ES2219060T3 - Utilizacion de diltiazem para el tratamiento de patologias de la retina. - Google Patents
Utilizacion de diltiazem para el tratamiento de patologias de la retina.Info
- Publication number
- ES2219060T3 ES2219060T3 ES99946279T ES99946279T ES2219060T3 ES 2219060 T3 ES2219060 T3 ES 2219060T3 ES 99946279 T ES99946279 T ES 99946279T ES 99946279 T ES99946279 T ES 99946279T ES 2219060 T3 ES2219060 T3 ES 2219060T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diltiazem
- cis
- treatment
- photoreceptors
- degeneration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de diltiazem (D-cis-enantiómero), del L- cis-enantiómero, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías asociadas a la degeneración de los fotorreceptores de la retina.
Description
Utilización de diltiazem para el tratamiento de
patalogías de la retina.
La presente invención tiene por objeto la
utilización de un compuesto que bloquea los canales cálcicos y/o
canales activados por la guanosina monofosfato cíclica 3'5' (cGMP)
en el marco del tratamiento de las patologías de la retina debidas a
la degeneración de los fotorreceptores, en el hombre y en el animal,
tales como la retinitis pigmentosa u otras patologías que afectan de
forma parecida los fotorreceptores, en particular la degeneración
macular unida a la edad.
La retinitis pigmentosa designa un conjunto de
esas enfermedades degenerativas de los fotorreceptores (Berson,
1996) que llevan a la ceguera.
Se han puesto en evidencia numerosas mutaciones
que afectan diferentes proteínas de los bastoncillos y que son
susceptibles de estar en el origen de esta enfermedad. Entre estas
mutaciones, se pueden citar las que afectan a los genes de las
proteínas implicadas en la cascada de la fototransducción, tales
como la rodopsina, la transducina, la fosfodiesterasa, la arrestina,
o proteínas estructurales, como la periferina.
Se lleva estudiando el ratón rd (retinal
degeneration) desde hace más de 70 años como modelo de la retinitis
pigmentosa (Farber y Coll., 1994) puesto que el proceso de
degeneración retiniana es similar al observado en la retina
pigmentosa, produciéndose tras la muerte de los bastoncillos de la
retina, y de manera inexplicable la pérdida de los conos de dicha
retina. Además, la mutación causante ha sido localizada en el gen
codificante para la subunidad \beta de la
cGMP-fosfodiesterasa (PDE) (Bowes y Coll., 1990),
como en ciertas familias afectadas por la enfermedad (Mc Laughlin y
Coll., 1993).
La PDE es activada durante la cascada de la
fototransducción por la cadena á de la transducina, siendo esta
última activada a su vez por la rodopsina que es estimulada por la
luz. La PDE activada hidroliza el cGMP, reduciendo así la
concentración de cGMP y por lo tanto el número de canales
cGMP-dependientes abiertos, siendo la consecuencia
final la disminución de la conductancia en los cationes del tipo
Na^{+} y Ca^{2+} de ahí una reducción de la corriente de
despolarización de los fotorreceptores en la oscuridad. En el ratón
rd, Farber y Lolley (1974) han demostrado que un aumento
anormal de la concentración de cGMP precede a la degeneración de los
fotorreceptores. Se ha establecido en consecuencia la toxicidad del
cGMP a alta concentración en los fotorreceptores normales (Lolley y
Farber, 1977; Ulshafer y Coll., 1980).
Actualmente se están investigando en los ratones
rd algunas aproximaciones terapéuticas destinadas a prevenir
la pérdida de los fotorreceptores. Se ha descrito así que la terapia
génica in-vivo permite retardar la muerte de
los fotorreceptores durante seis semanas después de aplicar una
inyección subretiniana de un adenovirus recombinante de replicación
defectuosa que contiene el ADNc que codifica la PDE murina (Bennet y
Coll., 1996). El transplante de fotorreceptores (Gourras y Coll.,
1994, Silverman y Coll., 1989) ha sido descrito como una técnica que
permite preservar los fotorreceptores de los conos
(Mohand-Said y coll.; 1997). La interpretación de
este efecto en tanto que mecanismo paracrino está en correlación con
el aumento de la supervivencia de los fotorreceptores observada en
cocultivo con unos fotorreceptores sanos
(Mohand-said y coll., 1998) o después de la
aplicación in vivo o in vitro de factores tróficos
tales como los factores de crecimiento fibroblásticos o neuronales
(La Vail y coll., 1998)
Sin embargo, ningún tratamiento de las
enfermedades de la retina debidas a la degeneración de los
fotorreceptores, está actualmente disponible, salvo la prescripción
de vitamina A para la retina pigmentosa (Berson, 1996)
La presente invención tiene precisamente como
objetivo proporcionar unas composiciones farmacéuticas utilizables
en el marco del tratamiento de las enfermedades de la retina, en el
hombre o en el animal, debidas a una degeneración de los
fotorreceptores.
En efecto, la presente invención parte de la
puesta en evidencia por parte de los inventores del hecho de que los
compuestos que bloquean los canales cálcicos y/o
cMGP-dependientes, tales como el clorhidrato de
diltiazem, permiten no sólo ralentizar la degeneración de los
bastoncillos y de los conos en el ratón rd, sino
también preservar la capacidad de las células retinianas para
responder a los estímulos luminosos.
La invención tiene por objeto la utilización de
diltiazem (D-cis-enatiómero), del
L-cis-enantiómero, de sus
metabolitos y de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las
patologías asociadas a la degeneración de los fotorreceptores de la
retina, en particular al tratamiento de la retinitis pigmentosa, o
de las patologías que afectan de manera parecida los
fotorreceptores, tal como la degeneración macular unida a la
edad.
La invención se refiere más particularmente a la
utilización mencionada más arriba de diltiazem de fórmula
así como sus sales de adición a los ácidos
farmacéuticamente aceptables, en particular el malato o el
clorhidrato de
diltiazem.
La invención tiene también por objeto la
utilización mencionada más arriba del L-cis
enantiómero de diltiazem, o el racemato de diltiazem, así como sus
sales de adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables, en
particular el clorhidrato del isómero cis(-) con la fórmula
siguiente:
De manera ventajosa los compuestos que bloquean
los canales cálcicos y/o cGMP-dependientes
mencionados más arriba son utilizados para la preparación de
composiciones farmacéuticas que se presentan en su forma
administrable por cualquier vía, en particular por vía oral,
intramuscular, intravenosa, intraocular, o en forma de colirio.
Preferentemente las composiciones farmacéuticas
de la invención comprenden, en forma unitaria, de 0,1 a
aproximadamente 100 mg de un compuesto que bloquea los canales
cálcicos y/o cGMP-dependientes, tal como se ha
definido anteriormente, en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención será ilustrada mejor con ayuda de
las figuras 1 a 3 siguientes.
La figura 1 ilustra la supervivencia de los
bastoncillos al 25º día y al 36º día postnatal en los ratones
rd tratados con el clorhidrato de diltiazem. Se han empezado
a administrar las inyecciones de clorhidrato de diltiazem el 9º día
postnatal que corresponde al periodo de aparición de los primeros
signos de degeneración de los bastoncillos. Las dosis de clorhidrato
de diltiazem (2,5 mg/ml en una solución fisiológica) han sido
aumentadas gradualmente partiendo de 50 \mul al día hasta 100
\mul dos veces al día siguiendo el crecimiento del animal. Puesto
que los electrorretinogramas (ERG) han sido medidos antes del
sacrificio de los animales, la última inyección ha sido administrada
48 horas antes de la medición fisiológica. Después de fijar las
retinas, los bastoncillos han sido marcados por unos anticuerpos
antirodopsina (rho-4D2) (Hicks and Molday, 1986) y
su número ha sido estimado por estereología sobre las retinas
puestas de plano utilizando un procedimiento de muestreo aleatorio
(Mohand-Said y coll., 1998). Únicamente las retinas
rectas han sido tomadas en consideración con el fin de obtener unos
resultados independientes. El tratamiento con clorhidrato de
diltiazem ha aumentado en los animales tratados, con respecto a los
ratones rd de control, un 86% la supervivencia de los
bastoncillos al 25º día, y un 148% al 36º día. Inyecciones repetidas
de, únicamente, solución fisiológica no han afectado de manera
significativa a la supervivencia de los bastoncillos (7416\pm
1291, s.e.m., n=5) con respecto a los animales no tratados
(7648\pm 774, s.e.m., n=4). Estas observaciones muestran por lo
tanto que el tratamiento de los ratones rd con clorhidrato de
diltiazem induce una supervivencia de los bastoncillos.
La figura 2 ilustra la supervivencia de los conos
al 25º día y al 36º día postnatal en los ratones rd tratados con el
clorhidrato de diltiazem. El número de conos ha sido estimado
indirectamente tras coloración de los núcleos con el DAPI
(4',6-diamino-2-fenilindol)
sobre unas secciones de retinas. Para obtener este número, el número
de bastoncillos inmunomarcados ha sido sustraído del número de
núcleos de fotorreceptores marcados con DAP\hat{I}. El tratamiento
con clorhidrato de diltiazem ha aumentado un 109% la supervivencia
de los conos al 25º día, y un 144% al 36º día en los animales
tratados con respecto a los ratones rd de control.
La figura 3 ilustra el hecho de que la
supervivencia de los fotorreceptores viene acompañada de mejoras
fisiológicas en los ratones rd tratados con clorhidrato de
diltiazem. Esta demostración ha sido realizada midiendo los ERG en
los ratones rd tratados y los ratones rd de control.
En unos ratones rd no tratados, las amplitudes de las ondas a
y b de los ERG disminuyen regularmente a partir del 12º día
postnatal hasta su extinción al 24º día postnatal. Por el contrario,
todos los animales tratados presentan unas señales ERG al 25º día
postnatal (n=7). Al 36º día postnatal, 4 animales de 10 presentan
unas señales ERG que pueden ser medidas en los dos ojos. Estas
observaciones muestran que el tratamiento con clorhidrato de
diltiazem no solo permite a los bastoncillos sobrevivir sino que
protege también las funciones visuales de la retina.
- Figura 1: estimación del número de bastoncillos
en unas retinas enteras de ratones rd de 25 días y de 36 días
tratados con clorhidrato de diltiazem, con respecto a los ratones
rd de control no tratados.
- Figura 2: estimación del número de conos y de
bastoncillos en unas secciones de retinas de ratones rd de 25
días y de 36 días tratados con clorhidrato de diltiazem, con
respecto a los ratones rd de control no tratados.
- Figura 3: efecto del clorhidrato de diltiazem
sobre el ERG medido en los ratones rd. A) representación de
los registros de ERG medidos en los ratones rd tratados y de
control al 25º y 36º días postnatal. B) Efecto del clorhidrato de
diltiazem sobre la onda b del ERG; la curva que corresponde a la
medición de la amplitud de la onda b en función del tiempo en los
ratones rd de control está representada con ayuda de pequeños
círculos huecos, mientras que la que corresponde a esta misma
medición en los ratones rd tratados con el clorhidrato de
diltiazem está representada con ayuda de pequeños cuadrados
negros.
Bennett J., Tanabe, T., Sun
D., Zeng Y., Kjeldbye H., Gouras P.,
Maguire A.M; "Photoreceptor cell rescue in retinal
degeneration (rd) mice by in vitro gene therapy",
Nat. Med. (1996) 2: 649-654.
Berson E.L.; "Retinitis pigmentosa:
Unfolding its mystery", Proc. Natl. Acad. Sci.
(1996) 93: 4526-4528
Bowes C., Li T., Danciger
M., Baxter L.C., Applebury M.L., Farber D.;
"Retinal degeneration in the rd mouse is caused by a defect in the
\beta-subunit of rod
cGMP-phosphodiesterase"; Nature
(1990) 347: 677-680.
Farber D.B. and Lolley R.N; Cyclic
guanoside monophosphate: Elevation in degenerating photoreceptor
cells of the C3H mouse retina. Science (1974) 186:
449-451.
Farber D.B., Flannery J.G.,
Bowes-Rickman C.; "The rd mouse story:
seventy years of research on an animal model of inherited retinal
degeneration", Prog. Ret. Eye Res. (1994)
31-62
Gouras P., Du J., Kjeldbye
H., Yamamoto S., Zack D.J.;
"Long-term photoreceptor transplants in dystrophic
and normal mouse retina", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
(1994) 35: 3145-53.
Hicks D. and Molday R.S.;
Differential immunogold-dextran labeling of bovine
and frog rod and cones cells using monoclonal antibodies against
bovine rhodopsin. Experimental Eye Research (1986) 42:
55-71.
Lavail M. M., Yasumura D.,
Matthes M. T., Lau-Villacorta C.,
Unoki K., Sung C. H., Steinberg R. H.
Protection of mouse photoreceptors by survival factors in retinal
degenerations. Invest. Ophthal. Vis. Sci. (1998) 39:
592-602.
Lolley R.N., Farber D.B.,
Rayborn M.E., and Hollyfield J.G.; Cyclic GMP
accumulation causes degeneration of photoreceptor cells: simulation
of an inherited disease. Science (1977) 196:
664-666.
McLaughling M.E., Sandberg M.A.,
Berson E.L., Drya T.P.; "Recessive mutations in the
gene encoding the b-subunit of rod phosphodiesterase
in patients with retinitis pigmentosa", Nature genetics
(1993) 4: 130-133.
Mohand-Said S.,
Hicks D., Simonutti M.,
Tran-Minh D.,
Deudon-Combe A., Dreyfus H.,
Silvermann M.S., Mosinger Ogilvie J., Tenkova
T., Sahel J.; "Photoreceptor transplants increase host cone
survival in the retinal degeneration (rd) mouse",
Ophth. Res. (1977) 29: 290-297.
Mohand-Said S.,
Deudon-Combe A., Hicks D.,
Simonutti M., Forster V., Fintz A.C.,
Léveillard T., Dreyfus H. and Sahel J.; Normal retina releases a
diffusible factor stimulating cone survival in the retinal
degeneration mouse. Proceeding of the National Academy of
Sciences (USA) (1998) 95: 8357-8362.
Ulshafer R.J., Garcia C.A. and
Hollyfield J.G.; Sensitivity of photoreceptors to elevated
levels of cGMP in the human retina. |Investigative Ophthalmology
and Visual Science (1980) vol. 19, nº 10:
1236-1241.
Claims (5)
1. Utilización de diltiazem
(D-cis-enantiómero), del
L-cis-enantiómero, y de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de las patologías asociadas a la
degeneración de los fotorreceptores de la retina.
2. Utilización de diltiazem
(D-cis-enantiómero), del
L-cis-enantiómero, y de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la retinitis pigmentosa, o de las
patologías que afectan de forma similar a los fotorreceptores, tal
como la degeneración macular unida a la edad.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, de
diltiazem de fórmula
así como de sus sales de adición a los ácidos
farmacéuticamente aceptables, en particular el malato o el
clorhidrato de
diltiazem.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, del
L-cis enantiómero, o del racemato así como sus sales
de adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, para la preparación de un medicamento que se presenta en una
forma administrable por vía oral, intramuscular, intravenosa,
intraocular, o en forma de colirio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9812364A FR2784030B1 (fr) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Utilisation de bloqueurs des canaux calciques et/ou cgmp-dependants pour le traitement de pathologies de la retine |
| FR9812364 | 1998-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219060T3 true ES2219060T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=9531128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99946279T Expired - Lifetime ES2219060T3 (es) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Utilizacion de diltiazem para el tratamiento de patologias de la retina. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6716835B1 (es) |
| EP (1) | EP1117408B9 (es) |
| JP (1) | JP2002526411A (es) |
| AT (1) | ATE269085T1 (es) |
| AU (1) | AU5870099A (es) |
| DE (1) | DE69918145T2 (es) |
| ES (1) | ES2219060T3 (es) |
| FR (1) | FR2784030B1 (es) |
| WO (1) | WO2000020006A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2823221B1 (fr) | 2001-04-06 | 2004-04-02 | Univ Pasteur | Sequences associees a la degenerescence retinienne et applications |
| ATE330625T1 (de) | 2002-10-01 | 2006-07-15 | Paola Ammannati | Enzymatische behandlung von retinitis pigmentosa und pharmazeutische zusammensetzung hierfür in form eines kits |
| NZ779754A (en) | 2009-01-16 | 2023-04-28 | Exelixis Inc | Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
| US20110021974A1 (en) * | 2010-10-05 | 2011-01-27 | Shantha Totada R | Retinitis pigmentosa treatment and prophalaxis |
| CN103748154B (zh) | 2011-07-15 | 2015-11-25 | 索尔维特殊聚合物意大利有限公司 | 用于多层组件的氟聚合物组合物 |
| RU2716977C2 (ru) | 2013-07-31 | 2020-03-17 | Новартис Аг | Новые селективные векторы и способы селекции эукариотических клеток-хозяев |
| JP6954582B2 (ja) * | 2016-12-22 | 2021-10-27 | 国立大学法人滋賀医科大学 | 医薬組成物 |
| FR3081325B1 (fr) | 2018-05-23 | 2020-10-09 | Univ Claude Bernard Lyon | Diltiazem pour son utilisation dans le traitement des infections microbiennes |
| WO2020123312A1 (en) * | 2018-12-09 | 2020-06-18 | Weinberg Assa | Method to prevent and treat macular degeneration by vasodilators |
| FR3106055B1 (fr) | 2020-01-13 | 2022-01-28 | Centre Nat Rech Scient | Combinaison de diltiazem et autres agents antiviraux |
| FR3108033B1 (fr) | 2020-03-10 | 2023-04-21 | Univ Claude Bernard Lyon | COMPOSES ANTIVIRAUX ET LEURS COMBINAISONS POUR TRAITER L’INFECTION VIRALE PAR LE SARS-CoV-2 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2004616A1 (en) * | 1988-12-05 | 1990-06-05 | Craig E. Crosson | Therapeutic use of calcium entry blockers in retinal or optic nerve dysfunction |
| US5597809A (en) * | 1994-06-23 | 1997-01-28 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treatment of optic neuritis |
| US5431907A (en) * | 1994-08-03 | 1995-07-11 | Abelson; Mark B. | Treatment of vascular disorders of the posterior segment of the eye by topical administration of calcium channel blocking agents |
| DE19718826A1 (de) * | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Marion S Dr Eckmiller | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
-
1998
- 1998-10-02 FR FR9812364A patent/FR2784030B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-01 DE DE69918145T patent/DE69918145T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 EP EP99946279A patent/EP1117408B9/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 WO PCT/FR1999/002346 patent/WO2000020006A1/fr not_active Ceased
- 1999-10-01 US US09/806,577 patent/US6716835B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 AT AT99946279T patent/ATE269085T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 AU AU58700/99A patent/AU5870099A/en not_active Abandoned
- 1999-10-01 ES ES99946279T patent/ES2219060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 JP JP2000573365A patent/JP2002526411A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2784030B1 (fr) | 2002-12-20 |
| EP1117408B9 (fr) | 2004-11-10 |
| US6716835B1 (en) | 2004-04-06 |
| WO2000020006A1 (fr) | 2000-04-13 |
| ATE269085T1 (de) | 2004-07-15 |
| EP1117408A1 (fr) | 2001-07-25 |
| EP1117408B1 (fr) | 2004-06-16 |
| JP2002526411A (ja) | 2002-08-20 |
| AU5870099A (en) | 2000-04-26 |
| DE69918145D1 (de) | 2004-07-22 |
| DE69918145T2 (de) | 2005-08-11 |
| FR2784030A1 (fr) | 2000-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ervin et al. | Neurotensin blocks certain amphetamine-induced behaviours | |
| ES2219060T3 (es) | Utilizacion de diltiazem para el tratamiento de patologias de la retina. | |
| ES2359720T3 (es) | Compuestos y métodos para aumentar la neurogénesis. | |
| US20100178277A1 (en) | Methods and compositions for stimulating cells | |
| Barnes | Neurogenic inflammation in airways | |
| TWI452039B (zh) | 抗神經變性疾病用劑 | |
| US20090209473A1 (en) | Componds and methods for pormoting angiogenesis | |
| Stopa et al. | Human brain contains vasopressin and vasoactive intestinal polypeptide neuronal subpopulations in the suprachiasmatic region | |
| BR112020023082A2 (pt) | composições e métodos para o tratamento de doença de parkinson | |
| US20150216848A1 (en) | Compounds that inhibit tau phosphorylation | |
| JPH02134327A (ja) | 角膜内皮における創傷治癒を高める方法 | |
| Firestein et al. | Regulation of sensory neuron precursor proliferation by cyclic GMP‐dependent protein kinase | |
| Graf et al. | Peripheral and central oculomotor organization in the goldfish, Carassius auratus | |
| Poole et al. | Atrial natriuretic factor inhibits the stimulated in-vivo and in-vitro release of vasopressin and oxytocin in the rat | |
| ES2205026T3 (es) | Efectos de revestimiento endotelial y tratamiento de trastornos vasospasmicos. | |
| Brenna et al. | Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) activity is modulated by light and gates rapid phase shifts of the circadian clock | |
| ES2395725T3 (es) | El uso de ésteres de derivados de succinato para el tratamiento de la demencia | |
| Aloe et al. | Nerve growth factor: basic findings and clinical trials | |
| Folkman | Angiogenesis: what makes blood vessels grow? | |
| Flynn et al. | Endothelium-dependent vasodilation of canine coronary collateral vessels | |
| WO2022077823A1 (zh) | 甲氧喹酸在制备用于治疗和/或预防以t-型钙通道为治疗靶点的疾病的药物中的应用 | |
| Šušic et al. | Effects of purified human interleukin-1 on sleep and febrile response of cats | |
| EP2332530B1 (en) | The use of potassium 2-(hydroxypentyl) benzoate in the manufacture of medicaments for preventing and/or treating senile dementia | |
| KLEINFELD et al. | Action of diphenylhydantoin on rhythmicity and contractility of cultured embryonic heart cells | |
| ES2223502T3 (es) | Uso de activadores de ap-1 para tratar el glaucoma y la hipertension ocular. |