ES2219765T3

ES2219765T3 - Esteres nitrato y su uso en estados neurologicos.

Info

Publication number: ES2219765T3
Application number: ES97922791T
Authority: ES
Inventors: Gregory R. Thatcher; Brian M. Bennett; James N. Reynolds; Roland J. Boegman; Khem Jhamandas
Original assignee: Queens University at Kingston
Current assignee: Queens University at Kingston
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-05-30
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2017-05-30
Also published as: EP0915842A1; AU725046B2; BR9709635A; CA2255824A1; EP0915842B1; US5883122A; WO1997046521A1; DE69728886T2; DK0915842T3; PT915842E; JP2000511197A; US5807847A; CA2255824C; AU2883997A; ATE265427T1; DE69728886D1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE ESTERES ALIFATICOS DE NITRATO QUE TIENEN UN ATOMO DE AZUFRE O FOSFORO EN POSICION BE O GA CON RESPECTO A UN GRUPO NITRATO Y SUS CONGENERES QUE TIENEN EFICACIA COMO AGENTES NEUROPROTECTORES. LOS ESTERES DE NITRATO PREFERIDOS PUEDEN SER SINTETIZADOS MEDIANTE LA NITRACION DE UN 3 - BROMO 1,2 - PROPANODIOL Y LA REACCION POSTERIOR PARA PRODUCIR EL ESTER DE MONO -, DI - O TETRA - NITRATO.

Description

Ésteres nitrato y su uso en estados neurológicos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ésteres alifáticos de nitrato y al uso de los mismos como agentes neuroprotectores. Más particularmente, esta invención se refiere a ésteres de nitrato que tienen un átomo de azufre o de fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato, los cuales tienen actividad terapéutica como agentes neuroprotectores y/o como potenciadores de la capacidad cognitiva.

Antecedentes de la invención

El éster de nitrato, trinitrato de glicerilo (TNG) o nitroglicerina, se ha usado como vasodilatador en el tratamiento de la angina de pecho durante aproximadamente cien años, y la creencia actual dominante es que el TNG ejerce su efecto terapéutico a través de la liberación in vivo de óxido nítrico (NO). Otros nitratos orgánicos, como por ejemplo el nitrato de isosorbida, se han identificado también como vasodilatadores efectivos y clínicamente importantes. El NO por sí mismo se ha identificado como el Factor de Relajación Derivado de Endotelio (FRDE), y se han propuesto varias clases de compuestos, por ejemplo los nitrosotioles, además de nitratos orgánicos, como donantes de NO o profármacos que liberan NO. Se han sugerido ejemplos bien conocidos de estas clases de compuestos y del mismo TNG para demostrar los efectos neurotóxicos o neuroprotectores a fuerza de interacciones con el sitio modulador redox del receptor del aminoácido excitatorio N-metil-D-aspartame (NMDA). De esta forma el TNG es en primer lugar un potente vasodilatador y en segundo lugar posee propiedades neuroprotectoras. Se han hecho varios intentos para aumentar la eficacia o potencia de ésteres de nitrato alternativos como vasodilatadores en relación al TNG, por ejemplo, por incorporación de funcionalidades del tipo propanolamina o cisteína. Sin embargo, no se ha hecho ningún intento para regular de forma separada los efectos vasodilatadores y neuroprotectores del TNG. De hecho, la hipertensión postural, debilidad y otros signos de isquemia cerebral son efectos adversos, asociados con los efectos vasodilatadores del TNG y observados en el tratamiento, los cuales resultan altamente contraindicativos del mismo TNG como agente terapéutico neuroprotector clínicamente útil.

En tanto en que se pueden probar los efectos vasodilatadores potentes de los ésteres de nitrato como (a) perjudiciales para, o alternativamente (b) sinergísticos con los efectos neuroprotectores del TNG, en esta memoria descriptiva se postula que se requiere la regulación de estos dos efectos para el desarrollo de agentes terapéuticos neuroprotectores útiles y novedosos. Además se postula que dicha regulación se puede alcanzar a través del uso de ésteres de nitrato que incorporan funcionalidades que contengan azufre o que contengan fósforo en la estructura de los ésteres de nitrato. La interacción de ésteres de nitrato con receptores de neurotransmisores aminoacídicos, incluyendo el receptor de NMDA, proporcionará ejemplos de compuestos con propiedades neuroprotectoras, pero la modulación de la respuesta del receptor del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) proporcionará ejemplos de ésteres de nitrato capaces de potenciar la capacidad cognitiva. Estos postulados se basan, en parte, en los datos de ensayos biológicos de tales compuestos. De esta forma, hay una necesidad de ésteres de nitrato alifáticos sintéticos que contengan funcionalidades de azufre o fósforo como agentes terapéuticos útiles y novedosos para usar en la potenciación de la neuroprotección y/o capacidad cognitiva. Se apreciará, por lo tanto, que estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de: apoplejía; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Hungtinton; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; demencia inducida por SIDA; epilepsia; alcoholismo; síndrome de abstinencia de alcohol; ataques inducidos por fármacos; ataques inducidos por virus/bacterias/fiebre; traumatismo en la cabeza; hipoglucemia; hipoxia; infarto de miocardio; oclusión vascular cerebral; hemorragia vascular cerebral; hemorragia; excitotoxinas ambientales de origen vegetal, animal y marino; demencias de todo tipo, trauma, daño cerebral inducido por drogas, envejecimiento.

Objeto de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos esteres de nitrato alifáticos, preferiblemente que tengan un resto de azufre o de fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato. Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para producir los nuevos ésteres de nitrato que contienen S o P. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos fármacos para usar como agentes neuroprotectores y/o potenciadotes de la capacidad cognitiva.

Breve descripción de la invención

En un aspecto de esta invención se proporciona un éster de nitrato alifático, o una sal del mismo, que contiene al menos un grupo nitrato, preferiblemente un éster de nitrato, en el que se sitúa un átomo de azufre o fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato, que tiene la fórmula general:

1

donde X es CH_{2}, O, NH, NMe, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, N_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R_{5})_{2}, SCN_{2}H_{3}(R_{5}), SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SO_{3}M, SH, SR_{7}, SO_{2}M, S(O)R_{8}, S(O)_{2}R_{9}, S(O)OR_{8}, S(O)_{2}OR_{9}, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}), P(O)(OR_{6})(OM), P(O)(R_{5})(OR_{8}), P(O)(OM)R_{5}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O), C(O)R_{12}, C(O)(OR_{13}), PO_{2}M, P(O)
(OR_{14}), P(O)(R_{13}), SO, SO_{2}, C(O)(SR_{13}), SR_{4} o SSR_{4};

Y es SCN, SCN_{2}H_{2}(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SC(O)N(R_{5})_{2}, SR_{4}, SR_{10}, SSR_{10}, SO_{2}M, SO_{3}M, PO_{3}MH, PO_{3}M_{2}, P(O)
(OR_{5})(OR_{6}) o P(O)(OR_{6})(OM), CN, N_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O)R_{12}, C(O)(SR_{13}), o no existe;

R_{5}, R_{6}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, son los mismos o diferentes alquilos que contienen 1 a 12 átomos de carbono que pueden contener 1 a 4 sustituyentes ONO_{2} o conexiones C_{1} o C_{2} a R_{1} a R_{3} en derivados cíclicos;

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

R_{2} y R_{4}, son iguales o diferentes y se seleccionan de H, ONO_{2}, alquilo C_{1-4} teniendo opcionalmente 1 a 3 grupos nitrato y grupos acilo (-C(O)R_{10});

R_{1} y R_{3}, son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C_{1-4} y cadenas, las cuales incluyen un átomo de oxígeno, uniéndose R_{1} y R_{3} para formar anillos pentosilo, hexosilo, ciclopentilo o ciclohexilo, teniendo opcionalmente estos anillos sustituyentes hidroxilo; y

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

y con la condición de que, cuando X es O, Y no sea COR_{12}, y con la condición de que, cuando R_{3} es H, R_{6} no sea etilo o n-butilo.

En otro aspecto de esta invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster de nitrato alifático, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente, que tiene la fórmula:

2

donde X es CH_{2}, O, NH, NMe, CN, NHOH, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, N_{3}, S, SCN, SCN_{2}H_{2}(R_{5}), SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SO_{3}M, SH, SR_{7}, SO_{2}M, S(O)R_{8}, S(O)_{2}R_{9}, S(O)OR_{8}, S(O)_{2}OR_{9}, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}), P(O)(OR_{6})(OM), P(O)(R_{5})(OR_{8}), P(O)(OM)R_{5}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O), C(O)R_{12}, C(O)(OR_{13}), PO_{2}M, P(O)(OR_{14}), P(O)(R_{13}), SO, SO_{2}, C(O)(SR_{13}), SR_{4} o SSR_{4};

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

En otro aspecto adicional de esta invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster de nitrato alifático, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula:

3

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

Para proporcionar neuroprotección en un paciente en necesidad de la misma.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto de TNG con L-cisteína añadida (2 mM) sobre la actividad guanilil ciclasa (Gcasa) soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm las desviaciones típicas calculadas de forma separada para cada punto.

La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 1; solo (triángulos); con L-cisteína añadida (2 mM, diamantes); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 2; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 3; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 7; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 4; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos; 5 mM círculos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 8; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 8 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 10; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto del compuesto 11; solo (diamantes); con L-cisteína añadida (2 mM, triángulos); con ditiotreitol añadido (2 mM, DTT, cuadrados); sobre la actividad guanilil ciclasa soluble en la fracción sobrenadante de 105.000 g de homogenado de aorta de rata, normalizada a una respuesta máxima a TNG llevada a cabo en preparaciones idénticas de guanilil ciclasa. Las incubaciones experimentales se llevaron a cabo a 37ºC durante 10 minutos. Las barras representan la media \pm los errores típicos calculados de forma separada para cada punto.

La Figura 10 es una gráfica que muestra la relajación inducida por el compuesto 2 en aorta de rata no tratada y tolerante a TNG.

La Figura 11 es una gráfica que muestra la relajación inducida por los compuestos 3 (a) y 4 (b) en aorta de rata no tratada y tolerante a TNG.

La Figura 12 es una gráfica que muestra la comparación de las curvas de respuesta a la concentración para TNG y el compuesto 5 en aorta de rata aislada. Los datos puntuales representan media \pm desviación típica (n = 5 a 6).

La Figura 13 es una gráfica que muestra la relajación inducida por nitrosotiol de terc-butilo en aorta de rata aislada.

La Figura 14 es una gráfica que muestra la relajación inducida por el compuesto 5 en aorta de rata no tratada y tolerante a TNG.

La Figura 15 es una gráfica que muestra la corriente a través de la membrana activada por el receptor GABA_{A} registrada en un oocito que expresa la isoforma del receptor \alpha1\beta2\gamma2L. Se aplicó GABA (10 \muM) hasta que se obtuvo una respuesta máxima de corriente en estado estacionario. El compuesto 2 (sal de Bunte, 10 a 100 \muM) se aplicó previamente durante 30 segundos antes de la exposición del oocito a GABA. A una concentración de 100 \muM, la sal de Bunte produjo un 55% de inhibición de la respuesta a GABA 10 \muM. Se obtuvieron resultados similares en 5 oocitos diferentes.

La Figura 16 es una gráfica que muestra que los donantes de óxido nítrico no tienen efecto sobre los receptores de GABA expresados en los oocitos de Xenopus. La sal nonoato de dietilamina (DEA) y t-butilnitrosotiol (t-BuSNO), las cuales, ambas, liberan espontáneamente óxido nítrico en solución acuosa, no tuvieron efecto sobre la corriente a través de la membrana activada por el receptor GABA_{A} en un oocito que expresa la isoforma del receptor \alpha1\beta2\gamma2L. Por el contrario, la nitroglicerina (TNG) produjo una inhibición reversible de la respuesta de GABA.

La Figura 17 es una gráfica que muestra que la relación entre las respuestas frente a las concentraciones para la activación del receptor GABA_{A} se altera en una forma no competitiva por ésteres de nitrato orgánicos. La sal de Bunte 2 (aplicada previamente durante 30 segundos) disminuyó la amplitud máxima de corriente de 302 nA a 150 nA. Sin embargo, la concentración CE_{50} (concentración de GABA que produce un 50% de la respuesta máxima) para GABA no cambió. Esto sugiere que los nitratos orgánicos producen una alteración alostérica en la activación del receptor GABA_{A}.

La Figura 18 es una gráfica que muestra el efecto de TNG (0,2 o 0,4 mg/h) implantado subcutáneamente una hora antes de la infusión de NMDA en la sustancia negra sobre la actividad tirosin hidroxilasa (TH) del estriado.

La Figura 19 es una gráfica que muestra el efecto de TNG (0,4 mg/h) implantado subcutáneamente una hora antes de la infusión de NMDA en la sustancia negra sobre la actividad TH del estriado.

La Figura 20 es una gráfica que muestra la disminución del porcentaje en la actividad TH del estriado. Se hicieron infusiones estereotácticas de NMDA en ratas macho Sprague-Dawley en la sustancia negra y los estriados se diseccionaron y se sometieron a ensayo para ver la actividad TH. Se compararon los estriados de cada animal para expresar neurotoxicidad en forma de disminución de porcentaje en la actividad TH del estriado ipsilateral al compararse con el estriado contralateral. Los animales tratados previamente con TNG mostraron cantidades significativas de neuroprotección; mientras tanto, los animales tratados previamente con losartán no mostraron ninguna evidencia de neuroprotección.

Las Figuras 21 (a) y (b) son gráficas que muestran los perfiles de presión sanguínea. Las ratas macho Sprague-Dawley con catéteres aórticos fueron conectadas a transductores de presión que registraron la presión sanguínea durante 4 a 8 horas. Las curvas de presión arterial media (PAM) para animales típicos se representan arriba. (a) Los animales tratados con parches transdérmicos de TNG a razón de 0,4 mg/h implantados en en la región dorsal del cuello, mostraron una disminución de un 15% en PAM 250 minutos después de la implantación. (b) Los animales tratados con una única inyección intraperitoneal de losartán de 30 mg/kg mostraron una disminución de un 20% en PAM 250 minutos después de la inyección. A partir de estos datos, se generaron los protocolos de tratamiento para los experimentos de infusión de NMDA.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Los ésteres de nitrato simples según esta invención contienen uno o más grupos nitrato, en los que preferiblemente hay sustituido un átomo de azufre o fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato. Según esto, una fórmula general para los ésteres de esta invención es:

4

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

y con la condición de que, cuando X es O, Y no sea COR_{12}, y con la condición de que, cuando R_{3} es H, R_{6} no sea etilo o n-butilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención se ubican en nueve categorías principales que tienen las fórmulas:

5

6

El compuesto de fórmula 1 se sintetizó a través de la sal de Bunte (2). La síntesis del compuesto 2 se llevó a cabo a partir del 3-halopropano-1,2-diol por adición gota a gota en una mezcla fría de ácido nítrico (68 a 70%, 4,0 equivalentes) y ácido sulfúrico (95%, 4,0 equivalentes) en cloruro de metileno (50 ml) y reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó y se concentró para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar un rendimiento de un 45% de dinitrato de 3-halopropano-1,2-diol: dinitrato de 3-bromopropano-1,2-diol (compuesto 10) o dinitrato de 3-cloropropano-1,2-diol (compuesto 11). La sal de Bunte (compuesto 2) se preparó haciendo reaccionar el nitrato 10 o el 11 con una parte equimolar de Na_{2}S_{2}O_{3} en una mezcla 3:1 de MeOH/H_{2}O a 50ºC durante 10 horas y purificando posteriormente por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. La sal de Bunte 2 se oxidó con un pequeño exceso molar de peróxido de hidrógeno H_{2}O_{2} (30%) en una mezcla etanol:agua (1:1) con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico durante 2 días. La extracción con cloruro de metileno, concentración y purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice dio el tetranitrato (1). Los espectros de RMN de ^{13}C de los compuestos 1 y 2 revelaron 6 y 3 señales respectivamente, tal y como se esperaba de la presencia de dos centros quirales en el compuesto 1 y solamente en el compuesto 2 (Tabla 1). El mononitrato de la sal de Bunte 8 se sintetizó por un procedimiento análogo al del dinitrato de la sal de Bunte 2, en este caso, partiendo de nitrato de 2-cloroetilo o nitrato de 2-bromoetilo.

La nitración del disulfuro de bis-(2,3-dihidroxipropilo) en la mezcla bifásica CH_{2}Cl_{2}/HNO_{3} acuoso/H_{2}SO_{4}, medio descrito anteriormente, dio, después de una purificación por cromatografía en gel de sílice, rendimientos de un 10% y un 5% de la sultina 3 y sultona 4 respectivamente. Los espectros de RMN obtenidos para estos productos resultaron altamente dependientes del disolvente y fueron similares a aquellos de los de los dinitratos de glicerol, pero con la diferencia significativa de que el gran acoplamiento germinal se asocia mejor con los protones de metileno campo arriba que con los protones campo abajo (Tabla 1). La identificación de la estructura definitiva dependió de los datos de los espectros de masas: la ionización química débil con captura de iones Cl^{-} determinó que los compuestos 3 y 4 fueran la sultina y la sultona respectivamente.

El compuesto de fórmula 5 se sintetizó por dos métodos. En el primer método, se sililó un 3-halopropano-1,2-diol para proporcionar un sustrato para la reacción de Arbuzov con fosfito de trietilo. El fosfonato resultante se nitró usando tetrafluoroborato de nitronio para dar el producto 5, que se aisló después de una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. En el segundo procedimiento, una reacción de Arbuzov con 1-halo-2,3-epoxipropano dio el 1-fosfono-2,3-epoxipropano que se convirtió al dinitrato 5 usando el mismo procedimiento nitrante detallado para la síntesis del compuesto 1. El aislamiento después de la cromatografía dio el producto 5 con: ^{31}P RMN \delta = 23 ppm; ^{13}C RMN \delta = 16, 27, 62, 71, 75 ppm; ^{1}H RMN \delta = 1,3, 2,2, 4,1, 4,4-5,0, 5,5 ppm.

El compuesto de fórmula 6 se sintetizó a partir de nitrato de bromoetilo agitando con un exceso de una sal tioacetato en presencia o ausencia de un catalizador éter corona en una solución metabólica a temperatura ambiente durante una noche. El producto se aisló con un rendimiento de un 50% después de una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.

El compuesto de fórmula 7 se sintetizó a partir del nitrato 10 agitando el dinitrato 10 y una sal de tiocianato de metal alcalino (1 equivalente) en acetona a temperatura ambiente durante unos días. El precipitado blanco producido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró y se pasó a través de una columna de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, dando el producto deseado en forma de una aceite incoloro (50%) (Tabla 1).

El compuesto de Fórmula 9 se sintetizó a partir del dinitrato 10, agitando el dinitrato 10 y una sal de cianida de metal alcalino en acetona a temperatura ambiente durante unos días, con o sin la ayuda el catalizador de transferencia de fase o del éter corona. El precipitado se eliminó de la mezcla de reacción por filtración, y el filtrado se concentró y se pasó a través de una columna de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, dando el producto deseado en forma de una aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5,30-5,43 (1H, m), 4,82-4,90 (1H, dd), 4,65-4,75 (1H, dd), 3,85-3,97 (2H, dd).

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(Tabla pasa a página siguiente)

7

Se sometió a ensayo la activación de la guanilil ciclasa (Gcasa) soluble por los nitratos 1 a 5 y 7, empleando una enzima purificada parcialmente preparada fresca a partir de homogenados de aorta de ratas, usando el procedimiento de radioinmunoensayo descrito por Bennet et al., can. J. Physiol. Pharmacol. (1992) 70, 1297, descripción la cual se incorpora como referencia en esta memoria descriptiva. Las curvas dosis-respuesta se obtuvieron por activación de la guanilil ciclasa por los nitratos 1 a 5 y 7, y TNG en presencia y ausencia de cisteína y ditiotreitol (DTT; ambos 2 mM). Los datos de estas curvas se resumen en las Figuras 1 a 9, que dan: concentraciones de nitratos requeridos para dar una respuesta equivalente a la máxima respuesta vista para TNG+cisteína; la máxima respuesta medida para cada nitrato; y, donde resulte aplicable, potencia. Los datos del ensayo de la guanilil ciclasa muestran que el dinitrato 2 activa la guanilil ciclasa, con una CE_{50} submilimolar en ausencia de cualquier tiol añadido, por el contrario que TNG que requiere cisterna añadida (Figuras 1 y 3). Los compuestos 2 y 4 activan también la guanilil ciclasa en presencia de DTT, en contraste al TNG (Figuras 3,6). La activación de la guanilil ciclasa por el compuesto 5 resultó dependiente de cisteína y la respuesta fue aproximadamente una tercera parte de aquella observada con TNG. La activación de la guanilil ciclasa resultó dependiente de cisterna y la respuesta fue muy baja (CE_{50}>1 mM) (Fig. 7). La actividad del tetranitrato 1 resultó de nuevo baja y equivalente por completo a la del 1,2-dinitrato de glicerilo en este ensayo (Figura 2). En relación al mismo TNG, se observa un amplio intervalo de potencia para los nuevos ésteres de nitrato orgánicos. No se observa activación de la guanilil ciclasa por mononitratos de glicerol en este ensayo a las concentraciones de nitrato empleadas.

Con el fin de ampliar los datos de la actividad guanilil ciclasa, se examinaron los efectos de los nitratos 2, 3, 4 y 5 sobre tejido aórtico de rata. Se prepararon tiras aórticas torácicas de ratas macho Sprague-Dawley (Charles-River, Canada) tal y como se describe en McGuire et al., J. Exp. Ther. (1994) 271, 708 y Stewart et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 403, incorporados como referencia en esta memoria descriptiva. Los tejidos se contrajeron submaximalmente con fenilefrina (0,1 \muM) y se expusieron a varias concentraciones de nitrovasodilatador para obtener curvas de respuesta frente a la concentración. En este ensayo de tejido intacto, se observó que los nitratos 2, 3, 4 y 5 causaban relajación del tejido con una respuesta relajante máxima igual a aquella obtenida con TNG. Sin embargo, los compuestos diferían en potencia con valores de CE_{50} de 3,9 \muM (Figura 10), 3,4 \muM (Figura 11), 9,1 \muM (Figura 11) y 0,2 \muM (Figura 12) para los compuestos 2, 3, 4 y 5 respectivamente. Los valores de CE_{50} para un nitrosotiol (terc-butil nitrosotiol, Figura 13) y para el propio TNG (Figura 12) fueron 11,2 \muM y 14 nM respectivamente. Se sometieron a ensayo los compuestos 2 y 5 para ver su capacidad de provocar relajación vascular en tejidos que se habían hecho tolerantes al efecto relajante del TNG. Se indujo tolerancia a TNG incubando tejidos con elevadas concentraciones de TNG (TNG 0,5 mM durante 30 minutos). En estas condiciones, el efecto relajante máximo de los compuestos 2 (Figura 10) y 5 (Figura 14) no fue significativamente diferente de aquel del tejido no tratado. La CE_{50} para la relajación aumentó aproximadamente tres veces, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Los efectos directos de los nitratos orgánicos sobre los receptores de neurotransmisores de naturaleza aminoacídica se han probado usando el sistema de expresión en oocitos de Xenopus y dos procedimientos de registro de voltaje en abrazadera de dos electrodos. Se expresaron receptores recombinantes humanos ácido \gamma-aminobutírico de tipo A (GABA_{A}) compuestos por las subunidades \alpha1\beta2\gamma2L en oocitos de Xenopus tal y como se describe en Reynolds and Maitra, Eur. J. Pharmacol. (1996) 314, 151-156, incorporado como referencia en esta memoria descriptiva. Se registró la corriente a través de la membrana activada por el receptor GABA_{A} en oocitos individuales, y se sometió a ensayo la modulación de esta corriente por TNG y ésteres de nitrato descritos en esta solicitud. Se encontró que el TNG y la sal de Bunte, compuesto 2, inhibían la corriente a través de la membrana activada por el receptor GABA_{A} con potencias similares. Las concentraciones de 10 a 100 \muM de los nitratos produjeron una inhibición dependiente de la concentración de la respuesta de GABA (Figura 15). Este efecto parece estar no relacionado con la producción o liberación de óxido nítrico, ya que los compuestos que generan óxido nítrico no imitan este efecto del TNG o de la sal de Bunte 2 para inhibir la función del receptor GABA_{A} (Figura 16). Los nitratos orgánicos como por ejemplo TNG y la sal de Bunte 2 no compiten con GABA para unirse al receptor GABA_{A}. Más bien, producen una modulación alostérica del receptor que disminuye la corriente máxima sin cambiar la afinidad aparente del receptor para GABA (Figura 17). Se ha encontrado que otros nitratos orgánicos descritos en esta solicitud tienen efectos inhibitorios similares sobre la corriente a través de la membrana activada por el receptor GABA_{A}. En modelos de comportamiento de aprendizaje y memoria, los fármacos que aumentan la función del receptor GABA_{A} mejoran el rendimiento en las tareas de aprendizaje y memoria (Renault, P. G., Chapouthier, L., Prado de Carvalho and Dossier, J., Encephale, (1992) 18, 655). De esta forma, el efecto sobre el comportamiento de los nitratos orgánicos, desarrollados para actuar como moduladores de la función del receptor GABA_{A}, deberá mejorar la capacidad de memoria y capacidad cognitiva en las poblaciones de pacientes. Se apreciará, por lo tanto, que estos ésteres de nitrato se pueden usar para el tratamiento de: apoplejía; demencias de todo tipo; traumas; daño cerebral inducido por drogas; y envejecimiento.

El TNG, debido a sus propiedades estructurales, es capaz de prevenir el daño o pérdida de neuronas inducidos por un abceso excitotóxico que requiere una activación excesiva de receptores de glutamato en las neuronas del cerebro. La acción neuroprotectora del TNG sobre las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales de la rata se examinó en un modelo de excitotoxicidad en neuronas dopaminérgicas usando un procedimiento descrito anteriormente: Connop et al., Brain Research (1995) 676, 124-132, incorporado como referencia en esta memoria descriptiva. Se realizó una infusión de 15 nmoles del agonista N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor de glutamato en la sustancia negra derecha de ratas adultas (300-325 g). Se implantó un parche subdérmico que contenía TNG (para liberar TNG a la velocidad de 0,2 o 0,4 mg/hora) bajo la piel en la parte dorsal del cuello, antes o una hora después de la infusión focal del NMDA (Figura 19). En experimentos separados, el losartán, un fármaco vasodilatador que actúa bloqueando los receptores de tipo I de angiotensina II, reemplazó la administración del TNG antes de la infusión del NMDA. Se controló la presión sanguínea de animales tratados. Cuatro días después de la inyección de NMDA, la actividad de la tirosin hidroxilasa (TH), un marcador para neuronas dopaminérgicas, se midió en el estriado en los lados del cerebro donde se llevó a cabo la inyección y en los que no. En ausencia de TNG, la inyección de NMDA produjo una disminución de un 53% en la actividad TH del estriado ipsilteral, indicando una reducción significativa de neuronas dopaminérgicas que se proyectan al estriado (Figura 18). El tratamiento con NMDA junto con 0,2 y 0,4 mg/h de TNG dio lugar a una disminución de un 25% y un 18% en la actividad TH del estriado respectivamente (Figura 18). En animales tratados con TNG (0,4 mg/h) una después de la infusión de NMDA, la disminución en la actividad TH del estriado fue de un 15% (Figura 19). La comparación de estos valores con aquellos obtenidos en ausencia de tratamiento con TNG reveló una reducción de neuronas dopaminérgicas significativamente más baja después del tratamiento con TNG. Los datos mostraron que el TNG reduce significativamente el daño excitotóxico inducido por NMDA sobre las neuronas dopaminérgicas. En el animal tratado con losartán (30 mg/kg) la disminución en la actividad TH fue de un 53%. Este valor no fue diferente de aquel obtenido en los animales a los que se les inyectó NMDA. Los datos indicaron que el losartán no inhibe el daño sobre neuronas dopaminérgicas inducido por NMDA. En los experimentos de presión sanguínea, el tratamiento con TNG (0,4 mg/h) dio lugar a una disminución de un 15% en la presión arterial media (PAM), y el tratamiento con losartán (30 mg/kg) dio lugar a una disminución de un 20% en la MAP (Figura 20). Los resultados de los experimentos de presión sanguínea y toxicidad muestran que la capacidad del TNG para disminuir el daño sobre las neuronas dopaminérgicas inducido por NMDA no está relacionada con las disminuciones en la presión sanguínea, ya que el TNG y el losartán disminuyeron la presión sanguínea pero solamente el TNG produjo neuroprotección. Se apreciará, por lo tanto, que estos ésteres de nitrato se pueden usar para el tratamiento de: apoplejía; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Hungtinton; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; demencia inducida por SIDA; epilepsia; alcoholismo; síndrome de abstinencia de alcohol; ataques inducidos por fármacos; ataques inducidos por virus/bacterias/fiebre; traumatismo en la cabeza; hipoglucemia; hipoxia; infarto de miocardio; oclusión vascular cerebral; hemorragia vascular cerebral; hemorragia; excitotoxinas ambientales de origen vegetal, animal y marino.

Los expertos en la técnica apreciarán que cualquier éster de nitrato de la invención en el que la potencia vasodilatadora se vea reducida y la potencia neuroprotectora incrementada representa un agente terapéutico novedoso y útil para usar en neuroprotección, incluyendo en el tratamiento de la apoplejía; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Hungtinton; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; demencia inducida por SIDA; epilepsia; alcoholismo; síndrome de abstinencia de alcohol; ataques inducidos por fármacos; ataques inducidos por virus/bacterias/fiebre; traumatismo en la cabeza; hipoglucemia; hipoxia; infarto de miocardio; oclusión vascular cerebral; hemorragia vascular cerebral; hemorragia; excitotoxinas ambientales de origen vegetal, animal y marino. El propio TNG, propuesto como un agente neuroprotector, no tiene utilidad clínica como agente neuroprotector en terapia debido a su extraordinaria elevada potencia vasodilatadora.

Los expertos en la técnica apreciarán adicionalmente, que el uso en terapia de cualquier éster de nitrato de la invención en la potenciación de la capacidad cognitiva, representa un tratamiento terapéutico novedoso y útil para la potenciación de la capacidad cognitiva, incluyendo en el tratamiento de: apoplejía; demencias de todo tipo, trauma, daño en el cerebro inducido por drogas y envejecimiento.

Una composición de la invención para uso terapéutico comprende un éster de nitrato y un vehículo fisiológicamente aceptable para el mismo. El término "vehículo fisiológicamente aceptable" tal y como se usa en esta memoria descriptiva, incluye diluyentes, disolventes o medios de dispersión como por ejemplo agua, solución salina, glicerol, así como otros vehículos, como por ejemplo liposomas. Los liposomas incluyen emulsiones de agua en aceite en agua, así como también liposomas convencionales (Strejan et al. (1984), J. Neuroimmunol. 7, 27). Una composición de la invención se puede administrar conjuntamente a un sujeto que la necesite con agente(s) para prevenir su inactivación por enzimas, ácidos u otras condiciones naturales. Tales agentes incluyen revestimientos, inhibidores de enzimas. Una composición de la invención puede incluir agente(s) para facilitar el libramiento del compuesto activo, o que retrasen la absorción, como por ejemplo la gelatina. Una composición de la invención puede incluir también agentes antibacterianos o antifúngicos como por ejemplo el timersol, parabenos. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. A menos que algún medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención.

Los procedimientos de la invención proporcionan la administración de un compuesto activo (éster de nitrato o sal del mismo) a un sujeto en necesidad del mismo en una forma biológicamente compatible. Es decir, el compuesto activo se administra bajo una forma en la que ningún efecto tóxico pese más que los efectos terapéuticos del compuesto activo. La administración de una cantidad terapéuticamente activa de una composición de la presente invención quiere decir una cantidad efectiva, a dosificaciones y períodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado deseado. Una cantidad terapéuticamente activa de ésteres de nitrato de la invención puede variar según factores como por ejemplo estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad de los ésteres de nitrato para desencadenar una respuesta deseada en el individuo.

El compuesto activo (éster de nitrato o sal del mismo) se puede administrar en cualquier forma conveniente, como por ejemplo por inyección (subcutánea, intravenosa, intraventricular, intratecalmente, intramuscular, intracavernosa), administración oral, inhalación, aplicación transdérmica, administración lingual, sublingual, bucal, nasal o rectal. El compuesto activo se puede administrar también parenteral o intraperitonealmente. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, son adecuados para administración transdérmica y tópica los parches transdérmicos (que contienen de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1 g por forma de dosificación individual) y ungüentos o cremas.

Aunque esta invención se describe en detalle con referencia a realizaciones preferidas de la misma, estas realizaciones se ofrecen para ilustrar pero no para limitar la invención. Es posible elaborar otras realizaciones que empleen los principios de la invención y que estén dentro de su espíritu y alcance tal y como se define en las reivindicaciones anexas a esta memoria descriptiva.

Claims

1. Un éster de nitrato alifático o sal del mismo que contiene al menos un grupo nitrato, en el que se sitúan un átomo de azufre o de fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato, que tiene una fórmula general:

8

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

2. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 1, en el que:

X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SO_{3}M, PO_{2}M, PO_{3}M_{2}, SH, SR_{7}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}), P(O)(OR_{6})(OM), P(O)(R_{5})(OR_{8}), P(O)(OM)R_{5}, SO_{2}M, S(O)R_{6}, S(O)_{2}R_{9}, S(O)OR_{6} o S(O)_{2}OR_{9}; e

Y se selecciona del grupo constituido por SCN, SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SR_{4}, SR_{10}, SSR_{10}, SO_{2}M, SO_{3}M, PO_{3}MH, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}) o P(O)(OR_{6})(OM), o no existe.

3. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 1, en el que Y no está presente.

4. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

50

9

10

5. Un éster de nitrato alifático o sal del mismo que tiene la fórmula:

11

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un éster de nitrato alifático o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula:

12

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8}o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

7. La composición farmacéutica tal y como se reivindica en la reivindicación 6, en la que

8. La composición farmacéutica tal y como se reivindica en la reivindicación 6, en la que

X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, CN, NH, NMe, N_{2}H_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, N_{3}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O), C(O)R_{12}, C(O)(OR_{13}), S, SO, PO_{2}M, P(O)(OR_{14}), P(O)(R_{13}), SO_{2}, S(O)R_{8}, S(O)_{2}OR_{9} o SO_{3}M; e

Y se selecciona del grupo constituido por CN, N_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O)R_{12}, C(O)(SR_{13}), SR_{4}, SR_{10}, SSR_{10}, SO_{2}M, SO_{3}M, PO_{3}MH, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}) o P(O)(OR_{6})(OM), o no existe.

9. La composición farmacéutica tal y como se reivindica en la reivindicación 6, en la que dicho éster de nitrato tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

13

51

10. Un procedimiento para fabricar producir un éster de nitrato que tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

14

53

comprendiendo: nitrar un alcohol sustituido correspondiente con un reactivo de nitración seleccionado de una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, una sal de nitrato y ácido sulfúrico en una mezcla de agua y un disolvente orgánico y tetrafluoroborato de nitronio, y recuperando el éster de nitrato de éste seleccionado.

11. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

15

comprendiendo: nitrar un halo-alcanol correspondiente con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico en dicloruro de metileno y recuperando un nitrato de halo-alquilo de éste; y hacer reaccionar dicho nitrato de halo-alquilo con Na_{2}S_{2}O_{3} de forma que se produzca la sal de Bunte (2) o (8) seleccionada.

12. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

16

comprendiendo: nitrar el disulfuro de bis-(2,3-dihidroxipropilo) en una mezcla de ácido nítrico acuoso y ácido sulfúrico en dicloruro de metileno, y separando el producto deseado allí por cromatografía.

13. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula:

17

\newpage

comprendiendo: silar el 3-bromopropan-1,2-diol, tratar dicho éster de sililo con fosfito de trietilo para producir un fosfonato, y nitrar dicho fosfonato para producir dicho éster de nitrato.

14. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula:

18

comprendiendo: hacer reaccionar el fosfito de trietilo con 1-bromo-2,3-epoxipropano para producir 1-fosfono-2,3-epoxipropano, y nitrar dicho 1-fosfono-2,3-epoxipropano para producir dicho éster de nitrato.

15. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula:

19

comprendiendo: hacer reaccionar una sal de tioacetato con nitrato de 2-bromoetilo para producir dicho monoéster de nitrato.

16. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula:

20

comprendiendo: hacer reaccionar una sal de tiocianato con dinitrato de 3-bromo-1,2-propano para producir dicho éster de nitrato.

17. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene una fórmula:

21

comprendiendo: hacer reaccionar una sal de cianida con dinitrato de 3-bromo-1,2-propano para producir dicho nitrato.

18. Un procedimiento para fabricar un éster de nitrato que tiene la fórmula:

22

comprendiendo: oxidar dicha sal de Bunte (2) de la reivindicación 10 y extraer dicho éster de nitrato (1) de ésta.

19. un éster de nitrato alifático o sal del mismo para usar en forma de medicamento, conteniendo dicho éster de nitrato alifático o sal del mismo al menos un grupo nitrato, en el que se sitúan un átomo de azufre o de fósforo en la posición \beta o \gamma respecto a un grupo nitrato, que tiene una fórmula general:

23

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

20. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 19, en el que:

X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SO_{3}M, PO_{2}M, PO_{3}M_{2}, SH, SR_{7}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}), P(O)(OR_{6})(OM), P(O)(R_{5})(OR_{8}), P(O)(OM)R_{5}, SO_{2}M, S(O)R_{6}, S(O)_{2}R_{9}, S(O)OR_{8} o S(O)_{2}OR_{9}; e

21. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 19, en el que Y no está presente.

22. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 19, que tiene una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

24

25

23. Un éster de nitrato alifático o sal del mismo que tiene la fórmula:

26

para su uso como medicamento.

24. El uso de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para inducir neuroprotección en un sujeto, teniendo el éster de nitrato la fórmula:

27

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

25. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 24, en el que:

Y se selecciona del grupo constituido por SCN, SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SR_{4}, SR_{10}, SSR_{10}, SO_{2}M, SO_{3}M, PO_{3}HM, PO_{3}M_{2}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}) o P(O)(OR_{6})(OM), o no existe.

26. El uso de un éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 24, en el que Y no está presente.

27. El uso de éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 24, teniendo el éster de nitrato alifático una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

28

54

28. El uso de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para inducir una potenciación de la capacidad cognitiva en un sujeto, teniendo el éster de nitrato la fórmula:

29

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

29. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 28, en el que:

X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, NH, NMe, S, SCN, SC(O)N(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SO_{3}M, PO_{2}M, PO_{3}M_{2}, SH, SR_{7}, P(O)(OR_{5})(OR_{6}), P(O)(OR_{6})(OM), P(O)(R_{5})(OR_{8}), P(O)(OM)R_{5}, SO_{2}M, S(O)R_{8}, S(O)_{2}R_{9}, S(O)OR_{8} o S(O)_{2}OR_{9}; e

30. El uso de un éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 28, en el que Y no está presente.

31. El uso de éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 28, teniendo el éster de nitrato alifático una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

30

55

\vskip1.000000\baselineskip

31

32. El uso de un éster de nitrato en la fabricación de un medicamento para inducir relajación tisular en un sujeto, teniendo el éster de nitrato la fórmula:

32

Y es SCN, SCN_{2}H_{2}(R_{5})_{2}, SC(O)NHR_{5}, SC(O)N(R_{5})_{2}, SR_{4}, SR_{10}, SSR_{10}, SO_{2}M, SO_{3}M, PO_{3}MH, PO_{3}M_{2}, P(O)
(OR_{5})(OR_{6}), o P(O)(OR_{6})(OM), CN, N_{3}, N_{2}H_{2}R_{13}, N_{2}HR_{13}R_{14}, CO_{2}M, CO_{2}H, CO_{2}R_{11}, C(O)R_{12}, C(O)(SR_{13}), o no existe;

R_{7}, R_{11}, son alquilo C_{1-8} o acilo;

M es H, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+} o N^{+}H_{n}R_{11(4-n)}, donde n va de 0 a 3;

33. El éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 32, en el que:

34. El uso de un éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 32, en el que Y no está presente.

35. El uso de éster de nitrato alifático o sal del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 32, teniendo el éster de nitrato alifático una fórmula seleccionada del grupo constituido por:

33

34