ES2219652T3 - Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol, un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents
Derivados de 2,3-dihidro-1h-isoindol, un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la recaptacion de serotonina.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN DERIVADOS DE 2,3-DIHIDRO-1H-ISOINDOL DE LA FORMULA (I) DONDE R{SUB, 1}-R{SUB, 5} Y X SON COMO SE DEFINEN AQUI Y UN PROCESO PARA SU PREPARACION. LOS COMPUESTOS SON UTILES COMO INHIBIDORES DE RECAPTACION DE SEROTONINA Y, ADEMAS, PUEDEN SER UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DEPRESION, DESORDENES COMPULSIVOOBSESIVOS, TARTAMUDEOS Y TRICOTILOMANIA.
Description
Derivados de
2,3-dihidro-1H-isoindol,
un procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de
la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a derivados de
2,3-dihidro-1H-isoindol,
a procedimientos para su fabricación y a su uso como inhibidores de
la recaptación de serotonina.
La presente invención proporciona derivados de
2,3-dihidro-1H-isoindol
de fórmula (I)
en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}; R_{2} es hidrógeno u
OR_{9};
o R_{1} y R_{2} pueden tomarse conjuntamente
formando un grupo carbonilo; o
R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno u
OR_{9};
o R_{3} y R_{4} pueden tomarse conjuntamente
formando un grupo carbonilo;
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} o aril-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} o aril-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o aril-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o ciano;
Y es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o ciano;
m es 0, 1 ó 2;
n es 3 ó 4;
p es 2, 3 ó 4;
con las siguientes condiciones;
cuando R_{1} y R_{2} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{3} y R_{4} tomados
conjuntamente no pueden ser un grupo carbonilo; y
cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{1} y R_{2} tomados
conjuntamente no pueden ser un grupo carbonilo; y
cuando R_{1} y R_{3} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{2} y R_{4} no pueden ser OH;
y
cuando R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente
forman un grupo carbonilo, R_{2} es OH y R_{5} es
4-piridilo, R_{1} no puede ser C_{6}H_{5};
o una de sus sales de adición farmacéuticamente
aceptable, o cuando sea aplicable, uno de sus isómeros geométricos u
ópticos o una de sus mezclas racémicas.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para preparar estos compuestos, y a composiciones
farmacéuticas, y a un procedimiento para usar los compuestos como
inhibidores de la recaptación de serotonina.
Los compuestos de esta invención son útiles como
inhibidores de la recaptación de serotonina y, como tales, pueden
ser útiles para el tratamiento de depresión, trastornos
obsesivo-compulsivos (OCD), tartamudeo y
tricotilomanía.
A no ser que se especifique o indique de otro
modo, se aplicarán las siguientes definiciones a lo largo de toda
la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas.
El término alquilo
C_{1}-C_{6} significará un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y
ramificada.
El término halógeno significará flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término arilo significará un grupo fenilo
sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es,
de forma independiente, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, trifluorometilo o
nitro.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y
reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dado
incluirá todos los estereoisómeros e isómeros ópticos cuando tales
isómeros existan.
Además, una fórmula química o nombre dado
incluirá sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida de esta invención son
compuestos de fórmula I en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{6} o
-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
cuando R_{6} y R_{7} son alquilo
C_{1}-C_{6}; y n es 3;
R_{2} es hidrógeno u OR_{9}; cuando R_{9}
es hidrógeno; o
R_{1} y R_{2} tomados juntos forman
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{HC-R _{10} }}---
,
R_{3} es hidrógeno o;
R_{4} es hidrógeno u OR_{9}; cuando R_{9}
es hidrógeno;
o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un grupo carbonilo;
cuando Y es halógeno y m es 1;
cuando R_{8} es aril-alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos más preferidos son los de fórmula
I en la que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o
(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, siendo R_{6} y R_{7}
alquilo C_{1}-C_{6}; n es 3;
R_{2} es hidrógeno u OR_{9}, siendo R_{9}
hidrógeno;
o R_{1} y R_{2} forman juntos
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{CH _{2} }}--- ,
---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{HC-CH _{3} }}---
R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno u OR_{9}; siendo R_{9}
hidrógeno; o
R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman un
grupo carbonilo.
Los compuestos de esta invención se preparan de
la forma siguiente. Los sustituyentes X, Y, R_{1} a R_{10}, m y
n son como se han definido antes a no ser que se especifique de
otro modo.
Para preparar compuestos de fórmula I, en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, se hace
reaccionar un
2,3-dihidro-1H-isoindol
de la fórmula
con un hidrocloruro de
4-cloro-piridina sustituido
proporcionando el compuesto Ia de la
fórmula
en la que (Y)_{m} se determina por el
sustituyente en el hidrocloruro de 4-cloropiridina.
Esta reacción tiene lugar de forma típica en un disolvente polar
aprótico tal como N,N-dimetilformamida o
N-metilpirrolidinona a una temperatura de
aproximadamente 90-150ºC durante 1 a 8
horas.
Se conoce
2,3-dihidro-1H-isoindol
en la bibliografía y se puede preparar como se describe en Organic
Syntheses, collective Vol. V, página 406 y página 1065.
Para preparar compuestos de fórmula I en la que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son distintos de hidrógeno, se
hace reaccionar un compuesto de fórmula
con una amina primaria de la
fórmula
o
H_{2}N(CH_{2})_{7}NR_{6}R_{7},
proporcionando compuestos de fórmula
II
El Compuesto II en el que R_{5} es
11 se conoce en la técnica y se describe en J. Het.
Chem., 16, 645 (1979).
El compuesto II se puede hacer reaccionar con un
haluro de alquil
C_{1}-C_{6}-magnesio
proporcionando el Compuesto III de fórmula
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}. Esta reacción tiene lugar de forma
típica en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una
temperatura de aproximadamente 0 a 40ºC durante 0,5 a 24
horas.
El compuesto III (R distinto de H) se puede hacer
reaccionar además tratando el mismo con pentóxido de fósforo u
otros agentes deshidratantes para preparar el compuesto IV de
fórmula
en la que A es 14 Los
estereoisómeros de este compuesto se pueden preparar y separar por
medios conocidos en la
técnica.
De forma alternativa, se puede reducir el
compuesto III con hidruro de litio y aluminio u otro agente
reductor adecuado en presencia de un catalizador tal como
AlCl_{3} para producir compuestos de fórmula I, en la que R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} se determinan por el grupo de inicial
sobre el compuesto precursor. Por ejemplo, si R_{3} y R_{4}
forman conjuntamente un grupo carbonilo y R_{2} es OH y R_{1}es
dimetilaminopropilo, el compuesto reducido final tendrá R_{1} como
dimetilaminopropilo. Estas reacciones se llevan a cabo de forma
típica en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una
temperatura de aproximadamente 0 a 40ºC durante 0,5 a 24 horas. Es
necesario agitar la mezcla de reacción durante un período de 20
minutos hasta 2 horas antes de inactivar con una solución saturada
de NH_{4}Cl u otro ácido adecuado.
Para preparar compuestos de fórmula I en la que
uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es fenilo, se reduce el
compuesto III en el que R es fenilo como se ha mostrado
anteriormente para proporcionar el compuesto V de fórmula
el Compuesto V se trata seguidamente con ácido
trifluoroacético seguido por un agente reductor tal como
trietilsilano para retirar el grupo OH. Esta reacción se lleva a
cabo de forma típica en un disolvente adecuado tal como
diclorometano, con
agitación.
El Compuesto IV se puede reducir adicionalmente
por hidrogenación catalítica usando un catalizador de material
noble para proporcionar un compuesto VI de fórmula
en la que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o
aril-alquilo C_{1}-C_{6}. Los
catalizadores de metal noble útiles para esta reacción incluyen
paladio, platino o rodio; siendo la elección preferida el paladio.
El catalizador de metal noble puede estar en forma de metal
soportado sobre una superficie inerte, tal como carbón, o como una
sal de óxido. Esta reacción tiene lugar de forma típica en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o etanol en un
recipiente con agitador a aproximadamente 25ºC a 50ºC durante 5 a 10
horas.
El compuesto VI se puede hacer reaccionar
adicionalmente para reducir el grupo carbonilo hasta un grupo OH
por tratamiento con hidruro de litio y aluminio. El grupo OH se
puede retirar, como se ha descrito anteriormente, por tratamiento
con ácido trifluoroacético y trietilsilano.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
para el tratamiento de depresión y/u OCD en virtud de su capacidad
para inhibir la recaptación de serotonina. Esto se muestra en el
siguiente ensayo.
Algunos investigadores han sugerido que sujetos
con hipofunción serotoninérgica comprenden un subgrupo bioquímico de
pacientes deprimidos. Otros reivindican que la función
serotoninérgica alterada determina el cambio asociado con trastorno
obsesivo-compulsivo.
Esta actividad se determina en un ensayo que mide
la recaptación de [^{3}H]-serotonina en cerebro
de rata completo y sinaptosomas hipotalámicos. El ensayo descrito a
continuación se usa como medio de rastreo bioquímico para posibles
antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina
(5-hidroxitriptamina (5HT)).
El transporte de [^{3}H]-5HT se
ha caracterizado en tejido del sistema nervioso central y se ha
encontrado que se puede saturar, es dependiente del sodio y la
temperatura, y está inhibido por ouabaína, inhibidores metabólicos,
análogos de triptamina y antidepresivos tricíclicos.
Procedimiento
Ratas Wistar CR macho (100 a 125 g)
Se prepara una carga de un litro que contiene las
siguientes sales.
| gramos/l | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KCl | 0,35 | 4,7 |
| MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O | 0,29 | 1,2 |
| KH_{2}PO_{4} | 0,16 | 2,2 |
| NaHCO_{3} | 2,10 | 24,9 |
| CaCl_{2} | 0,14 | 1,3 |
Antes de usar añadir 200 ml, por ensayo:
| Dextrosa | 2 mg/ml | 11,1 |
| Fosfato de iproniazida | 0,30 mg/ml | 0,1 |
Se airea la carga durante 60 minutos con O_{2}
al 95%/CO_{2} al 5%, se verifica el pH para asegurar que está a
7,4 \pm0,1 y luego se añade albúmina sérica bovina (Sigma nº Cat
A-7906) 1 mg/ml.
Se prepara una carga de 4 litros que contiene las
siguientes sales:
| gramos/l | mM | |
| NaCl | 31,68 | 135,5 |
| KCl | 1,40 | 4,7 |
| MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O | 1,16 | 1,2 |
| HEPES | 9,54 | 10,0 |
| CaCl_{2} | 0,56 | 1,3 |
| BSA | 4,0 | 1 mg/ml |
Mantener en hielo.
3. Solución de sacarosa: sacarosa 0,32 M que
contiene HEPES 5 mM y EDTA 0,1 mM, pH 7,3 usando base Tris.
4. Se prepara una solución madre 0,1 mM de
serotonina creatinina SO_{4} en HCl 0,01N. Esta se usa para diluir
la actividad específica de la 5HT radiomarcada.
5. Se usa sulfato de
5-[1,2-^{3}H(N)]-hidroxitriptamina
creatinina (serotonina), actividad específica 20 a 30 Ci/mmol.
La concentración final deseada de
[^{3}H]-5HT en el ensayo es 50 nM. El factor de
dilución es 0,8. La KHBB se prepara para que contenga 62,5 nM de
[^{3}H]-5HT.
Se añaden a 100 ml de KHBB.
| A) | 56,1 \mul de 5HT 0,1 mM | = | 56,1 nM |
| B) | 0,64 nmol de [^{3}H]-5HT | = | 6,4 nM |
| \overline{62,5 \ nM} |
6. Para la mayoría de ensayos, se prepara una
solución madre 0,5 mM del compuesto de ensayo inicialmente en 10
\mul de ácido acético glacial, 100 \mul de DMSO o 10 \mul del
disolvente de recristalización, al que se añaden aproximadamente 10
ml de agua destilada. Los compuestos se rastrean inicialmente por
duplicado en 3 concentraciones (10^{-8}, 10^{-7} y 10^{-6} M)
preparadas en agua. Para los compuestos que demuestran actividad
menor o igual que 10^{-7} en el rastreo inicial, se determinan
las CE_{50} a partir de 7 concentraciones; 10^{-9} a 10^{-6}.
Los intervalos de mayores o menores concentraciones se pueden usar
dependiendo de la potencia del compuesto. Para garantizar la
coherencia, con cada ensayo se lleva a cabo un patrón
clomipramina.
Se ha modificado el procedimiento de Percoll para
preparar sinaptosomas a partir del de Nagy, A.,
Delgado-Escueta, A.V.J. Neurochem. 43, 1114 (1984) y
Dunkley, P.R., Jarvie, R.E. Heath, J.W., Kidd, G. J., Rostas, J.A.P.
Brain Research 372, 115 (1986). Se decapitan ratas macho Wistar y se
extirpa rápidamente el cerebro. Se pesa el cerebro completo (menos
el cerebelo) y se homogeneiza en 15 volúmenes de solución de
sacarosa enfriada en hielo usando un homogeneizador
Potter-Elvejhem. Se llevan a cabo los siguientes
procedimientos en hielo. La homogeneización se realizará con 4 a 5
golpes de arriba hacia abajo a velocidades medias (posición 4,5 a 5)
para minimizar la lisis de sinaptosomas. El homogeneizado se
centrifuga a 1000 g (3000 rpm, rotor Sorvall SS-34)
durante 10 minutos a 0 a 4ºC. Se retira el líquido sobrenadante y se
distribuyen en capas aproximadamente 10 ml por tubo cuidadosamente
sobre un gradiente discontinuo de Percoll (catálogo de Sigma nº
P-1644): Percoll al 21% en solución de sacarosa en
el fondo (15 ml por tubo) y Percoll al 10% en el centro (10 ml,
coloreado con unas pocas gotas de rojo fenol para la
visibilidad).
Los tubos de gradiente de Percoll se colocan
cuidadosamente en un rotor Beckman SW-28 de cubeta
oscilante y se centrifugan en una ultracentrífuga Beckman XL90
usando el siguiente programa: velocidad, 11.000 rpm (15.000 g)
durante 30 minutos a 4ºC; aceleración y deceleración lenta (posición
de aceleración 9; posición de deceleración 3). Los tubos se retiran
cuidadosamente y se descarta la capa superior y la parte superior de
la capa media (roja) usando una pipeta Pasteur. Los sinaptosomas
están localizados en la banda blanca apelusada en la interfase entre
las capas de Percoll al 10% y 21%. Estos se extraen cuidadosamente,
se colocan en un tubo de centrífuga, se diluyen con KHBB y se
centrifugan a 21.000 g (13.000 rpm, rotor Sorvall
SS-34). El sedimento (sinaptosomas) se resuspende en
KHBB (10 vol por gramo de cerebro original en peso húmedo; 1 cerebro
menos el cerebelo pesa aproximadamente 1,2 g; son necesarios 2,5
cerebros por ensayo típico).
| 800 \mul | de KHBB con [^{3}H]-5HT |
| 20 \mul | de Vehículo o fármaco apropiado |
| 200 \mul | de concentración de suspensión de tejido |
Se añaden 200 \mul de suspensión de tejido a
cada uno de 24 tubos (a la vez) que contienen 20 \mul de vehículo
o fármaco en hielo. Tres minutos después, se añaden 800 \mul de
KHBB que contiene [^{3}H]-5HT y se agitan los
tubos en Vortex. Se desplaza la gradilla que contiene los 24 tubos
desde el baño de hielo a un baño de agua ajustado a 37ºC. Los tubos
se incuban durante 5 minutos en O_{2} a 95% / CO_{2} al 5%. La
recaptación finaliza por filtración a través de tiras de filtro
GF/B usando un recolector celular Brandel (las tiras de filtro están
previamente empapadas en tampón de filtración enfriado en hielo).
Los tubos se lavan una vez con 5 ml de tampón de filtración enfriado
en hielo. Los discos del filtro se colocan en viales de centelleo a
los cuales se añaden 10 ml de fluido de centelleo (EcoScint). Los
filtros se dejan reposar durante la noche antes de realizar el
recuento.
Para cada ensayo, se incuban 3 tubos con 20
\mul de vehículo a 37ºC y 0ºC. La recaptación activa es la
diferencia entre los recuentos por minuto (cpm) tomados a 37ºC y
0ºC. La inhibición porcentual a cada concentración es la media de
los dos determinantes. Los valores de CI_{50} se obtienen de un
análisis logarítmico de unidades de probabilidad (probit) usando
Litchfield nº 46 y Wilcoxon I: límites de confianza de CI_{50}
Sistema de Cálculo Farmacológico - versión 4,0.
\newpage
| Compuesto | Recaptación de 5HT CI_{50} (\muM) |
| Maleato de 2,3-dihidro-2-(4-piridil)-1H-isoindol | 0,88 |
| Fumarato de 2,3-dihidro-1-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol | 0,736 |
| Maleato de 2,3-dihidro-1-propil-2-(4-piridil)-1H-isoindol | 0,725 |
| Maleato de 2,3-dihidro-1-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol | 1,14 |
| Maleato de 2,3-dihidro-1-(2-metilpropil)-2-(4-piridil)-1H-isoindol | 0,849 |
| Fármacos convencionales | |
| Amitriptilina | 0,091 |
| Fluoxetina | 0,042 |
El alivio de la depresión y/u OCD se consigue
cuando los compuestos de la presente invención o compuestos que
forman in vivo compuestos de la presente invención, por
ejemplo, bioprecursores, se administran o proporcionan a un sujeto
que necesita dicho tratamiento como una dosis oral, parenteral o
intravenosa eficaz de desde 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día.
Se sobreentiende no obstante, que para cualquier sujeto particular,
las pautas de dosificación específicas se ajustarán conforme a las
necesidades particulares y al criterio profesional del personal
encargado o que supervise la administración del compuesto
anteriormente citado. Se sobreentiende además que las dosis
descritas en la presente memoria son únicamente ejemplos y que en
modo alguno limitarán el alcance o la puesta en práctica de la
invención.
Se pueden administrar a un sujeto cantidades
eficaces de los compuestos de la presente invención o compuestos
que forman in vivo compuestos de la presente invención por
uno cualquiera de diversos procedimientos, por ejemplo, por vía
oral en forma de cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma
de soluciones o suspensiones estériles, y en algunos casos por vía
intravenosa en forma de soluciones estériles. Los compuestos de la
presente invención, aunque eficaces por si mismos, se pueden
formular y administrar o proporcionar en forma de sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables con fines de estabilidad,
conveniencia de cristalización, mayor solubilidad y factores
similares.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables
preferidas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y
perclórico; así como ácidos orgánicos tales como los ácidos
tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico y
oxálico.
Los compuestos activos de la presente invención o
los compuestos que forman in vivo compuestos de la presente
invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un
diluyente inerte o con un vehículo comestible. Estos pueden estar
incluidos en cápsulas de gelatina o prensados en forma de
comprimidos. A efectos de la administración oral terapéutica, los
compuestos se pueden incorporar con excipientes y usarse en forma
de comprimidos, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones contendrán
o formarán al menos el 0,5% de compuesto activo, pero puede variar
dependiendo de la forma particular y pueden ser de forma conveniente
de 4% a aproximadamente 75% del peso de la unidad. La cantidad de
compuesto presente en dicha composición es tal que se obtendrá una
dosificación adecuada del compuesto activo. Composiciones y
preparaciones preferidas conforme a la presente invención se
preparan de modo que una forma de unidad de dosis oral contenga de
1,0 a 300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, pastillas, cápsulas, grageas y
similares también pueden contener los siguientes ingredientes; se
puede añadir un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma
tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un
agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel(tm),
almidón de maíz y similares; un lubricante tal como estearato de
magnesio o Sterodex®; un agente deslizante tal como dióxido de
silicio coloidal; y un agente edulcorante tal como sacarosa o
sacarina o un agente aromatizante tal como menta piperita,
salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad
de dosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como aceite
graso. Otras formas de unidad de dosis pueden contener diversos
materiales distintos que modifiquen la forma física de la unidad de
dosis, por ejemplo, como revestimientos. Así, comprimidos o
pastillas se pueden revestir con azúcar, goma laca u otros agentes
de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los
compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos
conservantes, tintes y colorantes y aromatizantes. Los materiales
usados para preparar estas composiciones serán farmacéuticamente
puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
A efectos de la administración parenteral
terapéutica, los compuestos activos de la invención o los
compuestos que forman in vivo compuestos de la presente
invención se pueden incorporar en una solución o suspensión. Estas
preparaciones contendrán al menos 0,1% del compuesto anteriormente
citado, aunque puede variar entre 0,5 y aproximadamente 30% del peso
del mismo. La cantidad de compuesto en dichas composiciones es tal
que se obtendrá una dosis adecuada de compuesto activo. Las
composiciones y preparaciones preferidas conforme a la presente
invención se preparan de modo que una unidad de dosis parenteral
contenga de 0,5 a 100 mg de compuesto activo.
Las soluciones o suspensiones también pueden
incluir los siguientes componentes; un diluyente estéril tal como
agua para inyección, solución salina, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes tales como EDTA; tampones tales como
acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad
tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral
puede introducirse en ampollas, jeringas desechables o viales de
varias dosis realizados en vidrio o plástico.
A continuación se presentan ejemplos de
formulaciones de composición farmacéutica tales como comprimidos,
supositorios y emulsiones:
| Ingredientes | En cada comprimido |
| Ingrediente activo | 300 mg |
| Polivinilpirrolidona | 22,5 mg |
| Lactosa | 61,75 mg |
| Alcohol 3A - 100% en volumen | 4,5 mg |
| Ácido esteárico | 9 mg |
| Talco | 13,5 mg |
| Almidón de maíz | 43,25 mg |
Se mezcla el compuesto activo, la
polivinilpirrolidona y la lactosa juntos y se hace pasar a través
de un tamiz de malla 40. Se añade el alcohol lentamente y se amasa
bien. Se tamiza la masa húmeda a través de un tamiz de malla 4. Se
granula en seco a 50ºC durante toda la noche. Se tamiza el granulado
seco a través de un tamiz de malla 20. Se tamiza el ácido
esteárico, el talco y el almidón de maíz a través de un tamiz de
malla 60 antes de mezclar en tambor con el granulado. Se comprime
usando un punzón cóncavo convencional de 1,1 cm. 10 comprimidos
pesan 4,5 g.
| Ingredientes | En cada supositorio |
| Ingrediente activo | 300 mg |
| Glicerina | 3.000 mg |
| Agua purificada | 200 mg |
Se calienta la glicerina en un recipiente
adecuado hasta aproximadamente 120ºC. Se disuelve el fármaco, con
agitación suave, en la glicerina calentada, después de lo cual se
añade agua purificada, se mezcla y se vierte inmediatamente la
mezcla en un molde adecuado.
| Ingredientes | Cantidad |
| Gelatina Tipo A* | 4 g |
| Ingrediente activo | 360 mg |
| Aroma, lo deseado | |
| Alcohol | 30 ml |
| Aceite | 250 ml |
| Agua purificada, c.s.p. | 500 ml |
Se añaden la gelatina y el fármaco a
aproximadamente 300 ml de agua purificada, se deja reposar durante
unos minutos, se calienta hasta que se disuelve la gelatina, luego
se eleva la temperatura hasta aproximadamente 98ºC y se mantiene
esta temperatura durante aproximadamente 20 minutos. Se enfría hasta
50ºC, se añade el aroma, el alcohol y agua purificada suficiente
para llegar a 500 ml. Se añade el aceite, se agita la mezcla a
conciencia y se hace pasar a través de un homogeneizador o un molino
coloidal hasta que el aceite está dispersado total y
uniformemente.
* preparado a partir de precursores tratados con
ácido; usado a un pH de aproximadamente 3,2.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
maleato de
2,3-dihidro-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-isoindol;
fumarato de
2,3-dihidro-3-hidroxi-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
fumarato de
2,3-dihidro-1-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-3-hidroxi-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
2,3-dihidro-3-metileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-(E)-3-etileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-(Z)-3-etileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-1-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-1-propil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-1-(2-metilpropil)-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
sesquifumarato de
2,3-dihidro-1-(dimetilaminopropil)-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
2,3-dihidro-1-hidroxi-1-fenil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
dimaleato de
2-(1-bencil-4-piperidinil)-2,3-dihidro-1-etil-1H-isoindol;
y
maleato de
2,3-dihidro-1-fenil-2-(4-piridil)-1H-isoindol.
Los siguientes ejemplos se presentan a título
ilustrativo y no se considerarán limitantes de la invención
descrita en la presente memoria. Todas las temperaturas se dan en
grados centígrado (ºC) a no ser que se indique de otro modo.
Se calentó a 130ºC durante 2 horas una mezcla de
2,3-dihidro-1H-insoindol
(5,87 g) e hidrocloruro de 4-cloropiridina (8,13 g)
en 30 ml de N-metilpirrolidinona. La reacción se
inactivó en agua y se lavó tres veces con acetato de etilo. La
solución acuosa se basificó con Na_{2}CO_{3} y se filtró un
sólido, se aclaró con agua y se secó. El sólido se hizo pasar a
través de una columna de florisil (metanol al 5%/acetato de etilo)
dando 2,78 g de un sólido. Se disolvió una porción de 1,60 g de este
sólido en metanol, se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y
se cristalizó la sal mediante la adición de éter, dando 1,48 g de
un sólido, p.f.: 223 - 224ºC. El sólido se recristalizó en metanol
dando 1,10 g de cristales, p.f.: 229 - 230ºC (descomposición).
| Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 65,38% C | 5,16% H | 8,97% N |
| Encontrado: | 65,30% C | 5,07% H | 8,91% N |
Se calentó a 100ºC durante 6 horas una mezcla de
2,3-dihidro-1H-isoindol
(5,27 g) e hidrocloruro de
4-cloro-3-fluoropiridina
(8,17 g) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La
reacción se inactivó en agua, se basificó con Na_{2}CO_{3}
sólido y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentró el disolvente dando un aceite que se purificó por
cromatografía ultrarápida (acetato de etilo/DCM), dando 1,20 g de un
sólido, p.f.: 124 - 133ºC. Este sólido se disolvió en metanol, se
trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y se cristalizó la sal
mediante la adición de éter, dando 1,20 g de un polvo, p.f.: 204 -
208ºC.
| Calculado para C_{11}H_{13}FN_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 61,82% C | 4,58% H | 8,48% N |
| Encontrado: | 61,86% C | 4,39% H | 8,43% N |
Se trató con 14,4 ml de una solución 3,0 M de
bromuro de metil magnesio una solución de
2-(4-piridil)ftalimida (8,08 g) en 250 ml de
tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 hora, se inactivó la
reacción con solución saturada de NH_{4}Cl, se diluyó con acetato
de etilo/agua y se lavaron los extractos orgánicos una vez con agua
y se secaron (NaCl saturado, MgSO_{4}). El disolvente se eliminó
dando 7,20 g de un polvo. Se recristalizó una porción de 2,1 g en
acetato de etilo y el sólido resultante se disolvió en metanol, se
trató con 1,1 equivalentes de ácido fumárico y se recristalizó la
sal en la solución mediante la adición de éter, dando 1,83 g de un
sólido, p.f.: 213 - 214ºC. El sólido se recristalizó seguidamente
en acetato de etilo/heptano, dando 1,52 g de un polvo, p.f.: 213,5
- 214ºC (descomposición).
| Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 60,67% C | 4,53% H | 7,86% N |
| Encontrado: | 60,74% C | 4,35% H | 7,78% N |
Se trató con 8 ml de ácido trifluoroacético
seguido por tratamiento con trietilsilano (1,16 ml) una solución de
2,3-dihidro-1-hidroxi-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol
(1,19 g) en 20 ml de diclorometano. Después de agitar 10 minutos,
la reacción se añadió a una solución de K_{2}CO_{3} diluida y la
fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se
concentraron dando 0,66 g de un aceite. El aceite se disolvió en
metanol y se trató con 1,1 equivalentes de ácido fumárico y la sal
se cristalizó mediante la adición de éter, dando 0,60 g de un
sólido. El sólido se combinó con otro lote y se recristalizó en
etanol/acetato de etilo, dando 0,62 g de un polvo, p.f.: 185 - 186ºC
(descomposición).
| Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 66,25% C | 5,56% H | 8,58% N |
| Encontrado: | 65,99% C | 5,49% H | 8,42% N |
Se trató una solución de
2-(4-piridil)-ftalimida (6,02 g) en
200 ml de tetrahidrofurano con un total de 11,8 ml de una solución
3,0 M de bromuro de etil magnesio. Después de agitar durante 1
hora, se inactivó la reacción con solución saturada de NH_{4}OH,
se diluyó con acetato de etilo/agua y se lavaron los orgánicos dos
veces con solución saturada de NaCl y se secaron (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó dando 6,26 g de un polvo, p.f.: 197 - 201ºC.
Se recristalizó una porción de 2,23 g en acetato de etilo/heptano y
el sólido resultante se disolvió en metanol, se trató con 1,1
equivalentes de ácido maleico y se eliminó el disolvente dando un
sólido que se recristalizó en metanol/éter dando 1,31 g de un polvo,
p.f.: 130 - 136ºC (descomposición).
| Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 61,62% C | 4,90% H | 7,56% N |
| Encontrado: | 61,95% C | 4,50% H | 7,56% N |
Se calentó a vacío a 200ºC durante 20 minutos una
mezcla de
2,3-dihidro-3-hidroxi-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona
(10,20 g) y pentóxido de fósforo (6,03 g). Se añadió seguidamente
agua con hielo y la mezcla se basificó con solución de
K_{2}CO_{3}. El sólido resultante se filtró, se secó y se hizo
pasar a través de una columna de florisil (acetato de etilo) dando
6,23 g de un sólido. Se recristalizó una porción de 2,0 g en
metanol dando 1,37 g de laminillas, p.f.: 173 - 174ºC.
| Calculado para C_{14}H_{10}N_{2}O: | 75,66% C | 4,54% H | 12,60% N |
| Encontrado: | 75,48% C | 4,46% H | 12,72% N |
Se añadió una solución de
2,3-dihidro-3-metileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona
(4,22 g) en 200 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de paladio
al 10% sobre carbón (0,95 g) en 50 ml de THF. El recipiente de
reacción se presurizó hasta 310 kPa con hidrógeno y se agitó
durante 6 horas. La filtración del catalizador y concentración del
disolvente dieron 3,85 g de un sólido. Se disolvió en metanol una
porción de 1,37 g, se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y
se cristaliza la sal mediante la adición de éter, dando 1,69 g de
laminillas, p.f.: 149 - 151ºC (descomposición).
| Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 63,53% C | 4,74% H | 8,23% N |
| Encontrado: | 63,52% C | 4,63% H | 8,14% N |
Se calentó a vacío a 205ºC durante 15 minutos una
mezcla de
2,3-dihidro-3-hidroxi-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona
(7,37 g) y pentóxido de fósforo (4,11 g). Se añadió agua con hielo
seguidamente y la mezcla se basificó con solución de
K_{2}CO_{3}. El sólido resultante se filtró, se secó y se hizo
pasar a través de una columna de florisil (acetato de etilo) dando
4,91 g de un sólido que era una mezcla de estereoisómeros. Se
obtuvo una porción de cada isómero puro mediante purificación de la
mezcla por HPLC (acetato de etilo 25-50%/DCM).
Se disolvió una porción de 1,40 g del isómero E
en metanol, se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y se
concentró el disolvente hasta un sólido. El sólido se recristalizó
en metanol dando 1,25 g de cristales, p.f.: 147 - 149ºC
(descomposición).
| Calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 64,77% C | 4,58% H | 7,95% N |
| Encontrado: | 64,62% C | 4,39% H | 7,94% N |
Se disolvió en metanol una porción de 1,42 g del
isómero Z de la mezcla de estereoisómeros preparada en el Ejemplo
8a, se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y se concentró
el disolvente hasta un sólido. El sólido se recristalizó en metanol
dando 1,55 g de un polvo, p.f.: 148 - 150ºC (descomposición).
| Calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 64,77% C | 4,58% H | 7,95% N |
| Encontrado: | 64,72% C | 4,28% H | 7,96% N |
Se añadió una solución de
2,3-dihidro-3-etileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona
(2,90 g) en 100 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de paladio
al 10% sobre carbón (0,95 g) en 50 ml de THF. El recipiente de
reacción se presurizó hasta 344,75 kPa con hidrógeno y se agitó
durante 7 horas. La filtración del catalizador y concentración del
disolvente dieron 2,65 g de un sólido, p.f.: 126 - 130ºC. Se
disolvió en metanol una porción de 1,36 g, se trató con 1,1
equivalentes de ácido maleico y la sal cristalizó mediante la
adición de éter, dando 1,76 g de un sólido, p.f.: 152 - 153ºC
(descomposición).
| Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 64,40% C | 5,12% H | 7,91% N |
| Encontrado: | 64,56% C | 5,21% H | 7,90% N |
Se trató con 31 ml de una solución 1M de hidruro
de litio y aluminio una solución de
2,3-dihidro-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona
(6,15 g) en 150 ml de tetrahidrofurano. La solución se agitó
durante 0,5 horas y luego se inactivó con una solución saturada de
NH_{4}Cl en agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y las
fases inorgánicas se filtraron; la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó dejando 5,60 g de un
sólido.
Se trató con 24 ml de ácido trifluoroacético una
solución de
2,3-dihidro-1-hidroxi-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol
(3,87 g) en 60 ml de diclorometano, seguido por tratamiento con
trietilsilano (3,50 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se
añadió la reacción a solución diluida de K_{2}CO_{3} y la fase
acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron
dando 3,02 g de un aceite. Se disolvió una porción de 1,38 g en
metanol y se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y se
cristalizó la sal mediante la adición de éter, dando 1,55 g de
cristales, p.f.: 138 - 139ºC (descomposición).
| Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 67,05% C | 5,92% H | 8,23% N |
| Encontrado: | 66,84% C | 5,95% H | 8,18% N |
Se añadió una solución de
3-hidroxi-3-propil-2-(4-piridil)-isoindol-1-(2H)-ona
(7,0 g) en 150 ml de tetrahidrofurano a una mezcla de hidruro de
litio y aluminio (52,2 ml de una solución 1 molar diluida con 50 ml
de THF) tratado con 2,32 g de cloruro de aluminio. La reacción se
agitó durante 0,5 horas y luego se inactivó con una solución
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con acetato de etilo;
las sales se filtraron y las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}).
El compuesto deseado se purificó por
cromatografía ultrarápida (trietilamina al 3%/acetato de etilo)
dando 2,94 g de un aceite. Se disolvió una porción de 1,26 g en
metanol, se trató con 1,1 equivalentes de ácido maleico y se dejó
que la sal cristalizara dando 1,35 g de un polvo, p.f.: 142 - 144ºC
(descomposición).
| Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 67,78% C | 6,26% H | 7,90% N |
| Encontrado: | 67,63% C | 6,08% H | 7,76% N |
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 11 se prepararon los siguientes compuestos:
Se trató con 15 ml de ácido trifluoroacético,
seguido por tratamiento con trietilsilano (2,20 ml) una solución de
2,3-dihidro-1-hidroxi-3-fenil-2-(4-piridinil)-1H-isoindol
(2,80 g) en 60 ml de diclorometano. Después de agitar durante 20
minutos, se añadió la reacción a una solución diluida de
K_{2}CO_{3} y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato
de etilo.
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua, se secaron y se concentraron dando un semisólido que se
trituró con éter dando 1,70 g de un polvo, p.f.: 187 - 191ºC. El
polvo se disolvió en metanol, se trató con 1,1 equivalentes de
ácido maleico y se cristalizó la sal mediante la adición de éter,
dando 1,80 g de un polvo, p.f.: 164 - 166ºC (descomposición).
| Calculado para C_{19}H_{16}N_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: | 71,12% C | 5,19% H | 7,21% N |
| Encontrado: | 71,01% C | 5,24% H | 7,25% N |
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
R_{2} es hidrógeno u OR_{9};
o R_{1} y R_{2} pueden tomarse conjuntamente
formando un grupo carbonilo;
R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno u
OR_{9};
o R_{3} y R_{4} pueden tomarse conjuntamente
formando un grupo carbonilo;
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6};
X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o ciano;
Y es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o ciano;
m es 0, 1 ó 2;
n es 3 ó 4;
p es 2, 3 ó 4;
con las siguientes condiciones;
cuando R_{1} y R_{2} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{3} y R_{4} tomados
conjuntamente no pueden ser un grupo carbonilo; y
cuando R_{3} y R_{4} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{1} y R_{2} tomados
conjuntamente no pueden ser un grupo carbonilo; y
cuando R_{1} y R_{3} son hidrógeno y R_{5}
es 4-piridilo, R_{2} y R_{4} no pueden ser OH;
y
cuando R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente
forman un grupo carbonilo, R_{2} es OH y R_{5} es
4-piridilo, R_{1} no puede ser C_{6}H_{5};
cuando R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente
son carbonilo y cuando R_{5} es
-(CH_{2})_{p}NR_{6}R_{7}, R_{1} no puede ser
fenilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{6} o
-(CH_{2})_{p}NR_{6}R_{7}, siendo cada uno de R_{6}
y R_{7} alquilo C_{1}-C_{6}, cuando R_{2} es
-OH o hidrógeno, respectivamente;
cuando cada uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno
y R_{5} es -(CH_{2})_{p}NR_{6}R_{7}, siendo cada
uno de R_{6} y R_{7} alquilo C_{1}-C_{6} y p
es 2, o R_{5} es
en la que R_{8} es hidrógeno, R_{3} y R_{4}
no pueden ser cada uno
hidrógeno;
cuando cada uno de R_{3}, R_{4} y R_{2} es
hidrógeno y R_{5} es -(CH_{2})_{p}NR_{6}R_{7},
siendo cada uno de R_{6} y R_{7} alquilo
C_{1}-C_{6}, y p es 2-3,
entonces R_{1} no puede ser fenil-alquilo
C_{1}-C_{6}; en la que "fenilo" en cada
caso está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada
uno de los cuales es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, trifluorometilo o
nitro;
o una de sus sales de adición farmacéuticamente
aceptable, o cuando sea aplicable, uno de sus isómeros geométricos
u ópticos o una de sus mezclas racémicas.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{6} o
-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7}, siendo R_{6} y R_{7}
alquilo C_{1}-C_{6} y siendo fenilo como se
define en la reivindicación 1;
R_{2} es hidrógeno u OH;
o R_{1} y R_{2} tomados conjuntamente
forman
o una de sus sales de adición farmacéuticamente
aceptable, o cuando sea aplicable, uno de sus isómeros geométricos u
ópticos o una de sus mezclas
racémicas;
R_{3} es hidrógeno;
R_{4} es hidrógeno u OH;
o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman
un grupo carbonilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y R_{8} es bencilo; o una de sus
sales de adición farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, que
es:
maleato de
2,3-dihidro-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
fumarato de
2,3-dihidro-1-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-1-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-1-propil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
o
maleato de
2,3-dihidro-1-(2-metilpropil)-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
5. Un compuesto según la reivindicación 2, que
es:
maleato de
2,3-dihidro-2-(3-fluoro-4-piridil)-1H-isoindol;
fumarato de
2,3-dihidro-3-hidroxi-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-3-etil-3-hidroxi-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
2,3-dihidro-3-metileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-3-metil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-(E)-3-etileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-(Z)-3-etileno-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
maleato de
2,3-dihidro-3-etil-2-(4-piridil)-1H-isoindol-1-ona;
sesquifumarato de
2,3-dihidro-1-(3-dimetilaminopropil)-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
2,3-dihidro-1-hidroxi-1-fenil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
maleato de
2,3-dihidro-1-fenil-2-(4-piridil)-1H-isoindol;
y
dimaleato de
2-(1-bencil-4-piperidinil)-2,3-dihidro-1-etil-1H-isoindol.
6. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un estado patológico aliviado por el uso de
un inhibidor de la recaptación de serotonina.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos de la personalidad tales como
trastornos obsesivo-compulsivos.
9. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de la fórmula
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
en la que R_{1} es como se ha definido, con una
mezcla de hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio en
tetrahidrofurano a 0-40ºC durante
0,5-24 horas.
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