ES2219382T3

ES2219382T3 - Piridazinas sustituidas y piridazinas condensadas con actividad inhibidora de angiogenesis.

Info

Publication number: ES2219382T3
Application number: ES00957317T
Authority: ES
Inventors: Jacques P. Dumas; Holia N. Hatoum-Mokdad; Teddy Kite Joe; Harold C. E. Kluender; Wendy Lee; Dhanapalan Nagarathnam; Robert N. Sibley; Ning Su; Stephen James Boyer
Original assignee: Bayer AG; Bayer Corp
Current assignee: Bayer AG; Bayer Corp
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-08
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2020-08-08
Also published as: EP1208096B1; BR0013113A; NO20020569D0; AR025068A1; MXPA02001324A; KR20020019969A; NO20020569L; EP1208096A1; DE60010280T2; PE20010494A1; AU6895400A; DE60010280D1; AU775237B2; CA2381621A1; NZ517087A; WO2001010859A1; ZA200200691B; CO5180637A1; JP2003506447A; CN1378543A

Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** en la que R1 y R2: i) forman conjuntamente un puente de estructura en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales; o ii) forman conjuntamente un puente de estructura en el que uno de los elementos del anillo T1 es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por medio de los átomos terminales; y en el que m es 0 o un número entero de 1 a 2; y G1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por:-N(R6)2;-NR3COR6;halógeno; alquilo;alquilamino sustituido con amino;alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N, N-dialquilamino inferior;alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi;alquilamino sustituido con carboxi;alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6.

Description

Piridazinas sustituidas y piridazinas condensadas con actividad inhibidora de angiogénesis.

Campo

Esta solicitud se refiere a productos farmacéuticos heterocíclicos de molécula pequeña, y más en particular a piridazinas condensadas y sustituidas que presentan actividad inhibidora de la angiogénesis.

Antecedentes

La vasculogénesis supone la formación de novo de vasos sanguíneos a partir de precursores celulares endoteliales o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares del embrión se forman por vasculogénesis. La angiogénesis supone el desarrollo de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, y es el mecanismo principal por el cual se vascularizan los órganos, como el encéfalo y los riñones. Mientras que la vasculogénesis se limita al desarrollo embrionario, la angiogénesis puede producirse en el adulto, por ejemplo durante el embarazo, el ciclo femenino o la curación de heridas.

Un regulador importante de la angiogénesis y la vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas enfermedades angiogénico-dependientes es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; también llamado factor de permeabilidad vascular, VPF). El factor VEGF representa una familia de isoformas mitogénicas resultantes de empalme de ARNm alternativo y que existe en formas homodiméricas. El receptor de KDR del VEGF es altamente específico para las células endoteliales vasculares (para revisiones, véase: Farrara y col., Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col., FASEB J. 1999, 13, 9).

La expresión del VEGF se induce por hipoxia (Shweiki y col., Nature 1992, 359, 843), así como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, como interleucina-1, interleucina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor \alpha y \beta de crecimiento de transformación.

Hasta la fecha actual, se ha informado de la existencia de VEGF y miembros de la familia VEGF que se unen a uno o más de tres receptores de transmembrana tirosina-cinasa (Mustonen y col. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor-1 de VGEF (también conocido como flt-1 (tirosina-cinasa-1 de tipo fEM)); VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene dominio de inserción de cinasa (KDR), con el análogo murino de KDR conocido como cinasa-1 de hígado fetal (flk-1)); y VGEFR-3 (también conocido como flt-4). KDR y flt-1 han mostrado tener diferentes propiedades de transducción de señales (Waltenberger y col., J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988; Park y col., Oncogene 1995, 10, 135). Así, KDR experimenta una intensa fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que flt-1 muestra una respuesta más débil. Así, la unión a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.

In vivo, VEGF desempeña un papel central en la vasculogénesis, e induce angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión del VEGF desregulada contribuye al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad. La regulación de la cascada de transducción de señales mediada por VEGF proporcionará, por tanto, un modo útil para controlar la angiogénesis anormal y/o los procesos de hiperpermeabilidad.

La angiogénesis se contempla como un requisito previo indispensable para el desarrollo de tumores por encima de 1-2 mm aproximadamente. En tumores menores e este límite puede suministrarse a las células oxígeno y nutrientes a través de difusión. Sin embargo, todos los tumores dependen de la angiogénesis para el crecimiento continuado después de que han alcanzado un cierto tamaño. Las células tumorígenas situadas en regiones hipóxicas de tumores responden a la estimulación de producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos (Shweiki y col., Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales en las que no exista angiogénesis puede proseguir a través de la vía de transducción de señal ras (Grugel y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak y col., Cancer. Res., 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm del VEGF está fuertemente sobrerregulado en una amplia variedad de tumores humanos, incluidos los carcinomas de pulmón (Mattern y col., Br. J. Cancer, 1996, 73, 931), de tiroides (Viglietto y col., Oncogene, 1995, 11, 1569), de mama (Brown y col., Human Pathol. 1995, 26, 86), del tracto gastrointestinal (Brown y col., Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki y col., Cancer Res., 1996, 56, 3004), de riñón y vejiga (Brown y col., Am. J. Pathol., 1993, 1431, 1255), de ovario (Olson y col., Cancer Res. 1994, 54, 1255) y de cuello uterino (Guidi y col., J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así como el angiosarcoma (Hashimoto y col., Lab Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate y col., Nature 1992, 359, 845; Phillips y col., Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman y col. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Los anticuerpos monoclonales de neutralización de KDR se han mostrado eficaces en el bloqueo de la angiogénesis tumoral (Kim y col., Nature 1993, 362, 841; Rockwell y col. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).

La sobreexpresión del VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, que resulta en hiperproliferación de vasos sanguíneos que puede llegar a producir ceguera. Esta cascada de acontecimientos se ha observado en una serie de retinopatías, que incluyen retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía de lap remadurez (Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638) y degeneración macular relacionada con la edad (véase López y col. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).

En artritis reumatoide (AR), el crecimiento del pannus vascular puede estar mediado por producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son elevados en el líquido sinovial de pacientes de AR, mientras que los niveles de VEGF fueron bajos en el líquido sinovial de pacientes con otras formas de artritis relacionadas con enfermedad articular degenerativa (Koch y col. J. Immunol. 1994, 152, 4149). El inhibidor de la angiogénesis AGM-170 ha demostrado capacidad para prevenir la neovascularización de la articulación en el modelo de artritis de colágeno en ratas (Peacock y col. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).

La expresión incrementada del VEGF se ha demostrado también en piel psoriásica, así como en trastornos ampollosos asociados con formación de ampollas subepidérmicas, como penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme (Brown y col. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).

Dado que la inhibición de la transducción de señales KDR produce inhibición de la angiogénesis y permeabilización mediadas por VEGF, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad, incluidas las enfermedades anteriormente citadas.

En las siguientes patentes o solicitudes de patente se desvelan ejemplos de ftalazinas y otras piridazinas condensadas que son similares en su estructura a las de la presente solicitud: WO 9835958 (Novartis), US 5.849.741, US 3.753.988, US 3.478.028 y JP 03106875. Pueden encontrarse otras referencias bibliográficas a las ftalazinas en El-Feky, S.A., Bayoumy, B.E., y Abd El-Sami, Z.K., Egipto. J. Chem. (1991), fecha de volumen 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J., Gonnard, P., y Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49(2), 177-190; y Holava, H.M. y Jr. Partyka, R.A., J. Med. Chem. (1969), 12, 555-556. Los compuestos de la presente invención son distintos de los descritos en todas las referencias anteriores, y sólo la publicación de Novartis describe dichos compuestos como inhibidores de angiogénesis.

Como se ha explicado anteriormente, los compuestos que inhiben la angiogénesis tienen aplicaciones en el tratamiento de diversas dolencias médicas y son, por tanto, deseables. Dichos materiales son el objeto de la presente solicitud.

Resumen

En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere a la suma de tres conjuntos de compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, de modo que cada conjunto se superpone a los otros en su ámbito. La fórmula estructural general de los compuestos en cada uno de los tres conjuntos de compuestos es la misma, pero debe observarse que las definiciones de los diversos grupos que comprende la estructura general en cada conjunto difieren en cierto modo. Así, los conjuntos definidos de compuestos químicos se diferencian entre sí, pero se solapan en sus ámbitos.

El primer conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural general:

1

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) representan independientemente H o alquilo inferior;

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

2

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales;

iii) forman conjuntamente un puente de estructura

3

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales; o

iv) forman conjuntamente un puente de estructura

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4

en el que uno o dos elementos del anillo T^{1} son N y los otros son CH, y el enlace se consigue por medio de los átomos terminales.

En las subestructuras de puente anteriores, el subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 4, que indica que los anillos condensados resultantes pueden llevar opcionalmente hasta cuatro sustituyentes G^{1}.

G^{1} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por: -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};

\hbox{-S(O)R ^{6} ;}

-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.

El grupo R^{3} es H o alquilo inferior. R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido por H; alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior opcionalmente sustituido.

En la fórmula estructural general (I), R^{4} es H, halógeno o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 ó 2; y X se selecciona del grupo constituido por O, S y NH.

El radical de enlace Y se selecciona del grupo constituido por: -(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-

\hbox{(CR ^{4}  _{2} ) _{s} -;}

-(CR^{4}_{2})_{n}-C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-; -O-CH_{2}-; -S(O)-; S(O)_{2}-; -SCH_{2}-; -S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-; -CH_{2}S(O); y
-CH_{2}S(O)_{2}-. En los dos primeros miembros de la lista anterior de posibles grupos Y, los subíndices n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 a 2. El G^{2} sustituyente se selecciona del grupo constituido por -CN; -CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y -CH_{2}N(R^{6})_{2}.

En el anillo mostrado a la izquierda en la fórmula estructural general (I), A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente No CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es 1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por alquilo inferior; -NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}

-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.

J es un anillo seleccionado a partir del grupo constituido por arilo; piridilo; y cicloalquilo. El subíndice q' representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J se seleccionan del grupo constituido por: -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:

a)

5

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O, CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2}, o NR^{3}; y el enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;

b)

6

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y el enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} terminales; y

c)

7

en la que cada T^{4}, T^{5} y T^{6} representa independientemente O, S, CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{4} o T^{5} terminales; con la salvedad de que:

i) cuando un T^{4} es O, S o NR^{3}, el otro T^{4} es CR^{4}G^{4} o C(R^{4})_{2};

ii) un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N; y

iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están separados por al menos un átomo de carbono.

Como salvedades adicionales se tiene que: 1) en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, -NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano.

El segundo conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural general:

8

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) representan independientemente H o alquilo inferior;

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

9

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales;

iii) forman conjuntamente un puente de estructura

10

iv) forman conjuntamente un puente de estructura

11

En las subestructuras de puente anteriores, el subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 4, lo que indica que los anillos condensados resultantes pueden llevar opcionalmente hasta cuatro sustituyentes G^{1}.

G^{1} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por: -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.

El radical de enlace Y se selecciona del grupo constituido por: alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH u OAcilo, -CH_{2}-O-; -CH_{2}-S-; -CH_{2}-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-

\hbox{(CR ^{4}  _{2} ) _{s} -;}

-(CR^{4}_{2})_{n}- C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-; -O-CH_{2}-; -S(O)-; S(O)_{2}-; -SCH_{2}-; -S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-; -CH_{2}S(O); y

\hbox{-CH _{2} S(O) _{2} -.}

En los miembros octavo y noveno de la lista anterior de posibles grupos Y, los subíndices n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 a 2. El G^{2} sustituyente se selecciona del grupo constituido por -CN; -CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y -CH_{2}N(R^{6})_{2}.

En el anillo mostrado a la izquierda en la fórmula estructural general (I), A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es 1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por -NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6};
-CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; eteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}

-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.

Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J se seleccionan del grupo constituido por: -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};

\hbox{-S(O)R ^{6} ;}

-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como

puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:

a)

12

b)

13

c)

14

en la que cada T^{4}, T^{5} y T^{6} representan independientemente O, S, CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{4} o T^{5} terminales; con la salvedad de que:

Como salvedades adicionales se tiene que: 1) en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, -NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano.

El tercer conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural general:

15

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) representan independientemente H o alquilo inferior;

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

16

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales;

iii) forman conjuntamente un puente de estructura

17

iv) forman conjuntamente un puente de estructura

18

\hbox{-S(O)R ^{6} ;}

El radical de enlace Y se selecciona del grupo constituido por: alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH u OAcilo, -CH_{2}-O-; -CH_{2}-S-; -CH_{2}-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-(CR^{4}_{2})_{s}-; -(CR^{4}_{2})_{n}- C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-; -O-CH_{2}-; -S(O)-; S(O)_{2}-; -SCH_{2}-; -S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-; -CH_{2}S(O); y -CH_{2}S(O)_{2}-.

En el anillo mostrado a la izquierda en la fórmula estructural general (I), A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es 1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por alquilo inferior;
-NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}

-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.

J es un anillo seleccionado del grupo constituido por arilo; piridilo; y cicloalquilo. El subíndice q' representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J se seleccionan del grupo constituido por: heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:

a)

19

b)

20

\vskip1.000000\baselineskip

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden ser N un máximo de dos del átomos puente T^{2}; y el enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} terminales; y

c)

21

ii) un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;

iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un T^{5} es O, el otro T^{5} es S, CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y

iv) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están separados por al menos un átomo de carbono.

Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, así como profármacos de estos compuestos usados comúnmente como derivados O-acilo de los compuestos de la invención que contienen grupos hidroxi, se encuadran también dentro del ámbito de la invención.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención, o sus sales o profármacos, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere asimismo a un procedimiento para usar estos materiales para el tratamiento de un mamífero afectado por un estado caracterizado por angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal o un profármaco del mismo, que es eficaz para tratar dicho estado.

Descripción detallada Definiciones

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive, en especial hasta un máximo de 5 átomos de carbono inclusive, de manera que los radicales en cuestión son lineales o ramificados con ramificación única o múltiple.

"Alquilo" significa un radical de hidrocarburo que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado con ramificación única o múltiple. Alquilo es especialmente alquilo inferior.

Cuando en los compuestos se use la forma plural, sales y similares, se supone que se refiere también a un compuesto único, sal o similares.

En la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferentemente en la configuración (R)- o (S)-, pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos cualesquiera. Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en forma cis- (=Z-) o trans (=E-). Los compuestos pueden así estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente diastereómeros puros de enantiómero y que tengan dobles enlaces cis- o trans- puros.

El alquileno inferior Y puede ser ramificado o lineal, pero es preferentemente lineal, en especial metileno (-CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}) o tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). Cuando Y es alquileno inferior, es más preferentemente metileno.

"Arilo" significa un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, como fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo.

"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, pero es especialmente flúor, cloro o bromo.

"Piridilo" significa 1-, 2- o 3-piridilo, pero es especialmente 2- o 3- piridilo.

"Cicloalquilo" es un ciclo de carbono saturado que contiene entre 3 y 12 carbonos, pero preferentemente de 3 a 8 carbonos.

"Cicloalquenilo" significa un ciclo de carbono insaturado no reactivo y no aromático que contiene entre 3 y 12 carbonos, pero preferentemente de 3 a 8 carbonos y hasta tres dobles enlaces. Las personas expertas en la materia saben bien que los grupos cicloalquenilo que difieren de los aromáticos únicamente en la falta de un doble enlace, como ciclohexadieno, no son suficientemente no reactivos para ser sustancias farmacológicas razonables y, por tanto, su uso como sustituyentes no entra dentro del ámbito de la presente invención.

Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden contener puntos de ramificación tales que se sustituyen por grupos alquilo y alquenilo. Ejemplos de estos grupos cíclicos ramificados son 3,4-dimetilciclopentilo, 4-alilciclohexilo o
3-etilciclopent-3-enilo.

Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I como, por ejemplo, sales de adición de ácidos, preferentemente con ácidos orgánicos e inorgánicos, de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico. Por ejemplo, son ácidos inorgánicos adecuados los ácidos de halógeno como ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico. Por ejemplo, son ácidos orgánicos adecuados los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido ropiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos como ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
N-metilglicina acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3-glicerofosfórico.

En la definición de Y, el dirradical "-(heteroarilo de 5 eslabones)-" denota un heterociclo aromático de 5 eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, con el número de átomos de N comprendido entre 0 y 3 y el número de átomos de O y S igual a 0-1 y conectado al azufre desde un carbono y al -(CR^{4}_{2})_{s}- a través de un átomo de C o N. Entre los ejemplos de dichos dirradicales se incluyen:

22

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En las definiciones de G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4} se ha dicho que cuando en un solo N se encuentran dos grupos R^{6}, pueden combinarse en un heterociclo de 5 a 7 átomos. Ejemplos de dichos heterociclos, que incluyen el N al que se encuentran unidos, son:

23

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"Heterociclilo" o "heterociclo" significa un sistema heterocíclico de siete eslabones con 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede ser insaturado o total o parcialmente saturado, y que está o no sustituido especialmente por alquilo inferior, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo o terc-butilo.

Cuando se dice que un arilo, heteroarilo o anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido con mono- o dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado como trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado como trifluorometoxi, alquiltio inferior halogenado como trifluoro metiltio, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, -NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano.

En el anillo unido a Y, los elementos del anillo A, B, D, E y L pueden ser N o CH, de manera que se entiende que los sustituyentes opcionales G^{3} están necesariamente unidos al carbono y no al nitrógeno, y que cuando un carbono dado lleva un grupo sustituyente G^{3}, dicho grupo G^{3} está en lugar del átomo H que llevaría dicho carbono en ausencia del grupo G^{3}.

Ejemplos del anillo J junto con dos radicales G^{4} adyacentes que forman conjuntamente un segundo anillo condensados son:

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240

"Heteroarilo" significa un sistema aromático monocíclico o bicíclico condensado con entre 5 y 10 átomos en total, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y con el resto carbono. El heteroarilo es preferentemente un sistema monocíclico con 5 ó 6 átomos en total, de los que de 1 a 3 son heteroátomos.

"Alquenilo" significa un radical insaturado que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y que puede ser lineal o ramificado con ramificación única o múltiple y que contiene hasta 3 dobles enlaces. El alquenilo es especialmente alquenilo inferior con hasta 2 enlaces dobles.

"Alcanoílo" significa alquilcarbonilo, y es especialmente alquilcarbonilo inferior.

Alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado y alquiltio inferior halogenado son sustituyentes en los que los radicales de alquilo están sustituidos parcialmente o en su totalidad por halógenos, preferentemente por cloro y/o flúor y más preferentemente por flúor. Ejemplos de estos sustituyentes son trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, 1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi, diclorometilo, fluorometilo y difluorometilo.

Cuando un sustituyente recibe el nombre de una serie de fragmentos, como "alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior", se entiende que el punto de unión es al radical final de dicha serie (en este caso, amino) y que los otros fragmentos de dicha serie están unidos entre sí en secuencia. Así, un ejemplo de "alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior" es:

25

Cuando un sustituyente recibe el nombre de una serie de fragmentos, como "-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido)", se entiende que el punto de unión es al primer átomo de dicha serie (en este caso S o azufre) y que los otros fragmentos de dicha serie están unidos entre sí en secuencia. Así, un ejemplo de "-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido)" es:

26

Se entiende que el radical más a la izquierda de cada una de las variantes del elemento de unión Y está unido al anillo que contiene A, B, D, E y L y que el radical situado más a la derecha del elemento de enlace está unida al fragmento de piridazina de la fórmula general. Así, los ejemplos del uso del elemento de enlace "-CH_{2}-O-" o del elemento de enlace "-O-CH_{2}-" están representados en los siguientes compuestos de la invención:

27

Grupos preferidos y más preferidos

En la fórmula estructural general (I) los grupos preferidos son los siguientes:

R^{1} y R^{2} preferentemente:

i) forman conjuntamente un puente de estructura

28

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

29

en el que uno de los elementos del anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por medio de los átomos terminales.

Más preferentemente, cualquier grupo G^{1} está situado en un átomo de No terminal del puente.

El subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 2, y los sustituyentes G^{1} se seleccionan preferentemente del grupo constituido por -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido). Más preferentemente, G^{1} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; -OR^{6}, en el que R^{6} representa alquilo inferior; -NO_{2}; heteroariloxi opcionalmente sustituido; y heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido.

Cuando R^{6} es un grupo alquilo, es preferentemente alquilo inferior. El grupo R^{4} es preferentemente H; p es preferentemente 0 ó 1; y X es preferentemente NH. Más preferentemente, Y se selecciona del grupo constituido por alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH; -CH_{2}-O-; -S-; -NH-; S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones); -C(CN)(H)-; -O-CH_{2}-; -S(O)-; y -S(O)_{2}-.

En el anillo del lado izquierdo en la estructura (I), B y E son preferiblemente CH, y el número total de átomos de N en el anillo es preferentemente 1 ó 2. Más preferentemente, A, B, D y E son cada uno CH y L es un átomo de N, lo que hace de este anillo una piridina.

Los sustituyentes G^{3} se seleccionan preferentemente del grupo constituido por alquilo inferior; -NR^{3}COR^{6}; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido). Más preferentemente, G^{3} se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo inferior; -NR^{3}COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; y -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}. Más preferentemente, el subíndice q, que representa el número de sustituyentes G^{3}, es 0 ó 1.

El anillo J es preferentemente un anillo de fenilo, y el subíndice q' que representa el número de sustituyentes G^{4} en el anillo de fenilo es preferentemente 0, 1, 2 ó 3.

Los radicales G^{4} se seleccionan preferentemente del grupo constituido por: -N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); así como

puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo de fenilo, teniendo dichos puentes las estructuras:

a)

30

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O, CHG^{4}, CH_{2}, o NR^{3}; y el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;

b)

31

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{2} terminales; y

c)

32

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en la que cada T^{5} y T^{6} representan independientemente O, S, CHG^{4}, CH_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{5} terminales.

Más preferentemente, en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N con 5 ó 6 átomos en el anillo.

Preferentemente, cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, -NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano.

Más preferentemente, cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, nitro y ciano.

El procedimiento de la invención está destinado a su empleo para el tratamiento de dolencias mediadas por VEGF tanto en seres humanos como en otros mamíferos.

Los compuestos pueden administrarse por vía oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o pulverización o por vía sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosis unitaria. El término "administrado por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos.

Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados apetecibles.

Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración como, por ejemplo, almidón o ácido algínico; y agentes aglutinantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no revestidos y pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas para la desintegración y adsorción retardadas en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción sostenida durante un tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden prepararse también en forma sólida de liberación rápida.

Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte como, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Pueden utilizarse también suspensiones acuosas que contienen materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio; polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humidificación que pueden ser fosfatidos de ocurrencia natural, como por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, como por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, como por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, como por ejemplo monooleato de polietilén sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de polietilén sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina.

Los gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en adición con un agente de dispersión o humidificación, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humidificación y los agentes de suspensión están ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales como, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.

Los compuestos pueden estar también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas como, por ejemplo, soluciones oleosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Es posible añadir agentes endulzantes como los señalados anteriormente, y agentes saborizantes para que los preparados orales sean apetecibles. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, como por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser resinas de ocurrencia natural, como por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos de ocurrencia natural, como por ejemplo aceite de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitano. Las emulsiones pueden contener asimismo agentes endulzantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, como por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos pueden administrarse asimismo en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del medicamento. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y que, por tanto, se fundirá en el recto o la vagina para liberar el medicamento. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilén glicoles.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp y col. WO 94/04157 3Mar94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes que potencien la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la materia, como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede formularse según procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I puede formularse en una loción o una pomada.

Los disolventes adecuados para el tratamiento de sistemas transdérmicos son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen alcoholes inferiores, como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferior como acetato de etilo, éteres polares como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano. Los disolventes adecuados pueden incluir asimismo mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.

Los materiales adecuados que potencian la penetración para sistemas transdérmicos son conocidos por los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos y polihidroxílicos como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos como ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales adicionales que potencian la penetración incluyen derivados de fosfatidilo como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres como dimetil isosorbide y éter de monoetil dietilenglicol. Las formulaciones adecuadas potenciadoras de la penetración pueden incluir asimismo mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílico o polihidroxílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.

Los materiales aglutinantes adecuados para sistemas transdérmicos son conocidos para los expertos en la materia e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros estireno-butadieno y cauchos naturales y sintéticos. Como componentes de matriz pueden usarse asimismo éteres de celulosa, polietilenos derivados y silicatos. Pueden añadirse aditivos adicionales como resinas viscosas o aceites para incrementar la viscosidad de la matriz.

Para todos los regímenes de uso aquí desvelados para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, incluidas inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación de inhalación diaria será preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.

Los expertos en la materia apreciarán que el procedimiento particular de administración dependerá de diversos factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran los agentes terapéuticos. Sin embargo, se entenderá también que el nivel de dosis específico para cada paciente en concreto dependerá de una variedad de factores, incluidos, pero no limitados a la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de medicamentos y la gravedad de la dolencia sometida a terapia. Los expertos en la materia apreciarán también que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos dados para un número definido de días puede determinarse por los expertos en la materia utilizando pruebas de tratamiento convencionales.

Procedimientos generales de preparación

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. No obstante, se presentan los siguientes procedimientos de preparación generales para ayudar al lector a sintetizar los inhibidores de KDR, presentándose posteriormente ejemplos particulares más detallados en la sección experimental que describen los ejemplos de trabajo. El compuesto de referencia A se preparó por los procedimientos descritos en el documento WO 9835958 de Novartis.

Todos los grupos variables de estos procedimientos son según se describen en la descripción genérica, si no se definen específicamente en la exposición posterior. Cuando un grupo o sustituyente variable con un símbolo dado (es decir, R^{3}, R^{4}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3} o G^{4}) se usa más de una vez en una estructura dada, se entiende que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede cambiarse independientemente dentro del margen de definiciones dadas para dicho símbolo. Como se ha definido anteriormente, los compuestos de la invención contienen unidades de anillo, cada una de las cuales puede llevar independientemente entre 0 y 5 sustituyentes G^{1}, G^{3} o G^{4} que no se definan como H. Por el contrario, debe advertirse que en los esquemas de procedimientos generales citados más adelante, los sustituyentes G^{1}, G^{3} o G^{4} se usan como si su definición incluyera H, para mostrar dónde pueden existir dichos sustituyentes G^{1}, G^{3} o G^{4} en las estructuras, por sencillez en la representación gráfica. Sin embargo, con esta utilización no estándar no se pretende ningún cambio en la definición de G^{1}, G^{3} o G^{4}. Así, sólo para los propósitos de los esquemas de los procedimientos generales citados a continuación, G^{1}, G^{3} o G^{4} pueden ser H además de los radicales establecidos en dichas definiciones de G^{1}, G^{3} o G^{4}. Los componentes definitivos contienen de 0 a 5 grupos no hidrógeno de G^{1}, G^{3} o G^{4}.

Dentro de estos procedimientos generales, la variable M es equivalente al radical 33 en el que se permite que cada grupo o sustituyente variable varíe dentro de los límites definidos anteriormente para dicho símbolo.

Dentro de estos procedimientos generales, la variable Q^{1} es equivalente al radical 34 en el que L es N y se permite que cada grupo o sustituyente variable varíe dentro de los límites definidos anteriormente para dicho símbolo.

Dentro de estos procedimientos generales, la variable Q^{2} es equivalente al radical 35 en el que se permite que cada grupo o sustituyente variable varíe dentro de los límites definidos anteriormente para dicho símbolo.

Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado no pueden prepararse con todos los procedimientos enunciados más adelante. Dentro del ámbito de cada procedimiento se usan sustituyentes opcionales que son estables para las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.

Procedimiento general A. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-1, en los que R^{1}, R^{2}, R^{6}, M, X e Y se definen como se ha indicado anteriormente a través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el Procedimiento A. Así, se funcionalizan piridazinas (I-D) condensadas o sin condensar sustituidas de fácil preparación (según se describe en la solicitud de Novartis WO-9835958) en piridinas sustituidas de 2-aminocarbonilo de fórmula (I-D-1) mediante el uso de formamidas (II) en presencia de peróxido de hidrógeno y sales de hierro, según un procedimiento descrito en la bibliografía (Minisci y col.; Tetrahedron, 1985, 41, 4157).

Procedimiento A

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Procedimiento general B. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-2, en los que R^{1}, R^{2}, R^{6}, M, X e Y se definen como se ha indicado anteriormente y R^{3} es alquilo inferior a través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el Procedimiento B. Así, se funcionalizan piridazinas (I-D) condensadas o sin condensar sustituidas de fácil preparación (según se describe en la solicitud de Novartis WO-9835958) en piridinas sustituidas de 2-alcoxicarbonilo de fórmula (I-D-2) mediante el uso de monoalquiloxalatos (III) en presencia de S_{2}O_{8}^{-2}, ácido y cantidades catalíticas de AgNO_{3}, según un procedimiento descrito en la bibliografía (Coppa, F., y col.; Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Se forman entonces compuestos de fórmula I-D-2 en los que R^{3} es H por hidrólisis del éster con una base como hidróxido de sodio en metanol / agua. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-3 en los que los grupos R^{6} son independientemente tal como se ha definido anteriormente, pero en especial incluyen compuestos en los que ningún R^{6} es H a partir del ácido (I-D-2, R^{3} = H) por tratamiento con amina IV en presencia de un agente de acoplamiento como DCC (diciclohexilcarbodiimida).

Procedimiento B

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Procedimiento general C. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-4, en los que M, X, R^{1}, R^{2} y Q^{1} se definen como se ha indicado anteriormente a través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el Procedimiento C. Así, se hace reaccionar un ácido cetónico sustituido que tiene estructura V, en el que R^{1} y R^{2} junto con los carbonos a los que están unidos son un fenilo condensado opcionalmente sustituido o un heterociclo de 6 eslabones condensado, con permanganato de potasio según el procedimiento de Hatam, N. A.R.; Whiting, D. A. J. Chem. Soc. C 1969 1921. Se preparan convenientemente compuestos de fórmula VI en los que R^{1} y R^{2} son alquilo inferior según los procedimientos suministrados en la patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1980). Posteriormente se trata el diácido en bruto de fórmula VI con hidrazina para proporcionar piridazinona VII (véanse las condiciones específicas de reacción en Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Se trata la piridazinona VII con un agente de cloración como oxicloruro fosforoso dando una especie dicloro intermedia que se somete a hidrólisis bajo tratamiento acuoso para proporcionar cloropiridazina VIII. Se trata el ácido clorado VIII con un nucleófilo de fórmula IX en presencia de una base como hidruro de sodio. Se reduce el ácido resultante X con un agente reductor como BH_{3}:THF según el procedimiento de Tilley, J. W.; Coffen D. L.; Schaer, B. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Se hace reaccionar el alcohol del producto XI con una base y 4-halo-piridilo opcionalmente sustituido, 4-halo-pirimidilo opcionalmente sustituido o 4-halo-piridazilo (XII) opcionalmente sustituido para proporcionar el compuesto de la invención de fórmula I-D-4 (véanse condiciones específicas de la reacción en Barlow, J. J.; Block, M. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. G.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).

Procedimiento C

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38

Procedimiento general D. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-5, en los que M, X, Q^{2} y Z se definen como se ha indicado en el Procedimiento D en el que los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de dichos grupos protectores se completa en etapas adecuadas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Así, según el procedimiento de Bernard, A. M.; Cocco, M. T.; Congiu, C.; Onnis, V.; Piras, P. P. Synthesis 1998 317, se hacen reaccionar ariloxiacetonitrilos de estructura XIII con acilo hidrazinas de estructura XIV en presencia de una base como etóxido de sodio para proporcionar productos de fórmula XV. Los compuestos de fórmula XV sufren una ciclación bajo tratamiento con un ácido como ácido p-toluensulfónico para proporcionar ftalizonas de fórmula XVI. El tratamiento de estas últimas con un agente de cloración como oxicloruro fosforoso produce cloruros de iminoílo de fórmula general XVII. La conversión de los compuestos de la invención de fórmula I-D-5 se lleva a cabo por tratamiento con un nucleófilo de fórmula IX en presencia de una base como hidruro de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente como tolueno o tetrahidrofurano. La presencia de un éter corona apropiado para el catión, como 18-corona-6 en el caso de potasio a menudo acelera esta reacción.

Procedimiento D

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Procedimiento general E. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-6, en los que R^{1}, R^{2}, M, G^{3}, q y X se definen como se ha indicado anteriormente a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento E. Así, se alquilan 4-metilpiridazinas sustituidas de fácil preparación en piridinas de 2-aminocarbonilo sustituidas de fórmula XIX mediante el uso de una base fuerte como diisopropilamida de litio, hidruro de sodio o DBU, seguido de la adición de 4-halopiridinas de fórmula (XIX). Este procedimiento tiene su mayor utilidad en aquellos casos en que R^{1}, R^{2} y el anillo de piridazina forman conjuntamente un radical de ftalazina, q es 1, el sustituyente está en la posición 2 del anillo de piridina y dicho sustituyente es -CON(R^{6})_{2}.

Procedimiento E

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Las 4-metilpiridazinas de fórmula XVIII se preparan fácilmente a partir de ácidos o ésteres de fórmula XX por medio de un procedimiento en tres etapas que implica (uno) ciclación con hidrazina, (dos) reacción con un agente de deshidratación o cloración como pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo y (tres) adición de un nucleófilo de fórmula IX:

41

Las 4-halopiridinas de fórmula XIX son fáciles de preparar para los expertos en la materia. El compuesto XIX-A en el que Q es 1 y en la posición 2 de la piridina se encuentra un sustituyente -CON(R^{6})_{2} se obtiene a partir de los conocidos hidrocloruro de 2-clorocarbonilo-4-cloro-piridina XXI y amina XXII del modo siguiente:

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Procedimiento general F. Alternativamente, se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-7-A a I-D-7-E, en los que R^{1}, R^{2}, M, Q^{1} y X se definen como se ha indicado anteriormente, a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento F. Este procedimiento es útil particularmente en los casos en que B es un 4-piridilo sustituido o sin sustituir, en cuyo caso XXIV es una 4-halopiridina. Así, se alquilan compuestos de fórmula XXIII dando compuestos de la invención de fórmula I-D-7-A mediante el uso de una base como hidruro de sodio, DBU o carbonato de potasio, seguido de la adición de productos intermedios halogenados de fórmula XXIV. Entonces se hidrolizan y descarboxilan opcionalmente las piridazinas resultantes de fórmula I-D-7-A por tratamiento con ácido o base acuosos calientes dando compuestos de la invención de fórmula I-D-7-B.

Alternativamente, el tratamiento de I-D-7-A con base acuosa como NaOH a temperatura ambiente seguido de acidificación produce compuestos de la invención de estructura I-D-7-C. Este ácido puede tratarse a continuación con diazoalcano dando compuestos de la invención I-D-7-D o con amoniaco o una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento como DCC (diciclohexilcarbodiimida) dando compuestos de la invención de estructura I-D-7- E.

Procedimiento F

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Los productos intermedios de fórmula XXIII se preparan del modo siguiente por medio de procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Así, se tratan diésteres fácilmente asequibles de fórmula XXVI con hidrazina en un disolvente adecuado dando un compuesto de fórmula XXVII. La reacción de XXVII con un agente de cloración adecuado, como POCl_{3}, produce una 1,4-dicloropiridicina que después se hace reaccionar con un nucleófilo IX como un fundente o en presencia de una base adecuada como trietilamina N-metilmorfolina dando XXVIII. Véase J. Chem. Soc. 1948, 777-782 para una preparación de XXVIII en la que M es 4-clorofenilo, X es NH y R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente con el anillo de piridazina son ftalazina. Alternativamente se usa un agente de bromación como POBr_{3} y los productos intermedios contienen bromo en vez de cloro. Se espera que los agentes de yodación sean igualmente útiles en este procedimiento. El producto intermedio clave de estructura XXIII se forma a partir de XXVIII por adición de ácido de Meldrum en presencia de una base como NaH, seguido de etanólisis en presencia de una base como trietilamina.

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Procedimiento general G. Alternativamente, se preparan convenientemente los compuestos de fórmula I-D-8 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, R^{6} y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento G. Así, se usan los procedimientos descritos en Martin, I.; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 o los procedimientos A o B anteriores mediante sustitución de éster piridin-4-carboxílico fácilmente asequible XXIX para I-D para convertir XXIX en XXX. Seguidamente se procede a la reducción del éster según se describe en Martin y col. con un agente reductor suave como NaBH_{4} de tal forma que el sustituyente de amida permanece sin cambios dando alcohol XXXI. Después se calienta el alcohol XXXI en una base como DBU con cloropiridazina XXVIII dando el compuesto de la invención con fórmula I-D-8.

Procedimiento G

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Procedimiento general H. Se preparan convenientemente los compuestos de la invención que tienen fórmula
I-D-9 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, R^{6}, q y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente y W es un enlace o -CH_{2}- a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento H. Este procedimiento es especialmente útil cuando q es 1 y XXXII es 4-cloropiridina. Alternativamente, en este procedimiento pueden usarse otras 4-halopiridinas, como 4-fluoropiridina. Así, se convierten 4-cloropiridinas fácilmente asequibles XXXII en productos intermedios de fórmula XXXIII mediante el uso de procedimientos generales según A o B anteriores por sustitución de la
4-cloropiridina dando I-D. La reacción de XXXIII con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio produce un tiol que tiene fórmula XXXIV. Alternativamente, se convierte la función alcohólica del producto intermedio XXXI obtenido del procedimiento G en un grupo saliente por reacción con cloruro de metanosulfonilo y una base adecuada como trietilamina y se hace reaccionar el producto intermedio resultante con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio dando un tiol que tiene de fórmula XXXV. Ya tenga el tiol fórmula XXXIV o XXXV, se hace reaccionar con el producto intermedio XXVIII obtenido del procedimiento F y una base adecuada como diisopropiletilamina en DMF u otro disolvente adecuado dando I-D-9.

Procedimiento H

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Procedimiento general I. Se preparan convenientemente los compuestos de la invención que tienen fórmula I-D-10 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, R^{6}, q y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento I. Así, se hace reaccionar el alcohol de fórmula XI del procedimiento C con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada seguido de hidrogenosulfuro de potasio o de sodio dando tiol XXXVI. Después se hace reaccionar el tiol con 4-cloropiridina XXXIII obtenida del procedimiento H en presencia de una base adecuada como trietilamina dando el compuesto de la invención I-D-10. En vez de XXXIII pueden usarse 4-fluoropiridinas opcionalmente sustituidas análogas. Alternativamente, se convierte XI en un producto intermedio halogenado de fórmula XXXVII por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia y se hace reaccionar XXXVII con tiol XXXIV obtenido del procedimiento H dando I-D-10. También puede convertirse el producto intermedio XXXVII en producto intermedio XXXVI por tratamiento con KHS o NaHS.

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Procedimiento general J. Se preparan convenientemente los compuestos de la invención que tienen fórmula I-D-11 o I-D-12 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, W y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente y un sulfóxido o sulfona en la estructura a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento J. Los compuestos de reacción de esta invención que contienen un grupo tio bien como parte de un sustituyente G^{1}, G^{3} o G^{4} o bien como parte de Y según se muestra en la estructura representativa XXXVIII pueden convertirse a los compuestos de la invención con un radical de sulfóxido como en I-D-11 por tratamiento con un equivalente de ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno o cloroformo (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920, 1996) o por tratamiento con peryodato de sodio en metanol/agua a entre 0ºC y temperatura ambiente (J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993). Después pueden eliminarse por cromatografía los productos secundarios esperados que consisten en mezclas de varios óxidos de N y la sulfona I-D-12. La sulfona I-D-12 se obtiene por el uso de un equivalente adicional de MCPBA o preferentemente por el uso de permanganato de potasio en ácido acético/agua (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986) o por el uso de peróxido de hidrógeno en ácido acético (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1098, 1979). En aquellos casos en que los óxidos de N no deseados se conviertan en un producto significativo, pueden reconvertirse en los sulfóxidos o sulfonas deseados por hidrogenación en etanol/ácido acético con paladio en catalizadores de carbono (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474).

Procedimiento J

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Experimental Ejemplo 1 Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

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A un matraz de 3 bocas cargado con 1-(4-cloroanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metilo] ftalazina (para preparación, véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98) (0,828 g, 2,39 mmol) en N-metilformamida anhidra (4,8 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,12 ml, 2,39 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidratado (0,33 g, 1,19 mmol). Se añadió peróxido de hidrógeno (0,256 ml, 8,35 mmol; 30% en peso solución en agua) gota a gota para mantener la temperatura interna por debajo de 80ºC. A continuación se agitó la reacción de color vino resultante a 70ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se enfrió con hidróxido de sodio acuoso (10 ml) al 10% seguido de amoníaco acuoso (\sim100 ml). Se filtró el precipitado marrón resultante a través de un tampón de celita, y se extrajo el filtrado con metanol-diclorometano (3 x 100 ml) al 10%. Se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} filtrado y se evaporaron in vacuo. Se purificó el aceite en bruto por cromatografía de columna instantánea (acetona-diclorometano al 10% seguido de metano-acetona-diclorometano 1:4:20 v/v). La recristalización en metanol proporcionó 0,165 g (0,404 mmol, rendimiento 17%) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,28 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,9, 1H), 8,58 (d, J = 7,4, 1 H), 8,49 (d, J = 5,4, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,89 a 7,99 (m, 5H), 7,51 (dd, J = 5,1, 1,7, 1H), 7,38 (dd, J = 7,1, 1,9, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,75 (d, J = 4,9, 3H); EM ES 404 (M+H)^{+}, calc. 403; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:4:15 v/v) R_{f} = 0,74.

Ejemplo 2 Preparación de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

50

Se usó el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1, pero sustituyendo N-metilformamida por formamida para preparar el compuesto del título (0,065 g, 0,167 mmol, rendimiento 19%). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,27 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,6, 1H), 8,49 (d, J = 4,5, 1H), 8,12 (d, J = 7,7, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,90 a 8,00 (m, 5H), 7,59 (s ancho, 1H), 7,53 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2H), 4,66 (s, 2H); EM ES 390 (M+H)^{+}, calc. 389; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:4:15 v/v) R_{f} = 0,31.

Ejemplo 3 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(3-piridilmetoxi)ftalazina

51

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml seco con una barra de agitación y una entrada de argón. Se cargó el matraz con 1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina (R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (2,00 g, \sim6,12 mmol), 3-piridil-carbinol (Aldrich) (10,02 g, 91,85 mmol) y DBU (18,3 ml, \sim18,7 g, \sim123 mmol). Se calentó la reacción a 125ºC durante 28 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió agua destilada (400 ml) con agitación. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se secó el producto orgánico combinado (MgSO_{4}) y se concentró dando un sólido tostado, que se purificó por cromatografía con gel de sílice (diclorometano al 100% \rightarrow acetona/diclorometano al 50%) dando el compuesto limpio deseado como un sólido blanco (1,24 g, 3,42 mmol; rendimiento 56%). TLC (acetona/diclorometano al 20%): R_{f} = 0,48.

Ejemplo 4 Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico

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Etapa 1

Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)-ftalazina

53

En la etapa 1 de la preparación del ejemplo 4 se usó el procedimiento general utilizado para la preparación del ejemplo 3 a partir de 1-cloro-(4-(4-clorofenilamino) ftalazina y 4-piridil-carbinol; (rendimiento 87%). TLC (acetona/diclorometano al 20%): R_{f} = 0,26.

Etapa 2

Precaución: esta reacción es potencialmente explosiva y se han observado exotermias violentas latentes, especialmente si se calienta la reacción y existe peróxido de hidrógeno sin reaccionar. Se disolvió el producto de la etapa 1 anterior (0,600 g, 1,65 mmol) en 16,5 ml de N-metil-formamida. Se cargó la reacción con ácido sulfúrico (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de FeSO_{4}.7H_{2}O (0,115 g, 0,413 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 15 min y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno/agua al 30% en peso (0,338 ml, 3,31 mmol) (se observó exotermia). El análisis por TLC después de 1 h indica reacción completada al 50%. Se cargó de nuevo la reacción con ácido sulfúrico concentrado (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de FeSO_{4}.7H_{2}O (0,115 g, 0,413 mmol). Se añadieron a la reacción 6 partes alícuotas de peróxido de hidrógeno/agua al 30% en peso (cada parte alícuota es de 0,338 ml, 3,31 mmol) durante 3 h. Se agitó la mezcla marrón opaca durante 24 h a 30ºC. Entonces el análisis por TLC indica ausencia de material de partida. Se enfrió la reacción con carbonato de potasio saturado (100 ml) y se filtraron los sólidos por lavado con agua. Se extrajo la capa acuosa con dietil éter (3 x 175 ml) y se secó y concentró el producto orgánico combinado (MgSO_{4}) dando un sólido naranja. Se purificó el producto en bruto por cromatografía de gel de sílice (diclorometano al 100% \rightarrow acetona/diclorometano al 10%) dando el compuesto deseado limpio como un sólido tostado (64 mg, 0,152 mmol; rendimiento 9%). TLC (acetona/diclorometano al 10%). R_{f} = 0,38.

Ejemplo 5 Preparación de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico

54

Se usó el procedimiento general utilizado para la preparación del ejemplo 4 para preparar 5 a partir de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)ftalazina y formamida; (rendimiento 10%). TLC (diclorometano/acetona/trietilamina 7,5:1,0:0,5): R_{f} = 0,42.

Ejemplo 6 Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

55

Se usó el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1, para preparar el compuesto del título (0,15 g, 0,33 mmol, rendimiento 33%) a partir de 1-(3-bromoanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina (para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}): 9,30 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1, 1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (t, 1,8, 1H), 8,13 (d, J = 8,3, 1H), 7,88 a 8,01 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,2, 1H), 7,18 (d, J = 7,7, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,75 (d, J = 4,9, 3H); EM ES 449 (M+H)^{+}, calc. 448; TLC (acetona-diclorometano al 20%) R_{f} = 0,37.

Ejemplo 7 Preparación de amida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

56

Se usó el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 1, pero sustituyendo N-metilformamida por formamida, para preparar el compuesto del título (0,059 g, 0,13 mmol, rendimiento 10,6%) a partir de 1-(3-bromoanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina (para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}): 9,31 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,5, 1H), 8,05 (s ancho, 1H), 7,89 a 7,99 (m, 4H), 7,59 (s ancho, 1H), 7,53 (dd, J = 5,1, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,0, 1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 4,68 (s, 2H); EM ES 434/436 (M+H)^{+} p/ 1Br, calc. 433; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:4:15 v/v) R_{f} = 0,59.

Ejemplo 8 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-[(2-fenil-4-piridil)metil]ftalazina

57

Etapa 1

Preparación de 2-(2-fenilpiridin-4-ilideno)indan-1,3-diona

58

Con exclusión de aire, se calentó a 200ºC una mezcla de anhidrido ftálico (4,38 g, 29,5 mmol) y 2-fenil-4-picolina (5,0 g, 29,5 mmol). Se agitó la reacción fundida a 200ºC durante 14 h hasta que se formó un precipitado amarillo. Se enfrió la reacción a 100ºC y se añadió etanol (300 ml). Se calentó a reflujo en etanol la masa marrón resultante durante 1 h y se sonicó en un baño de agua para descomponer el compuesto. Se filtró y trituró el precipitado en etanol (100 ml) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (3,2 g, 10,7 mmol, rendimiento 36%). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 12,06 (s ancho, 1H), 9,04 (d, J = 1,3, 1H), 8,68 (dd, J = 6,7, 1,3, 1H), 8,17 (d, J = 6,7, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 5,2, 2H), 7,61 a 7,64 (m, 3H), 7,45 a 7,53 (m, 4H); EM ES 300 (M+H)^{+}, calc. 299; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:2:8 v/v) R_{f} = 0,32.

Etapa 2

Preparación de 4-[(2-fenil-piridinil)metil]-1(2H)-ftalazinona

59

Se agitó una mezcla de 2-(2-fenil-piridin-4-ilideno)-indan-1,3-diona (3,1 g, 10,4 mmol) e hidrazina hidratada (9,7 ml) a 130ºC bajo argón durante 5 h. Se enfrió y filtró la mezcla de reacción. Se disolvió el sólido pegajoso resultante en acetato de etilo (250 ml) y a continuación se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} filtrado y se evaporó in vacuo. La trituración del éter produjo el compuesto del título como un sólido marrón claro (2,82 g, 9,0 mmol, rendimiento 86%). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 12,59 (s ancho, 1H), 8,52 (d, J = 4,6, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,0, 1H), 7,95 a 8,03 (m, 4H), 7,78 a 7,91 (m, 2H), 7,40 a 7,49 (m, 3H), 7,21 (d, J = 6,5, 1H), 4,39 (s, 2H); EM ES 314 (M+H)^{+}, calc. 313; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:2:8 v/v) R_{f} = 0,40.

Etapa 3

Una mezcla de 4-cloroanilina (1,63 g, 12,76 mmol), pentóxido de fósforo (1,81 g, 12,76 mmol) e hidrocloruro de trietilamina (1,76 g, 12,76 mmol) se calentó y se agitó bajo argón a 200ºC durante 1,5 h o hasta que se formó una masa fundida homogénea. A esta masa fundida se le añadió 4-[(2-fenil-piridinil)-metil]-1(2H)-ftalazinona (1,0 g, 3,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 200ºC durante 2 h. Se enfrió a 100ºC la masa negra sólida resultante. Se añadió metanol (\sim100 ml) y agua (\sim400 ml) y se sonicó la mezcla de reacción hasta que la masa negra se hizo soluble. A continuación se añadió diclorometano (250 ml) para formar una capa bifásica, y se añadió amoníaco concentrado (\sim5 ml) para ajustar la reacción a pH = 8. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (acetona/diclorometano al 15%) produjo 1,25 g (2,96 mmol, rendimiento 93%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1, 1H), 8,49 (d, J = 4,9, 1H), 8,19 (d, J = 8,2, 1H), 7,89 a 8,02 (m, 7H), 7,36 a 7,48 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 5,0, 1,3, 1H), 4,60 (s, 2H); EM ES 423 (M+H)^{+}, calc. 422; TLC (acetona-diclorometano al 20%) R_{f} = 0,29.

Ejemplo 9 Preparación de 1-[4-(4-piridiloxi)fenilamino]-4-(4-piridilmetil)ftalazina

89

Una mezcla de 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para preparación véase la patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98) (0,540 g, 2,11 mmol) y 4-(4-aminofenoxi)piridina (1,18 g, 6,33 mmol) en 1-butanol anhidro (8,4 ml) se agitó bajo argón a 130ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción con carbonato de potasio acuoso saturado (\sim50 ml) y a continuación se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea en acetona-diclorometano-metanol 7:11:2 v/v proporcionó el compuesto del título como un aceite (0,340 g, 0,84 mmol, rendimiento 40%). RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3, 1H), 8,41 a 8,44 (m, 4H), 8,10 (d, J = 8,2, 1H), 7,90 a 8,03 (m, 4H), 7,30 (d, J = 5,9, 2H), 7,17 (d, J = 9,2, 2H), 6,91 (d, J = 5,8, 2H), 4,56 (s, 2H); EM ES 406 (M+H)^{+}, calc. 405; TLC (metanol-acetona-diclorometano 1:7:12 v/v) R_{f} = 0,08.

Ejemplo 10 Preparación de 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina

60

Se usó el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 9 para preparar el compuesto del título (0,06 g, 0,17 mmol, rendimiento 4,3%) sustituyendo 4-(4-aminofenoxi)piridina por 5-aminoindano. RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,01 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2, 1H), 8,42 (dd, J = 4,3, 1,4 2H), 8,05 (d, J = 8,6, 1H), 7,85 a 7,95 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,28 (dd, J = 4,3, 1,4, 2H), 7,16 (d, J =8,1, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,79 a 2,89 (m, 4H), 1,96 a 2,07 (m, 2H); EM ES 353 (M+H)^{+}, calc. 352; TLC (metanol-acetona-diclorometano 3:17:80 v/v) R_{f} = 0,20.

Ejemplo 11 Preparación de dihidrocloruro de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-il

\hbox{carboxílico}

61

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml seco con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 ml). Se añadió HCl en MeOH (3,8 N) gota a gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido naranja con éter:MeOH 2:1 (5 ml) seguido de éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (61 mg, 0,13 mmol, rendimiento 21%); p.f. 255ºC (dec.); RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,93-8,96 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,6, 3H); EM ES (M+H)^{+} 404; TLC (diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,44; Anal. calc. C_{22}H_{22}N_{5}OCl_{3}.0,5H_{2}O. C 54,39, H 4,36, N 14,42, Cl 21,89; observado C 54,39, H 4,37, N 14,30, Cl 20,17.

Ejemplo 12 Preparación de dimetanosulfonato de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

62

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY 50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (90 \mul, 1,24 mmol) a la solución. Se concentró la solución a mitad de volumen por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a 0ºC antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo con éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (309 mg, 0,52 mmol, rendimiento 84%); p.f. 245-249ºC; RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,82 (dd, J = 1,8, 5,2, 1H), 8,72-8,87 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,1, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,20-8,27 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,7, 3H), 2,33 (s, 6H); EM ES (M+H)^{+} = 404; TLC (diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,45; Anal. calc. C_{24}H_{26}N_{5}O_{7}S_{2}Cl.0,6H_{2}O. C 47,57, H 4,51, N 11,56, Cl 5,85 S 10,58%; observado C 47,57, H 4,50, N 11,43, Cl 5,88, S 10,88.

Ejemplo 13 Preparación de dihidrocloruro de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY 50-9323 (250 mg, 0,16 mmol) en MeOH caliente (10 ml). Se añadió HCl (3,8 N, \sim2 ml) gota a gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido naranja con éter:MeOH 2:1 (\sim5 ml) y a continuación con éter (\sim5 ml). Se secó el sólido en un horno al vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (34 mg, 0,073 mmol, rendimiento 11%); p.f. 180-198ºC; RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,00-9,03 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,37-8,41 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 25, 6H), 4,78 (s, 2H); EM ES (M+H)^{+} = 390; TLC (diclorometano-acetona 95:5) R_{f} = 0,44; Anal. calc. C_{21}H_{18}N_{5}OCl_{3}. C 54,51, H 3,92, N 15,13, Cl 22,98; observado C 54,31, H 4,03, N 13,93, Cl 22,72.

Ejemplo 14 Preparación de dimetanosulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico

63

Se equipó un matraz de fondo redondo de 25 ml con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY 50-9323 (250 mg, 0,64 mmol) en MeOH caliente (8 ml). Se añadió a la solución ácido metanosulfónico (93 \mul, 1,28 mmol). Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a 0ºC antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo con éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (382 mg, 0,66 mmol, rendimiento 99%); p.f. 156-161ºC; RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,82 (dd, J = 2,0, 5,5, 1H), 8,55 (d, J = 4,5, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,22-8,25 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); EM ES (M+H)^{+} = 390; TLC (diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,18; Anal. calc. C_{23}H_{24}N_{5}O_{7}S_{2}Cl\cdot1,5H_{2}O. C 45,38, H 4,46, N 11,50, Cl 5,82, S 10,53; observado C 45,38, H 4,28, N 11,27, Cl 5,85, S 10,93.

Ejemplo 15 Preparación de dihidrocloruro de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carbo- xílico

64

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY 50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) en EtOH caliente (10 ml). Se añadió a la solución HCl en MeOH (3,8 N, \sim2 ml) gota a gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen mediante evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo con éter (\sim5 ml). Se secó el sólido en un horno de vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (320 mg, 0,67 mmol, rendimiento 91%); p.f. 143-145,2ºC; RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 11,87 (s, 1H), 9,18 (d, J = 8,8, 1H), 8,66 (d, J = 5,2, 1H), 8,40 (d, J = 8,8, 1H), 8,18-8,30 (m, 4H); 7,77 (dd, J =1,3 5, 1H), 7,74 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 4H), 5,65 (s, 2H); EM ES (M+H)^{+} = 406; TLC (diclorometano-acetona 95:5) R_{f} = 0,184; Anal. calc. C_{21}H_{18}N_{5}O_{2}Cl_{3}\cdot0,8H_{2}O. C 51,07, H 4,02, N 14,18, Cl 21,53, observado C 51,07, H 4,13, N 14,77, Cl 20,42.

Ejemplo 16 Preparación de dimetanosulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico

65

Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY 50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) en EtOH caliente (10 ml). Se añadió a la solución ácido metanosulfónico (0,1 ml, 1,48 mmol). Se concentró la solución a mitad de volumen mediante evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo con éter (\sim5 ml). Se secó el sólido en un horno de vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (393 mg, 0,66 mmol, rendimiento 89%); p.f. 75-80ºC; RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 11,23 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,2, 1H), 8,67 (d, J = 4,8, 1H), 8,43 (d, J = 9,2, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 5,1, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 18,9 Hz, 4H), 5,66 (s, 2H), 2,37 (s, 6H); EM ES (M+H)^{+} = 406; TLC (diclorometano-acetona 95:5) R_{f} = 0,195; Anal. calc. C_{23}H_{24}N_{5}O_{8}S_{2}Cl\cdot1,6H_{2}O. C 44,06, H 4,37, N 11,17, Cl 5,65, S 24,51, observado C 44.06, H 4,35, N 11,18, Cl 5,74, S 10,64.

Ejemplo 17 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-[5-(4-piridil)-1H-1,2,4-triazolil-3-iltio]ftalazina

66

Una mezcla de hidrocloruro de 1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina (R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (275 mg; 0,84 mmol), 5-(4-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (303 mg, 1,67 mmol), diisopropiletilamina (3 ml) y dimetilformamida (3 ml) se calentaron a 100ºC bajo argón durante 15 h. Se disolvió el residuo del producto resultante en acetato de etilo y se lavó la solución resultante con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo del producto en bruto por cromatografía de gel de sílice usando metanol al 4% en cloruro de metileno dando 29 mg del compuesto del título puro, R_{f} = 0,36 (metanol al 10% en cloruro de metileno).

Ejemplo 18 Preparación de 1-(4-isopropilfenilamino)-4-[5-(4-piridil)-1H-1,2,4-triazolil-3-iltio]ftalazina

67

Usando el método del ejemplo 17 y 1-cloro-4-(4-isopropilfenilamino)ftalazina (250 mg, 0,84 mmol) en vez de hidrocloruro de 1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina se produjeron 21 mg de compuesto del título puro, R_{f} = 0,28 (metanol al 10% en cloruro de metileno).

Ejemplo 19 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilsulfonil)ftalazina

68

Puede fundirse 1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina (R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (2,00 g; \sim6,12 mmol) con un equivalente de 4-mercaptopiridina a 140ºC aproximadamente durante unos 10-30 min dando un residuo que se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y luego se evaporó al vacío. El residuo puede purificarse por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de cloruro de metileno puro a acetona al 50% en cloruro de metileno dando 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)ftalazina pura. El tioéter intermedio puede agitarse como una solución en ácido acético mientras se añade peróxido de hidrógeno acuoso al 30% en pequeñas porciones hasta que el análisis TLC indica que se han consumido todos los materiales de partida. Se aísla el producto en bruto por dilución con acetato de etilo, lavando con solución de carbonato acuoso para eliminar el ácido acético y con evaporación in vacuo. El compuesto de la invención puro puede obtenerse por cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando gradientes de cloruro de metileno/acetona.

Ejemplo 20 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilsulfinil)ftalazina

69

Siguiendo el procedimiento general de Proudfoot y col. (J. Org. Chem. 58, 6996-700, 1993), la 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)ftalazina del ejemplo 19 puede agitarse con un equivalente de peryodato de sodio en metanol/agua durante varios días a temperatura ambiente para producir el compuesto del título, que puede aislarse en forma pura por cromatografía de gel de sílice utilizando gradientes de cloruro de metileno/metanol.

Ejemplo 21 Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)piridazina

70

Etapa 1

Se añadió hidruro de sodio (302 mg, 12,6 mmol) a una mezcla de 3,6-dibromo-piridazina (500 mg, 2,10 mmol, para preparación véase Pwdrali y col.; J. Org. Chem.; 23, 1958; 778) y 4-piridilcarbinol (229 mg, 2,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0ºC bajo argón. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó a 50ºC bajo argón durante 6 h. Después de enfriarla a 0ºC, la mezcla naranja resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se enfrió el exceso de hidruro de sodio con agua hasta que no se formaron burbujas. Se recogió la capa orgánica y se lavó con salmuera (3 x 10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo, lo que produjo 400 mg (1,50 mmol, rendimiento 71%) de 1-bromo-4-(4-piridilmetoxi)piridazina como un aceite. El producto en bruto tenía la pureza suficiente para dar lugar a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. RMN-^{1}H (MeOH- d_{4}) 8,52-8,54 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,60 (s, 2H); EM LC 266 M+269 (M+3H)+, calc. 266; TLC (acetato de etilo-hexanos 3:2 v/v) R_{f} = 0,20.

Etapa 2

Se añadió 4-cloroanilina (29 mg, 0,22 mmol), cantidad catalítica de (R)-(+)2,2'-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftilo (1 mg), tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (0,6 mg) y t-butilóxido de sodio (26 mg, 0,27 mmol) a 1-bromo-4-(4-piridilmetoxi)piridazina (50 mg, 0,19 mmol) en tolueno (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 12 h bajo argón. La mezcla de reacción se volvió marrón oscura al calentarla. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente in vacuo. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa dando el compuesto del título (6 mg, rendimiento 10%). RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}), 8,51 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 5,49 (s, 2H); EM ES 3131 (M+H)^{+}, 315 (M+3H)^{+}m 316 (M+4H)^{+}, calc. 312; TLC (metanol-cloruro de metileno 5:95 v/v) R_{f} = 0,2.

Ejemplo 22 Preparación de 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilcianometil)ftalazina

71

Etapa 1

Se sonicó hidrocloruro de 4-piridilacetonitrilo (5,00 g, 32,3 mmol) en 40 ml de THF durante 10 min, y se añadió la mezcla a una solución THF de 10 ml de NaH (1,55 g, 64,7 mmol) utilizando un embudo de goteo mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de la adición, se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió 1,4-dicloroftalazina (3,22 g, 24,3 mmol) a la mezcla. La mezcla viró a rojo instantáneamente. Se mantuvo la reacción durante otras 4 h, y se vertió la mezcla en solución de NH_{4}Cl en frío. Se filtró el sólido rojo resultante, se lavó con H_{2}O y se secó dando 4,4 g de 1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina (65%); p.f. 265ºC (dec); RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,00 (s, 1H), 7,39-8,60 (m, 8H); LC/EM MH^{+} 281,4.

Etapa 2

Se calentó a reflujo durante 10 h una mezcla de 1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina (570 mg, 2,03 mmol) y
5-aminoindano (320 mg, 2,40 mmol) en 20 ml de n-butanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el sólido en 50 ml de diclorometano y se lavó con solución de KOH 4 M y H_{2}O. Se separó la capa orgánica y se secó (MgSO_{4}). Se purificó el producto (420 mg, 55%) mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando EtOAc/MeOH (20:1) como eluyente. R_{f} 0,7; p.f. 122-123ºC; RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,15 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,20-8,60 (m, 12H); LC/EM MH^{+} 378,4.

Ejemplo 23 Preparación de 1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina

72

Se usó el procedimiento de la preparación del ejemplo 22 para preparar el compuesto del título 5-aminoindano sustituyendo el 5-aminoindano por 6-aminobenzotiazol (360 mg, 240 mmol) y la 1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina por 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98, 520 mg, 2,03 mmol). El producto puro tenía las características siguientes: p.f. 163-164ºC; R_{f} = 0,6 (EtOAc:MeOH = 20:1); RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta 4,65 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,96 (m, 5H), 8,40 (s, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,82 (s, 2H), 9,11 (s, 2H); LC/EM MH^{+} 370,4.

Protocolos biológicos y datos de prueba in vitro Ensayo KDR

El dominio de cinasa citosólica de KDR cinasa se expresó como una proteína de fusión 6His en células de insectos Sf9. Se purificó la proteína de fusión del dominio de KDR cinasa sobre una columna de quelación de Ni^{++}. Se recubrieron placas ELISA de 96 pocillos con 5 \mug de poli(Glu4;Tyr1) (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) en 100 \mul de tampón HEPES (HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Thimerosal al 0,02%) a 4º durante toda la noche. Antes del uso, se lavó la placa con tampón de NaCl, HEPES y se bloquearon las placas con BSA al 1%, Tween 20 al 0,1% en tampón de NaCl, HEPES.

Se diluyeron en serie los compuestos de prueba en DEMO al 100% desde 4 mM a 0,12 \muM en diluciones semilog. Estas diluciones se diluyeron a la vigésima parte en H_{2}O para obtener soluciones del compuesto en DEMO al 5%. Después de cargar la placa de ensayo con 85 \mul de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,5, KCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 3 mM, glicerol al 0,05%, Tritón X-100 al 0,005%, mercaptoetanol 1 mM, con o sin ATP 3,3 \muM), se añadieron 5 \mul de los compuestos diluidos al volumen de ensayo final de 100 \mul. Las concentraciones finales estuvieron comprendidas entre 10 \muM y 0,3 nM en DEMO al 0,25%. El ensayo se inició por la adición de 10 \mul (30 ng) de dominio de KDR cinasa.

Se incubó el ensayo con compuesto de prueba o vehículo en solitario con agitación suave a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se lavaron los pocillos y se ensayaron las fosfotirosinas (PY) con una anti-fosfotirosina (PY), mAb clon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, Nueva York). Se detectaron complejos PY/anti-PY con un conjugado IgG/HRP antirratón (Amersham International plc, BuckinghaEMhire, Inglaterra). Se cuantificó la fosfotirosina por incubación con 100 \mul de solución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry, sustrato de peroxidasa TMB Microwell 1 Componente). El desarrollo del color se detuvo con la adición de 100 \mul de solución de interrupción basada en HCl al 1% (Kirkegaard y Perry, Solución de Interrupción TMB 1 Componente).

Las densidades ópticas (DO) se determinaron espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placa de 96 pocillos, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Se restaron los valores de DO de fondo (no ATP en ensayo) de todas las DO y se calculó la inhibición porcentual de acuerdo con la ecuación:

% Inhibición = \frac{\text{(DO (control vehículo) - DO (con compuesto)) x 100}}{\text{DO (control vehículo) - DO (no ATP añadido)}}

Se determinaron los valores CI_{50} con un programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando concentración del compuesto frente a inhibición porcentual. Los compuestos que tienen CI_{50} < 100 nM en este ensayo incluyen los de los ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 23. Los compuestos que tienen valores de CI_{50} comprendidos entre 100 nM y 1.000 nM incluyen los de los ejemplos 8, 9 y 22. Los que tienen valores medidos de CI_{50} > 1.000 nM incluyen los de los ejemplos 3, 17, 18 y 21.

Ensayo de mecanismo celular-Inhibición de fosforilación KDR 3T3

Se desarrollaron células NIH3T3 que expresan el receptor de KDR de longitud completa en DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, Nueva York) suplementadas con suero de ternera recién nacida al 10%, baja glucosa, 25 mM/l de piruvato de sodio, hidrocloruro de piridoxina y 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies, Inc., Grand Island, Nueva York). Se mantuvieron las células en matraces T75 I-revestidos de colágeno (Becton Dickinson Labware, Bedford, Massachusetts) en atmósfera de CO_{2} al 5% humidificada a 37ºC.

Se aplicaron quince mil células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos revestida de colágeno I- en el medio de crecimiento DMEM. Seis horas más tarde, se lavaron las células y se sustituyó el medio por DMEM sin suero. Después de cultivo durante toda la noche para poner las células en reposo, se sustituyó el medio por solución salina con tampón fosfato de Dulbecco (Life Technologies, Inc., Grand Island, Nueva York) con albúmina bovina al 0,1% (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri). Después de añadir diversas concentraciones (0-300 nM) de compuestos de prueba a las células en concentración final al 1% de DEMO, se incubaron las células a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se trataron las células con VEGF (30 ng/ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de estimulación con VEGF, se retiró el tampón y se lisaron las células por adición de 150 ml de tampón de extracción (Tris 50 mM, pH 7,8, suplementado conglicerol al 10%, BGP 50 mM, EDTA 2 mM, NaF 10 mM, NaVO_{4} 0,5 mM y TX-100 al 0,3%) a 4ºC durante 30 minutos.

Para valorar la fosforilación del receptor se añadieron 100 microlitros de cada lisado celular a los pocillos de una placa ELISA prerrevestida con 300 ng de anticuerpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California). Después de una incubación de 60 minutos, se lavó la placa y se ensayó el KDR ligado con fosfotirosina usando una anti-fosfotirosina mAb clon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, Nueva York). Se lavó la placa y se incubaron los pocillos con conjugado IgG/HRP antirratón (Amersham International plc, BuckinghaEMhire, Inglaterra) durante 60 minutos. Se lavaron los pocillos y se cuantificó la fosfotirosina por adición de 100 \mul por pocillo de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry, sustrato de peroxidasa TMB Microwell 1 Componente). Se detuvo el desarrollo de color por adición de 100 \mul de solución de interrupción basada en HCl al 1% (Kirkegaard y Perry, Solución de Interrupción TMB 1 Componente).

Las densidades ópticas (DO) se determinaron espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placa de 96 pocillos, (SpectraMax 250, Molecular Devices). Se restaron los valores de DO de fondo (sin adición de VEGF) de todas las DO y se calculó la inhibición porcentual de acuerdo con la ecuación:

% Inhibición =\frac{\text{(DO (control VEGF) - DO (con compuesto de prueba)) x 100}}{\text{DO (control vehículo) - DO (no ATP añadido)}}

Se determinaron los valores CI_{50} con un programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando concentración del compuesto frente a inhibición porcentual. Los compuestos que tienen CI_{50} < 20 nM en este ensayo incluyen los de los ejemplos 2, 6, 7, 11, 15 y 16. Los compuestos que tienen valores de CI_{50} comprendidos entre 20 nM y 50 nM incluyen los de los ejemplos 1, 4, 5, 8, 10, 12, 13 y 14. Los que tienen valores medidos de CI_{50} > 50 nM incluyen los de los ejemplos 9 y 21.

Modelo de angiogénesis Matrigel®

Preparación de tapones de Matrigel y fase in vivo : Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, Massachusetts) es un extracto de membrana basal de un tumor murino compuesto principalmente por laminina, colágeno IV y proteoglicano de sulfato de heparano. Se proporciona como un líquido estéril a 4ºC, pero rápidamente forma un gel sólido a 37ºC.

Se mezcló Matrigel líquido a 4ºC con células tumorales humanas SK-MEL2 que se transfectaron con un plásmido que contenía el gen VEGF murino con un marcador seleccionable. Se desarrollaron las células tumorales in vitro bajo selección y se mezclaron las células con Matrigel líquido frío a una velocidad de 2 x 10^{6} por 0,5 ml. Se implantó subcutáneamente medio mililitro cerca de la línea media abdominal usando una aguja de calibre 25. Se dosificaron los compuestos de prueba como soluciones en etanol/Cremaphor EL/solución salina (12,5%:12,5%:75%) a 30, 100 y 300 mg/kg po una vez al día a partir del día de la implantación. Se aplicó eutanasia a los ratones 12 días después de la implantación y se recogieron sedimentos de Matrigel para el análisis de su contenido de hemoglobina.

Ensayo de hemoglobina: Se colocaron los sedimentos de Matrigel en 4 volúmenes (p/v) de tampón de lisis a 4ºC (Tris 20 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, Tritón X-100 al 1% [EM Science, Gibbstown, Nueva Jersey] y cóctel inhibidor de proteasa sin EDTA completo [Mannheim, Alemania]), y se homogeneizó a 4ºC. Se incubaron los homogeinizados en hielo durante 30 minutos con agitación y se centrifugaron a 14 K x g durante 30 minutos a 4ºC. Se transfirieron los sobrenadantes a tubos de microfuga enfriados y se guardaron a 4ºC para ensayo de hemoglobina.

Se suspendió hemoglobina de ratón (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) en agua en autoclave

\hbox{(BioWhittaker,}

Inc., Walkersville, Maryland) a 5 mg/ml. Se generó una curva estándar desde 500 microgramos/ml a 30 microgramos/ml en tampón de lisis (ver más arriba). Se añadieron la curva estándar y las muestras de lisado a 5 microlitros/pocillo en duplicado a una placa de 96 pocillos de poliestireno. Usando el equipo de hemoglobina de plasma de Sigma (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) se reconstituyó sustrato TMB en 50 ml de solución de ácido acético a temperatura ambiente. Se añadieron cien microlitros de sustrato a cada pocillo, seguido de 100 microlitros/pocillo de solución de peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente. Se incubó la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos.

Las densidades ópticas se determinaron espectrofotométricamente a 600 nm en un lector de placa de 96 pocillos, SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System (Molecular Devices, Sunnyvale, California). De todos los pocillos se restaron las lecturas de tampón de lisis de fondo.

El contenido de hemoglobina de muestra total se calculó de acuerdo con la siguiente invención:

Hemoglobina total = (Volumen de lisado de muestra) x (Concentración de hemoglobina)

De cada muestra Matrigel de hemoglobina total con células se restó la hemoglobina total media de muestras Matrigel sin células. Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:

% Inhibición = \frac{\text{(Hemoglobina total media en lisados tumorales tratados con medicamento) x 100}}{\text{(Hemoglobina total media en lisados tumorales no tratados)}}

Los ejemplos 1 y 2 mostraron una actividad significativa en este ensayo para 30, 100 y 300 mg/kg po sid con inhibición > 50% de contenido de hemoglobina total de las muestras de Matrigel obtenidas de animales dosificados con respecto a los de los animales de control de vehículo.

Para los expertos en la materia resultarán evidentes otras formas de realización de la invención a partir de la consideración de esta especificación o de la práctica de la invención desvelada en la presente memoria descriptiva. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente a título ilustrativo, de manera que el alcance y el espíritu verdaderos de la invención están indicados por las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural general:

73

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) forman conjuntamente un puente de estructura

74

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

75

en el que uno de los elementos del anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por medio de los átomos terminales; y

en el que

m es 0 o un número entero de 1 a 2; y

G^{1} es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por:

\sqbullet -N(R^{6})_{2};

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet halógeno;

\sqbullet alquilo;

\sqbullet alquilamino sustituido con amino;

\sqbullet alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con hidroxi;

\sqbullet alquilamino sustituido con carboxi;

\sqbullet alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior;

\sqbullet -OR^{6};

\sqbullet -SR^{6};

\sqbullet -S(O)R^{6};

\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};

\sqbullet alcoxi inferior halogenado;

\sqbullet alquiltio inferior halogenado;

\sqbullet alquilsulfonilo inferior halogenado;

\sqbullet -OCOR^{6};

\sqbullet -COR^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -NO_{2};

\sqbullet -CN;

\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido);

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

R^{3} es H o alquilo inferior;

R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido por

\sqbullet H;

\sqbullet alquilo inferior;

\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; y

p es 0 ó 1;

Y se selecciona del grupo constituido por:

\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH u OAcilo;

\sqbullet -CH_{2}-O-;

\sqbullet -CH_{2}-S-;

\sqbullet -CH_{2}-NH-;

\sqbullet -O-;

\sqbullet -S-;

\sqbullet -NH-;

\sqbullet -(CH_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-(CH_{2})_{s}-;

\sqbullet -(CH_{2})_{n}-C(G^{2})(H)-(CH_{2})_{s}-;

en la que

n y s son cada uno independientemente 0 ó 1; y

G^{2} se selecciona del grupo constituido por -CN; -CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y -CH_{2}N(R^{6})_{2}.

\sqbullet -O-CH_{2}-;

\sqbullet -S(O)-;

\sqbullet S(O)_{2}-;

\sqbullet -SCH_{2}-;

\sqbullet -S(O)CH_{2};

\sqbullet -S(O)_{2}CH_{2}-;

\sqbullet -CH_{2}S(O)-; y

\sqbullet -CH_{2}S(O)_{2}-.

A y D representan independientemente N o CH;

L representa N o CH;

con la salvedad de que

a) el número total de átomos de N en el anillo que contiene a A, D y L es 1 ó 2; y

b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un átomo de N.

q es 1 ó 2;

G^{3} se selecciona del grupo constituido por

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet -OR^{6};

\sqbullet -SR^{6};

\sqbullet -S(O)R^{6};

\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -S(O)_{2}N(R^{6})_{2};

\sqbullet -CN;

\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroarilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido);

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

q' representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo de fenilo y es 0, 1, 2 ó 3; y

los radicales G^{4} se seleccionan del grupo constituido por:

\sqbullet -N(R^{6})_{2};

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet halógeno;

\sqbullet alquilo;

\sqbullet alquilo sustituido con halógeno;

\sqbullet alquilo sustituido con hidroxi;

\sqbullet alquilo sustituido con carboxi;

\sqbullet alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con amino;

\sqbullet alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con hidroxi;

\sqbullet alquilamino sustituido con carboxi;

\sqbullet alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior;

\sqbullet alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior;

\sqbullet -OR^{6};

\sqbullet -SR^{6};

\sqbullet -S(O)R^{6};

\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};

\sqbullet alcoxi inferior halogenado;

\sqbullet alquiltio inferior halogenado;

\sqbullet alquilsulfonilo inferior halogenado;

\sqbullet -OCOR^{6};

\sqbullet -COR^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -CH_{2}OR^{3};

\sqbullet -NO_{2};

\sqbullet -CN;

\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido);

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

a)

76

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4};

T^{3} representa S, O, CHG^{4}, C(H)_{2}, o NR^{3}; y

el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;

b)

77

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4};

con la salvedad de que pueden ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y

el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{2} terminales; y

c)

78

en la que cada T^{5} y T^{6} representan independientemente O, S, CHG^{4}, C(H)_{2} o NR^{3}; y

el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{5} terminales;

con la salvedad de que:

i) un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N; y

ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están separados por al menos un átomo de carbono;

y con las salvedades adicionales de que:

- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo;

- cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, -OCON(R^{6})_{2}, -NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano;

- el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive.

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

2. Un compuesto que tiene la fórmula estructural general:

79

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) forman conjuntamente un puente de estructura

80

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales, y cualquier grupo G^{1} está situado en un átomo de No terminal del puente; o

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

81

en el que

m es 0 o un número entero de 1 a 2; y

\sqbullet -N(R^{6})_{2};

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet halógeno;

\sqbullet -OR^{6} en el que R^{6} representa un alquilo inferior;

\sqbullet -NO_{2};

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y

R^{3} es H o alquilo inferior;

R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido por

\sqbullet H;

\sqbullet alquilo inferior;

\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente sustituido;

y p es 0 ó 1;

Y se selecciona del grupo constituido por:

\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH;

\sqbullet -CH_{2}-O-;

\sqbullet -S-;

\sqbullet -NH-;

\sqbullet -S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-;

\sqbullet -C(CN)(H)-;

\sqbullet -O-CH_{2}-;

\sqbullet -S(O)-; y

\sqbullet S(O)_{2}-;

q es 1;

G^{3} se selecciona del grupo constituido por:

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -S(O)_{2}N(R^{6})_{2};

los radicales G^{4} se seleccionan del grupo constituido por:

\sqbullet -N(R^{6})_{2};

\sqbullet halógeno;

\sqbullet alquilo inferior;

\sqbullet alquilo inferior sustituido con halógeno;

\sqbullet -OR^{6};

\sqbullet -SR^{6};

\sqbullet -S(O)R^{6};

\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};

\sqbullet alcoxi inferior halogenado;

\sqbullet alquiltio inferior halogenado;

\sqbullet alquilsulfonilo inferior halogenado;

\sqbullet -OCOR^{6};

\sqbullet -COR^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -CH_{2}OR^{3};

\sqbullet -NO_{2};

\sqbullet -CN;

\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido);

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

a)

82

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4};

T^{3} representa S, O, CHG^{4}, CH_{2}, o NR^{3}; y

b)

83

en la que cada T^{5} y T^{6} representan independientemente O, S, CHG^{4}, CH_{2} o NR^{3}; y

con la salvedad de que:

ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O separados por al menos un átomo de carbono;

y con las salvedades adicionales de que:

- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 6 átomos en el anillo

- cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero afectado por un estado caracterizado por angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho estado.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho estado es proliferación tumoral; retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un trastorno ampolloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.

6. Un compuesto que tiene la fórmula estructural general:

84

en la que

R^{1} y R^{2}:

i) forman conjuntamente un puente de estructura

85

en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales; y cualquier grupo G^{1} está situado en un átomo de No terminal del puente; o

ii) forman conjuntamente un puente de estructura

86

en el que

m es 0 o un número entero de 1 a 2, y

\sqbullet -N(R^{6})_{2};

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet halógeno;

\sqbullet -OR^{6}, en el que R^{6} representa alquilo inferior;

\sqbullet -NO_{2};

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

R^{3} es H o alquilo inferior;

R^{6} se selecciona independientemente del grupo constituido por

\sqbullet H;

\sqbullet alquilo inferior;

\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente sustituido;

y p es 0 ó 1;

Y se selecciona del grupo constituido por:

\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH;

\sqbullet -CH_{2}-O-;

\sqbullet -S-;

\sqbullet -NH-;

\sqbullet -S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-;

\sqbullet -C(CN)(H)-

\sqbullet -O-CH_{2}-;

\sqbullet -S(O)-; y

\sqbullet S(O)_{2}-;

q es 0 ó 1;

G^{3} se selecciona del grupo constituido por

\sqbullet alquilo inferior;

\sqbullet -NR^{3}COR^{6};

\sqbullet -CO_{2}R^{6};

\sqbullet -CON(R^{6})_{2};

\sqbullet -S(O)_{2}N(R^{6})_{2};

q' representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo de fenilo y es 1, 2 ó 3; y

los radicales G^{4} se seleccionan del grupo constituido por:

\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

\sqbullet heteroariloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido);

\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;

\sqbullet -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);

a)

87

en la que cada T^{2} representa independientemente N, CH o CG^{4};

T^{3} representa S, O, CHG^{4}, CH_{2}, o NR^{3}; y

b)

88

con la salvedad de que:

ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} es O, el otro T^{5} es S, CR^{4}G^{4}, C(R^{4})^{2} o NR^{3}; y

iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están separados por al menos un átomo de carbono;

y con las salvedades adicionales de que:

- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 6 átomos en el anillo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 6 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero afectado por un estado caracterizado por angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto según la reivindicación 6 que es eficaz para tratar dicho estado.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho trastorno es proliferación tumoral; retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un trastorno ampolloso asociado con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.

10. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

a) Metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

b) Amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

c) Metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil] piridin-2-il carboxílico;

d) Amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico;

e) Metilamida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

f) Amida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

g) 1-(4-clorofenilamino)-4-[(2-fenil-4-piridil)metil]ftalazina;

h) 1-[4-(4-piridiloxi)fenilamino]-4-(4-piridilmetil)ftalazina;

i) 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;

j) Dihidrocloruro de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin -1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

k) Dimetanosulfonato de metilamida de ácido 4-[4-(4- clorofenilamino) ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

l) Dihidrocloruro de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

m) Dimetanosulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico;

n) Dihidrocloruro de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico;

o) Dimetanosulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il carboxílico;

p) 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilcianometil)ftalazina; y

q) 1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.