ES2219665T3

ES2219665T3 - Parche de escopolamina.

Info

Publication number: ES2219665T3
Application number: ES95932020T
Authority: ES
Inventors: Walter Muller
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-09
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2015-09-09
Also published as: FI971097A0; HUT77383A; MY112477A; CZ289313B6; NO971203D0; EP0781134B9; CA2200189A1; CA2200189C; NO971203L; SK282640B6; US5714162A; AU695698B2; PL319259A1; NZ292921A; EP0781134B1; MX9701968A; PL182158B1; FI971097L; CN1087938C; SK33897A3

Abstract

SE DESCRIBE UN SISTEMA SUBCUTANEO TERAPEUTICO EN FORMA DE UNA CATAPLASMA, CUYAS CAPAS CONTENIENDO PRINCIPIO ACTIVO CONTIENEN COMO POLIMERO BASICO COPOLIMEROS DE DERIVADOS DEL ACIDO ACRILICO O METACRILICO, Y UNA ESCOPOLAMINA BASE EN UNA CONCENTRACION QUE CORRESPONDE DEL 50 - 100 % DE LA SOLUBILIDAD DE SATURACION, PREFERIBLEMENTE DEL 60 - 110 %, DEL VEHICULO TOTAL.

Description

Parche de escopolamina.

La escopolamina es una sustancia conocida, que se suministra en el mercado en un sistema en forma de parche transdérmico con efecto sistémico. La escopolamina es un denominado antiemético y preferentemente se usa para evitar náuseas y vómitos, por ejemplo, como consecuencia de alteraciones pasivas recurrentes del equilibrio que ocurren en casos de viajes.

La ventaja terapéutica de la administración transdérmica es que el suministro del principio activo se produce de forma lenta y controlada mediante el sistema transdérmico. De esta manera, es posible dar de forma fiable en el blanco de la ventana terapéutica bastante estrecha de la escopolamina y así alcanzar, por un lado, el nivel plasmático de eficacia terapéutica, sin tener que temer, por el otro, los efectos colaterales conectados con una sobre-dosis.

La estructura del sistema que se encuentra en el mercado está descrito en el documento US 3,797,494. Está compuesto esencialmente por una capa posterior, un depósito de principio activo, una membrana micro-porosa, una capa que también contiene principio activo y que se adhiere a la piel, y una lámina protectora que debe retirarse antes del uso. El depósito y la capa que se adhiere a la piel están estructurados a partir de una mezcla de poliisobutilenos con diferentes pesos moleculares, y un aceite mineral. El principio activo está dispersado en esta mezcla en forma de líquido viscoso. Sin embargo, un sistema transdérmico cuyas partes conteniendo el principio activo están estructuradas sobre esta base presenta desventajas agravantes. En ciertas condiciones se producen cristalizaciones espontáneas que influyen negativamente en la biodisponibilidad del principio activo en el parche.

En el documento US 4 832 953 están descritos minuciosamente los detalles de esta inestabilidad. Se describe un procedimiento para impedir la cristalización, mediante un tratamiento térmico posterior del parche ya envasado. De forma correspondiente con las indicaciones en esta patente, ante todo es el hidrato de escopolamina el que
cristaliza.

Es una desventaja considerable que el principio activo contenido en una forma farmacéutica, en condiciones determinadas, sólo mal definibles, al cabo de un tiempo no previsible después de su fabricación altere su estado de agregación, influyendo con ello en la biodisponibilidad.

En el documento EP-A-0 387 693 se han descrito sistemas transdérmicos para la administración controlada a la piel, en los que el material polimérico de la matriz de principio activo puede estar sintetizado a partir de, entre otros, ésteres de ácido poli-acrílico y copolímeros de éstos. En una formulación ejemplar se fabricó un depósito de principio activo basado en un adhesivo de resina poliacrílica; como principio activo se usó escopolamina base. No se realizan indicaciones acerca de la capacidad de disolución de los polímeros de la matriz para el principio activo escopolamina base.

Partiendo de este estado de la técnica, la invención se basa en el objetivo de indicar una formulación polimérica alternativa para el principio activo-escopolamina base, que esté exenta de las desventajas agravantes descritas en las patentes antes citadas.

El objetivo de la invención se logra con un sistema terapéutico transdérmico del tipo expuesto en el preámbulo de la reivindicación 1, porque las capas del parche que contienen principio activo, como polímero base contienen copolímeros de derivados de ácido acrílico o de ácido metacrílico, y escopolamina base, en una concentración que corresponde al 50-100% de la solubilidad hasta la saturación, preferentemente, al 60-100% de la solubilidad hasta la saturación, en la formulación vehicular completa.

Otras configuraciones de la invención están previstas de forma correspondiente en las reivindicaciones subordinadas.

Conforme a las indicaciones de la bibliografía, la escopolamina base es un líquido viscoso. Sin embargo, para el experto es difícilmente comprensible que una sustancia relativamente polar con un peso molecular de 303,35 en su estado de agregación estable deba ser un líquido. No obstante, en condiciones correspondientes se logra la cristalización de la escopolamina base. Se obtiene una sustancia sólida blanca con un punto de fusión de aproximadamente 68ºC. De esto resulta obligadamente que en parches, conforme al estado de la técnica, la sustancia activa esté contenida en una modificación inestable. Así es muy probable que el hidrato de la escopolamina base no sea la sustancia que cristaliza, sino que se trate de una transformación de fases desde líquido a sólido de la propia escopolamina base. Como la escopolamina base líquida, en comparación con la escopolamina base cristalina, representa una modificación con un contenido aumentado de energía, por las leyes conocidas por el experto, resulta que la escopolamina base en el polímero mismo está disuelta en una concentración que supera la concentración de saturación. De esta manera, la cristalización puede producirse no sólo en la parte dispersada del principio activo, sino también en el polímero
mismo.

La invención indica una nueva formulación ventajosa de los polímeros básicos que contienen la escopolamina, mediante la cual se evitan las desventajas conocidas que influyen en el rendimiento del parche. Se evita con gran ventaja una inestabilidad del principio activo escopolamina y su cristalización en el parche, porque conforme a la invención se usan polímeros en los que el principio activo está completamente disuelto en concentraciones inferiores o a lo sumo iguales a la concentración de saturación. Tales polímeros para ello deben poseer una capacidad de disolución aumentada de la escopolamina base, en comparación con las formulaciones correspondientes al estado de la técnica.

Como polímeros demostraron ser apropiados los copolímeros autoadhesivos basados en ácidos poliacrílicos y sus derivados. En tales polímeros la escopolamina base tiene una solubilidad de entre aproximadamente 10 y 20% (g/g), dependiendo de la composición exacta de los copolímeros y del tipo y de la cantidad de los coadyuvantes adicionados. Esto es más que suficiente para ubicar en un parche de un tamaño de aproximadamente 2,5 cm^{2} y un grosor usual para sistemas transdérmicos, una cantidad de principio activo necesario, por ejemplo, para un tratamiento de tres días para la profilaxis de molestias debidas a un viaje.

Las propiedades de tales adhesivos de poliacrilatos, en cuanto a su adherencia, la cohesión y sus propiedades de solubilidad, pueden variarse mediante la selección de los monómeros usados para su fabricación y del peso molecular previamente determinable mediante las condiciones de polimerización. Ante todo, en el sentido de esta invención, es importante la capacidad de disolución de escopolamina base. Como la escopolamina base es una sustancia relativamente polar, ante todo entran en consideración aquellos adhesivos de poliacrilatos que dispongan de grupos funcionales polares. Como tales grupos, usuales en adhesivos de poliacrilatos, citemos, por ejemplo, grupos carboxilo, hidroxilo y amino. Monómeros correspondientes, que pueden servir para introducir estos grupos en el adhesivo son, por ejemplo, ácido metacrílico, ácido acrílico, hemiésteres de dioles con ácido acrílico y metacrílico y ésteres de ambos ácidos con aminoalcoholes.

Los adhesivos de poliacrilatos son compatibles con un gran número de sustancias de bajo peso molecular. La adición de tales sustancias puede usarse para modificar la capacidad de disolución de adhesivos de poliacrilatos dados, de este compuesto. En la práctica esto significa que adhesivos de poliacrilatos que disponen de una cantidad insuficiente de grupos polares, deben ser provistos de una adición de coadyuvantes relativamente polares y que adhesivos de poliacrilatos con una cantidad excesiva de grupos polares deben ser provistos de coadyuvantes relativamente no polares. Como la actividad termodinámica de principios activos no depende de la concentración absoluta, sino que más bien de la relación de la concentración actual respecto a la solubilidad hasta saturación, la última posibilidad es importante para ahorrar principio activo en un adhesivo de poliacrilatos con una solubilidad demasiado alta para el principio activo, mediante una reducción de la solubilidad para la escopolamina base. Desde estos puntos de vista, en el sentido de esta invención puede considerarse como óptima una solubilidad hasta saturación de la escopolamina base en el adhesivo o en la mezcla adhesivo/coadyuvante, de 10-30% en peso.

Como la escopolamina base es una sustancia relativamente polar, ante todo puede usarse la adición de hidrocarburos líquidos para bajar la solubilidad hasta saturación. El dioctil-ciclohexano demostró ser particularmente apropiado para esto.

Como sustancias polares para aumentar la solubilidad hasta saturación, ante todo, pueden usarse ácidos grasos, alcoholes grasos, polietilenglicol o polipropilenglicol, derivados de la glicerina y dexpantenol. Los ácidos grasos como el ácido oleico demostraron ser particularmente apropiados.

Basados en estos adhesivos o formulaciones de adhesivo/ coadyuvante pueden fabricarse tanto los llamados sistemas transdérmicos de matriz como sistemas de membrana, que demostraron ser bioequivalentes a productos de la competencia en el mercado, en ensayos in vitro de permeación, con fuerte valor informativo, en piel humana. En las figuras 1 y 2 se representa la estructura de tales sistemas transdérmicos. El sistema transdérmico más sencillo, en cuanto a la estructura, es un sistema de matriz. Está compuesto por una capa posterior esencialmente impermeable al principio activo y a los coadyuvantes (1.3), una formulación polimérica autoadhesiva que contiene el principio activo (1.2) y una lámina protectora (1.1) que debe retirarse antes del uso. Los materiales considerados para la capa posterior y para la capa protectora son conocidos por el experto. Las láminas basadas en tereftalato de polietileno son prácticamente universales, estando adicionalmente siliconada la lámina protectora al menos en el lado que está en contacto con el adhesivo, para facilitar el desprendimiento del parche. En el caso de una adherencia demasiado baja de la formulación polimérica, ésta, puede estar provista, en el lado que enfrenta la piel, con una capa adhesiva adicional que no está representada aquí.

Un sistema de membrana está compuesto por una capa posterior (2.5), un depósito de principio activo (2.4), la membrana (2.3), una capa que entra en contacto con la piel (2.2) y una capa protectora (2.1) que debe retirarse antes del uso.

La capa de depósito de principio activo y la capa que entra en contacto con la piel pueden presentar la misma composición o composiciones diferentes. En el sentido de esta invención, simplemente es importante que al menos el depósito esté compuesto por un adhesivo de poliacrilato y disponga de una capacidad de disolución para la escopolamina base de entre 10 y 30% en peso.

También los materiales considerados para una membrana son conocidos por el experto. Membranas basadas en copolímeros de etileno y acetato de vinilo, en combinación con un adhesivo de poliacrilato, en el sentido de esta invención demostraron ser especialmente apropiadas. Mediante el contenido de acetato de vinilo y el grosor de la membrana puede dirigirse el flujo del principio activo a través de esta membrana. Mientras mayor sea el contenido de acetato de vinilo y menor el grosor, mayor será la permeabilidad de la membrana para la escopolamina base. Membranas con un contenido de acetato de vinilo de al menos 4% y un grosor de entre 50 y 100 \mum demostraron ser apropiadas. Para un parche de un tamaño no mayor de 5 cm^{2} demostraron ser particularmente apropiadas membranas con un grosor de 50 \mum y un contenido de acetato de vinilo de 9 - 20%.

En la tabla 1 y en el diagrama 1 se muestran los resultados de experimentos de permeación, usando sistemas de matriz conforme a esta invención. Los ensayos fueron efectuados usando celdas de permeación Franz y usando piel humana (piel de mama de una operación de reducción de mama).

En la tabla 2 y el diagrama 2 se muestran los resultados con sistemas de membrana conforme a la invención.

TABLA 1 Mediciones de permeación con sistemas de matriz conforme a los ejemplos 1 y 2

1

2

3

TABLA 2 Mediciones de permeación con sistemas de membrana según los ejemplos 3 y 4

4

Los resultados de estos experimentos de permeación demuestran unívocamente que los parches conforme a esta invención poseen la misma capacidad de rendimiento que las muestras comparativas, sin embargo, sin presentar sus desventajas. Como la concentración del principio activo no supera la solubilidad hasta saturación, no existe el peligro de una recristalización. La formación de hidrato de escopolamina cristalino también es prácticamente imposible porque las formulaciones de poliacrilatos, debido a sus propiedades fisicoquímicas, con las cantidades de agua presentes en la práctica, disponen de una capacidad de disolución del hidrato de escopolamina que es suficiente para impedir una recristalización en el adhesivo.

Ejemplos Ejemplo 1

Se mezclan cuidadosamente

27 g	de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051), contenido de sustancia sólida: 52%)
3,4 g	de ácido oleico
0,12 g	de acetilacetonato de aluminio
4,0 g	de escopolamina base, y
3,7 g	de etanol

y con la mezcla se recubre una lámina de poliéster siliconada, con un grosor de película de 200 \mum. La película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC y se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor. Del laminado total se separan por troquelado los sistemas de parche individuales (de superficie = 2,5 cm^{2}).

Ejemplo 2

Se mezclan cuidadosamente

27 g	de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%)
3,4 g	de alcohol oleílico
0,12 g	de acetilacetonato de aluminio
3,0 g	de escopolamina base, y
3,7 g	de etanol

y con la mezcla se recubre una lámina de poliéster siliconada, con un grosor de película de 200 \mum. La película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC y se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor. Del laminado total se separan por troquelado los sistemas individuales de parche (de superficie = 2,5 cm^{2}).

Ejemplo 3

Se mezclan cuidadosamente

73,6 g	de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%)
9 g	de ácido oleico
0,38 g	de acetilacetonato de aluminio
12,0 g	de escopolamina base
y 17 g	de etanol

y se usan para los procesos de recubrimiento.

a. Fabricación de la capa de adhesión a la piel

Con la masa se recubre una lámina de poliéster siliconada, formando una película de 50 \mum de grosor. La película que contiene disolvente se seca durante 30 minutos a 50ºC y se recubre con una membrana de 50 \mum de grosor de un copolímero de etileno-acetato de vinilo con un contenido de acetato de vinilo de 9%.

b. Fabricación de la capa de depósito

En un segundo proceso de recubrimiento, con la misma masa se recubre otra lámina de poliéster siliconada, en un grosor de 150 \mum, y después de eliminar el disolvente, se recubre con una lámina de poliéster de 23 \mum de grosor.

c. Fabricación del laminado total

Se retira la capa de depósito fabricada en b de la lámina de poliéster y se aplica mediante laminado sobre la membrana de la capa de adhesión a la piel fabricada en a.

Del laminado total se separan por troquelado los sistemas de parche de un tamaño de 2,5 cm^{2}.

Ejemplo 4

Se mezclan cuidadosamente

73,6 g	de adhesivo de poliacrilatos (Durotak 901-1051, contenido de sustancia sólida: 52%)
9 g	de alcohol oleílico
0,38 g	de acetilacetonato de aluminio
9,0 g	de escopolamina base, y
17 g	de etanol

y se usan para los procesos de recubrimiento.

El procedimiento subsiguiente corresponde al del ejemplo 3.

Claims

1. Sistema terapéutico transdérmico en forma de un parche de estructura en capas, compuesto por una capa posterior, un depósito adhesivo de principio activo, en ciertos casos, una membrana que controla el flujo del principio activo, una capa de adhesión en la piel, dado el caso, adicional, y una lámina protectora retirable, que contiene el principio activo escopolamina base, caracterizado porque las capas de este parche, que contienen principio activo, contienen copolímeros de derivados de ácido acrílico o de ácido metacrílico que presentan grupos polares, como polímero de base, que en sí mismos o junto con coadyuvantes polares presentan una capacidad de disolución para la escopolamina base de 10 a 30% en peso, y contiene escopolamina base en una concentración que corresponde a 50-100% de la solubilidad hasta saturación, preferentemente, 60-100% de la solubilidad hasta saturación, en la formulación total de vehículo.

2. Sistema terapéutico transdérmico conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque es un sistema de matriz.

3. Sistema terapéutico transdérmico conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque es un sistema de membrana.

4. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la membrana contiene un copolímero de etileno y acetato de vinilo.

5. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, caracterizado porque la membrana contiene al menos 4% de acetato de vinilo.

6. Sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las capas del parche que contienen principio activo contienen hidrocarburos, preferentemente, dioctilciclohexano, para bajar la solubilidad hasta saturación de la escopolamina base.

7. Sistema terapéutico transdérmico según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las capas del parche que contienen principio activo contienen ácidos grasos o alcoholes grasos para aumentar la solubilidad hasta saturación, preferentemente, ácido oleico y alcohol oleílico.