ES2219368T3 - Amidoespiropiperidinas que promueven la liberacion de la hormona de crecimiento. - Google Patents

Amidoespiropiperidinas que promueven la liberacion de la hormona de crecimiento.

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ES2219368T3 ES00950311T ES00950311T ES2219368T3 ES 2219368 T3 ES2219368 T3 ES 2219368T3 ES 00950311 T ES00950311 T ES 00950311T ES 00950311 T ES00950311 T ES 00950311T ES 2219368 T3 ES2219368 T3 ES 2219368T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por o sus regioisómeros cuando no se especifica; R2 y R3 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por: hidrógeno, -alquilo C1-6, - cicloalquilo C3-7 y -CH2-fenilo, estando el alquilo, el cicloalquilo y el fenilo no sustituidos o sustituidos con -OR2a, - C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b) halógeno, -alquilo C1-4, - S(O)nR2a, -NHS(O)2(R2a) y, opcionalmente, estando R2 y R3 unidos para formar un anillo cíclico C4-5 seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina; R2a y R2b se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3a y R3b se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, -OR2 y halógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido, estando seleccionados los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR2, fenilo, alcoxi C1-6 carbonilo, -S(O)nR2a y -NHS(O)n(R2a); R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido, seleccionándose los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR2, fenilo, -S(O)nR2a, - NHS(O)n(R2a), ; R5a y R5b se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, -OR2, alcoxi C1-6, fenilo, alcoxi C1-6 carbonilo, -S(O)nR2a, - NHS(O)n(R2a); R6a y R6b se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6 o trifluorometilo; X se selecciona entre -CH2-, -O- y -S-; n es, independientemente, 0, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.

Description

Amidoespiropiperidinas que promueven la liberación de la hormona de crecimiento.
Antecedentes de la invención
La hormona de crecimiento, que es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además, se conoce que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos corporales: (1) velocidad acrecida de la síntesis de proteínas en todas las células del cuerpo; (2) velocidad aminorada de la utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; (3) movilización acrecida de ácidos grasos libres y el uso de ácidos grasos para energía. Una deficiencia en la secreción de hormona de crecimiento puede dar por resultado diversos trastornos médicos, tales como enanismo.
Se conocen diversos ensayos para liberar hormona de crecimiento. Por ejemplo, productos químicos tales como arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como sueño y ejercicio causan, indirectamente, la liberación de hormona de crecimiento por la glándula pituitaria por actuar, de alguna manera, sobre el hipotálamo, acaso por disminuir la secreción de somatostatina o aumentar la secreción del conocido secretagogo factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF) o una hormona endógena desconocida de liberación de hormona de crecimiento o de todas éstas.
En los casos en que se deseaban unos niveles incrementados de hormona de crecimiento, generalmente, el problema se resolvía proporcionando hormona de crecimiento exógena o administrando GRF o un compuesto peptídico que estimulaba la producción y/o liberación de hormona de crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza peptídica del compuesto hacía que fuera necesaria su administración por inyección. Inicialmente, la fuente de hormona de crecimiento era la extracción de glándulas pituitarias de cadáveres. Esto daba por resultado un producto muy caro e implicaba el riesgo de que pudiera transmitirse al receptor de hormona de crecimiento una enfermedad asociada a la glándula pituitaria. Actualmente es asequible hormona de crecimiento recombinante que, si bien no supone riesgo de transmisión de enfermedad, es todavía un producto muy caro que debe administrarse por inyección o por pulverización nasal. Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de hormona de crecimiento endógena, tales como compuestos peptídicos análogos afines al GRF o los péptidos de la patente U.S. nº. 4.411.890. Estos péptidos, si bien considerablemente menores que las hormonas de crecimiento, son susceptibles a diversas proteasas. Como con la mayoría de los péptidos, su potencial de biodisponibilidad oral es baja. Se discuten secretagogos peptídicos de hormonas de crecimiento en, por ejemplo, las patentes U.S. n^{os}. 5.206.235, 5.283.241, 5.284.841, 5.310.737, 5.317.017, 5.374.721, 5.430.144, 5.434.261, 5.438.136, 5.494.919, 5.494.920, 5.492.916, 5.536.716 y 5.578.593. Se discuten otros secretagogos de hormonas de crecimiento en, por ejemplo, las publicaciones de PCT WO 94/13696, WO 94/19367, WO 95/03289, WO 95/03290, WO 95/09633, WO 95/11029, WO 95/12598, WO 95/13069, WO 95/14666, WO 95/16675, WO 95/16692, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311 y WO 96/02530. En la patente U.S. nº. 5.578.593 se describe una clase de espiropiperidinas que promueven la liberación de hormona de crecimiento. Los compuestos de la presente invención son análogos peptídicos de bajo peso molecular para promover la liberación de hormona de crecimiento, que tienen buena estabilidad en una variedad de medios fisiológicos y que pueden administrarse parenteralmente, nasalmente o por vía oral.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a ciertas espiropiperidinas que tienen la capacidad de estimular la liberación de hormona de crecimiento natural o endógena. Los compuestos pueden usarse, por tanto, para tratar dolencias que requieren la estimulación de la producción o secreción de hormona de crecimiento, como puede ser en personas con deficiencia de la hormona natural de crecimiento, o en animales usados para producción de alimentos o lana en los que la estimulación de las hormonas de crecimiento daría un animal mayor, más productivo. Así, un objetivo de la presente invención es describir los compuestos de piperidina. Es otro objetivo de esta invención describir los procedimientos para la preparación de tales compuestos. Es otro objetivo más describir el uso de tales compuestos para aumentar la secreción de hormona de crecimiento en personas y animales. Aún es otro objetivo más de esta invención, describir composiciones que contienen los compuestos de piperidina para uso en el tratamiento de personas y animales así como para incrementar el nivel de secreciones de hormona de crecimiento. Otros objetivos podrán apreciarse con la lectura de la descripción siguiente.
Descripción de la invención
Las nuevas espiropiperidinas de la presente invención se describen con la fórmula estructural I:
1
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
2
3
o sus regioisómeros cuando no se especifica;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7} y -CH_{2}-fenilo, estando el alquilo, cicloalquilo y el fenilo no sustituidos o sustituidos con -OR^{2a}, -C(O)OR^{2a}-C(O)N(^{R2a})(R^{2b})halógeno, -alquilo C_{1-4}, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{2}(R^{2a}) y, opcionalmente, estando R^{2} y R^{3} unidos para formar un anillo cíclico C_{4-5} seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{2} y halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido, estando seleccionados los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR^{2}, fenilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido, estando seleccionados los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR^{2}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a}),
4
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, -OR^{2}, alcoxi C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2}-, -O- y -S-;
n es, independientemente, 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
En la fórmula estructural anterior y a la largo de la presente memoria descriptiva, los términos siguientes significan lo que se indica:
Los grupos alquilo especificados antes incluyen los grupos alquilo de la longitud que se indica tanto con configuración lineal como ramificada y, si tienen dos o más átomos de carbono, pueden incluir un doble o triple enlace. Son ejemplos de tales grupos alquilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, propargilo, y similares.
Los grupos alcoxi especificados antes incluyen los grupos alcoxi de la longitud que se indica tanto con configuración lineal como ramificada y, si tienen dos o más átomos de carbono, pueden incluir un doble o triple enlace. Son ejemplos de tales grupos alcoxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, propargiloxi, y similares.
El término "halo" o "halógeno" incluye cualquiera de los átomos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo", dentro de la presente invención, a no ser que se especifique lo contrario, incluye anillos aromáticos tales como anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por: fenilo, naftilo, piridilo, 1H-tetrazol-5-ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, quinolinilo, pirrazinilo o isotiazolilo, que opcionalmente pueden estar sustituidos por de 1 a 3 grupos alquilo C_{1-6}, de 1 a 3 halógeno, de 1 a 2 grupos OR_{2}, metilendioxi, -S(O)_{m}R_{2}, de 1 a 2 grupos -CF_{3}, -OCF_{3}, nitro, -N(R_{2})C(O)(R_{2}), -C(O)OR_{2}, -C(O)N(R_{2})(R_{2}), -1H-tetrazol-5-ilo, -SO_{2}N(R_{2})(R_{2}), -N(R_{2})SO_{2}fenilo o -N(R_{2})SO_{2}R_{2}, en los que R_{2} es como se define en la presente memoria.
Algunos de los términos definidos pueden presentarse más de una vez en las fórmulas anteriores y, en tales casos, cada término se definirá independientemente de los otros.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los de la fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
5
500 
\vskip1.000000\baselineskip
6
o sus regioisómeros cuando no se especifica;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y -CH_{2}-fenilo, en los que el alquilo, cicloalquilo y el fenilo no están sustituidos o están sustituidos con -OR^{2a},
-C(O)OR^{2a}, -C(O)N(R^{2a})(R^{2b}), halógeno, alquilo C_{1-4}, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{2}(R^{2a}), y donde R^{2} y R^{3} opcionalmente están unidos para formar un anillo C_{4-5} cíclico que se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, OR^{2} y halógeno;
R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, y alquilo C_{1-6} sustituido, seleccionándose los sustituyentes de alquilo entre halo, hidroxi y -S(O)_{n}R^{2a};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, grupo en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a}),
7
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2-}, -O- y -S-;
n es, independientemente, 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
Entre los compuestos más preferidos de la presente invención están incluidos los de la fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
8
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno y -alquilo C_{1-6}, en el que alquilo no está sustituido o está sustituido con -OR^{2a}, S(O)_{2}R^{2a} y -NHS(O)_{2}CH_{3}, estando opcionalmente unidos R^{2} y R^{3} para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes de alquilo se seleccionan entre halo, hidroxi, fenilo, -NHS(O)_{2}(R^{2a}),
9
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2}-, y -O-;
n es 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
Entre los compuestos específicos de esta invención están incluidos:
10
1000
11 
\vskip1.000000\baselineskip
1100
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales cuando no se especifica lo contrario.
Entre los compuestos específicos preferidos dentro de la presente invención están incluidos
24
25
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales cuando no se especifica lo contrario.
A lo largo de la presente solicitud se usan las abreviaturas siguientes, que tienen el significado que se señala:
Bu
butilo
Bn
bencilo
BOC, Boc
t-butoxicarbonilo
BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi tris(dimetilamino)fosfonio
calc.
calculado
CBZ, Cbz
benciloxicarbonilo
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DMF
N,N-dimetilformamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
EDC
clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
EI-MS
espectroscopía de masas por ión electrón
Et
etilo
equiv
equivalente(s)
FAB-MS
espectroscopía de masas por bombardeo con átomos rápidos
HOBT, HOBt
hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía de líquidos a alta presión
KHMDS
bis(trimetilsilil)amiduro potásico
LAH
hidruro de litio y aluminio
LHMDS
bis(trimetilsilil)amiduro de litio
Me
metilo
MF
fórmula molecular
MHz
megahercio
MPLC
cromatografía de líquidos a presión media
NMM
N-metilmorfolina
RMN
resonancia magnética nuclear
Ph
fenilo
Pr
propilo
prep.
preparado
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
TMS
tetrametilsilano
Los compuestos de la presente invención tienen al menos dos centros asimétricos. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá, independientemente, dos isómeros ópticos y todos estos posibles isómeros ópticos y los diastereómeros mezclados así como los compuestos puros o parcialmente purificados quedan incluidos en el ámbito de la presente invención. En el caso del centro asimétrico que presenta los grupos X e Y, en la mayor parte de los casos, ambas configuraciones R y S son consistentes con unos niveles útiles de actividad secretora de hormona de crecimiento. Además, las configuraciones de muchos de los compuestos más preferidos de esta invención
son:
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Cuando resultan diastereómeros en un proceso de síntesis, se designan arbitrariamente diastereómero 1 (d_{1}) y diatereómero 2 (d_{2}) en esta invención y, si se desea, sus síntesis independientes o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como se describe en esta memoria. Su estereoquímica absoluta se puede determinar por cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se hacen derivar, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Los compuestos de la presente invención se aislan, por lo general, en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como sales derivadas usando ácidos inorgánicos y orgánicos. Son ejemplos de tales ácidos, los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, malónico, metanosulfónico, etc. Además, algunos compuestos que contienen una función ácida tal como carboxi se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que el contraión se puede seleccionar entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, etc., así como de bases orgánicas.
La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede efectuarse por vías de síntesis secuenciales o convergentes. Los detalles de las síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula I de manera secuencial se presentan en los siguientes esquemas de reacción.
Se usa en esta memoria repetidamente la frase "condiciones estándar de acoplamiento de péptidos", que significa acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina usando un agente activante de ácidos tales como EDC, DCC y BOP en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un catalizador tal como HOBT. Los usos de grupos protectores de amina y ácido carboxílico para facilitar la reacción deseada y minimizar reacciones no deseadas están bien documentados. Las condiciones requeridas para eliminar grupos protectores que pueden estar presentes se pueden encontrar en Greene, T. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. En la síntesis se usaron ampliamente CBZ y BOC y las condiciones para su eliminación son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la eliminación de grupos CBZ se puede lograr por varios procedimientos conocidos en la técnica; por ejemplo, hdrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble o su óxido, como paladio sobre carbón activo, en un disolvente prótico tal como etanol. En los casos en que la hidrogenación catalítica está contraindicada por la presencia de otra funcionalidad potencialmente reactiva, la eliminación de grupos CBZ se puede lograr por tratamiento con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, o por tratamiento con una mezcla de TFA y sulfuro de dimetilo. La eliminación de grupos protectores BOC se realiza en un disolvente tal como cloruro de metileno, o metanol o acetato de etilo, con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético, o ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno gas.
Los derivados aminoácidos protegidos son, en muchos casos, comercialmente asequibles, en los que el grupo protector L es, por ejemplo, un grupo BOC o CBZ. Se pueden preparar otros derivados aminoácidos protegidos 1 conforme a procedimientos de la bibliografía (Wiliams, R.M., Synthesis of Optically Active \alpha-Amino Acids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Muchas de las piperidinas, pirrolidinas y hexahidro-1H-azepinas de fórmula 2 son comercialmente asequibles o conocidas de la bibliografía, y otras pueden prepararse siguiendo procedimientos de la bibliografía descritos para compuestos análogos. Algunos de estos procedimientos se ilustran en los esquemas posteriores. Los expertos en la técnica conocen las técnicas para efectuar las reacciones y la purificación de los productos de reacción resultantes. Entre los procedimientos de purificación están incluidas la cristalización y la cromatografía de fase normal o inversa.
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Esquema 1
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Los intermedios de fórmula 3 se pueden sintetizar como se describe en el Esquema 1. El acoplamiento de la amina de fórmula 2, cuyas preparaciones se describen más adelante en el caso de que no sean adquiribles comercialmente, a los aminoácidos protegidos de fórmula I en la que L es un grupo protector adecuado, se realiza convenientemente en condiciones estándar de acoplamiento de péptidos.
Esquema 2
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La conversión de 3 en el intermedio 4 se puede realizar como se ilustra en el Esquema 2 eliminando el grupo protector L (CBZ, BOC, etc.).
Esquema 3
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se indica en el Esquema 3 haciendo reaccionar 4 con los reactivos 8, siendo X un buen grupo saliente tal como Cl, Br, I o imidazol. Alternativamente, se puede hacer reaccionar 4 con un isocianato de fórmula 9 en un disolvente inerte tal como 1,2-dicloroetano para obtener compuestos de la fórmula I en la que Z es NH.
En los casos en que está presente un grupo sulfuro en la molécula, se puede oxidar a sulfóxido o sulfona con un agente oxidante tal como peryodato sódico, ácido m-cloroperbenzoico u Oxone® en un disolvente tal como diclorometano, alcohol o agua, o sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar también a partir de varios aminoácidos sustituidos naturales y no naturales de fórmula 46. La preparación de muchos de estos ácidos se describe en la patente U.S. nº. 5.206.237. La preparación de estos intermedios en forma racémica se realiza por procedimientos clásicos, familiares a los expertos en la técnica (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active \alpha-Amino Acids, Pergamon Press, Oxford, 1989; vol. 7). Hay varios procedimientos para resolver (DL)-aminoácidos.
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Uno de los procedimientos más comunes es resolver intermedios con grupos amino o carboxilo protegidos por cristalización de sales derivadas de ácidos o aminas ópticamente activos. Alternativamente, el grupo amino de intermedios con carboxilo protegido puede acoplarse a ácidos ópticamente activos usando la química antes descrita. La separación de los diastereómeros individuales por técnicas cromatográficas o por cristalización seguida de hidrólisis de la amida quiral proporciona aminoácidos resueltos. Análogamente, los intermedios con el grupo amino protegido se pueden convertir en una mezcla de ésteres y amidas diastereoméricos quirales. La separación de la mezcla usando procedimientos descritos en lo que antecede y la hidrólisis de los diastereómeros individuales proporciona aminoácidos (D) y (L). Finalmente, Whitesides y colaboradores, en J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6354-6364, han dado cuenta de un procedimiento enzimático para resolver derivados N-acetilo de (DL)-aminoácidos.
Cuando es deseable sintetizar estos intermedios en forma ópticamente pura, entre los procedimientos establecidos están incluidos: (1) aminación electrófila asimétrica de enolatos quirales (J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6394-6395, 6395-6397 y 6397-6399), (2) aminación nucleófila asimétrica de derivados carbonilo ópticamente activos (J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906; Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32), (3) alquilación diastereoselectiva de sintones enolato de glicina quirales (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276; J. Org. Chem., 1989, 54, 3916), (4) adición nucleófila diasteroselectiva a un sintón glicinato electrófilo quiral (J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 1103), (5) hidrogenación asimétrica de derivados proquirales de deshidroaminoácidos (Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison, J.D., Ed.; Academic Press, Orlando, FL, 1985; vol. 5) y (6) síntesis enzimática (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 176).
Esquema 4
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Por ejemplo, la alquilación del enolato de la difeniloxazinona 47 (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276) con bromuro de cinamilo en presencia de bis(trimetilsilil)amiduro sódico transcurre suavemente formándose 48, que se convierte en el deseado ácido (D)-2-amino-5-fenilpentanoico 49 por eliminación con ácido trifluoroacético del grupo N-t-butoxicarbonilo e hidrogenación sobre catalizador de PdCl_{2} (Esquema 4).
Esquema 5
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Los intermedios de fórmula 46 que son derivados 51 de O-bencil-(D)-serina se preparan convenientemente a partir de haluros de bencilo sustituido y (D)-serina de N protegido 50. El grupo protector L es, convenientemente, un grupo BOC o CBZ. La bencilación de 64 se puede lograr por varios procedimientos bien conocidos en la bibliografía, incluida la desprotonación con dos equivalentes de hidruro sódico en un disolvente inerte tal como DMF, seguida del tratamiento con un equivalente de una variedad de haluros de bencilo (Synthesis, 1989, 36) como se indica en el Esquema 5.
Los derivados de O-alquil-(D)-serina pueden prepararse, también, usando un protocolo de alquilación. Entre otros procedimientos que se podrían utilizar para preparar derivados de (D)-serina de fórmula 51 están incluidos la bencilación catalizada con ácido de intermedios con carboxilo protegido derivados de 50 con reactivos de fórmula ArCH_{2}OC(=NH)CCl_{3} (O. Yonemitsu y otros, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4244). Alternativamente, la alquilación de los enolatos de glicina quirales (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276; J. Org. Chem., 1989, 54, 3916) con ArCH_{2}OCH_{2}X, siendo X un grupo D,L-O-aril(alquil)serinassaliente, da 51. Además, las D,L-O-aril(alquil)serinas se pueden preparar y resolver por procedimientos descritos aquí antes.
Los espiroindanos de fórmula 52 se pueden preparar por varios procedimientos, incluidas las síntesis que se describen más adelante.
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Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} y R^{5} son, cada uno, hidrógeno, se pueden tratar adiconalmente por alquilación reductora con un aldehído por los procedimientos antes mencionados o por alquilación, como puede ser por reacción con diversos epóxidos. Los productos, obtenidos como sales clorhidrato o trifluoroacetato, se purifican convenientemente por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) en fase inversa o por recristalización.
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Esquema 7
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La homologación de la espiroindanona 64 proporciona un acceso fácil a intermedios espiroindanilo que contienen grupos ácido y éster. Esta química se describe en el Esquema 26. El tratamiento de 64 con una base en un disolvente inerte tal como THF, seguido de la adición de un agente de triflación proporciona el triflato de enol. La carboxilación de éste de acuerdo con el procedimiento de Cacchi, S, Tetrahedron Letters, 1985, 1109-1112, proporciona el éster 66. El grupo protector se puede eliminar luego como se ha descrito antes y la amina resultante se puede incorporar al compuesto en consideración mediante la química presentada en los Esquemas anteriores.
La saponificación del éster de 66 da por resultado un ácido que se puede derivatizar convenientemente como, por ejemplo, mediante reacción con una amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, obteniéndose amidas que se pueden incorporar en los compuesto finales siguiendo la química detallada en los Esquemas 1 y 8.
La hidrogenación de 66 usando un catalizador de paladio en un disolvente inerte da compuestos saturados que se pueden derivatizar luego como antes o llevar a los productos finales mediante la química descrita antes. La alquilación reductora del aldehído con acetato amónico y cianoborohidruro sódico proporciona un análogo aminometilo. Los análogos aminometilo puede hacerse que reaccionen luego para obtener secretagogos adicionales de hormona de crecimiento de la fórmula general I. Son obtenibles ácidos quirales por varios procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluida la hidrogenación catalítica asimétrica y la resolución de un par de sales diastereómeras formadas por reacción con una amina quiral tal como D o L \alpha-metilbencilamina. La estereoquímica absoluta se puede determinar por varias vías, incluida la cristalografía por rayos X de un derivado cristalino adecuado.
Los ésteres y ácidos quirales son asequibles por varios procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluida la hidrogenación catalítica asimétrica, la resolución cromatográfica de un par de diastereómeros y la cristalización de sales formadas a partir de aminas quirales tales como D- o L-\alpha-metilbencilamina. La estereoquímica absoluta se puede determinar por varios procedimientos, incluida la cristalografía con rayos X de un derivado cristalino adecuado.
En algunos casos, se puede variar el orden de los anteriores esquemas de reacción para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados.
La utilidad de los compuesto de la presente invención como secretagogos de hormona de crecimiento se puede demostrar por metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo descrito por Smith y otros, Science, 260, 1640-1643 (1993) (véase el texto de la Figura 2 de la referencia). En particular, todos los compuestos preparados en los ejemplos siguientes tenían actividad como secretagogos de hormona de crecimiento en el ensayo mencionado. Este resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los presentes compuestos como secretagogos de hormona de crecimiento.
Con respecto a los compuestos descritos en la patente U.S. nº. 5.578.593, los compuestos de la presente invención presentan propiedades inesperadas tales como la de duración de la acción y/o metabolismo, como es una biodisponibilidad oral acrecida.
Los compuestos de fórmula I que liberan hormona de crecimiento son útiles in vitro como herramientas singulares para entender cómo se regula la secreción de hormona de crecimiento al nivel de la glándula pituitaria. Esto incluye su uso en la evaluación de muchos factores que se piensa o sabe que tienen influencia sobre la secreción de hormona de crecimiento, tales como la edad, sexo, factores nutritivos, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos así como estados de ayuno y no ayuno. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en la evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de liberación de la hormona de crecimiento. Por ejemplo, se ha establecido ya que la somatostatina inhibe la liberación de hormona de crecimiento. Entre otras hormonas que son importantes y que es necesario estudiar en cuanto a su efecto sobre la liberación de la hormona de crecimiento, están incluidas hormonas gonadales, por ejemplo, testosterona, estradiol y progesterona; las hormonas adrenales, por ejemplo, cortisol y otros corticoides, epinefrina y norepinefrina; las hormonas pancreáticas y gastrointestinales, por ejemplo, insulina, glucagón, gastrina, secretina; péptidos vasoactivos, por ejemplo, bombesina, las neuroquininas, y las hormonas del tiroides, por ejemplo, tiroxina y triyodotironina. Los compuestos de fórmula I se pueden usar también para investigar los posibles efectos negativos o positivos de retroalimentación de algunas de las hormonas pituitarias, por ejemplo, hormona de crecimiento y péptidos de endorfina, sobre la glándula pituitaria para modificar la liberación de hormona de crecimiento. Tiene una importancia científica particular el uso de estos compuestos para elucidar los mecanismos subcelulares que median la liberación de hormonas de crecimiento.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar a animales, incluidas personas, para liberar hormona de crecimiento in vivo. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar a animales comercialmente importantes tales como porcinos, vacunos, ovinos, etc. para acelerar y aumentar la velocidad y cuantía de su crecimiento, para mejorar la eficiencia de la alimentación y para aumentar la producción de leche en tales animales. Además, estos compuestos pueden administrarse a personas in vivo como herramienta diagnóstica para determinar directamente si la glándula pituitaria es capaz de liberar hormona de crecimiento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden administrar in vivo a niños. Se puede determinar hormona de crecimiento en muestras de suero tomadas antes y después de tal administración. La comparación de la cantidad de hormona de crecimiento en cada una de estas muestras es un medio para determinar directamente la capacidad de la glándula pituitaria del paciente de liberar hormona de crecimiento.
Consecuentemente, la presente invención incluye dentro de su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, el ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas puede comprender un agente anabólico además de al menos uno de los compuestos de fórmula I u otra composición que exhibe una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico que permite el crecimiento, o un agente para tratar la osteoporosis o, en combinación con un corticoesteroide para minimizar los efectos laterales catabólicos de este último, o con otros materiales farmacéuticamente activos en los que la combinación intensifica la eficiencia y minimiza los efectos laterales.
El grupo de agentes promotores del crecimiento y anabólicos incluye, aunque no exclusivamente, TRH, dietilestilbesterol, aminoácidos, estrógenos, \beta-agonistas, teofilina, esteroides anabólicos, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, ácido retinoico, compuestos descritos en la patente U.S. nº. 3.239.345, por ejemplo, zeranol, y compuestos descritos en la patente U.S. nº. 4.036.979, por ejemplo, sulbenox, o péptidos descritos en la patente U.S. nº. 4.411.890.
Otro uso de los compuestos de esta invención se realiza en combinación con otros secretagogos de hormonas de crecimiento, tales como los péptidos liberadores de hormonas de crecimiento GHRP-6, GHRP-1, descritos en la patente U.S. nº. 4.411.890 y en las publicaciones WO 89/07110, WO 89/07111, y B-HT920, así como hexarelina y GHRP-2, descrito en WO 93/04081, o la hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH, designada también GRF) y sus análogos, o la hormona de crecimiento y sus análogos, o las somatomedinas entre las que están incluidas IGF-1 e IGF-2, o agonistas \alpha-adrenérgicos tales como agonistas 5HTID de serotonina o clonidina tales como sumitriptano, o agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, tales como fisostigmina y piridostigmina. En particular, los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con el factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento, IGF-1 o IGF-2. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con IGF-1 para el tratamiento o prevención de la obesidad. Además, se puede emplear un compuesto de esta invención junto con ácido retinoico para mejorar el estado de la musculatura y la piel, resultado del envejecimiento intrínseco.
La presente invención está dirigida, además, a un procedimiento para la manufactura de un medicamento para estimular la liberación de hormona de crecimiento en personas y animales, que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.
Como lo saben los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de las hormonas de crecimiento son variados y numerosos. Así, la administración de los compuestos de esta invención a los fines de estimular la liberación de hormona de crecimiento endógena puede tener los mismos efectos y usos que los de la propia hormona. Estos variados usos se pueden resumir como sigue: estimulación de la liberación de hormona de crecimiento en personas mayores; tratamiento de adultos con deficiencia en hormona de crecimiento; prevención de efectos laterales catabólicos de los glucocorticoides; tratamiento de la osteoporosis; estimulación del sistema inmune, aceleración de la curación de heridas; aceleración de la reparación de fracturas de hueso; tratamiento del retraso en el crecimiento; tratamiento de fallos renales agudos o crónicos o de la insuficiencia renal; tratamiento de la estatura pequeña por causas fisiológicas, incluidos niños con deficiencia en hormona del crecimiento; tratamiento de estatura pequeña asociada a enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y el retraso del crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento del retraso del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y disminución de la hospitalización de pacientes con quemaduras o después de cirugía mayor, tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retraso en el crecimiento intrauterino y displasia del esqueleto; tratamiento del hipercortisonismo y el síndrome de Cushing; tratamiento de neuropatías periféricas; sustitución de hormona de crecimiento en pacientes con estados de tensión; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonans, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer, curación retardada de heridas, privación psicosocial; tratamiento de la disfunción pulmonar y dependencia de la respiración asistida; prevención o tratamiento de fallo cardíaco congestivo, mejora de la función pulmonar, restablecimiento de la función sistólica y la diastólica, aumento de la contractilidad miocárdica, disminución de la resistencia vascular periférica total, disminución o prevención de la pérdida de peso corporal e intensificación de la recuperación después de fallo cardíaco congestivo; aumento del apetito; atenuación de la respuesta catabólica de proteínas después de cirugía mayor; tratamiento de síndromes de mala absorción; reducción de caquexia y pérdida de proteínas debidas a una enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; aceleración de la ganancia de peso y acrecimiento de proteínas en pacientes con TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia, incluida la nesidioblastosis; tratamiento coadyuvante para la inducción de la ovulación y para prevenir y tratar úlceras gástricas y duodenales; estimulación del desarrollo tímico y la prevención de la disminución relacionada con la edad de la función tímica; terapia coadyuvante para pacientes con hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes con inmunesupresión y para intensificar la respuesta de anticuerpos después de vacunación; aumento del recuento total de linfocitos en una persona, en particular, aumento de la relación de células T_{4}/T_{8} en una persona con una relación de células T_{4}/T_{8} reducida resultante de, por ejemplo, una infección tal como una infección por bacterias o virus, en especial infección por el virus de inmunodeficiencia humana; tratamiento de síndromes que se manifiestan por un sueño no reparador y dolor musculoesquelético, incluidos el síndrome de fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica; mejoras de la fuerza muscular, motilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeostasis metabólica, hemeostasis renal en mayores delicados; estimulación de osteoblastos, la remodelación ósea y el crecimiento de cartílagos; prevención y tratamiento del fallo cardíaco congestivo; protección de la estructura cardíaca y/o la función cardíaca; intensificación de la recuperación de un mamífero después de un fallo cardíaco congestivo; acrecimiento y/o mejora de la calidad del sueño así como prevención y tratamiento de trastornos del sueño; acrecimiento o mejora de la calidad del sueño por aumentar la eficiencia del sueño y aumentar el mantenimiento del sueño; prevención y tratamiento de trastornos del ánimo, en particular, depresión; mejora del ánimo y del bienestar subjetivo en una persona que adolece de depresión; reducción de la resistencia a la insulina en personas y animales; estimulación del sistema inmune en animales de compañía y tratamiento de trastornos debidos a la edad en animales de compañía; estimulación del crecimiento en ganado y estimulación del crecimiento de lana en ganado ovino. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para aumentar la eficiencia de la alimentación, aumentar el crecimiento, aumentar la produción de leche y mejorar la calidad corporal del ganado. En general, los compuestos de la presente invención son útiles en un procedimiento de tratamiento de enfermedades o dolencias que se benefician de los efectos anabólicos de niveles acrecidos de hormonas de crecimiento, que comprende la administración de un compuesto de la presente
invención.
En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento de una dolencia seleccionada entre el grupo constituido por: osteoporosis; enfermedad catabólica; inmunodeficiencia, incluida la de los individuos con una relación celular T_{4}/T_{8} reducida, fracturas de hueso, incluida fractura de cadera; deterioro musculoesquelético de los mayores; deficiencia de hormona de crecimiento en adultos o niños; estatura pequeña en niños; obesidad; trastornos del sueño; caquexia o pérdida de proteínas debida a una enfermedad crónica tal como SIDA o cáncer; y tratamiento de pacientes que se recuperan de cirugía mayor, heridas o quemaduras, en un paciente que lo necesita.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad inducida o facilitada por el factor de liberación de corticotropina o trastornos relacionados con estados de tensión y ansiedad, incluidos depresión y dolor de cabeza inducidos por estados de tensión, síndrome de intestino abdominal, inmunosupresión, infecciones por VIH, enfermedad de Alzheimer, enfermedad gastrointestinal, anorexia nerviosa, tensión hemorrágica, síndrome de abstinencia de drogas y alcohol, adicción a drogas y problemas de fertilidad.
Los expertos en la técnica saben que actualmente se están usando numerosos compuestos en un esfuerzo para tratar las enfermedades o indicaciones terapéuticas enumeradas en lo que antecede. Combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales también se han mencionado antes, con secretagogos de hormonas de crecimiento de esta invención, aportarán propiedades adicionales, complementarias, frecuentemente sinérgicas, para intensificar las propiedades anabólicas y deseables, promotoras del crecimiento, de estos diversos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, los agentes terapéuticos y los secretagogos de hormona de crecimiento de esta invención pueden estar presentes, independientemente, en intervalos de dosis de una centésima a una vez los niveles de dosis que son efectivos cuando estos compuestos y secretagogos se usan individualmente.
La terapia combinada para inhibir la resorción ósea, prevenir la osteoporosis y acrecer la curación de fracturas de hueso se puede ilustrar con combinaciones de bifosfonatos y secretagogos de hormona de crecimiento de esta invención. Se han hecho revisiones del uso de bifosfonatos para este fin, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19-25 (1993). Entre los bifosfonatos que tienen estos usos están incluidos alendronato, tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato, YM-175, clodronato, pamidronato y BM-210995. De acuerdo con su potencia, a los pacientes se administran diariamente niveles de dosificación oral de bifosfonato de entre 0,1 mg y 5 g, y niveles de dosis diarias de secretagogos de hormona de crecimiento de esta invención de entre 0,01 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal para obtener un tratamiento efectivo de la osteoporosis.
En el caso del alendronato, para una terapia efectiva de la osteoporosis se combinan niveles de dosis oral diaria de 0,1 a 50 mg de alendronato con 0,01 mg/kg a 20 mg/kg de los secretagogos de hormona de crecimiento de esta invención.
La osteoporosis y otras enfermedades de los huesos se pueden tratar tambien con compuestos de esta invención en combinación con calcitonina, estrógenos, agonistas/antagonistas de estrógenos tales como raloxifeno y droloxifeno, y suplementos de calcio tales como citrato cálcico o carbonato cálcico.
Se pueden obtener efectos anabólicos especialmente en el tratamiento de pacientes geriátricos varones con compuestos de esta invención en combinación con esteroides anabólicos tales como oximetolona, metiltesterona, fluoximesterona y estanozolol.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o por implantes), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular en formas de dosis apropiadas para cada vía de administración.
Entre las formas sólidas de dosificación para administración oral están incluidos comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender, también, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Además, los comprimidos y píldoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos.
Entre las formas líquidas de dosificación para administración oral están incluidas emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, como agua. Además de diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Entre los preparados de acuerdo con esta invención para administración parenteral están incluidas soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Son ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas de dosificación pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de filtros que retienen bacterias, incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, irradiación o calentemiento de las composiciones. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Preferiblemente, las composiciones para administración rectal o vaginal son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o cera para supositorios.
Las composiciones para administración nasal o sublingual se preperan también con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
Las dosis de ingrediente activo en las composiciones de esta invención pueden variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento. Generalmente, se administran diariamente a pacientes y animales, por ejemplo mamíferos, niveles de dosis diaria de entre 0,0001 y 10 mg/kg de peso corporal para obtener una liberación efectiva de hormona de crecimiento. Preferiblemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg por día.
\newpage
Los siguientes ejemplos se presentan sólo con el fin de un mayor ilustración de la invención y no limitan la invención descrita.
Ejemplo 1 Clorhidrato de N-[1(R,S)-[2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(indazol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Etapa A
Éster de 1,1-dimetiletilo del ácido [1(R,S)-[2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(inda- zol-3-il)etil]carbámico
A una mezcla de 81 mg (0,265 mmol) de ácido DL-2-amino-3-(3-indazol)propiónico (J. Am. Chem. Soc., 1952, 2009), 74 mg (0,33 mmol) de clorhidrato de 3,4-dihidro-espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina] (Chambers y otros, J. Med. Chem., 1992, 35, 2036), 45 mg (0,33 mmol) de HOBT y 0,047 ml (0,33 mmol) de NMM en 1,0 ml de diclorometano y 0,5 ml de DMF se añadieron 63 mg (0,33 mmol) de EDC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y luego se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo 3:1) dió 42 mg (34%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, mezcla de confórmeros 60/40): 7,80-7,65 (m, 1H), 7,50-7,31 (m, 2H), 7,22-7,04 (m, 5H), 6,81-6,60 (m, 1H), 5,88-5,72 (m, 1H), 5,26-5,08 (m, 1H), 4,58-4,38 (m, 1H), 3,92-3,70 (m, 1H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,10 (dt, 2/5H), 2,90-2,56 (m, 3 3/5H), 1,92-1,58 (m, 3H), 1,51-1,12 (m, 1 2/5H), 0,78 (dt, 3/5H):
Etapa B
N-[1(R,S)-[2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(indazol-3-il)etil]-2-[[1,1-dimetiletiloxi)carbonil]amino-2-metilpropanamida
Una solución de 37 mg (0,078 mmol) del intermedio obtenido en la etapa A en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano con 0,050 ml de anisol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y se destiló formando azeótropo con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadieron 18,5 mg (0,091 mmol) de Boc \alpha-metilalanina, 12,2 mg (0,091 mmol) de HOBT, 0,013 ml (0,091 mmol) de NMM y 17,3 mg (0,091 mmol) de EDC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó luego con acetato de etilo y luego se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y seguidamente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo 2:1 dió 29 mg (69%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD), mezcla 2:1 de confórmeros): 7,83 (d, 2/3H), 7,74 (d, 1/3H), 7,54-7,34 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 5 1/H), 6,60-6,51 (m, 2/3H), 5,48-5,40 (m, 1H), 4,33-4,28 (m, 2/3H), 3,89-3,81 (m, 1/3H), 3,79-3,71 (m, 2/3H), 3,10 (dt, 2/3H), 2,84 (t, 2/3H), 2,78 (t, 1H), 2,69-2,61 (m, 4/3H), 1,92 (t, 1H), 1,90-1,80 (m, 2/3H), 1,67 (dt,1/3H), 1,44(s,8H),1,38(s,4H),1,29(s,2H),1,24(s,1H),1,30-1,18 (m, 2/3H), 1,10-1,09 (m, 4/3H), 0,41 (dt, 2/3H).
Etapa C
Clorhidrato de N-[1(R,S)-[2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(indazol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Una solución de HCl 1,3 N/metanol y 26 mg (0,046 mmol) del intermedio obtenido en la Etapa B se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/metanol/(hidróxido amónico 94:5:1) dió 18,3 mg (85%) de la amina libre. La amina libre se disolvió en 0,5 ml de HCl 1,3 N/metanol y luego se concentró, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD), mezcla 60:40 de rotatómeros): 7,78 (t, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,17-7,04 (m, 4 2/5H), 6,65 (d, 3/5H), 5,48-5,35 (m, 1H), 4,42 (d, 2/5H), 4,33 (d, 3/5H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H), 3,16 (t, 3/5H), 2,90 (t, 2/5H), 2,88 (t, 1H), 2,72 (t, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,81 (dt, 2/5H), 1,68 (dt,2/5H),1,58(s,3H),1,49(s,2H),1,39(s,1H),1,30-1,23(m,2H),1,05(dt,3/5H),0,73(dt,3/5H).
FAB-MS: m/e 460 (m+1).
Ejemplo 2 Clorhidrato de [1(R,S)-[2,3-dihidro-3-oxoespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Etapa A
1'-(t-butiloxicarbonil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro-[1H-inden-1,4'-piperidina]
A una solución de 661 mg (2,31 mmol) de 1'-(t-butil-oxicarbonil)espiro[1H-inden-1,4'-piperidina] (preparada por el procedimiento de Chambers y otros, J. Med. Chem., 1992, 35, 2036) en 5,0 ml de THF se añadieron 5,8 ml (1,0 M en THF, 2,9 mmol) de 9-BBN. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC hasta que el análisis por TLC indicó que se había consumido el material de partida. Se concentró la solución y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se enfrió a 0ºC y se añadieron lentamente, a lo largo de 15 minutos, 4,1 g (19,2 mmol) de PCC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego a reflujo durante 30 minutos. La solución se diluyó luego con éter y se filtró a través de una capa mezcla de celita y florisil. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1) dió 326 mg (47%) del compuesto del título.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,75-7,60 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,98 (dt, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etapa B
Espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona trifluoro-acetamida
Una solución del intermedio de la etapa A en una mezcla 1:1:0,5 de ácido trifluoroacético, diclorometano y anisol se agitó durante 1 hora y luego se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,81-7,70 (m, 1H), 7,62-7,45 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,29-3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,47 (dt, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Etapa C
Éster bencílico del ácido (2R)-[[2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1H-indol-3-propanoico
A 5,0 g (16,5 mmol) de N-tBOC-D-triptófano comercial en 100 ml de cloroformo se añadieron 1,80 ml (16,5 mmol) de alcohol bencílico, 0,20 g (1,65 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) y 3,20 g de EDC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se sometió a extracción con 2 x 100 ml de cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron y la combinación se lavó con 50 ml de ácido cítrico acuoso al 10%, 100 ml de solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite espeso.
A una solución de este aceite en 10 ml de diclorometano se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se basificó cuidadosamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se sometió a extracción con cloroformo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre carbonato potásico, se filtró la combinación y se concentró, obteniéndose 5,46 g de la amina como un aceite de color castaño que se usó sin purificarlo más.
A 5,46 g del producto anterior en 100 ml de cloroformo se añadieron 3,40 g (22,2 mmol) de HOBT, 4,60 g (22,2 mmol) de N-BOC-\alpha-metilalanina y 5,32 g (28,0 mmol) de EDC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se sometió a extracción con 2 x 100 ml de cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con 50 ml de ácido cítrico acuoso al 10%, 100 ml de solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose 6,94 g del producto como un aceite espeso. Por cromatografía ultrarrápida (200 g de SiO_{2}; hexano/acetato de etilo como eluyente) se obtuvieron 4,75 g del material deseado como una espuma incolora.
RMN ^{1}H /CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,48 (s anc, 1H), 7,54 (d anc, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,19 (d anc, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,06 (s anc, 2H), 4,95 (ddd, 1H), 3,30 (2dd, 2H), 1,40 (s, 15H).
Etapa D
Ácido (2R)-[[2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-1H-indol-3-propanoico
A una solución de 4,75 g del material de la etapa B en 100 ml de etanol se añadió 1,0 g de Pd al 10%/C y se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de celita y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado, obteniéndose 2,96 g del ácido como una espuma incolora.
RMN ^{1}H /CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 8,60 (s anc, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26-6,90 (m, 3H), 6,88 (d anc, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Etapa E
N-[1(R,S)-[[2,3-dihidro-3-oxoespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-2-(indol-3-il)etil]-2-[[1,1-dimetiletiloxicarbonilamino-2-metilpropanamida
El compuesto del título (763 mg, 1,33 mmol) se preparó a partir de 720 mg (2,39 mmol) del intermedio de la etapa B y 929 mg (2,39 mmol) del intermedio de la etapa D de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Etapa A).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla 2:1 de confórmeros): 7,7-7,54 (m, 3H), 7,45-7,39 (m, 2 1/3H), 7,23 (s, 2/3H), 7,17-7,07 (m, 2 1/3H), 6,93-6,91 (m, 2/3H), 5,33-5,29 (m, 2/3H), 5,26-5,24 (m, 1/3H), 4,48-4,43 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,99-2,92 (dt, 2/3H), 2,60-2,36 (m, 2 2/3H), 2,20-1,89 (m, 2/3H), 1,45-1,38 (m, 15H), 1,31-1,21 (m, 1H), 1,12 (dt, 2/3H), 0,80-0,76 (m, 2/3H), 0,10 (dt, 2/3H).
Etapa F
Clorhidrato de N-[1(R,S)-[2,3-dihidro-3-oxoespiro-[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Se agitó durante 30 minutos una solución de 121 mg (0,211 mmol) del intermedio de la etapa E en una mezcla 1:1:0,1 de diclorometano, ácido trifluoroacético y anisol y luego se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Por purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano/metanol/hidróxido amónico 94:4:1) se obtuvo la amina. Se disolvió en dioxano una porción de 26 mg de esta amina y se añadió 1,0 equivalente de HCl 4 N. La solución se concentró, obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla 3:1 de confórmeros): 7,70-7,64 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,47-7,35 (m, 2 1/3H), 7,23 (s, 2/3H), 7,17-6,98 (m, 3H), 5,28-5,24 (m, 2/3H), 5,18 (t, 1/3H), 4,56-4,50 (m, 1/3H), 4,47-4,32 (m, 2/3H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2/3H), 3,29-3,18 (m, 1 2/3H), 2,98 (dt, 2/3H), 2,59-2,44 (m, 2H), 2,10 (dt, 1/3H), 1,85 (dt, 1/3H), 1,63 (s, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,51 (s, 1H), 1,50-1,34 (m, 2/3H), 1,27-1,26 (m, 2/3H), 1,10 (dt, 2/3H).
Ejemplo 3 Clorhidrato del éster metílico del ácido 1'-[2-[(2-amino-2-metil-1-oxopropil)amino]-1-oxo-3-(fenilmetoxi)propil]-espiro[1,H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Etapa A
Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-[[trifluorometil)sulfonil]oxi]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-1'-carboxílico
A una solución de 420 mg (1,46 mmol) del intermedio obtenido en el Ejemplo 2 (Etapa A) en 3,2 ml de THF a 0ºC se añadieron 3,2 ml (1,60 mmol, 0,5 M en hexano) de bis(trimetilsilil)amiduro potásico. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se añadieron 571 mg (1,60 mmol) de N-feniltrifluorometanosulfonamida. Después de 4 horas, se inactivó la reacción con agua y la mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Mediante purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 483 mg (1,15 mmol) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,65-7,14 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,24-2,96 (m, 2H), 2,06 (dt, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,49-1,38 (m, 2H).
Etapa B
Éster de 1'-(1,1)-dimetiletilo)3-metilo del ácido espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3,1'-dicarboxílico
Se purgó durante 5 minutos con monóxido de carbono una solución de 434 mg (1,0 mmol) del intermedio de la Etapa A, 0,28 ml (2,0 mmol) de trietilamina, 16 mg (0,06 mmol) de trifenilfosfina y 6,0 mg (0,03 mmol) de acetato de paladio en 1,8 ml de metanol y 4,0 ml de DMF y luego se agitó la solución bajo atmósfera de monóxido de carbono durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción repetidamente con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 6:1) dió 187 mg (0,54 mmol) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,99-7,94 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (dt, 2H), 2,03 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46-1,25 (m, 2H).
Etapa C
Éster de alilo del ácido (2R)-[[2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-2-(fenilmetoxi)etil)-1-propanoico
El compuesto del título se preparó a partir de BOC-O-BEN-D-serina comercial y alcohol alílico, seguido por tratamiento con TFA y acoplamiento a Boc-\alpha-metilalanina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa C.
Etapa D
Ácido (2R)-[[2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2,2-dimetil-1-oxoetil]amino]-2-(fenilmetiloxi)etil)-1-propa- noico
A una solución en agitación del intermedio en bruto obtenido en la Etapa A (6,7 g, 15,9 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (1,8 g, 0,1 equiv) y trifenilfosfina (1,25 g, 0,3 equiv) se añadió una solución de 2-etilhexanoato potásico (35 ml, solución 0,5 M en EtOAc). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2} durante 1 hora y luego se diluyó con éter (100 ml) y se vertió en agua-hielo. Se separó la capa orgánica y la fracción acuosa se acidificó con ácido cítrico (20%) y luego se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos en EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron, obteniéndose el compuesto del título como un sólido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,3 (s, 5H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
Etapa E
Éster metílico del ácido 1'-[2-[[(1,1)-dimetiletiloxicarbonil)-2-amino-2-metil-1-oxopropil)amino]-1-oxo-3-(fenil- metoxi)propil]-espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
El compuesto del título (88 mg, 0,132 mmol) se preparó a partir del intermedio obtenido en la Etapa B (180 mg, 0,524 mmol) y el intermedio preparado en la Etapa D (212 mg, 0,576 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B.
Etapa F
Clorhidrato del éster de metilo del ácido 1'-[2-[(2-amino-2-metil-1-oxopropil)amino]-1-oxo-3-(fenilmetoxi)-propil]espiro-[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
El compuesto del título (88 mg, 0,132 mmol) se preparó a partir del intermedio obtenido en la Etapa E (117 mg, 0,193 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla 1:1 de confórmeros) 7,92-7,84 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,40-7,18 (m, 7 1/2H), 6,98 (d, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,61-4,52 (m, 3H), 4,18 (d, 1H), 3,90 + 3,88 (s, 3H total), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1/2H), 2,03-1,92 (m, 1 1/2H), 1,57 + 1,54 + 1,53 + 1,52 (s, 6H total), 1,38-1,27 (m, 2H).
Ejemplo 4 Clorhidrato de N-[1(R)-[[3-(hidroximetil)-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'-il]carbonil]-2-(fenilmeto- xi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Etapa A
Éster metílico del ácido 1'-[2-[[(1,1)-dimetiletiloxicarbonil)-2-amino-2-metil-1-oxopropil)amino]-1-oxo-3-(fenil- metoxi)propil]-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
A una suspensión de teluro (52,6 mg, 0,412 mmol) en etanol (2,0 ml) se añadió borohidruro sódico (36,6 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 min. Se aportó con cánula a la mezcla de reacción a temperatura ambiente una solución del compuesto del título del Ejemplo 3, Etapa E (100 mg, 0,165 mmol) en etanol (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó luego durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió KOH 1 N. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 1 vol). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo 2:1) se obtuvo el compuesto del título (91 mg, 0,15 mmol) como un vidrio transparente.
Etapa B
N-[(R)-[[3-(hidroximetil)-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'-il]carbonil]-2-(fenilmetoxi)etil]-2- [[(1,1-dimetiletoxicarbonil]amino-2-metilpropanamida
Se disolvió en cloruro de metileno una porción del intermedio de la Etapa A (42,1 mg, 0,069 mmol) y se enfrió a -10ºC. Se añadió DIBALH (0,172 ml, 0,172 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con 3 gotas de agua y luego se añadió una espátula de KF sobre alúmina. La mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno/acetona 4:1), obteniéndose el compuesto del título (22,6 mg, 0,039 mmol).
Etapa C
Trifluoroacetamida de N-[1(R)-[[3-(hidroximetil)-2,3-dihidroespiro[1H]-indeno-1,4'-piperidin]1'-il]carbonil]-2-(fenilmetoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h una solución del intermedio preparado en la Etapa B (12,1 mg, 0,021 mmol) en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y TFA. Se concentró la solución y se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno. Por MPLC (columna LH20, metanol) se obtuvo el compuesto del título (4,8 mg, 0,008
mmol).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD), mezcla 1:1 de diastereómeros y mezcla 1:1 de confórmeros) 7,40-7,09 (m, 8,5H), 6,87-6,68 (m, 0,5H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,62-4,45 (m, 3H), 4,09-3,95 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 3H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 0,5H), 1,95-1,71 (m, 2,5H), 1,59-1,48 (m, 8H).
Ejemplo 5 Clorhidrato de N-[[1(R)-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-1'il]carbonil]-2-(fenilmetoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
Etapa A
Ácido 1'-[2-[[(1,1)-dimetiletiloxicarbonil)-2-aminometil-1-oxopropilamino]-1-oxo-3-(fenilmetoxi)propil]-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Una porción del intermedio del Ejemplo 4, Etapa A (312 mg, 0,502 mmol) se disolvió en metanol (3,0 ml)/H_{2}O (1,0 ml) y se añadió hidróxido de litio (14,4 mg, 0,602 mmol); la solución se agitó durante la noche. La solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo /HCl 1 N. La extracción con acetato de etilo seguida de secado y concentración dió el compuesto del título (289 mg, 0,47 mmol).
Etapa B
N-[[1(R)-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il)carbonil]-2-(fenilmeto- xi)etil]-2-[[(2,2-dimetiletoxicarbonil]amino]-2-metil-propanamida
El intermedio de la Etapa a (17,5 mg, 0,028 mmol) se hizo reaccionar con EDC (8,2 mg, 0,043 mmol), HOBT (5,8 mg, 0,043 mmol), NMM (4,5 mM, 0,043 mmol) e clorhidrato de dimetilamina (3,4 mg, 0,043 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa A. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno/acetona 2:1) dió el compuesto del título (15,2 mg, 0,023 mmol).
Etapa C
Clorhidrato de N-[[1(R)-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-1'il]carbo- nil-2-(fenilmetoxi)etil]-2-amino-2-metilpropanamida
El intermedio de la Etapa B se agitó en una mezcla de metanol, HCl y agua. La solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno y finalmente se secó a vacío para obtener el compuesto del título (12,1 mg, 0,021
mmol).
Ejemplo 6 Resolución del éster etílico del ácido 1'[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Procedimiento A. Enantiómero 1
Etapa A
Éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil](1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa B, excepto que se usó etanol en vez de metanol.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,0-7,9 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 3H), 4,39 (q, 2H), 4,3-4,2 (m, 2H), 3,13 (dt, 2H), 2,03 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46-1,25 (m, 2H), 1,44 (t, 3H).
Etapa B
Ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
A una solución del compuesto de la Etapa A (4,0 g, 11,2 mmol) en metanol (30 ml) a 0ºC se añadió KOH 2 N (16,8 ml, 33,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, a cuyo término, el análisis por TLC reveló que se había consumido el material de partida. El metanol se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió HCl 1 N, se separaron las capas y la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 1 vol). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (3,28 g, 9,9 mmol) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 8,06-7,80 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 4,32-4,18 (m, 2H), 3,18 (dt, 2H), 2,06 (dt, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,46-1,25 (m, 2H).
Etapa C
Ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
A una suspensión de Pd/C (300 mg) en metanol (20 ml) y acetato de etilo (10 ml) se añadió el compuesto del título (1,2 g, 3,6 mmol) de la Etapa B. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y luego se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró, resultando el compuesto del título (1,1 g, 33 mmol).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,50-7,42 (m, 1H), 7,34-7,12 (m, 3H), 4,22-4,04 (m, 3H), 3,06-2,84 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 1,88-1,6 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Etapa D
Diéster de 1'-(1,1-dimetiletilo)3-(1-[(etoxi)-carbonil]etilo) del ácido 2,3-dihidroespiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3,1'-dicarboxílico
A una solución del intermedio de la Etapa C en tolueno a 0ºC se añadió hidruro sódico (99 mg, 80%, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego se añadió DMF (0,050 ml) y cloruro de oxalilo (3,0 ml, 2N en cloruro de metileno). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se concentró. El residuo se redisolvió en tolueno y se enfrió a -10ºC. Se añadió S-lactato de etilo (0,413 mmol, 3,6 mmol) e inmediatamente después N-metilpirrolidina (1,1 ml, 10,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos y luego se inactivó con un exceso de dimetilaminopropilamina. La capa de tolueno se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N y solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) dió una mezcla 5:1 de diastereómeros (725 mg). La mezcla se pudo enriquecer hasta casi 10:1 por MPLC (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 10:1).
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,58-7,49 (m, 1H), 7,32-7,12 (m, 3H), 5,15 (q, 4H), 4,35-4,04 (m, 4H), 3,08-2,85 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,94-1,60 (m, 4H), 1,54 (d, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,22 (t, 3H).
\newpage
Etapa E
Éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxíli
\hbox{co}
Enantiómero 1
A una solución del compuesto del título de la Etapa D (400 mg, 0,928 mmol) en etanol (10 ml) se añadió isopropóxido de titanio (0,303 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis por TLC reveló que se había consumido el material de partida. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose el compuesto del título (313 mg, 0,87 mmol).
Ejemplo 7 Resolución del éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidin]-3-carboxílico
Procedimiento A. Enantiómero 2
Etapa A
Diéster de 1'-(1,1-dimetiletilo)3-(2-oxo-4,4-dimetiltetrahidrofuran-3-ilo) del ácido 2,3-dihidroespiro-[1H-indeno-1,4'-piperidina]-3,1'-dicarboxílico
El compuesto del título (437 mg, 0,98 mmol) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 6, Etapa C (512 mg, 1,55 mmol) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 6, Etapa D, excepto que se usó R-pantolactona (242 mg, 1,86 mmol) en vez de S-lactato de etilo.
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,58-7,48 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 3H), 5,42 (s, 1H), 4,35-4,05 (m, 5H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,55-2,30 (m, 2H), 2,0-1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,08 (s, 3H).
Etapa B
Éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina)-3-carboxílico
Enantiómero 2
El compuesto del título (302 mg, 0,84 mmol) se preparó a partir del intermedio preparado en la Etapa A (413 mg, 0,94 mmol) siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 6, Etapa E.
Ejemplo 8 Resolución del éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Procedimiento B. Enantiómero 1
Etapa A
Ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Enantiómero 1
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 6, Etapa C (2,5 g, 7,5 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió R-metilbencilamina. La mezcla de reacción se calentó hasta obtener una solución clara y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió un cristal de siembra (obtenido en un experimento similar a menor escala) y la solución se mantuvo durante 18 h a temperatura ambiente y luego durante 1 h a 0ºC. Los cristales se recuperaron por filtración y luego se disolvieron en HCl 1 N. La solución en ácido se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 1 vol). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N(1 x vol), solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró, resultando el compuesto del título (800 mg, 2,4 mmol) como un sólido
blanco.
\newpage
Etapa B
Éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxíli
\hbox{co}
Enantiómero 1
A una solución del compuesto del título de la Etapa A (800 mg, 2,4 mmol) en cloruro de metileno/etanol (5:1) a 0ºC se añadió DMAP (30 mg, 0,245 mmol) y EDC (605 mg, 3,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante durante 1 h, luego se concentró a la mitad de su volumen original y seguidamente se cargó en una columna de cromatografía ultrarrápida. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 4:1) dió el compuesto del título (800 mg, 2,2 mmol). El análisis por HPLC (chiralcel OD, 98,5% de hexano/1,5% de isopropanol, 35ºC, 1 ml/min. Tiempo de retención E_{1} 11,5 min; tiempo de retención E_{2}, 15,8 min) reveló que era una mezcla aproximadamente 30:1 de enantiómeros.
Ejemplo 9 Resolución del éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Procedimiento B. Enantiómero 2
Etapa A
Ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxílico
Enantiómero 2
El compuesto del título del Ejemplo 6, Etapa C (2,63 g, 7,9 mmol) se resolvió usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 83D, Etapa A, excepto que se usó S-metilbencilamina (1,02 ml, 7,9 mmol). El compuesto del título (798 mg, 2,4 mmol) se obtuvo como un sólido blanco.
Etapa B
Éster etílico del ácido 1'-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-2,3-dihidroespiro(1H-indeno-1,4'-piperidina]-3-carboxíli
\hbox{co}
Enantiómero 2
El compuesto del título (623 mg, 1,73 mmol) se preparó a partir del compuesto del título de la Etapa A (601 mg, 1,81 mmol) y EDC (571 mg, 2,98 mmol) en una mezcla 5:1 de cloruro de metileno y etanol. El análisis por HPLC (chiralcel OD, [4,6 mm, 250 mm] hexano 98,5%/isopropanol 1,5%, 35ºC, 1 ml/min. Tiempo de retención E_{1}, 11,5 min; tiempo de retención E_{2}, 15,8 min) reveló que era una mezcla aproximadamente 35:1 de enantiómeros.
La configuración absoluta del compuesto preparado en el Ejemplo 83 E, que se determinó por análisis por rayos X de monocristales, era R. Por tanto, todos los compuestos preparados a partir de 83E tienen la estereoquímica R en el centro bencílico de espiroindano y todos los compuestos preparados a partir del Ejemplo 8 tienen la configuración S en este centro.
Ejemplo 10
35 
\newpage
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
36
Se enfrió a 0ºC una solución del compuesto del título del Ejemplo 9, Etapa A (14,0 g, 42 mmol) en diclorometano y se añadió dimetilamina (25,4 ml, 2 M en THF). La mezcla se agitó durante 10 min a 0ºC y luego se añadió EDC y DMAP. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 0ºC y luego se inactivó con HCl 1 N. Las capas acuosas se sometieron a extracción con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona 9:1), obteniéndose el compuesto del título (12,2 g). El análisis por HPLC (chiralcel OD-R, 50% de NaClO_{4} 0,5 N/50% de acetonitrilo, 0,5 ml/min. Tiempo de retención E_{1}, 20,8 min, E_{1} preparado a partir del intermedio del Ejemplo 83D Etapa A como en este ejemplo; tiempo de retención E_{2}, 24,7 min) reveló que era una mezcla aproximadamente 1:200 de enantiómeros.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):7,25-7,05(m,4H),4,35(t,1H),4,20-4,10(m,2H)3,25(s,3H),3,05(s,3H),2,90-2,85(m,
2H), 2,42-2,28(m,2H),1,95(dt,1H),1,75-1,60(m,2H),1,52-1,50(m,1H),1,49(s9H).
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
37
El compuesto del título de la Etapa A (6,4 g, 18,4 mmol) se agitó en acetato de etilo saturado con HCl durante 2 h y luego se concentró y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x) y tolueno (1 x). El residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió a 0ºC y se añadió Boc-D-triptófano (6,2 g, 20,2 mmol), NMM (2,0 ml, 18,4 mmol), HOBT (3,7 g, 27,6 mmol) y, finalmente, EDC (5,27 g, 27,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato, HCl 1 N, agua y, finalmente, salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dió el compuesto del título (4,6 g).
\newpage
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
38
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la Etapa B por tratamiento con una solución saturada de HCl en acetato de etilo. La eliminación de los volátiles, seguida de destilación azeotrópica con diclorometano y tolueno proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
39
Se añadió NaOH 2 N (400 ml) a nipecotato de etilo (60 g, 0,382 mol) en isopropanol (300 ml). La solución se agitó durante 3 h y luego se añadió dicarbonato de di-t-butilo (83,3 g, 0,382 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y el isopropanol se eliminó a vacío. La mezcla se acidificó con HCl 1 N y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 1 vol). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato magnésico. Las capas orgánicas secas se filtraron y concentraron, obteniéndose el compuesto del título (77,8 g, 0,302 mol).
Etapa E
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se disolvió ácido dl-N-Boc-nipecótico (78 g, 342 mmol) en solución caliente de acetato de etilo/metanol 9:1 (1.600 ml). Mientras que se agitaba la solución, se añadió de una vez (S)-\alpha-metil-bencilamina (0,8 equiv). Se interrumpió la agitación después de 1 min y se dejó enfriar lentamente la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La sal precipitada se filtró y recristalizó en solución 9:1 de acetato de etilo:metanol (900 ml). Ésta también se dejó enfriar a temperatura ambiente durante varias horas. Se filtró el precipitado resultante. El filtrado se repartió entre acetato de etilo /HCl 1N, se separaron las fases y la porción acuosa se sometió nuevamente a extracción con EtOAc. Se combinaron las porciones orgánicas y la combinación se sometió una vez a extracción con HCl 1 N,agua, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío, obteniéndose 14,65 g del ácido R-(+)-N-Boc-nipecótico. Rotación: [\alpha]_{D}= +49,9º/metanol.
\newpage
Etapa F
41
Se añadió DPPA (5,8 ml, 27 mmol) y TEA (3,8 ml, 27 mmol)al compuesto del título de la etapa previa (5,0 g, 22 mmol) en tolueno (78,4 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 h. La solución de isocianato en tolueno se usó sin caracterización o purificación.
Etapa G
42
Se añadió el intermedio de la Etapa F anterior (0,92 ml, 0,25 M en tolueno, 2,29 mmol) al compuesto del título de la Etapa C anterior (1,0 g, 2,08 mmol) y NMM (0,458 mg, 4,16 mmol) en diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Mediante purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano:acetona 3:1 a 1:1) se obtuvo el compuesto del título (1,1 g, 1,64 mmol).
Etapa H
43
El compuesto del título de la etapa previa (0,468 g, 0,696 mmol) se trató con diclorometano/TFA (1:1) durante 2 h. La solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. La purificación por MPLC (RP-18, 70% de H_{2}O, 30% de CH_{3}CN, 1% de TFA) seguida de liofilización dió el compuesto del título (393 mg, 0,574 mmol).
RMN ^{1} H (\delta, CD_{3}OD, 500 MHz, mezcla de rotámeros): 7,63 (d, J 7,8 Hz, 2/3H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1/3H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 6H), 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (m, 2/3H), 5,08 (m, 1/3H), 4,38 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,50 (m, 3H), 1,20 (m, 2/3H), 0,90 (d, J = 2,1 Hz, 2/3H), -0,38 (m, 2/3H).
MS-FAB: 571,3 (M+1).
Ejemplo 11 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
45
El compuesto del título se preparó a partir del ácido N-Boc-isonipecótico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa F.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
46
El compuesto del título (68 mg, 0,1 mmol) se preparó a partir del compuesto del título de la Etapa A y el compuesto del título del Ejemplo 10, Etapa C (80 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa G.
\newpage
Etapa C
47
El compuesto del título (69 mg) se preparó a partir del compuesto del título (68 mg) de la etapa previa de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,21 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 0,90 (m, 2/3H), -0,10 (m, 2/3H)).
MS-FAB: 571,3 (M+1).
Ejemplo 12
48
Etapa A
49
Se añadió DSC (45 mg, 0,17 mmol) a R-1-bencil-3-amino-pirrolidina (30 mg, 0,17 mmol) y NMM (0,51 ml, 0,465 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se añadió luego el intermedio preparado en el Ejemplo 10, etapa C (70 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se aplicó a una placa de TLC prep. y se eluyó con diclorometano/metanol (9:1), obteniéndose el compuesto del título (67 mg).
Etapa B
50
El compuesto del título de la Etapa A se hidrógeno con Pd/C durante 4 h. La solución se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se trató con TFA y se purificó por MPLC (LH_{20}, metanol) para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,21 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 0,89 (m, 2/3H), -0,10 (m, 2/3H):
MS-FAB: 557,4 (M+1).
Ejemplo 13
51
Etapa A
52
El compuesto del título (50 mg) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 10, Etapa C (70 mg, 0,14 mmol) y S-1-bencil-3-aminopirrolidina (30 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, Etapa A.
Etapa B
53
El compuesto del título (16 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en la Etapa A de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, Etapa B.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,22 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 0,9 (m, 2/3H), -0,05 (m, 2/3H).
MS-FAB: 557,2 (M+1).
Ejemplo 14
54
Etapa A
55
Se añadió EDC a una mezcla del intermedio preparado en el Ejemplo 10, Etapa A, NMM, HOBT y FMOC-\beta-metil-triptófano (R,S y S,R) (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2217) en diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se vertió la solución en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dió el compuesto del título
(141 mg).
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
56
Se añadió dietilamina al intermedio preparado en la Etapa A en diclorometano. La solución se agitó durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC (acetato de etilo/metanol 94:6) dió d1 (38 mg) y d2 (35 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
57
El compuesto del título (22 mg) se obtuvo a partir de d1 (28 mg) de la etapa anterior de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 Hz, mezcla 3:1 de rotámeros): 7,66 (d, 3/4H), 7,54 (d, 1/4H), 5,00 (d, 3/4H), 4,93 (d, 1/4H), 4,38-4,21 (m, 1H), 3,24 (s, 3/4H), 3,21 (s, 9/4H), 3,02 (3/4H), 2,97 (9/4H), 1,51-1,47 (m, 3H), 1,99-1,87 (m, 3/4H), 1,76 (dt, 3/4H), -0,233 (dt, 3/4H).
ESI-MS: 585 (M+1).
Ejemplo 15
58
Etapa A
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio d2 preparado en el Ejemplo 14, Etapa B (31 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, Etapa C.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 Hz, mezcla 3:1 de rotámeros):7,67 (d, 3/4H), 7,56 (d, 1/4H), 5,04 (d, 3/4H), 4,95 (d, 1/4H), 4,37 (t, 1H), 3,24 (s, 3/4H), 3,21 (s, 9/4H), 3,01 (s, 3/4H), 2,97 (s, 9/4H), 2,59 (dt, 3/4H), 1,0 (dd, 3/4H), 0,42 (dt, 3/4H), 0,14 (dt, 3/4H).
ESI-MS: 585 (M+1).
Ejemplo 16
59
Etapa A
60
El compuesto del título se preparó a partir de FMOC \beta-metil-triptófano (R,R y S,S) y el intermedio preparado en el Ejemplo 10, Etapa A, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, Etapa A.
Etapa B
61
El compuesto del título (d1 33 mg, d2 31 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en la etapa previa de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Etapa B.
Etapa C
62
El compuesto del título (23 mg) se preparó a partir de d1 (30 mg) de la etapa previa de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, Etapa C.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 Hz, mezcla 1:1 de rotámeros): 7,77 (d, 1/2 H), 7,56 (1/2 H), 5,25 (d, 1/2 H), 5,11 (d, 1/2 H), 3,24 (s, 3/2 H), 3,04 (s, 3/2 H), 3,01 (s, 3/2 H), 1,48 (d, 3/2 H), 1,42 (d, 3/2 H), 1,08-1,05 (m, 1/2 H), 0,69 (dt, 1/2 H).
ESI-MS: 585 (M+1).
Ejemplo 17
63
Etapa A
El compuesto del título (24 mg) se preparó a partir de d2 (30 mg) del Ejemplo 16, Etapa B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa C.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 Hz, mezcla 1:1 de rotámeros): 7,79 (d, 1/2 H), 7,59 (d, 1/2 H), 5,29 (d, 1/2 H), 5,11 (d, 1/2 H), 3,26 (s,3/2H),3,03 (s, 3/2 H), 2,99 (s, 3/2 H), 1,48 (d, 3/2 H), 1,39 (d, 3/2 H), 1,13-1,10 (m, 1/2 H), 1,01 (dt, 1/2H).
ESI-MS: 585 (M+1).
Ejemplo 18 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Etapa A
Sal N-acetil-treo-(2R,3S)-\beta-metiltriptófano R-(+)-\alpha-metilbencilamina
Se preparó \beta-metiltriptófano racémico por el procedimiento de Snyder y Matteson (J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2217). El isómero A (100 g) es puso en suspensión en 1,25 l de acetona/agua 90:10 a 20ºC y se añadieron de una vez 50 ml de R-(+)-\alpha-metilbencilamina. La suspensión se aclaró brevemente antes de formarse una suspensión espesa blanca que rápidamente se convirtió en una masa sólida. Después de dejarla envejecer durante una noche, se añadieron 500 ml de acetona para facilitar la agitación y filtración. Se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó con 500 ml de acetona y se succionó para obtener una torta húmeda. El sólido se puso en suspensión en 2,5 l de acetona/agua 90/10 y se calentó a ebullición en baño de vapor de agua. La suspensión blanca se dejó enfriar a 20ºC durante la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó, resultando 39,1 g del compuesto del título, \alpha = +9,1º (c = 1, MeOH). Se hicieron asignaciones estereoquímicas por comparación con compuestos publicados: J. Org. Chem., 1994, 59, 4239 y J. Org. Chem., 1995, 60, 4978.
Etapa B
Sal N-acetil-treo-(2S,3R)-\beta-metiltriptófano S-(-)-\alpha-metilbencilamina
Se combinaron las aguas madre de la Etapa A y se concentraron a aproximadamente 1 l; se añadieron seguidamente 400 ml de HCl 1 N. La suspensión resultante se agitó durante 1 h inicialmente a 20ºC y luego a 0ºC. El producto se filtró y lavó con agua hasta que el filtrado era neutro. El producto se succionó, obteniéndose una torta húmeda que pesaba 79 g. El sólido se puso en suspensión en 1 l de 95% de acetona/agua y se añadieron 40 ml de S-(-)-\alpha-metilbencilamina y, seguidamente, 1 l de 90% de acetona/agua. Después de unos pocos minutos, se formó una masa sólida. Se añadieron 500 ml más de acetona y la mezcla se calentó en baño de vapor de agua durante aprox. 0,5 h. La mezcla se dejó en reposo durante la noche a 20ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con 500 ml de acetona y se succionó para obtener una torta húmeda. El producto se puso en suspensión en 2 l de 95% de acetona/agua y se calentó a ebullición en baño de vapor de agua. La suspensión blanca se dejó enfriar a 20ºC durante la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con 500 ml de acetona y se secó, resultando 54 g. \alpha = -9,0º (c = 1, MeOH).
Etapa C
Sal N-acetil-eritro-(2R,3R)-\beta-metiltriptófano R-(+)-\alpha-metilbencilamina
Se disolvieron en 2,5 l de acetato de etilo que contenía 100 ml d etanol, 170 g del Isómero B (véase referencia de la Etapa A), que era una espuma frágil que contenía acetato de etilo. A esta solución se añadieron 60 ml de R-(+)-\alpha-metilbencilamina. Después de 10 min, se añadieron 2 l más de acetato de etilo y la suspensión espesa resultante se dejó envejecer a 20ºC durante 3 días. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se succionó para obtener una torta húmeda. La sal se volvió a poner en suspensión cuatro veces en acetato de etilo caliente que contenía 2% de agua (1 x 2,5 l, 2 x 6 l y 1 x 8 l). Se obtuvieron 43,2 g de sal como producto seco. \alpha = -19,6º (c = 1, MeOH).
Etapa D
Sal N-acetil-eritro-(2S,3S)-\beta-metiltriptófano S-(-)-\alpha-metilbencilamina
Se combinaron las aguas madre de la Etapa C, se concentraron a aproximadamente 2 l y se lavaron dos veces con 500 ml de HCl 1 N. Los lavados se sometieron a reextracción una vez con acetato de etilo y los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron dos veces con salmuera. La solución se diluyó a 6 l con acetato de etilo y se añadieron 60 ml de S-(-)-\alpha-metilbencilamina. Después de 10 min, la suspensión resultante se calentó a ebullición. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se aspiró para tener una torta húmeda. La sal se puso en suspensión en 6 l de acetato de etilo y la suspensión se calentó a ebullición. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó. Se obtuvieron 65,8 g de sal. \alpha = +19,7º
(c = 1, MeOH).
Etapa E
N-acetil-treo-(2S,3R)-\beta-metiltriptófano
La sal de la Etapa B (53 g) se agitó con 400 ml de HCl 1 N a 20ºC durante 20 min. Se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó con agua hasta neutralidad del filtrado. La torta húmeda se usó directamente en la reacción siguiente. Se secó una muestra para obtener el compuesto del título. \alpha = -26,4º (c = 1, MeOH).
Etapa F
Treo-(2S,3R)-\beta-metiltriptófano
La torta húmeda de la Etapa E se puso en suspensión con 400 ml de HCl 1 N y se calentó a reflujo durante 12 h. La solución se enfrió a 20ºC y la mitad de la solución se usó en la Etapa G. El compuesto del título se aisló ajustando el pH a 7,0 con hidróxido sódico, enfriando la suspensión resultante a 0ºC, filtrando, lavando la torta con agua y secándola. \alpha = -29,3º (c = 0,9, H_{2}O).
Etapa G
N-t-BOC-treo-(2S,3R)-\beta-metiltriptófano
El pH de la solución acuosa de la Etapa F se ajustó a 7 con hidróxido sódico y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron 20 g de carbonato potásico, 19 g de dicarbonato de di-t-butilo y 150 ml de THF. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con éter, la porción acuosa se acidificó con HCl 2N y se sometió dos veces a extracción con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y concentraron, resultando 21,2 g del compuesto del título.
Etapa H
N-acetil-treo-(2R,3S)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa E. \alpha = +26,6º (c = 1, MeOH).
Etapa I
Treo-(2R,3S)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa F. \alpha = +30,6º (c = 0,9, H_{2}O).
Etapa J
N-t-BOC-treo-(2R,3S)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa G.
\newpage
Etapa K
N-acetil-eritro-(2S,3S)-\beta-metiltriptófano
La sal del Ejemplo 4 (65 g) se agitó con 250 ml de HCl 1 N y 1,5 l de acetato de etilo a temperatura ambiente durante 5 min. Se repartieron las capas y la capa de acetato de etilo se lavó con HCl 1N, H_{2}O y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró, obteniéndose el compuesto del título como una espuma frágil.
Etapa L
Eritro-(2S,3S)-\beta-metiltriptófano
El producto de la Etapa K se puso en suspensión en 500 ml de HCl 2N y se mantuvo a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a 20ºC y se usó la mitad de la solución para la Etapa M. El compuesto del título se aisló como una espuma concentrando la solución a vacío.
Etapa M
N-t-BOC-eritro-(2S,3S)-\beta-metiltriptófano
El pH de la solución acuosa de la Etapa F se ajustó a 7 con hidróxido sódico y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron 24 g de carbonato potásico, 22 g de dicarbonato de di-t-butilo y 150 ml de THF. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con éter. La porción acuosa se acidificó con HCl 2N y se sometió dos veces a extracción con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, es secaron con MgSO_{4}, se filtraron y concentraron. El sólido se redisolvió en éter y el éter se eliminó a vacío mientras que se purgaba con hexanos. La suspensión resultante se filtró y secó, resultando 20,1 g del compuesto del título.
Etapa N
N-acetil-treo-(2R,3R)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa K. \alpha = º (c = 1, MeOH).
Etapa O
Treo-(2R,3R)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa L. \alpha = º (c = 0,9, H_{2}O).
Etapa P
N-t-BOC-treo-(2R,3R)-\beta-metiltriptófano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de la Etapa M.
Etapa Q
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\newpage
Una muestra del compuesto del título del Ejemplo 10, Etapa A, se desprotegió con una solución saturada de HCl en acetato de etilo como antes para que resultara la sal clorhidrato (6,3 g, 21 mmol). A esta sal en diclorometano a 0ºC se añadió (R,R)-\beta-metiltriptófano (7,0 g, 22 mmol), HOBT (4,4 g, 33 mmol), NMM (4,83 ml, 44 mmol) y, finalmente, EDC (6,3 g, 33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió luego en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato y salmuera, luego se secó sobre sulfato magnésico. La capa orgánica se filtró y concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dió el compuesto del título (10 g, 17,9 mmol).
Etapa R
66
Se enfrió a 0ºC una solución del N-Boc dipéptido de la etapa anterior (1,32 g, 2,6 mmol) en acetato de etilo (8 ml). Mientras que se agitaba, se añadió a la mezcla HCl/acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por TLC indicó que la reacción había sido completa. Se concentró la solución, resultando 1,25 g del producto (100%).
ESI-MS. Calculado para C_{28}H_{33}N_{4}O_{2}: 457. Hallado: 458 (M+H).
Etapa S
67
A una solución del isocianato preparado en el Ejemplo 10, Etapa F (85 ml, aprox. 0,22 M) se añadió alcohol bencílico y la muestra se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró, obteniéndose el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetato de etilo 3:1) dió el compuesto del título (3,2 g, 9,6 mmol).
Etapa T
68
Al compuesto preparado en la etapa anterior (1,85 g) en THF a 0ºC se añadió bis(trimetilsilil)amiduro potásico (1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se añadió yodometano (2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y luego se inactivó con HCl 1 N. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 1 vol). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Mediante purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 3:1) se obtuvo el producto metilado (1,2 g). La hidrogenación en presencia de Pd/C bajo globo de hidrógeno dió el compuesto (900 mg).
\newpage
Etapa U
\vskip1.000000\baselineskip
69
Al intermedio preparado en la Etapa T (1,6 g, 7,47 mmol) en diclorometano a -78ºC se añadió NMM (1,6 ml, 14,5 mmol) y fosgeno (3,87 ml, 7,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC y luego durante 10 min a 0ºC. A la mezcla de reacción se añadió el intermedio de la Etapa R anterior (3,6 g, 7,34 mmol) junto con NMM (0,80 ml, 7,34 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con diclorometano y se lavó con HClN, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron. Mediante purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona 3:1) se obtuvo el compuesto del título (2,75 g, 4,10 mmol).
Etapa V
\vskip1.000000\baselineskip
70
El compuesto del título de la etapa anterior (2,7 g, 4,10 mmol) se agitó durante 2 h en una mezcla 1:1 de TFA/diclorometano. La solución se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. La purificación por HPLC preparativa (RP-18, H_{2}O 1% de TFA/CH_{3}CN 1% de TFA, 70/30) dió el compuesto del título después de liofilizar (1,95 g, 2,85 mmol).
RMN ^{1}H (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 7,79 (d, 1/2H), 7,63 (d, 1/2H), 7,35-6,99 (m, 8H), 5,86 (d, NH), 5,75 (d, NH), 5,23 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,08-4,00 (1/2H), 3,80-3,75 (1/2H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,26 (s, 3/2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,01 (s, 3/2H), 2,92-2,91 (m, 1H), < 2,84-2,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3/2H), 2,66 (3/2H), 2,64-2,56 (m, 1/2H), 2,45-2,40 (m, 1/2H), 2,16-1,97 (m, 3/2H), 1,81 (dt, 1/2H), 1,78-1,59 (m, 5H), 1,51 (d, 3/2H), 1,44 (d, 3/2H), 1,20 (m, 1/2H), 0,95 (dt, 1/2H).
FAB-MS: 599 (M + 1).
Ejemplo 19
71
Etapa A
Se añadió cianoborohidruro sódico (32 mg, 0,51 mmol) a una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 18 (110 mg, 0,17 mmol), formaldehído (0,064 ml, al 37% en H_{2}O) y acetato sódico (70 mg, 0,8 mmol) en metanol. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se sometió a extracción con acetato de etilo. Se concentraron las capas de acetato de etilo y el residuo se convirtió en la sal de TFA con TFA en diclorometano. La purificación por MPLC (LH_{20}, metanol) dió el compuesto del título (54 mg).
ESI-MS: 599,3 (M + 1).
Ejemplo 20
72
Etapa A
73
Se añadió CDI (20 mg, 0,12 mmol) a 3-hidroxi-Boc-piperidina (24,3 mg, 0,121 mmol) y NMM (0,039 ml, 0,36 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se añadió el compuesto del título del Ejemplo 18, Etapa R (60 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se cargó en una columna de cromatografía ultrarrápida. La elución con diclorometano/acetato de etilo (1:1) dió el compuesto del título
(31 mg).
Etapa B
74
El compuesto del título de la etapa previa se agitó en una mezcla de TFA/diclorometano durante 1 hora y luego se concentró. La purificación por MPLC (LH_{20}, metanol) dió el compuesto del título (22,3 mg).
ESI-MS: 586 (M + 1).
Ejemplo 21 
\vskip1.000000\baselineskip
75
Etapa A
76
El compuesto del título (52 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa s (200 mg) y bromuro de alilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, Etapa T.
\newpage
Etapa B
77
El compuesto del título (27 mg) se preparó a partir del compuesto del título (52 mg) de la etapa anterior y el intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa R (100 mg).
Etapa C
78
El compuesto del título (12 mg) se preparó a partir del compuesto del título (27 mg) de la etapa previa por tratamiento con TFA seguido de purificación por MPLC (LH_{20}, metanol).
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,28 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,5 (m, 3H), 0,79 (m, 3H).
MS-FAB: 627,3 (M + 1).
Ejemplo 22
79
El compuesto del título (27,8 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 10, Etapa H (80 mg) y benzaldehído (0,6 ml) como en el Ejemplo 19.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 4,30 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 0,90 (m, 2/3 H), -0,08 (m, 2/3H).
MS-FAB: 661,4 (M + 1).
Ejemplo 23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Al compuesto del título del Ejemplo 10, etapa H (100 mg) en acetonitrilo se añadió 2-bromoetil éter (0,02 ml) y trietilamina (0,041 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego durante 3 h a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió y concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/ metanol/hidróxido amónico, 90:10:1) dió la amina, que se trató con TFA en diclorometano. La purificación por MPLC (LH_{20}, metanol) dió el compuesto del título (19,6 mg).
FAB-MS: 643 (M + 1).
Ejemplo 24 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\newpage
Etapa A
82
El compuesto del título (50 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa C (110 mg) y el intermedio del Ejemplo 18, Etapa T (55 mg) como en el Ejemplo 18, Etapa U.
Etapa B
83
El compuesto del título (39 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en la etapa previa (50 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,22 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 0,92 (m, 2/3H), -0,02 (m, 2/3 H).
MS-FAB: 585,2 (M+1)
Ejemplo 25
84
Etapa A
85
El compuesto del título (49 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa R (80 mg, 0,16 mmol) y N-Boc-etilendiamina (31 mg, 0,19 mmol) como en el Ejemplo 12, Etapa A.
Etapa B
86
El compuesto del título (39 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en la etapa previa (49 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,25 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,08 (m, 1/2H), 0,69 (m, 1/2H).
MS-FAB: 545,4 (M + 1).
Ejemplo 26
87
Etapa A
88
Se añadió cianoborohidruro sódico (0,41 g, 6,6 mmol) a una mezcla de N-t-butoxicarbonil-2-aminoetanal (0,71 g, 4,46 mmol), isopropilamina (0,56 ml, 6,6 mmol) y acetato sódico (1,0 g, 13,3 mmol) en etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en NaOH 1 N y se sometió a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol/amoniaco, 90:10:1)dió el compuesto del título (463 mg) como un aceite.
Etapa B
89
A una mezcla del intermedio del Ejemplo 18, Etapa R (250 mg, 0,5 mmol) y NMM (0,22 ml, 2,0 mmol) en diclorometano a -78ºC se añadió fosgeno (0,26 ml, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadió el intermedio de la etapa previa (0,112 g, 0,55 mmol) en diclorometano. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cargó en una placa de TLC preparativa. Mediante purificación por TLC preparativa (diclorometano/acetona 4:1) se obtuvo el compuesto del título (58 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
90
El compuesto del título (47 mg) se obtuvo a partir del intermedio de la etapa previa (58 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,52 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 3H), 1,00 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 0,90 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H).
MS-FAB: 687,6 (M + 1).
Ejemplo 27
91
Etapa A
92
El compuesto del título se preparó a partir de etilamina y N-t-butoxicarbonil-2-aminoetanal como en el Ejemplo 26, Etapa A.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
93
El compuesto del título (59 mg) se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 18, Etapa R (99 mg, 0,2 mmol) y el intermedio de la etapa previa como en el Experimento 170, Etapa B.
\newpage
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
94
El compuesto del título (38 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa previa (57 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla 1:1 de rotámeros): 7,80-7,79 (m), 7,64-7,62 (m), 7,36-7,01 (m), 5,18 (d), 5,06 (d), 4,61-4,47 (m), 3,63-3,58 (m), 3,05 (s), 3,01 (s), 1,52 (d), 1,46 (d), 1,3-1,2 (m), 0,99 (t), 0,92 (t).
Ejemplo 28 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de metilamina y N-t-butoxicarbonil-2-aminoetanal como en el Ejemplo 26, Etapa A.
\newpage
Etapa B
97
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 18, Etapa R y el intermedio de la etapa previa como en el Experimento 170, Etapa B.
Etapa C
98
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa previa como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,40 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (s, 3/2H), 2,85 (s, 3/2H), 1,55 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,47 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H).
MS-FAB: 559,5 (M + 1).
Ejemplo 29
99
Etapa A
100
El compuesto del título (120 mg) se preparó a partir de N-t-butoxicarbonil-2-metilaminoetanal (200 mg) e isopropilamina (100 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapa A.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
101
El compuesto del título (57 mg) se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 18, Etapa R (150 mg, 0,3 mmol) y el intermedio de la etapa previa (73 mg, 0,36 mmol) como en el Ejemplo 26, Etapa B.
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
102
El compuesto del título (40 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa anterior (57 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,31 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2H), 3,05 (s, 3/2H), 3,02(s,3/2H),2,62 (s, 3/2H), 2,59 (s, 3/2H), 1,53 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,12 (m, 3H), 1,00 (d,
J = 8,0 Hz, 3/2H), 0,90 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H).
MS-FAB: 601,3 (M + 1).
Ejemplo 30 
\vskip1.000000\baselineskip
103
El compuesto del título (9,6 mg) se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 26, etapa C (25 mg) como en el Ejemplo 19, Etapa A.
RMN ^{1}H clave (S,CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,30 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,58 (m, 6H), 1,50 (m, 3/2H), 1,42 (m, 3/2H), 1,10 (m, 3H), 1,00 (m, 3H).
MS-FAB: 615,4 (M + 1).
Ejemplo 31 
\vskip1.000000\baselineskip
104
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
105
A una suspensión de NaH exento de aceite (144 mg) en THF (20 ml) se añadió lentamente, a temperatura ambiente, CBZ-\beta-Ala-OMe (1,19 g) en THF (10 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió MeI (0,37 ml) y luego se agitó la mezcla durante 30 minutos más. La mezcla se vertió en agua y se sometió a extracción con éter, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía chromatatron (hexanos/acetato de etilo 6:1). A este residuo en metanol se añadió NaOH 6 N y se agitó durante 30 min. La mezcla se vertió en agua y se sometió a extracción con éter. Se descartó la capa orgánica. La capa acuosa se acidificó a pH 1,0 con HCl 6 N y se sometió a extracción con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose el producto deseado (603 mg).
Etapa B
106
Al intermedio preparado en la Etapa A (603 mg) en cloruro de metileno se añadió trietilamina (0,7 ml) y cloroformiato de etilo (0,29 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se vertió en HCl 1 N y se sometió a extracción con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. A este residuo en acetona (7 ml) se añadió azida sódica (812 mg) en agua (7 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min, la mezcla se vertió en éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 10 ml de tolueno, que se mantuvo a reflujo durante 1 h, obteniéndose el isocianato (0,25 N en tolueno).
Etapa C
107
El compuesto del título (37 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa previa y el intermedio del Ejemplo 18, Etapa R (38 mg).
Etapa D
108
La hidrogenación del intermedio (37 mg) de la etapa anterior, seguida de formación de la sal con TFA y, finalmente, la purificación por MPLC (LH_{20}, metanol) dió el compuesto del título (17 mg).
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,30 (s, 3/2H), 3,28 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,00 (s, 3/2H), 2,68 (s, 3/2H), 2,67 (s, 3/2H), 1,50 (s, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 1/2H), 0,70 (m, 1/2H).
MS-FAB: 559,5 (M + 1).
Ejemplo 32
109
Etapa A
110
A una solución de la diamina (2,0 g, 22,7 mmol) en diclorometano a 0ºC se añadió cloroformiato de bencilo (3,24 ml, 22,7 mmol) y trietilamina (3,79 ml, 27,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se filtró y concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol 9:1) dió el compuesto del título (2,42 g).
Etapa B
111
El compuesto del título (63 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa R (80 mg, 0,16 mmol) y el producto preparado en la etapa previa (40 mg, 0,19 mmol) como en el Ejemplo 12, Etapa A.
Etapa C
112
El compuesto del título (20 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa previa (60 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa D.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,30 (s, 3/2H), 3,25 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,00 (s, 3/2H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,40 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,30 (m, 6H).
MS-FAB: 573,3 (M + 1).
Ejemplo 33 
\vskip1.000000\baselineskip
113
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
114
A una solución del intermedio preparado en el Ejemplo 32, Etapa A (1,0 g, 4,76 mmol) e hidróxido sódico (0,76 g, 19 mmol) en alcohol isopropílico/agua se añadió dicarbonato de di-t-butilo (2,0 g, 9,5 mmol) La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se eliminó el isopropanol. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo (0,96 g) se hidrógeno, obteniéndose el compuesto del título (0,54 g).
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
115
El compuesto del título (58 mg) se preparó a partir del intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa R (80 mg, 0,16 mmol) y el producto de la etapa anterior (36 mg, 0,19 mmol) como en el Ejemplo 12, Etapa A.
\newpage
Etapa C
116
El compuesto del título (41 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (58 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,32 (s, 3/2H), 3,25 (s, 3/2H), 3,05 (s, 3/2H), 3,02 (s, 3/2H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,25 (m, 6H).
MS-FAB: 573,2 (M + 1).
Ejemplo 34 
\vskip1.000000\baselineskip
117
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
118
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 83D, Etapa A de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa A, eliminándose luego el Boc con acetato de etilo/HCl.
Etapa B
119
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa y el Boc-D-triptófano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa B, eliminándose luego el Boc con acetato de etilo/HCl.
Etapa C
120
El compuesto del título (38 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (69 mg) y el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F (1,0 ml, 0,25 M en tolueno) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa G.
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
121
El compuesto del título (29 mg) se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo previo (35 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,22 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 2,95 (s, 6/3H), 1,00 (m,2/3H), 0,83 (m, 2/3H), 0,30 (m, 2/3H).
MS-FAB: 571,3 (M + 1).
Ejemplo 35
122 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
123
Se disolvió ácido dl-N-Boc-nipecótico (14 g, 61 mmol) en solución 9:1 caliente de acetato de etilo/metanol (460 ml). Mientras que se agitaba la solución, se añadió de una vez R-(+)-\alpha-metil-bencilamina (1,0 equiv). Se dejó de agitar al cabo de 1 min y se dejó enfriar la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó por filtración la sal precipitada y se recristalizó en solución 9:1 de acetato de etilo/metanol (250 ml). Ésta se dejó enfriar a temperatura ambiente a lo largo de varias horas. Se separó por filtración el precipitado resultante. El filtrado se cristalizó una tercera vez de la misma manera (175 ml, EtOAc/CH_{3}OH 9:1). El filtrado se repartió entre acetato de etilo/HCl 1 N, se separaron las fases y la porción acuosa se sometió nuevamente a extracción con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se sometieron a extracción una vez con HCl 1 N, agua, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío, obteniéndose 9,90 g del ácido S-(-)-N-Boc-nipecótico. Rotación:
[\alpha]_{D} = -50,6º/metanol.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
124
El isocianato se preparó a partir del intermedio de la etapa previa y DPPA de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa F.
\newpage
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
125
El compuesto del título (80 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa C (100 mg) y el compuesto de la etapa previa (1,0 ml, 0,25 M en tolueno) como en el Ejemplo 10, Etapa G.
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
126
El compuesto del título (66 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa previa (78 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 3,25 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 3,00 (s, 6/3H), 0,90 (m,2/3H), -0,10 (m, 2/3H).
MS-FAB: 571,3 (M + 1).
Ejemplo 36 
\vskip1.000000\baselineskip
127
Etapa A
128
El compuesto del título (458 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 9 Etapa A (1,5 g) y N-trifluoro-acetamida-2-metilaminoetanodiamina (910 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa A.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
129
El compuesto del título (450 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y luego se acopló al intermedio del Ejemplo 18, Etapa P como en el Ejemplo 18, Etapa Q, obteniéndose el compuesto del título (248 mg) como una espuma blanca.
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
130
El compuesto del título (242 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y luego se trató con fosgeno (0,184 ml, 0,354 mmol) y NMM (0,155 ml, 1,41 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esa temperatura y luego durante 10 min a 0ºC. Se añadió el intermedio preparado en el Ejemplo 18, Etapa T y se agitó el conjunto durante la noche. La mezcla de reacción se vertió luego en acetato de etilo y se lavó con HCl 1N, agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el filtrado se concentró. Mediante purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona 1:1) se obtuvo el compuesto del título (138 mg).
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
131
A una solución del compuesto del título de la etapa anterior (130 mg) en metanol/agua se añadió carbonato potásico. Después de 1 h, el análisis por TLC reveló que aún había material de partida, por lo que se añadió hidróxido amónico (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se concentró la mezcla y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (43 mg).
Etapa E
\vskip1.000000\baselineskip
132
Se añadió cloruro de mesilo (0,003 ml, 0,038 mmol) a una solución del compuesto del título de la etapa previa (28 mg, 0,035 mmol) en diclorometano y NMM (0,004 ml, 0,038 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadió más cloruro de mesilo (0,003 ml). Después de agitar durante 1 h, la solución se cargó en una columna de cromatografía ultrarrápida. La elución con diclorometano/acetona (3:2) dió el compuesto del título protegido con Boc (23 mg). Este material se disolvió en TFA/diclorometano (1:1) y la solución se agitó durante 1 hora. Mediante concentración, seguida de purificación por MPLC (LH_{20}, metanol), se obtuvo el compuesto del título (19,8 mg).
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 7,80-7,78 (m), 7,62 (d), 7,34-6,99 (m), 5,24-5,19 (m), 5,10-5,07 (m), 3,04 (s), 3,01 (s), 2,98 (s), 2,95 (s), 2,92 (m), 2,73 (m), 2,67 (m), 1,50 (d), 1,44 (d), 0,96-0,92 (m).
MS-FAB: 706 (M + 1).
Ejemplo 37 
\vskip1.000000\baselineskip
133
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
134
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 83E, Etapa A (600 mg, 1,81 mmol) y metilpropargilamina como en el Ejemplo 10, Etapa A, a lo que siguió tratamiento con TFA/diclorometano.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
135
El compuesto del título (382 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa anterior y el compuesto del título del Ejemplo 18, Etapa P como en el Ejemplo 18, Etapa Q.
\newpage
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
136
El compuesto del título (370 mg) se desprotegió con TFA/diclorometano y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 18, Etapa T como en el Ejemplo 36, Etapa C para obtener el compuesto del título (160 mg).
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
137
La hidrogenación del intermedio de la etapa anterior (21 mg) sobre Pd/C durante 3 h, seguida de agitación con TFA/diclorometano, dió el compuesto del título (12 mg).
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 7,8 (d), 7,65 (d), 7,45-7,0 (m), 5,25-5,2 (m), 5,18-5,08 (m), 4,6-4,45 (m), 3,21 (s), 2,9 (s), 2,75 (s), 2,6 (s), 1,50 (d), 1,45 (d), 1,0-0,8 (m).
MS-FAB: 627 (M + 1).
Ejemplo 38
138
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
139
El compuesto del título (542 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 9, Etapa A (500 mg, 1,51 mmol) y pirrolidina (0,14 ml, 1,66 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa A.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
140
El compuesto del título (100 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con Boc-D-triptófano (95 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa B para que resultara el compuesto del título (58 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
141
El compuesto del título (56 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F como en el Ejemplo 10, Etapa G para que resultara el compuesto del título (58 mg).
Etapa D
142
El compuesto del título (39 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (47 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,14 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 2,00 (m, 6H), 0,88 (m, 2/3H)), -0,10 (m, 2/3H).
MS-FAB: 597,3 (M + 1).
Ejemplo 39
143
Etapa A
144
El compuesto del título (262 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 38, Etapa A (150 mg) y (R,R)-\beta-metiltriptófano como en el Ejemplo 38, etapa B.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
145
El compuesto del título (100 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F como en el Ejemplo 10, Etapa G para obtener el compuesto del título (100 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
146
El compuesto del título (76 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (100 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,28 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 2,00 (m, 6H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,07 (m, 1/2H), 0,68 (m, 1/2H)).
MS-FAB: 611,3 (M + 1).
Ejemplo 40
147
Etapa A
148
El compuesto del título (236 mg) se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 9, Etapa A (200 mg) y piperidina (0,06 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Etapa A.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
149
El compuesto del título (200 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con Boc-D-triptófano (180 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa B, obteniéndose el compuesto del título (160 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
150
El compuesto del título (80 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F, como en el Ejemplo 10, Etapa G, obteniéndose el compuesto del título (63 mg).
\newpage
Etapa D
\vskip1.000000\baselineskip
151
El compuesto del título (47 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (62 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,15 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 0,90 (m, 2/3H)), -0,08 (m, 2/3H).
MS-FAB: 611,4 (M + 1).
Ejemplo 41 
\vskip1.000000\baselineskip
152
Etapa A
153
El compuesto del título del Ejemplo 40, Etapa A se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 18, Etapa P, como en el Ejemplo 18, Etapa Q para obtener el compuesto del título.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (80 mg) de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 10, Etapa F, como en el Ejemplo 10, Etapa G para obtener el compuesto del título (80 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (60 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (80 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,28 (m, 1/2H), 5,12 (m, 1/2H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 6H), 1,48 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,41 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,10 (m, 1/2H), 0,70 (m, 1/2H)).
MS-FAB: 625,5 (M + 1).
Ejemplo 42
156
Etapa A
157
El compuesto del título del Ejemplo 41, Etapa A se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se hizo reaccionar con el intermedio del Ejemplo 18, Etapa T como en el Ejemplo 18, Etapa U para obtener el compuesto del título.
Etapa B
158
El compuesto del título (91 mg) se preparó a partir del compuesto del título de la etapa previa (120 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,22 (m, 1/2H), 5,10 (m, 1/2H), 2,75 (s, 3/2H), 2,68 (s, 3/2H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,50 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,45 (d, J = 8,0 Hz, 3/2H), 1,22 (m, 1/2H), 0,95 (m, 1/2H)).
MS-FAB: 639,4 (M + 1).
Ejemplo 43
159
Etapa A
160
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 10, Etapa A y Boc-1-metiltriptófano como en el Ejemplo 10, Etapa B.
Etapa B
161
El intermedio de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se trató con el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F, obteniéndose el compuesto del título d1 (60 mg) y d2 (54 mg).
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (55 mg) se preparó a partir del compuesto del intermedio anterior (d1, 60 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,10 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/3H), 3,78 (s, 3/3H), 3,75 (s, 6/3H), 3,28 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,03 (s, 3/3H), 2,98 (s, 6/3H), 0,99 (m, 2/3H), 0,00 (m, 2/3H).
MS-FAB: 585,4 (M + 1).
Ejemplo 44 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
El compuesto del título (49 mg) se preparó a partir del compuesto del intermedio anterior (d2, 52 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,15 (m, 2/3H), 5,06 (m, 1/3H), 3,81 (s, 6/3H), 3,76 (s, 3/3H), 3,22 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,04 (s, 3/3H), 2,99 (s, 6/3H), 0,81 (m, 2/3H), 0,35 (m, 2/3H).
MS-FAB: 585,4 (M + 1).
Ejemplo 45 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
165
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa A y ácido (2R)-N-t-Boc-5-fenilpentanoico como en el Ejemplo 10, Etapa B.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
166
El intermedio de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo /HCl y el residuo se trató con el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F, obteniéndose así el compuesto del título.
\newpage
Etapa C
167
El compuesto del título (33 mg) se preparó a partir del intermedio de la etapa anterior (36 mg) como en el Ejemplo 10, etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 4,78 (m, 1/2H), 4,70 (m, 1/2H), 3,33 (s, 3/2H), 3,31 (s, 3/2H), 3,04 (s, 3/2H), 3,02 (s, 3/2H).
MS-FAB: 560,2 (M + 1).
Ejemplo 46
168
Etapa A
169
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa A y Boc-D-O-bencilserina como en el Ejemplo 10, Etapa B.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
170
El intermedio de la etapa previa se desprotegió con acetato de etilo /HCl y el residuo es trató con el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F, obteniéndose así el compuesto del título.
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
171
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa anterior como en el Ejemplo 10, Etapa H.
ESI-MS: 562 (M + 1).
Ejemplo 47 
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\newpage
Etapa A
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6-fluorotriptófano (2,0 g, 7,5 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se añadió R-metilbencilamina (0,97 ml, 7,5 mmol). Se añadió etanol (aprox. 20 ml) para disolver la sal, similar a un gel. La solución se mantuvo en una congeladora durante la noche y se filtraron y lavaron con acetato de etilo los cristales que se habían formado. Los cristales se redisolvieron luego en acetato de etilo (20 ml)/etanol (1 ml) y se mantuvieron en una congeladora durante 5 h. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El ácido libre (0,79 g) se obtuvo poniendo en suspensión la sal en acetato de etilo y lavando con HCl 1 N.
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio de la etapa previa se disolvió en HCl 1 N (50 ml) y la solución se mantuvo a reflujo durante 20 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a aprox. 11 con KOH. Se añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo en isopropanol y la mezcla se agitó durante 8 h. La porción acuosa se sometió a extracción con hexano y luego se ajustó el pH a 3. La suspensión resultante se sometió a extracción con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El compuesto del título (860 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
175
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa A y el intermedio de la etapa anterior como en el Ejemplo 10, Etapa B.
\newpage
Etapa D
176
El intermedio de la etapa anterior se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se trató con el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F para que resultara el compuesto del título.
Etapa E
177
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio de la etapa anterior como en el Ejemplo 10, Etapa H.
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,10 (m, 2/3H), 5,04 (m, 1/3H), 3,26 (s, 3/3H), 3,21 (s, 6/3H), 3,03 (s, 3/3H), 2,98 (s, 6/3H), 0,99 (m, 2/3H), -0,02 (m, 2/3H).
MS-FAB: 589,3 (M + 1).
Ejemplo 48
178
Etapa A
179
El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-fluorotriptófano y R-metilbencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 47, Etapa A.
Etapa B
180
El compuesto del título (1,26 g) se obtuvo a partir del intermedio de la etapa previa (1,72 g) como en el Ejemplo 47, Etapa B.
Etapa C
181
El compuesto del título (110 mg) se obtuvo a partir del intermedio del Ejemplo 10, Etapa A y el intermedio de la etapa previa (98 mg) como en el Ejemplo 10, Etapa B.
Etapa D
182
El intermedio de la etapa previa (110 mg) se desprotegió con acetato de etilo/HCl y el residuo se trató con el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F, obteniéndose el compuesto del título (45 mg).
Etapa E
183
El compuesto del título (12 mg) se preparó a partir del intermedio anterior (15 mg) como en el Ejemplo 10, 
\hbox{Etapa H.}
RMN ^{1}H clave (\delta, CD_{3}OD, 400 MHz, mezcla de rotámeros): 5,10 (m, 2/3H), 5,05 (m, 1/2H), 3,28 (s, 3/3H), 3,20 (s, 6/3H), 3,02 (s, 3/3H), 2,99 (s, 6/3H), 1,00 (m, 2/3H), 0,00 (m, 2/3H).
MS-FAB: 589,3 (M + 1).
Ejemplo 49
184
Etapa A
185
A una solución, la sal clorhidrato de (1-naftil)-glicina (537 mg, 1 equiv) del Ejemplo 10, Etapa A (1 equiv), HOBT (1 equiv) y N-metilmorfolina (2 equiv) en diclorometano, enfriada a 0ºC, se añadió EDCI (2,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetona 4:1), resultando 370 mg del compuesto del título.
ESI-MS, calculado para C_{34}H_{41}N_{3}O_{4}: 555; hallado 556 (M+H), 456.
RMN ^{1}H clave (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,29 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,075 (d, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,59 (d, 1H).
Etapa B
186
Se enfrió a 0ºC una solución del N-Boc dipéptido de la etapa anterior (370 mg, 0,68 mmol) en acetato de etilo (8 ml). Mientras que se agitaba la mezcla, se añadió HCl/EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el acetato de etilo, resultando 302 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{29}H_{33}N_{3}O_{2} 455; hallado 456 (M + H).
RMN ^{1}H clave (CD_{3}OD, 400 MHz): 8,14 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,28 (d, 3H), 2,99 (d, 3H), 0,97 (dt, 1H), 0,65 (dd, 1H).
Etapa C
187
A una solución del intermedio de la etapa anterior (100 mg, 0,210 mmol), NMM (2,0 equiv) y diclorometano (2,5 ml) se añadió el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F (1,2 equiv). La mezcla se agitó durante 16 h, se concentró y se cromatografió el residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetona, 4:1), obteniéndose 76 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{40}H_{51}N_{5}O_{5} 681; hallado 682 (M + H), 582, 456.
RMN ^{1}H clave (CDCl_{3}, 500 MHz): 8,43 (d, 1H), 7,80-7,00 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 3,21-3,00 (m, 7H), 0,58 (d, 1H), -0,58 (dt, J = 4Hz, 1H).
Etapa D
188
Una solución del intermedio de la etapa anterior (76 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MPLC (LH_{20}, metanol), obteniéndose 65 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{35}H_{43}N_{5}O_{3} 581; hallado 582 (M + H).
RMN ^{1}H clave (CDCl_{3}, 500 MHz): 8,26 (d, 1H), 7,85-6,95 (m, 8H), 6,68 (d, 1H), 3,25-2,95 (m, 6H), 0,64 (d, 1H), -0,55 (dt, J = 4 Hz, 1H).
Ejemplo 50
189
Etapa A
190
A una solución de (2-naftil)glicina (537 mg, 1,70 mmol), N,N-dimetilcarboxamido espiroindano (1 equiv), HOBT (1 equiv) y N,N-metilmorfolina (2 equiv) en diclorometano, enfriada a 0ºC, se añadió EDC (2,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró y cromatografió (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetona 4:1), obteniéndose 650 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{34}H_{41}N_{3}O_{4} 555; hallado 556 (M + H), 456.
RMN ^{1}H clave (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,90-6,80 (m, 11H), 3,24-2,97 (m, 7H), 2,12 (d, 1H), 1,47-1,38 (m, 9H), 0,93 (d, 1H), -0,90 (d, 1H).
Etapa B
\vskip1.000000\baselineskip
191
Se enfrió a 0ºC una solución del N-Boc dipéptido de la etapa anterior (650 mg, 1,20 mmol) en acetato de etilo (8 ml). Mientras que se agitaba la mezcla, se añadió HCl/EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el acetato de etilo, resultando 518 mg del compuesto del título.
Etapa C
\vskip1.000000\baselineskip
192
A una solución del intermedio de la etapa anterior (100 mg, 0,210 mmol), NMM (2,0 equiv) y diclorometano (2,5 ml) se añadió el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F (1,2 equiv). La mezcla se agitó durante 16 h, se concentró y se cromatografió el residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetona, 4:1), obteniéndose 84 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{40}H_{51}N_{5}O_{5} 681; hallado 682 (M + H), 582, 456.
RMN ^{1}H clave (CDCl_{3}, 500 MHz): 7,86-6,87 (m, 10H), 3,28-3,00 (m, 7H), 0,99 (d, 1H), -0,05 (dt, J = 4Hz,
1H).
\newpage
Etapa D
193
Una solución del intermedio de la etapa previa (84 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó por MPLC (LH_{20}, metanol), obteniéndose 65 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{35}H_{43}N_{5}O_{3} 581; hallado 582 (M + H).
RMN ^{1}H seleccionado: (CDCl_{3}, 500 MHz): 7,89-6,90 (m, 10H), 3,30-2,96 (m, 7H), 1,03 (d, 1H), -0,04 (dt, J = 4Hz, 1H).
Ejemplo 51
194
Etapa A
195
A una solución en agitación de alcohol piperonílico (10 g, 65,7 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) se añade de una vez trifenilfosfina (23 g, 85,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h y luego se enfría mientras que se agita. Se añaden a la mezcla 70 ml de pentano y se agita durante 5 min más, luego se filtra. La capa orgánica se concentra y cromatografía (SiO_{2}, hexano), obteniéndose 1,4 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, 300 MHz) 6,88-6,72 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 4,51 (s, 2H).
Etapa B
196
A una solución en agitación de cloruro de piperonilo (1,4 g, 8,2 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0,1 equiv), carbonato potásico (3,0 equiv) en acetonitrilo seco (15 ml) se añadió éster etílico de (N-difenilmetilen)glicina (1,0 equiv) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío, se agitó en HCl 1 N (15 ml) durante 1 h y luego se sometió a extracción con éter. Se añadió HCl conc. (25 ml) y se calentó a reflujo durante 16 h. Se sometió a extracción con éter y se eliminó el disolvente a vacío, obteniéndose 1,02 g del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{10}H_{11}NO_{4}\cdotHCl 209; hallado 210 (M + H).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) 5,94 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,61 (dd, 2H).
Etapa C
197
A una solución en agitación del intermedio anterior (1,023 g, 4,15 mmol) en NaOH 1 N/dioxano (35 ml) a 0ºC se añadió di-t-butoxidicarbonato (0,95 g, 4,57 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se acidificó a pH 1 y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a vacío, obteniéndose 900 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) 5,87 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 2,94 (dd, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa D
198
A una solución del aminoácido de la etapa anterior (7,16 mg, 2,44 mmol), la sal clorhidrato del Ejemplo 10, Etapa A (1 equiv), HOBT (1 equiv) y N-metilmorfolina (2 equiv) en dicloronmetano, enfriada a 0ºC, se añadió EDC (2,0 equiv). La mezcla de reacción se dejó que se calentara a temperatura ambiente mientras que se agitaba durante 16 h. La mezcla se concentró y cromatografió (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetona 4:1), obteniéndose 500 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{31}H_{39}N_{3}O_{6} 549; hallado 550 (M + H), 450.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) 6,00-5,90 (m, 2H), 3,16 (dd, 6H), 1,45 (s, 9H), 0,91 (dt, 1H).
Etapa E
199
Se enfrió a 0ºC una solución del N-Boc-dipéptido de la etapa anterior (480 mg, 0,87 mmol) en acetato de etilo (4 ml). Mientras que se agitaba, se añadió a la mezcla HCl/EtOAc (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC reveló que la reacción había sido completa. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el acetato de etilo, obteniéndose 440 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{26}H_{31}N_{3}O_{4} 449; hallado 450 (M + H), 316, 259.
Etapa F
200
A una solución del compuesto preparado en la etapa previa (130 mg, 0,268 mmol), NMM (1,5 equiv) y diclorometano (2,5 ml) se añadió el isocianato del Ejemplo 10, Etapa F (1,5 equiv). La mezcla se agitó durante 16 h, se concentró y se cromatografió el residuo (SiO_{2}CH_{2} Cl_{2}/acetona 4:1), obteniéndose 120 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{37}H_{49}N_{5}O_{7} 675; hallado 676 (M + H).
Etapa G
201
Se trató con TFA (3 ml) una solución del compuesto de la etapa previa (120 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, hasta que el análisis por HPLC indicó que la reacción había sido completa. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MPLC (LH_{20}, metanol), obteniéndose 80 mg del compuesto del título.
ESI-MS: calculado para C_{32}H_{41}N_{5}O_{5} 575; hallado 576 (M + H), 289.
RMN ^{1}H seleccionado: (CDCl_{3}, 500 MHz) 7,24-6,65 (m, 7H), 5,89 (s, 2H), 3,30-3,01 (m, 7H), 0,71 (dt, 1H).

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula
202
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
203
204
o sus regioisómeros cuando no se especifica;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-7} y -CH_{2}-fenilo, estando el alquilo, el cicloalquilo y el fenilo no sustituidos o sustituidos con -OR^{2a}, -
C(O)OR^{2a}, -C(O)N(R^{2a})(R^{2b}) halógeno, -alquilo C_{1-4}, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{2}(R^{2a}) y, opcionalmente, estando R^{2} y R^{3} unidos para formar un anillo cíclico C_{4-5} seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{2} y halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido, estando seleccionados los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR^{2}, fenilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-6} sustituido, seleccionándose los sustituyentes en el alquilo entre halo, -OR^{2}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a}),
205
2050
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, -OR^{2}, alcoxi C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2}-, -O- y -S-;
n es, independientemente, 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
206
207
o sus regioisómeros cuando no se especifica;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y -CH_{2}-fenilo, en los que el alquilo, cicloalquilo y el fenilo no están sustituidos o están sustituidos con -OR^{2a},
-C(O)OR^{2a}, -C(O)N(R^{2a})(R^{2b}), halógeno, alquilo C_{1-4}, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{2}(R^{2a}), y donde R^{2} y R^{3} opcionalmente están unidos para formar un anillo C_{4-5} cíclico que se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, OR^{2} y halógeno;
R^{4} se selecciona entre: hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, y alquilo C_{1-6} sustituido, seleccionándose los sustituyentes de alquilo entre halo, hidroxi y -S(O)_{n}R^{2a};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, grupo en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a}, -NHS(O)_{n}(R^{2a}),
\vskip1.000000\baselineskip
208
2080
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2-}, -O- y -S-;
n es, independientemente, 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
209
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno y -alquilo C_{1-6}, en el que alquilo no está sustituido o está sustituido con -OR^{2a}, S(O)_{2}R^{2a} y -NHS(O)_{2}CH_{3}, estando opcionalmente unidos R^{2} y R^{3} para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre el grupo constituido por pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y halógeno;
R^{4} se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes de alquilo se seleccionan entre halo, hidroxi, fenilo, -NHS(O)_{2}(R^{2a}),
210
R^{5a} y R^{5b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, fenilo, -S(O)_{n}R^{2a} y -NHS(O)_{n}(R^{2a});
R^{6a} y R^{6b} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
X se selecciona entre -CH_{2}-, y -O-;
n es 0, 1 ó 2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereómeros individuales.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo constituido por:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales cuando no se especifica lo contrario.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo constituido por:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables y diastereómeros individuales cuando no se especifica lo contrario.
6. Un composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la osteoporosis, que comprende una combinación de un compuesto bifosfonato y un compuesto de la reivindicación 1.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el compuesto bifosfonato es alendronato.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para elevar los niveles de hormona endógena de crecimiento en una persona o animal.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para aumentar la eficiencia de la alimentación, promover el crecimiento, aumentar la producción de leche y mejorar la calidad corporal del ganado.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o dolencia que se beneficia de los efectos anabólicos de niveles acrecidos de hormona de crecimiento.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad o dolencia se seleccionan del grupo constituido por: osteoporosis; enfermedad catabólica; inmunodeficiencia, incluida la de los individuos con una relación celular T_{4}/T_{8} reducida; fractura de huesos; debilitamiento musculoesquelético en mayores; deficiencia de hormona de crecimiento en adultos o niños; estatura pequeña en niños; obesidad; trastornos del sueño; caquexia y pérdida de proteínas debido a enfermedad crónica tal como síndrome de inmunodeficiencia adquirida o cáncer; y tratamiento de pacientes que se recuperan de cirugía mayor, heridas o quemaduras.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis en combinación con un compuesto bifosfonato.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto bifosfonato es alendronato.
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