ES2219070T3 - Uso de acido haluronico en el tratamiento de la cistitis por radiacion. - Google Patents

Uso de acido haluronico en el tratamiento de la cistitis por radiacion.

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ES2219070T3 ES99952186T ES99952186T ES2219070T3 ES 2219070 T3 ES2219070 T3 ES 2219070T3 ES 99952186 T ES99952186 T ES 99952186T ES 99952186 T ES99952186 T ES 99952186T ES 2219070 T3 ES2219070 T3 ES 2219070T3
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Abstract

El uso de una composición en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención de la cistitis producida por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical, comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de no menos de 2 x 105 Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Uso de ácido halurónico en el tratamiento de la cistitis por radiación.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. con Nº de Serie 60/105.184, que se presentó el 22 de octubre de 1998.
Campo técnico
La presente invención se refiere a la prevención y a la reducción de la cistitis producida por la radioterapia mediante haz externo que afecta a la vejiga urinaria y a las estructuras asociadas, y que comprende la administración en el interior de la vejiga urinaria y de las estructuras asociadas de una composición que comprende ácido hialurónico (AH) que tiene un peso molecular de no menos de 2 x 10^{5} Dalton y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes de la invención
El carcinoma de próstata se encuentra entre las formas más frecuentes de cáncer y de mortalidad por cáncer en los varones. La radioterapia mediante haz externo (en lo sucesivo radioterapia) se utiliza de manera generalizada en pacientes con carcinoma de próstata clínicamente localizada, y es el tratamiento estándar de pacientes diagnosticados de enfermedad local extensa (American Joint Committee on Cancer). También se utiliza la radioterapia en pacientes con carcinoma clínicamente localizado de vejiga urinaria, recto, útero y cuello del útero.
Los efectos agudos de la radioterapia sobre el tejido normal se observan durante un ciclo de radioterapia e inmediatamente después. La principal complicación de la radioterapia que afecta al área vesical es su efecto sobre la función de la vejiga urinaria que produce cistitis por radiación. La cistitis por radiación se define en términos de dolor vesical, aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la nicturia. Su duración es habitualmente de 3 a 6 meses, pero puede ser de 24 meses o mayor. Además, en el 2% - 7% de los pacientes que reciben radioterapia por cáncer de próstata se observan complicaciones urinarias tardías graves que incluyen síntomas que afectan al estilo de vida o que precisan hospitalización.
Se ha propuesto que la irradiación del área vesical induce la rotura de la capa de glucosaminoglucano (GAG) que tapiza la superficie interna de la vejiga urinaria. Esta capa de GAG está formada por mucopolisacáridos unidos a un núcleo proteico que, a su vez, está unido a una cadena central de ácido hialurónico. Esta capa de GAG, muy viscosa y muy hidrófila, protege el epitelio de la vejiga frente a los irritantes de la orina que incluyen, pero que no se limitan a, microorganismos, patógenos, microcristales, proteínas, calcio, urea y carcinógenos (Nickel y col. 1993. Journal of Urology. 149: 716). Cuando se lesiona esta barrera protectora, el epitelio de la vejiga se hace permeable a los irritantes urinarios, lo que produce los síntomas de dolor vesical, aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la nicturia. Otros síntomas pueden incluir, pero no se limitan a, disuria, hematuria, artritis, colon espástico, febrícula e irritabilidad.
Los métodos para tratar la cistitis intersticial incluyen, pero no se limitan a, distensión hidráulica de la vejiga urinaria, amitriptilina o pentosanpolisulfato sódico oral, e instilación vesical de dimetilsulfóxido, oxicloroseno sódico, nitrato de plata, heparina, esteroides angiostáticos, pentosanpolisulfato y ácido hialurónico.
Sin embargo, es necesario un procedimiento para proteger la vejiga urinaria de los efectos de la radioterapia para prevenir, reducir y tratar la cistitis por radiación que produce la radioterapia que afecta al área vesical.
Resumen de la invención
Se suministra un procedimiento para prevenir, reducir y tratar la cistitis por radiación que produce la radioterapia que afecta a la vejiga urinaria de un animal, incluyendo un ser humano, que comprende la administración en el interior de la vejiga del animal de una composición que comprende AH, que tiene un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el AH se administra en una cantidad efectiva para prevenir, reducir y tratar la cistitis por radiación.
Es un objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación que tenga efectos adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación que sea mínimamente invasivo.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para prevenir la cistitis por radiación en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de cuello del útero.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación que tenga efectos adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación que sea mínimamente invasivo.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente que recibe radioterapia por cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en una paciente que recibe radioterapia por cáncer de cuello del útero.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación después de completar un ciclo de radioterapia.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación después de completar un ciclo de radioterapia que tenga efectos adversos mínimos.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación después de completar un ciclo de radioterapia que sea mínimamente invasivo.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por cáncer de vejiga.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por cáncer de próstata.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en un paciente después de completar un ciclo de radioterapia por cáncer de recto.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en una paciente después de completar un ciclo de radioterapia por cáncer de útero.
Es otro objeto de la presente invención suministrar un procedimiento para reducir la cistitis por radiación en una paciente después de completar un ciclo de radioterapia por cáncer de cuello del útero.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se harán aparentes después de leer la siguiente descripción detallada de la invención cuando se consideran junto a las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la palabra "vejiga" se refiere a la superficie interna de la vejiga urinaria y de sus estructuras asociadas en un animal, incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "estructuras asociadas" se refiere a la pelvis renal, uréteres y uretra de un animal, incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "superficie interna de la vejiga urinaria" se refiere al epitelio transicional que tapiza la vejiga urinaria y las estructuras asociadas de un animal, incluyendo un ser humano.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cistitis por radiación" se refiere a síntomas seleccionados del grupo formado por dolor vesical, aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la nicturia que se asocian a la radioterapia que afecta a la vejiga.
El AH es muy viscoso, muy electronegativo y muy hidrófilo. Se ha encontrado que hacer entrar en contacto la vejiga con una solución que contiene una concentración efectiva de AH y de sales del mismo, que tienen un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, antes de la radioterapia, durante un ciclo de sesiones de radioterapia, inesperadamente previene o reduce los síntomas de la cistitis por radiación que habitualmente produce la radioterapia por enfermedades como, pero que no se limitan a, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del útero. También se ha encontrado que hacer entrar en contacto la vejiga con una solución que contiene una concentración efectiva de AH y de sales del mismo, que tienen un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, después de completarse un ciclo de sesiones de radioterapia inesperadamente trata los síntomas de cistitis por radiación que produce la radioterapia por enfermedades como, pero que no se limitan a, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del útero. Preferentemente el AH tiene un intervalo de peso molecular de 2 x 10^{5} a 3,1 x 10^{6} Dalton, más preferentemente de 2 x 10^{5} a 1,9 x 10^{6} Dalton y más preferentemente de 2,5 x 10^{5} a 1,2 x 10^{6} Dalton.
Se dispone de varios procedimientos para el aislamiento, purificación y fraccionamiento del ácido hialurónico. Incluyen fraccionamiento del AH procedente de cartílago, fraccionamiento del ácido hialurónico procedente de bacterias que incluyen, pero que no se limitan a, especies de estreptococos, y la compra de fracciones de peso molecular de ácido hialurónico a fuentes comerciales que incluyen, pero que no se limitan a, Fluka Chemical Corporation, Ronkonkoma, NY, Genzyme Corporation, Cambridge, MA, y Lifecore Biomedical, Inc., Chaska, MN.
Para su uso en la presente invención, el AH se solubiliza en un vehículo farmacéuticamente aceptable que incluye, pero que no se limita a, solución salina fisiológica y solución salina tamponada con fosfato. Sin embargo, se debe comprender que se puede usar en la presente invención cualquiera de los vehículos farmacéuticos que los expertos en la materia saben que son farmacéuticamente aceptables para su administración en el interior de la vejiga de un animal.
El AH se administra en el interior de la vejiga en una cantidad entre 5 mg y 1000 mg, más preferentemente entre 10 mg y 500 mg y más preferentemente entre 25 mg y 100 mg. La concentración de AH que se administra en el interior de la vejiga es preferentemente de 0,01 mg/ml a 100 mg/ml, más preferentemente de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml y más preferentemente de 0,4 mg/ml a 25 mg/ml. El volumen de solución de AH que se administra en el interior de la vejiga está entre 1 ml y 500 ml, más preferentemente entre 10 ml y 250 ml y más preferentemente entre 20 ml y 100 ml.
Para prevenir o reducir la cistitis por radiación, la solución de AH se puede administrar en el interior de la vejiga antes de una sesión de radioterapia y/o después de una sesión de radioterapia. Se puede usar con cada una de las sesiones de radioterapia o con cualquier múltiplo de sesiones de radioterapia. Para tratar la cistitis por radiación la solución de AH se puede administrar en el interior de la vejiga una o más veces después de completar un ciclo de sesiones de radioterapia.
Antes de la instilación de la solución de AH se elimina de la vejiga la orina residual usando un catéter uretral estéril. Entonces se administra la solución de AH en el interior de la vejiga usando, aunque no se limita a, un catéter uretral estéril. Sin embargo, se debe comprender que se puede usar en la presente invención cualquier método conocido por los expertos en la materia para administrar una composición farmacéutica en el interior de la vejiga.
La solución de AH se administra en el interior de la vejiga de 1 minuto a 4 horas antes de una sesión de radioterapia o después de una sesión de radioterapia, más preferentemente de 2 minutos a 2 horas y más preferentemente de 5 minutos a 1 hora. La solución de AH también se administra en el interior de la vejiga después de completar un ciclo de sesiones de radioterapia. Tanto si se administra antes de una sesión radioterapia, después de una sesión de radioterapia o después de completar un ciclo de sesiones de radioterapia, la solución de AH permanece en contacto con la vejiga durante un tiempo total de 1 minuto a 4 horas, más preferentemente de 2 minutos a 2 horas y más preferentemente de 5 minutos a 1 hora.
Además la solución de AH puede incluir agentes como, pero que no se limitan a, agentes antisépticos, antibacterianos, antifúngicos, inmunoterápicos, inmunosupresores, quimioterápicos, modificadores del pH y glucosaminoglucanos (además del AH). El agente y la cantidad de agente que se va a incluir en la solución de AH son bien conocidos en la determinación de los expertos en la materia.
Los agentes bacterianos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos, cefalosporinas, gentamicina, macrólidos, nitrofurantoína, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, trimetoprim, bacitracina, neomicina, clorhexidina y mandelamina. Los agentes antifúngicos (antilevaduras) incluyen, pero no se limitan a, anfotericina B y fluconazol. Los agentes inmunoterápicos incluyen, pero no se limitan a, extractos de células bacterianas, extractos de la pared celular de micobacterias, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) vivo e inactivado, extractos de BCG, citocinas, interferones, interleucinas, prostaglandinas y estimulantes inmunitarios de origen vírico, químico y biológico molecular que son efectivos para tratar trastornos de la vejiga y la cistitis asociada. Los agentes inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a, prostaglandinas (PGE_{2}) y corticoides. Los agentes quimioterápicos incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, ciclofosfamida, doxorubicina (adriamicina), vincristina, mitomicina C y tiotepa. Los agentes modificadores del pH incluyen, pero no se limitan a, fosfato sódico ácido y bicarbonato sódico. Los glucosaminoglucanos (además del AH) incluyen, pero no se limitan a, heparina, heparansulfatos, pentosanpolisulfato, dermatansulfatos, condroitinsulfatos y queratansulfatos.
Ejemplo 1 Selección de los pacientes
Los criterios de inclusión incluyen pacientes >18 años de edad con carcinoma de próstata documentado histológicamente en estadio T2 o T3 (T3a o T3b) y PSA en el intervalo normal después de tratamiento antiandrógeno (<60 años, límite superior de 4,0 ng/ml; 60-69 años, límite superior 4,5 ng/ml; >70 años, límite superior de 6,5 ng/ml). Estos pacientes tienen un estado funcional del ECOG para su uso en ensayos clínicos de cáncer de 0, 1 ó 2 (Oken y col. American Journal of Clinical Oncology [CCT], 5:649, 1982), una esperanza de vida de cinco años y están disponibles durante al menos un año. Tienen valores normales del recuento leucocitario, plaquetas, cociente normalizado internacional del tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial.
Los criterios de exclusión incluyen pacientes a los que se ha tratado con fármacos en investigación, anticolinérgicos, antisépticos urinarios, antihistamínicos, analgésicos potentes, corticoides, fármacos antiinflamatorios o cualquier medicación o tratamiento activo para la cistitis intersticial en un plazo de 14 días desde la radioterapia, pacientes con datos clínicos de enfermedad metastásica, múltiples resecciones transuretrales de tumores vesicales o infecciones o cálculos vesicales recurrentes, enfermedad del colágeno, vascular o autoinmunitaria, colitis ulcerosa o enteritis regional, intervenciones quirúrgicas abdominales múltiples previas, insuficiencia renal (nitrógeno ureico sérico >15 mmol/l, creatinina sérica >250 \mumol/l), insuficiencia hepática (alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa >50% por encima del límite superior de la normalidad), insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o cardiopatía isquémica no controlada, y tratamiento previo con quimioterapia y/o radioterapia.
Ejemplo 2 Evaluación pretratamiento (basal)
Se obtienen datos de la escala de dolor, escala de urgencia urinaria (urgencia), frecuencia miccional y nicturia 3 veces durante la semana 0 (pretratamiento) usando evaluaciones registradas por el paciente (diarios). El índice de síntomas y el índice de problemas pretratamiento se evalúan una vez durante la semana 0 usando cuestionarios administrados por el paciente. Las escalas e índices que se usan son conocidos para los expertos en la materia.
Las escalas de dolor incluyen la Escala Analógica Visual (EAV 0-10 cm), la Escala de Puntuación Comportamental de 6 Puntos (EPC-6) y la Escala de Puntuación Verbal de 5 Puntos (EPV-5). Se define la urgencia como una necesidad intensa de orinar con poco o ningún aviso. Las escalas de urgencia incluyen la Escala Analógica Visual (EAV 0-10 cm) y la Escala de Puntuación Verbal de 5 Puntos (EPV-5). La frecuencia miccional mide la frecuencia de la micción durante un período de tiempo de 24 horas y la nicturia mide la frecuencia de los despertares para orinar durante el sueño. El índice de síntomas mide los síntomas de cistitis por radiación, que aparecen durante un período de tiempo especificado (O'Leary y col., Journal of Urology 155(515):439A, 1996). El índice de problemas mide los problemas del estilo de vida relacionados con la cistitis por radiación.
Ejemplo 3 Protocolo de radiación
Se administra una dosis de radioterapia de 18-220 cGy al día 5 días a la semana durante 6 semanas y 3 veces por semana una semana más (33 tratamientos), lo que da una dosis total de 6.600 cGy.
Ejemplo 4 Protocolo de AH
La solución de AH se administra en el interior de la vejiga alrededor de 30 minutos antes de la radioterapia 3 veces a la semana (días alternos) durante 6 semanas y 2 veces a la semana una semana más (20 tratamientos).
Para hacerlo, se introduce un catéter uretral en el interior de la vejiga en condiciones asépticas, se elimina la orina residual y se registra el volumen. Se administran en el interior de la vejiga, a través del catéter, 50 ml de STF estéril que contienen alrededor de 40 mg de AH, que tiene un peso molecular medio de alrededor de 6,5 x 10^{5} Dalton (intervalo 5 x 10^{5} a 7,3 x 10^{5} Dalton). La solución de AH se mantiene en la vejiga durante alrededor de 30 minutos, se elimina la solución de AH y se comienza la radioterapia.
Ejemplo 5 Evaluación durante el tratamiento
Durante las 7 semanas de radioterapia se obtiene la escala de dolor, escala de urgencia, frecuencia miccional y nicturia tres veces a la semana usando evaluaciones registradas por el paciente (diarios), como en el Ejemplo 2. El índice de síntomas y el índice de problemas se evalúan las semanas 4 y 8 usando cuestionarios administrados por el paciente, como en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6 Criterios de valoración
Como la escala de dolor, la escala de urgencia, el índice de síntomas y el índice de problemas son evaluaciones subjetivas, se usó a cada paciente que recibió radioterapia por cáncer de próstata como su propio control. Para hacerlo, se comparó la media de las escalas de dolor, escalas de urgencia, frecuencias miccionales y nicturia que refirieron durante las semanas 6 y 7 de radioterapia y el índice de síntomas y el índice de problemas que refirieron la semana 8 (postradioterapia) con la media de las escalas de dolor, escalas de urgencia, frecuencias miccionales y nicturia que refirieron durante las semanas 6 y 7 de radioterapia y el índice de síntomas y el índice de problemas que refirieron durante la semana 0 (prerradioterapia).
Los criterios de valoración incluyen:
A. AH administrado durante el ciclo de radioterapia
1. Prevención de los síntomas de la cistitis por radiación: reducción o ausencia de aumento de la escala de dolor media, de la escala de urgencia media, de la frecuencia miccional media o de la nicturia media durante las semanas 6 y 7 de radioterapia en comparación con la semana 0, y reducción o ausencia de aumento del índice de síntomas y del índice de problemas la semana 8 en comparación con la semana 0.
2. Reducción de los síntomas de la cistitis por radiación: mínimo aumento de la escala de dolor media de \leq1,0, de la escala de urgencia media de \leq1,0, de la frecuencia miccional media de \leq5 y de la nicturia media de \leq3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia en comparación con la semana 0, y aumento mínimo del índice de síntomas de \leq3 y del índice de problemas de \leq3 la semana 8 en comparación con la semana 0.
3. Inefectivo para prevenir o reducir los síntomas de la cistitis por radiación: aumento significativo de la escala de dolor media de >1,0, de la escala de urgencia media de >1,0, de la frecuencia miccional media de >5 y de la nicturia media de >3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia en comparación con la semana 0, y aumento significativo del índice de síntomas de >3 y del índice de problemas de >3 la semana 8 en comparación con la semana 0.
4. El paciente se retira o es retirado del estudio.
B. AH administrado al completarse un ciclo de radioterapia
1. Tratamiento de los síntomas de la cistitis por radiación: reducción significativa de la escala de dolor media de \geq1,0, de la escala de urgencia media de \geq1,0, de la frecuencia miccional media de \geq5 y de la nicturia media de \geq3 durante las semanas 12 y 13 después de la radioterapia en comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia, y reducción del índice de síntomas de \geq3 y del índice de problemas de \geq3 la semana 14 después de la radioterapia en comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia.
2. Inefectivo para tratar los síntomas de la cistitis por radiación: reducción mínima de la escala media de dolor de <1,0, de la escala de urgencia media de <1,0, de la frecuencia miccional media de <5 y de la nicturia media de <3 durante las semanas 12 y 13 después de la radioterapia en comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia, y reducción del índice de síntomas de <3 y del índice de problemas de <3 la semana 14 después de la radioterapia en comparación con las semanas 6 y 7 de radioterapia.
3. El paciente se retira o es retirado del estudio.
Ejemplo 7 Radioterapia sin AH
Los pacientes, seleccionados como en el Ejemplo 1, reciben radioterapia como en el Ejemplo 3. Estos pacientes tienen aumento de la escala de dolor media de >1,0, de la escala de urgencia media de >1,0, de frecuencia miccional media de >5 y de la nicturia media de >3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia en comparación con la semana 0, y aumento del índice de síntomas de >3 y del índice de problemas de >3 la semana 8 en comparación con la semana 0.
Las semanas 6 y 7 todos estos pacientes refieren escape de pequeñas cantidades de orina con dolor urente, frecuencia miccional de >20 veces al día y nicturia de >8 veces por noche.
Por lo tanto, los pacientes que no reciben la administración de AH en el interior de la vejiga antes de las sesiones de radioterapia durante un ciclo de radioterapia que afecta a la vejiga presentan dolor vesical, aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la nicturia, que son síntomas de cistitis por radiación.
Ejemplo 8 Radioterapia con AH simultáneo
Cinco pacientes, seleccionados como en el Ejemplo 1, eligieron recibir el AH como en el ejemplo 4 antes de las sesiones de radioterapia durante el ciclo de su radioterapia por cáncer de próstata como en el Ejemplo 3.
La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos para el Paciente A durante las semanas 1-7 de radioterapia y tras finalizar la radioterapia (semana 8).
TABLA 1 Paciente A
Semana Día EAV EAV Frecuencia Nictura Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
0 3 ND ND ND ND 3 0
1 1 0 0,1 8 0
2 ND 0,1 8 0
3 ND ND 8 0
2 1 0,1 ND 5 0
2 ND ND 7 0
3 ND ND 7 0
3 1 0,1 0,2 8 0
3 ND 1,0 7 1
4 1 ND 0,0 7 1 2 1
2 ND ND 7 1
3 0,1 0,1 7 1
5 1 ND ND 8 0
2 0,2 0,2 7 1
3 0,2 0,4 7 3
6 1 ND ND 7 1
2 0,2 0,1 7 1
3 0,2 0,2 8 2
7 1 0,2 0,2 7 2
2 0,2 ND 7 2
8 1 2 1
Como no se disponía de los datos pretratamiento (semana 0) de este paciente para la escala de dolor, escala de urgencia, frecuencia miccional y nicturia, se utilizaron los promedios de la semana 1 como línea basal. La semana 1 la escala de dolor era 0,0 y aumentó a 0,2 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 1 la escala de urgencia era 0,0 y aumentó a 0,17 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 1 la frecuencia miccional era de 8,0 y se redujo a 7,3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 1 la nicturia era de 0,0 y aumentó a 1,7 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice de síntomas disminuyó de 3 a 2 y el índice de problemas aumentó de 0 a 1 entre las semanas 0 y 8.
Estos datos muestran que la administración de AH en el interior de la vejiga del Paciente A antes de las sesiones de radioterapia durante un ciclo de radioterapia previno o redujo el dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para el Paciente B antes de la radioterapia (semana 0), durante la radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la radioterapia (semana 8).
TABLA 2 Paciente B
Semana Día EAV EAV Frecuencia Nictura Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
0 1 0,2 0,3 5 3 5 8
2 0,1 0,3 11 3
3 0,1 0,1 9 2
1 1 0,1 0,2 8 3
2 0,2 0,2 11 3
3 0,1 0,2 10 4
2 1 0,2 0,8 8 5
2 0,2 0,8 11 6
3 0,1 0,7 12 4
3 1 0,1 0,8 12 3
2 0,1 0,6 15 4
3 0,1 0,6 13 3
4 1 0,1 0,9 12 4 4 9
2 0,1 0,5 14 4
3 0,1 0,1 11 4
5 1 0,1 0,8 10 4
2 0,0 0,0 11 4
3 0,1 1,0 13 4
6 1 0,1 0,5 13 2
2 0,1 0,5 12 2
3 0,1 0,5 14 3
TABLA 2 (continuación)
Semana Día EAV EAV Frecuencia Nictura Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
7 1 0,1 1,0 15 4
2 0,1 0,5 13 5
8 1 4 7
La semana 0 la escala de dolor era 0,13 y permaneció relativamente sin modificaciones en 0,10 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era 0,23 y aumentó a 0,60 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la frecuencia miccional era de 8,3 y aumentó a 13,4 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia era de 2,7 y aumentó a 3,2 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice de síntomas disminuyó de 5 a 4 y el índice de problemas disminuyó de 8 a 7 entre las semanas 0 y 8.
Estos datos muestran que la administración de AH en el interior de la vejiga del Paciente B antes de las sesiones de radioterapia durante un ciclo de radioterapia redujo el dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 3 muestra los resultados obtenidos para el Paciente C antes de la radioterapia (semana 0), durante la radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la radioterapia (semana 8).
TABLA 3 Paciente C
Semana Día EAV EVA Frecuencia Nicturia Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
0 1 0,2 6,8 7 2 6 4
2 0,2 5,0 7 1
3 0,2 4,8 7 2
1 1 0,2 5,0 5 1
2 0,2 5,1 8 2
3 0,2 5,0 9 1
2 1 0,2 4,9 10 1
2 0,1 5,2 11 2
3 0,2 2,6 6 3
3 1 0,1 5,2 6 2
2 0,2 5,2 8 2
3 0,2 2,5 7 3
4 1 0,1 4,3 8 4 7 8
2 0,1 4,3 11 3
3 0,1 2,0 8 1
TABLA 3 (continuación)
Semana Día EAV EVA Frecuencia Nicturia Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
5 1 0,1 4,3 12 2
2 0,0 2,0 9 2
3 0,1 4,3 10 3
6 1 0,1 2,0 10 4
2 0,1 2,0 12 2
3 0,1 2,0 9 2
7 1 0,1 2,0 11 1
2 0,1 2,0 10 4
8 1 11 12
La semana 0 la escala de dolor era 0,20 y permaneció relativamente sin modificaciones en 0,10 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era 5,5 y disminuyó a 2,0 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la frecuencia era de 7 y aumentó a 10,4 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia era de 1,7 y aumentó a 2,6 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice de síntomas aumentó de 8 a 11 y el índice de problemas aumentó de 5 a 12 entre las semanas 0 y 8.
Aunque el Paciente C no refirió ningún cambio de la escala del dolor y refirió disminución de la escala de urgencia y aumento mínimo de la frecuencia miccional y de la nicturia entre la semana 0 y las semanas 6 y 7. refirió un aumento significativo del índice de síntomas y del índice de problemas entre las semanas 0 y 8. Sin embargo, estos datos muestran que la administración de AH en el interior de la vejiga del Paciente C antes de las sesiones de radioterapia durante un ciclo de radioterapia previno o redujo el dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata.
La Tabla 4 muestra los resultados obtenidos para el Paciente D antes de la radioterapia (semana 0), durante la radioterapia (semanas 1-7) y tras finalizar la radioterapia (semana 8).
TABLA 4 Paciente D
Semana Día EAV EAV Frecuencia Nicturia Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
0 1 0,0 4,5 9 3 3 1
2 0,0 3,5 9 3
3 0,0 2,2 8 3
1 1 0,0 3,2 10 5
2 0,0 1,9 8 2
3 0,0 1,8 7 2
2 1 0,0 1,8 10 3
2 0,0 1,9 9 3
3 0,0 1,6 11 3
TABLA 4 (continuación)
Semana Día EAV EAV Frecuencia Nicturia Índice de Índice de
dolor urgencia Veces/24 h veces síntomas problemas
3 1 0,0 2,2 11 5
2 0,0 4,5 10 3
3 0,0 3,1 10 4
4 1 0,0 2,8 11 5 4 1
2 0,0 6,8 9 3
3 0,0 1,7 11 4
5 1 0,0 2,3 11 4
2 0,0 3,9 10 3
3 0,0 3,0 10 4
6 1 0,0 3,4 12 6
2 0,0 4,2 12 5
3 0,0 3,0 12 4
7 1 0,0 2,5 13 4
8 1 4 1
La semana 0 la escala de dolor era 0,0 y permaneció sin modificaciones en 0,0 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la escala de urgencia era 3,4 y permaneció esencialmente sin modificaciones en 3,3 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la frecuencia era de 8,7 y aumentó a 12,2 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. La semana 0 la nicturia era de 3,0 y aumentó a 4,7 durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. El índice de síntomas aumentó de 3 a 4 y el índice de problemas permaneció sin modificaciones en 1 entre las semanas 0 y 8.
Estos datos muestran que la administración de AH en el interior de la vejiga del Paciente D antes de la radioterapia durante un ciclo de sesiones de radioterapia previno o redujo el dolor, aumentó la urgencia, aumentó la frecuencia miccional y aumentó la nicturia que se asocian normalmente a la radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata.
A un quinto paciente, el paciente E, se le retiró del estudio después de dos semanas de tratamiento con AH debido a una infección bacteriana del tracto urinario pretratamiento que no mejoró con tratamiento antibiótico.
En resumen, los pacientes A, B y D, a los que se trató con AH como en el Ejemplo 4, antes de las sesiones de radioterapia, mostraron reducción, ausencia de aumento o mínimo aumento de la escala de dolor media, de la escala de urgencia media, de la frecuencia miccional media, de la nicturia media, del índice de problemas y del índice de síntomas después de 33 sesiones de radioterapia durante un período de 7 semanas. El paciente D no mostró ningún aumento de la escala de dolor media, y mostró reducción de la escala de urgencia media, mínimo aumento de la frecuencia miccional media, de la nicturia media y del índice de problemas, y un aumento significativo del índice de síntomas.
Por lo tanto, los pacientes a los que se les administra en el interior de la vejiga antes de las sesiones de radioterapia durante un ciclo con radioterapia que afecta a la vejiga no presentaron el dolor vesical, aumento de la urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional y aumento de la nicturia que son síntomas de la cistitis por radiación.
Ejemplo 9 Radioterapia seguida por AH
Los pacientes, seleccionados como en el Ejemplo 1, reciben radioterapia durante 7 semanas, como en el Ejemplo 3. La semana 8 todos estos pacientes muestran síntomas significativos de cistitis por radiación. En este momento se trata a todos los pacientes con AH como en el Ejemplo 4 salvo que el AH se administra 3 veces a la semana (a días alternos) durante 6 semanas (semanas 8-13) hasta un total de 18 tratamientos o hasta que se resuelven los síntomas de cistitis por radiación. Las evaluaciones pretratamiento, como en el Ejemplo 2, se realizan durante las semanas 6 y 7 de radioterapia. Las evaluaciones del tratamiento, como en el Ejemplo 5, se realizan durante las semanas 8-13 o hasta que se resuelven los síntomas. Se obtiene el índice de síntomas y el índice de problemas finales la semana 14 o cuando se resuelven los síntomas de cistitis por radiación.
Todos los pacientes que recibieron AH para el tratamiento de la cistitis por radiación después de un ciclo completo de radioterapia por cáncer de próstata muestran una reducción del dolor vesical, urgencia miccional, frecuencia miccional y nicturia después de 1 a 6 semanas de tratamiento con AH (semanas 8-13) y una reducción del índice de problemas y del índice de síntomas la semana 14.
Por lo tanto, la administración de AH en el interior de la vejiga de pacientes que tienen cistitis por radiación después de un ciclo de sesiones de radioterapia por cáncer de próstata reduce el dolor, urgencia miccional, frecuencia miccional y nicturia que son síntomas de la cistitis por radiación.
Por supuesto, se debe comprender que lo anterior se refiere sólo a una forma de realización preferida de la presente invención y que se pueden hacer en la misma numerosas modificaciones o alteraciones sin alejarse del espíritu y campo de la invención tal y como se presenta en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

1. El uso de una composición en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención de la cistitis producida por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical, comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el intervalo de peso molecular del AH está entre 2 x 10^{5} y 3,1 x 10^{6} Dalton.
3. El uso de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la cantidad de AH está entre 5 mg y 1000 mg.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable está entre 10 ml y 500 ml de la composición.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que el uso previo a la sesión de radioterapia es de 1 minuto a 4 horas anterior al tratamiento de radioterapia.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el uso de la composición es tal que la composición permanece en la vejiga durante 1 minuto a 4 horas antes del tratamiento de radioterapia.
7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la irradiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia de un cáncer seleccionado del grupo formado por cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del útero.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la radiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia del cáncer de próstata.
9. El uso de una composición en la preparación de un medicamento para su uso en la reducción de la cistitis producida por radioterapia del área vesical, siendo dicho uso del medicamento previo a un tratamiento de radioterapia del área vesical, comprendiendo dicha composición AH, con un peso molecular medio de no menos de 2 x 10^{5} Dalton, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el intervalo de peso molecular del AH está entre 2 x 10^{5} y 3,1 x 10^{6} Dalton.
11. El uso de las reivindicaciones 9 y 10, en el que la cantidad de AH está entre 5 mg y 1000 mg.
12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable está entre 10 ml y 500 ml de la composición.
13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que el uso previo a la sesión de radioterapia es de 1 minuto a 4 horas anterior al tratamiento de radioterapia.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el uso de la composición es tal que la composición permanece en la vejiga durante 1 minuto a 4 horas antes del tratamiento de radioterapia.
15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en el que la irradiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia de un cáncer seleccionado del grupo formado por cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de útero y cáncer de cuello del útero.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la radiación del área vesical es para el tratamiento de radioterapia del cáncer de próstata.
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