5-isopropiltieno[2,3-d]-pirimidina
a) Usando 2-amino-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etilo (800 mg, 3,8 mmol) y formamida (5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 19 para obtener 4-hidroxi-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina (330 mg, 1,7 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,33 (6H, d, J =,7 Hz), 3,75 (1H, m), 6,95 (1H, s), 8,00 (1H, s), 11,43 (1H, s ancho).
b) Usando 4-hidroxi-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1,03 mmol), oxicloruro de fósforo (1,0 ml), hidrocloruro de 2-aminoindano (200 mg, 1,2 mmol), trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) y etanol seco (5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (190 mg, 0,64 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,96 (3H, m), 3,50 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,16 (1H, m), 5,63 (1H, d ancho), 6,87 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,26 (2H, m), 8,49 (1H, s).
MS (FAB): m/z 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23 4-(5-metoxiinden-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Usando 2-amino-5-metoxiindano (90 mg) sintetizado en b) en el Ejemplo de Preparación 1 anterior, 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (90 mg, 0,50 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,7 mmol) y etanol (1 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (20 mg, 0,064 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,47 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,80 (3H, s), 5,10 (1H, m), 5,13 (1H, d ancho), 6,76 (1H, m), 6,80 (2H, m), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 312 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 4-(5-hidroxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Se añadieron ácido clorhídrico 4N-dioxano (2,3 ml) y ácido acético (6,9 ml) a 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano (130 mg, 0,50 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 1 anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida, se obtuvo hidrocloruro de 2-amino-5-hidroxiindano como un producto en bruto. Este se disolvió en etanol (3 ml). Usando trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (83 mg, 0,60 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (27 mg, 0,057 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,56 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,97 (1H, m), 6,55 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,00 (1H, d J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,06 (1H, s).
MS (FAB): m/z 298 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3470, 1580, 1500 cm^{-1}.
Ejemplo 25 4-(5-fenoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
a) Se disolvió 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano (100 mg, 0,40 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 1 anterior en acetona (2 ml), a la que se añadieron carbonato potásico (58 m g, 0,45 mmol) y bromuro de bencilo (48 \mul, 0,40 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter y se secó y a continuación el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenoxiindano (120 mg, 0,36 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (9H, s), 2,72 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,04 (2H, s), 6,79 (1H, m), 6,84 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,29-7,43 (5H, m).
MS (FAB): m/z 340 (M+H)^{+}.
b) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenoxiindano (120 mg, 0,36 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (1,7 ml) y ácido acético (5,1 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de 2-amino-5-fenoxiindano (99 mg, 0,36 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,88 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,98 (1H, m), 5,08 (1H, m), 6,84 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,32-7,43 (5H, m), 8,09, (2H, ancho).
MS (FAB): m/z 240 (M+H)^{+}.
c) Usando hidrocloruro de 2-amino-5-fenoxiindano (99 mg, 0,36 mmol), etanol (3 ml), trietilamina (92 \mul, 0,66 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (61 mg, 0,33 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (51 mg, 0,13 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,47 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,45 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,11 (1H, m), 5,63 (1H, d ancho), 6,82 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32-7,44 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 388 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3460, 1570, 1500, 1450, 1240, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 26 4-[5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indan-2-il]amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
a) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano (20 mg, 0,060 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 2, ácido clorhídrico 4N-dioxano (2,0 ml) y ácido acético (6,0 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de 2-amino-5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano (16 mg, 0,06 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, MeOH-d_{34}): \delta 2,33 (3H, s), 3,02 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,10 (1H, m), 7,10-7,17 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,49 (1H, m).
b) Usando hidrocloruro de 2-amino-5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indano (16 mg, 0,06 mmol), etanol (0,6 ml), trietilamina (50 \mul, 0,36 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (11 mg, 0,060 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe (14 mg, 0,035 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,36 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,51 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,63 (1H, d ancho), 6,80 (1H, s), 7,06 (2H, s), 7,16 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,41 (3H, m), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 398 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1570, 1500 cm^{-1}.
Ejemplo 27 4-(5-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxicarbonilindano (60 mg, 0,21 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 3 anterior, ácido clorhídrico 4N-dioxano (1,0 ml) y ácido acético (3,0 ml) y a continuación etanol (1 ml), trietilamina (88 \mul, 0,63 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (39 mg, 0,21 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 6:1) para obtener el compuesto del epígrafe (32 mg, 0,094 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,47 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,91 (3H, s), 5,15 (1H, m), 5,60 (1H, d ancho), 6,82 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,91 (1H, m), 7,94 (1H, m), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 340 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1720, 1570, 1500, 1270 cm^{-1}.
Ejemplo 28 Sal sódica de 4-(5-carboxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Se calentaron hasta reflujo durante 7 horas 4-(5-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (27 mg, 0,08 mmol) sintetizada en el Ejemplo 27 anterior, metanol (1 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (88 \mul). Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida y el precipitado que se formaba se filtró para obtener el compuesto del epígrafe (25 mg, 0,072 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,57 (3H, s), 3,03 (2H, m), 3,34 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,58 (1H, d ancho), 7,08 (1H, m), 7,15,(1H, s), 7,68 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,37 (1H, s).
MS (FAB): m/z 326 (M+H)^{+}, 348 (M+Na)^{+}.
IR (KBr): \nu 3450, 1570, 1550, 1500, 1430, 1400 cm^{-1}.
Ejemplo 29 N-propil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida
a) Se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxiindano (30 mg, 0,11 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4, n-propilamina (20 \mul, 0,24 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol), anhídrido de ácido propanofosfónico (0,3 ml) (véase la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) N 55-100346) y dimetilaminopiridina (una cantidad catalítica) en cloruro de metileno (0,25 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con, en el orden de, una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico saturado, salmuera, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 3:7) para obtener N-propil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-indanocarboxamida (22 mg, 0,070 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (3H, t, J = 8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, q, J = 7 Hz), 2,81 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,41 (2H, q, J = 6 Hz), 4,50 (1H, s ancho), 4,70 (1H, s ancho), 6,07 (1H, s ancho), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1H, s).
MS (FAB): m/z 319 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1690, 1640, 1540, 1170 cm^{-1}.
b) Usando N-propil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-indanocarboxamida (22 mg, 0,070 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (2 ml) y ácido acético (6,0 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de N-propil-2-amino-5-indanocarboxamida. A continuación, usando etanol (1 ml), trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (18 mg, 1,0 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:2) para obtener el compuesto del epígrafe (12 mg, 0,033 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,99 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2H, m), 2,46 (3H, d, J = 1 Hz), 2,97 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,42 (2H, q, J = 6 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,12 (1H, m), 5,60 (1H, d ancho), 6,10 (1H, s ancho), 6,84 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 367 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1650, 1570, 1490 cm^{-1}.
Ejemplo 30 N-fenil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida
a) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxiindano (30 mg, 0,11 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 4, anilina (21 \mul, 0,23 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol), anhídrido de ácido propanofosfónico (0,3 ml), dimetilaminopiridina (una cantidad catalítica) y cloruro de metileno (0,25 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 29. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 7:3) para obtener N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-indanocarboxamida (27 mg, 0,077 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,46 (9H, s), 2,85 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 4,40 (1H, m), 4,50 (1H, s ancho), 4,75 (1H, s ancho), 7,14 (1H, t, J = 7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,81 (1H, s).
MS (FAB: m/z 353 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1680, 1540, 1170 cm^{-1}.
b) Usando N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-idanocarboxamida (27 mg, 0,077 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (2,0 ml) y ácido acético (6,0 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de N-fenil-2-amino-5-indanocarboxamida. A continuación, usando etanol (1 ml), trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol), 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (18 mg, 1,0 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (8 mg, 0,020 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}-MeOH-d_{4}): \delta 2,50 (3H, s), 3,03 (2H, d ancho, J = 6 Hz), 3,57 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 5,10 (1H, s ancho), 6,87 (1H, s), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, s), 8,43 (1H, s).
MS (FAB): m/z 401 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1640, 1560, 1500, 1370 cm^{-1}.
Ejemplo 31 N-bencil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida
a) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxiindano (400 mg, 1,44 mmol), bencilamina (0,24 ml, 2,2 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10 mmol), anhídrido de ácido propanosulfónico (2,1 ml), dimetilaminopiridina (una cantidad catalítica) y cloruro de metileno (12 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 29. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 95:5) para obtener N-bencil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-indanocarboxamida (460 mg, 1,25 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (9H, s), 2,80 (2H, dd, J = 4 Hz, 16 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 3 Hz, 12 Hz), 4,50 (1H, s ancho), 4,64 (2H, d, J = 5 Hz), 4,70 (1H, s ancho), 6,34 (1H, s ancho), 7,30 (6H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s).
IR (KBr): \nu 3300, 1690, 1640, 1540, 1280, 1170 cm^{-1}.
b) Usando N-bencil-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-indanocarboxamida (820 mg, 2,2 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (10 ml) y ácido acético (30 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de N-bencil-2-amino-5-indanocarboxamida (660 mg, 2,2 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,01 (2H, dd, J = 5 Hz, 17 Hz), 3,32 (2H, dd, J = 8 Hz, 17 Hz), 4,03 (1H, m), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 7,23-7,32 (5H, m), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (1H, s), 8,17 (3H, s ancho), 8,96 (1H, m).
c) Usando hidrocloruro de N-bencil-2-amino-5-indanocarboxamida (660 mg, 2,2 mmol), etanol (19 ml), trietilamina (0,94 ml, 6,7 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (410 mg, 2,2 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. Un sólido obtenido al purificar el producto mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:etanol = 95:5) se lavó con éter para obtener el compuesto del epígrafe (580 mg, 1,4 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,57 (3H, s), 3,11 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 8 Hz, 10 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 5,05 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,31 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,92 (1H, m).
MS (FAB): m/z 415 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1650, 1570, 1500 cm^{-1}.
Ejemplo 32 Morfolinamida de ácido 2-[5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]aminoindano-5-carboxílico
a) Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxiindano (1,01 g, 3,6 mmol), morfolina (0,48 ml, 5,5 mmol), trietilamina (3,6 ml, 26 mmol), anhídrido de ácido propanofosfónico (5,3 ml), dimetilaminopiridina (una cantidad catalítica) y cloruro de metileno (27 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a a) en el Ejemplo 29. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 95:5) para obtener morfolinamida de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)indano-5-carboxílico (1,0 g, 2,9 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,79 (2H, dd, J = 3 Hz, 16 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,70 (8H, s ancho), 4,40 (1H, s ancho), 4,70 (1H, s ancho), 7,25 (3H, m).
IR (KBr): \nu 3320, 2970, 1710, 1620, 1520, 1430, 1270, 1170, 1110 cm^{-1}.
b) Usando morfolinamida de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)indano-5-carboxílico (1,0 g, 2,7 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (12 ml) y ácido acético (36 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de morfolinamida de ácido 2-aminoindano-5-carboxílico (750 mg, 2,7 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,99 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,59 (8H, s ancho), 4,02 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (3H, m), 8,20 (3H, s ancho).
c) Usando hidrocloruro de morfolinamida de ácido 2-aminoindano-5-carboxílico (750 mg, 2,7 mmol), etanol (23 ml), trietilamina (1,1 ml, 8,2 mmol) y 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (500 mg, 2,7 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 95:5) para dar una fracción, que a continuación se lavó con éter para obtener el compuesto del epígrafe (680 mg, 1,7 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s), 2,96 (2H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,70 (8H, s ancho), 5,10 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,25 (3H, m), 8,41 (1H, s).
MS (FAB): m/z 395 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 1570, 1500, 1110 cm^{-1}.
Ejemplo 33 4-(4-metoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Usando 2-amino-4-metoxiindano (27 mg, 0,17 mmol) sintetizado en el b) anterior en el Ejemplo de Preparación 5, 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (31 mg, 0,17 mmol), trietilamina (71 \mul, 0,51 mmol) y etanol (1,5 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (50 mg, 0,16 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,48 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,49 (2H, m), 5,10 (1H, m), 5,63 (1H, d ancho), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 312 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3470, 1570, 1490, 1260, 1070 cm^{-1}.
Ejemplo 34 4-(4-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
Usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metoxicarbonilindano (45 mg, 0,15 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 7 anterior, ácido clorhídrico-dioxano (0,7 ml) y ácido acético (2,1 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de 2-amino-4- metoxicarbonilindano. A continuación, usando el hidrocloruro de 2-amino-4-metoxicarbonilindano, 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (28 mg, 0,15 mmol), trietilamina (63 \mul, 0,45 mmol) y etanol (1 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (15 mg, 0,044 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J = 5 Hz, 16 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 5 Hz, 18 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 7 Hz, 16 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 7 Hz, 18 Hz), 3,91 (3H, s), 5,11 (1H, m), 5,61 (1H, d ancho), 6,81 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 340 (M+H)^{+}.
IR (KBr): \nu 3430, 1700, 1570, 1490, 1300 cm^{-1}.
Ejemplo 35 4-(5-acetoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
a) Se disolvió 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano (100 mg, 0,40 mmol), sintetizado en el Ejemplo de Preparación 1, en cloruro de metileno seco (2 ml) al que se añadían piridina (0,19 ml, 2,3 mmol) y anhídrido acético (0,11 ml, 1,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida, a lo que se añadió éter dietílico. La capa orgánica se lavó con, en el orden de, una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico saturado, salmuera, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida para obtener 5-acetoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)indano (120 mg, 0,40 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,77 (2H, m), 3,26 (2H, m), 4,47 (1H, m), 4,75 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz).
MS (FAB): m/z 292 (M+H)^{+}, 236 (M+H-56)^{+}.
b) Usando 5-acetoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)indano (120 mg, 0,40 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (2 ml) y ácido acético (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de 5-acetoxi-2-aminoindano (86 mg, 0,38 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,25 (3H, S), 2,95 (2H, m), 3,27 (2H, m), 4,02 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (3H, s ancho).
c) Usando hidrocloruro de 5-acetoxi-2-aminoindano (86 mg, 0,38 mmol), 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (76 mg, 0,41 mmol), trietilamina (0,23 ml, 1,6 mmol) y etanol (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (34 mg, 0,10 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,29 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,50 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,62 (1H, d ancho), 6,81 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 8,47 (1H, s).
MS (FAB): m/z 340 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36 4-(5-benzoiloxiindan-2-il)amino-5-metiltieno-[2,3-d]pirimidina
a) Se disolvió 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxiindano (100 mg, 0,40 mmol) sintetizado en el Ejemplo de Preparación 1 en cloruro de metileno seco (2 ml), al que se añadían piridina (0,15 ml, 1,8 mmol) y cloruro de benzoílo (0,14 ml, 1,1 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, a lo que se añadió éter dietílico. La capa orgánica se lavó con, en el orden de, una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico saturado, salmuera, una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido al destilar el disolvente bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-benzoiloxiindano (130 mg, 0,37 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (9H, s), 2,80 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,78 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7 Hz), 8,20 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (FAB): m/z 354 (M+H)^{+}, 298 (M+H-56)^{+}.
b) Usando 5-benzoiloxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)indano (130 mg, 0,37 mmol), ácido clorhídrico 4N-dioxano (2 ml) y ácido acético (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 24 para obtener hidrocloruro de 5-benzoiloxi-2-aminoindano (67 mg, 0,35 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,00 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,06 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,61 (2H, t, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7 Hz), 8,20 (3H, s ancho).
c) Usando hidrocloruro de 5-benzoiloxi-2-aminoindano (67 mg, 0,35 mmol), 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina (68 mg, 0,37 mmol), trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) y etanol (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar a b) en el Ejemplo 19. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del epígrafe (70 mg, 0,17 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,51 (3H, s), 2,96 (2H, m), 3,53 (2H, m), 5,17 (1H, m), 5,65 (1H, d ancho), 6,82 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (2H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 402 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37 6-(2-indanilamino)purina
Usando 6-cloropurina (150 mg, 1,0 mmol), 2-aminoindano (200 mg, 1,5 mmol) y etanol (6 ml), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 1. El precipitado obtenido se cristalizó en etanol para obtener el compuesto del epígrafe (100 mg, 0,40 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
pf: 300ºC o superior
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,03 (2H, m), 3,27 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,79 (1H, s ancho), 8,09 (1H, s ancho), 8,21 (1H, s ancho), 13,0 (1H, ancho).
MS (FAB): m/z 252 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38 4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]pirimidina
a) Se añadió éster metílico de ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico (1,6 g, 10 mmol) a formamida (3,4 ml) y la mezcla se agitó a 200ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se volvió a llevar hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma, que se extrajo con cloroformo. El sólido obtenido al separar por destilación el disolvente bajo presión reducida se lavó con acetato de etilo para obtener 4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (60 mg, 0,39 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,40 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, m), 12,47 (1H, ancho).
b) Usando 4-hidroxitieno[2,3-d]pirimidina (60 mg, 0,39 mmol) y oxicloruro de fósforo (0,6 ml) y a continuación 2-aminoindano (210 mg, 1,56 mmol), se llevó a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 5. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto del epígrafe (30 mg, 0,11 mmol) que tenía las siguientes propiedades físicas:
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,02 (2H, dd, J = 6 Hz, 16 Hz), 3,32 (2H, m), 4,98 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 5 Hz), 8,08 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 5 Hz), 8,48 (1H, s).
MS (FAB): m/z 268 (M+H)^{+}.
Experimento 1
Efecto de los compuestos sobre la expresión del gen de NO sintasa inducible humana (hiNOS)
El experimento se llevó a cabo usando células A5 (células de la línea celular A549 de carcinoma pulmonar humano (ATCC, CCL185) transfectadas establemente con NOS53+F) presentadas previamente por los inventores (Nunokawa, Y. y otros, (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 523-526).
Los compuestos descritos en los Ejemplos se añadieron a células A5 simultáneamente con IL-1\beta (1 ng/ml) + TNF-\alpha (500 ng/ml) para investigar el efecto inhibidor sobre la actividad de luciferasa de luciérnaga 24 horas más tarde.
La actividad de luciferasa de luciérnaga se midió basándose en el procedimiento del Luciferase Assay System (Promega, EE.UU. de A.).
El efecto inhibidor de los compuestos reivindicados en la presente invención sobre la expresión del gen de hiNOS se expresó como el valor IC_{50} en la Tabla 1.
TABLA 1
Compuestos probados Estimulación con IL-1\beta + TNF-\alpha
IC_{50} (\muM)
Ejemplo 1 0,28
Ejemplo 6 0,80
Ejemplo 22 0,064
Ejemplo 25 0,15
Ejemplo 31 0,0024
Ejemplo 32 0,051
Experimento 2
Efecto de los compuestos sobre células A549 (A549/NF-\kappaBLuc) transfectadas establemente con plásmido de luciferasa (pNF\kappaB-Luc) que tiene la secuencia reguladora de NF-\kappaB
Usando lipofectamina (Lifetech oriental K.K., Tokio), se cotransfectaron pNF\kappaB-Luc (Stratagene, EE.UU. de A.) con pSV2neo (Clontech, EE.UU. de A.) en células A549 de acuerdo con el método convencional, y A549/NF-\kappaBLuc transfectadas establemente con pNF\kappaB-Luc se seleccionaron al añadir sulfato de G418 ((1 mg/ml) Lifetech oriental K.K.) al medio de cultivo.
Se encontró que cuando A549/NF-\kappaBLuc se estimulaba con IL-1\beta (1 ng/ml) o TNF-\alpha (500 ng/ml) durante 4 horas, los compuestos reivindicados en la presente invención inhiben la actividad de luciferasa de luciérnaga que está bajo el control de la activación de NF-\kappaB. La actividad inhibidora de NF-\kappaB se expresó como valores de IC_{50} en la Tabla 2.
Sin embargo, las células A5 usadas en el Experimento 1 transfectadas con el gen de luciferasa de pensamiento marino (pRL-SV40, Promega, EE.UU. de A.) que está bajo el control del promotor SV40 que es independiente de la activación de NF-\kappaB exhiben la actividad de luciferasa de pensamiento marino en ausencia de estimulación, mientras que la exposición de los compuestos de la presente invención (compuestos del Ejemplo 31 y 32) en 1 \mug/ml durante 4 horas no tenía influencia sobre la actividad de luciferasa de pensamiento marino. Esto revelaba que los compuestos de la presente invención inhiben específicamente la activación de NF-\kappaB.
La actividad de luciferasa de pensamiento marino se midió basándose en el procedimiento del Dual Luciferase Reporter Assay System (Promega, EE.UU. de A.).
TABLA 2
Compuestos probados Estimulación con IL-1\beta Estimulación con TNF-\alpha
IC_{50} (\muM)
Ejemplo 1 0,71 1,1
Ejemplo 22 0,064 0,13
Ejemplo 25 0,15 no determinada
Ejemplo 31 0,072 0,12
Ejemplo 32 0,051 0,089
Experimento 3
Efecto de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) sobre la producción de NO y TNF-\alpha
Cuando diversas células se estimulaban con LPS, se activa NF-\kappaB lo que da como resultado la expresión y la inducción de proteínas representadas por NOS, TNF-\alpha, y de ese modo las células comienzan a producir NO y/o TNF- \alpha.
Para determinar la producción de NO indirectamente, es útil el método de Griess que utiliza una reacción diazoica (Green, L. C. y otros, (1982) Anal. Biochem., 126, 131-138). En el método de Griess, el reactivo de Griess preparado mezclando naftiletilendiamina y ácido sulfanílico se hace reaccionar con ion NO_{2}^{-} en el medio de cultivo y su desarrollo de color se mide mediante una absorbancia a 540 nm.
Al determinar la acumulación de NO en el medio de cultivo liberado de células RAW264.7 de macrófagos de ratón (ATCC, TIB-71) estimuladas con LPS (10 \mug/ml) a las 24 horas después de la estimulación mediante el presente método, se revelaba que la producción de NO podía inhibirse añadiendo los compuestos descritos en los Ejemplos en el medio de cultivo.
La determinación mediante el estuche ("kit") Biotrak Mouse TNF-\alpha ELISA (Amersham Lifescience, Inglaterra) también revelaba que los compuestos ilustrados en los Ejemplos pueden inhibir incluso la producción de TNF-\alpha liberado de células RAW264.7 que eran estimuladas con LPS durante 4 horas.
El efecto inhibidor de estos compuestos se expresó como el valor de IC_{50} en la Tabla 3.
TABLA 3
Compuestos probados Producción de NO Producción de TNF-\alpha
IC_{50} (\muM)
Ejemplo 1 0,71 1,1
Ejemplo 22 0,064 0,16
Ejemplo 31 0,024 0,048
Ejemplo 32 0,025 0,051
Experimento 4
Una solución acuosa de \lambda-carragenina al 1% (Wako Pure Chemical Industries) en solución salina fisiológica (0,1 ml) se administró intradérmicamente a la almohadilla de la pata izquierda de ratas Wistar macho de 6 semanas de edad que pesaban 149 g a 171 g, y los cambios en el volumen de la pata se midieron durante el período indicado. El compuesto de prueba (0,3, 1 mg/kg) descrito en el Ejemplo 32 se suspendió en una solución de hidroxipropilcelulosa al 0,5% en solución salina fisiológica (HPC, Nippon Soda Co., Ltd.) y se administró intraperitonealmente 15 minutos antes de la administración de carragenina. Para el grupo de control, se usó una solución de HPC al 0,5% en solución salina fisiológica. El resultado, mostrado en la Figura siguiente, revelaba que el compuesto del Ejemplo 32 en una dosis de 1 mg/kg suprimía significativamente la formación de edema a las 2 horas y también exhibía un alto grado de supresión del edema a las 3 horas y después.
Aplicabilidad industrial
Puesto que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la activación de NF-\kappaB, son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo enfermedades provocadas por la producción excesiva de diversos mediadores inflamatorias y propagación viral. Específicamente, los inhibidores de NF-\kappaB de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades provocadas por, por ejemplo, la producción excesiva de NO y TNF-\alpha, incluyendo sepsis, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo de múltiples órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, leucemia de células T humana, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedades cardíacas isquémicas tales como infarto de miocardio, enfermedad isquémica cerebral y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y similares.

Claims (23)

1. Un derivado de indano que es un compuesto de la siguiente fórmula general (I):
34
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 4 carbonos, o un grupo hidrocarburo alicíclico saturado que tiene hasta 4 carbonos y
R^{2} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo -OR^{3} [en el grupo, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 7 carbonos que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre)],
un grupo -OCOR^{4} [en el grupo, R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 7 carbonos que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre)],
un grupo -COOR^{5} [en el grupo, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 7 carbonos que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre)],
un grupo -CONR^{6}R^{7} [en el grupo, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 7 carbonos que puede ser lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo anillo hidrocarbúrico insaturado o parcialmente saturado, bicíclico, opcionalmente sustituido, que tiene 9 a 11 carbonos, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos, o un grupo -(CH_{2})_{n}A (n es 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 y A es un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre), o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre adicional], o
un grupo -CH=CHR^{8} (en el grupo, R^{8} representa un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 4 carbonos que puede ser de cadena lineal o ramificado o contener un anillo alicíclico, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido), y
35
representa un esqueleto seleccionado de
36
en donde R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo fenilo, o es un grupo amino cíclico que es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene 2 a 5 carbonos, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene 8 a 12 carbonos, un grupo fenoxicarbonilo; un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino no sustituido, un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos y un grupo fenilo, o un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino cíclico que es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 4 carbonos, o un grupo hidrocarburo alicíclico saturado que tiene hasta 4 carbonos, un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 4 carbonos o un grupo hidrocarburo alicíclico saturado que tiene hasta 4 carbonos, o un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos,
o R^{9} y R^{10} juntos forman
37
y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
en donde los sustituyentes opcionales en cualquiera de dichos grupo fenilo, grupo anillo bicíclico o grupo aralquilo son uno a dos sustituyentes seleccionados de:
un grupo hidroxilo; un grupo carboxilo; un grupo amino; un átomo de halógeno;
un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos;
un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos;
un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 carbonos;
un grupo aralquiloxi que tiene 7 a 11 carbonos;
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene 2 a 5 carbonos;
un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene 8 a 12 carbonos;
un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos y un grupo fenilo; o
un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, un grupo aralquilo que tiene 7 a 11 carbonos o un grupo fenilo; o que tiene un grupo amino cíclico que es un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
3. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un grupo -OR^{3} definido como en la reivindicación 1.
4. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un grupo -OCOR^{4} definido como en la reivindicación 1.
5. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un grupo -COOR^{5} definido como en la reivindicación 1.
6. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un grupo -CONR^{6}R^{7} definido como en la reivindicación 1.
7. El derivado de indano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa un grupo -CH=CHR^{8} definido como en la reivindicación 1.
8. Uno cualquiera de los siguientes derivados de indano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
4-(2-indanilamino)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)tieno[3,4-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)furo[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirazolo[3,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)-\upsilon-triazolo[4,5-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)oxazolo[5,4-d]pirimidina;
3-metil-4-(2-indanilamino)isoxazolo[5,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)tiazolo[5,4-d]pirimidina;
2-(2-indanilamino)-1-tia-2,3,5,7-tetraazaindeno;
6-(2-indanilamino)-7-metilisotiazolo[3,4-d]pirimidina;
7-(2-indanilamino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)pirido[2,3-d]pirimidina;
4-[N-(2-indanil)-N-metilamino]-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-(2-tienil)tieno[2,3-d]pirimidina;
5-(2-furil)-4-(2-indanilamino)tieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5,6-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-[6-(3-metilpiridil)]tieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(2-indanilamino)-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(5-metoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-hidroxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-fenoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-[5-[(E)-2-(4-metilfenil)etenil]indan-2-il]amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina;
4-(5-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
sal sódica de 4-(5-carboxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina
N-propil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
N-fenil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
N-bencil-2-(5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino-5-indanocarboxamida;
morfolinamida de ácido 2-[5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]aminoindano-5-carboxílico;
4-(4-metoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(4-metoxicarbonilindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-acetoxiindan-2-il)amino-5-metiltieno[2,3-d]-pirimidina;
4-(5-benzoiloxiindan-2-il)amino-5-metiltieno]2,3-d]-pirimidina;
6-(2-indanilamino)purina; y
4-(2-indanilamino)tieno[3,2-d]pirimidina.
9. Un inhibidor de NF-\kappaB que comprende como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. El inhibidor de NF-\kappaB de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para suprimir la expresión génica de una o más sustancias del grupo que consiste en IL-1, TNF-\alpha, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, factor estimulante de colonias de granulocitos, interferón-\beta, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, sistema principal de histocompatibilidad clase I, sistema principal de histocompatibilidad clase II, \beta2-microglobulina, cadena ligera de inmunoglobulina, amiloide sérico A, angiotensinógeno, complemento B, complemento C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV y adenovirus.
11. El inhibidor de NF-\kappaB de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente preventivo o terapéutico para enfermedades inflamatorias.
12. El inhibidor de NF-\kappaB de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente preventivo o terapéutico para enfermedades autoinmunes.
13. El inhibidor de NF-\kappaB de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente preventivo o terapéutico para enfermedades virales.
14. El inhibidor de NF-\kappaB de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente inmunosupresor.
15. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades provocadas por la activación de NF-\kappaB, comprendiendo dicho agente como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
16. Un inhibidor de la producción de TNF-\alpha que comprende como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
17. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades provocadas por la producción excesiva de TNF-\alpha, comprendiendo dicho agente como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
18. Un inhibidor de la producción de NO, que comprende como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
19. Un agente preventivo o terapéutico para enfermedades provocadas por la producción excesiva de NO, comprendiendo dicho agente activo como un ingrediente activo un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
20. Un procedimiento para producir un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
hacer reaccionar un iminoéter representado por la fórmula general (2):
38
en la que R^{11} representa un grupo alquilo que tiene 1 a 4 carbonos, y un derivado de aminoindano representado por la fórmula general (3):
39
(en la que R^{2} tiene el mismo significado que en la reivindicación 1), o una de sus sales, bajo condiciones básicas, y a continuación efectuar la transposición de Dimroth, si es necesario efectuando alquilación en N.
21. Un procedimiento para producir un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un derivado de pirimidina representado por la fórmula general (8):
40
en la que Z representa un grupo de salida, y un derivado de aminoindano representado por la fórmula general (3):
41
(en la que R^{2} tiene el mismo significado que en la reivindicación 1), o una de sus sales, en presencia o ausencia de una base, si es necesario efectuando alquilación en N.
22. El uso de un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad provocada por la activación de NF-\kappaB, la producción excesiva de TNF-\alpha o la producción excesiva de NO.
23. El uso de un derivado de indano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, de una enfermedad autoinmune, de una enfermedad viral o para la inmunosupresión.
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