ES2219894T3 - Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. - Google Patents

Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.

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Abstract

La invención se refiere derivados heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de éstos, que poseen propiedades antitrombóticas o anticoagulantes y son por lo tanto útiles en procedimientos para tratar a los hombres o animales. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de derivados heterocíclicos, compuestos farmacéuticos que los contienen y su empleo en la fabricación de medicamentos útiles para la producción de elementos con efecto antitrombótico anticoagulante de fórmula (I).

Description

Derivados heterocíclicos que inhiben el Factor Xa.
La invención se refiere a derivados heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes, y en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento de seres humanos o animales. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los derivados heterocíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante.
Se cree que el efecto antitrombótico y anticoagulante producido por los compuestos de la invención es atribuible a su fuerte efecto inhibidor frente a la proteasa de coagulación activada, conocida como Factor Xa. El Factor Xa es uno de una cascada de proteasas implicado en el complejo proceso de coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la proteasa final en la cascada, y el Factor Xa es la proteasa que la precede y que rompe la protrombina para generar trombina.
Se sabe que ciertos compuestos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido repasado por R. B. Wallis Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. De este modo, se sabe que dos proteínas, una conocida como antiestatina y la otra conocida como proteína anticoagulante de la garrapata (TAP), son inhibidores específicos del Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos animales de enfermedad trombótica.
También se sabe que ciertos compuestos no peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa. De los inhibidores de bajo peso molecular mencionados en el repaso de R. B. Wallis, todos poseen un grupo fuertemente básico, tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados heterocíclicos poseen actividad inhibidora del Factor Xa. Muchos de los compuestos de la presente invención también poseen la ventaja de ser inhibidores selectivos del Factor Xa, esto es, la enzima Factor Xa es inhibida fuertemente a concentraciones de compuesto de ensayo que no inhiben o que inhiben en menor grado la enzima trombina, que también es un miembro de la cascada enzimática de la coagulación de la sangre.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos médicos en los que está indicada la terapia anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento o prevención de estados trombóticos tales como enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular. Otros ejemplos de tales trastornos médicos incluyen diversos estados cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa o arterial, síndromes de coagulación, lesión vascular que incluye reoclusión y restenosis tras cirugía de derivación de la arteria coronaria y angioplastia, formación de trombos después de la aplicación de técnicas quirúrgicas a los vasos sanguíneos o después de cirugía general tal como cirugía de artroplastia de cadera, la introducción de válvulas cardíacas artificiales o en la recirculación de sangre, infarto cerebral, trombosis cerebral, apoplejía, embolia cerebral, embolia pulmonar, isquemia y angina (que incluye angina inestable).
Los compuestos de la invención también son útiles como inhibidores de la coagulación sanguínea en una situación ex vivo, tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre completa u otras muestras biológicas que se sospecha que contienen el Factor Xa y en las que es perjudicial la coagulación.
En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I
1
en la que:
A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre:
B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} son independientemente CH o un átomo de nitrógeno, en los que el anillo formado a partir de B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} puede estar opcionalmente sustituido; con la condición de que al menos uno de B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} sea nitrógeno:
T_{1} es CH o N;
T_{2} es CH o N;
con la condición de que al menos uno de T_{1} y T_{2} sea N:
X_{1} es SO, SO_{2}, C(R_{4})_{2} o CO cuando T_{1} es CH o N; o además X_{1} es O o S cuando T_{1} es CH; y en el que cada R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
L_{1} es alquileno (C1-4) o alquilencarbonilo (C1-3);
R_{2} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R_{3} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
o R_{2} y R_{3} se unen para formar un alquileno C_{1-4} o un grupo -CH_{2}CO-; en los que el anillo formado por T_{1}, R_{2}, R_{3}, T_{2} y L_{1} está opcionalmente sustituido;
X_{2} es S(O)_{y}, en la que y es dos;
Q es fenilo, naftilo, fenilalquilo (C1-4), fenilalquenilo (C2-4), fenilalquinilo (C2-4) o un resto heterocíclico de 5 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y Q está opcionalmente sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos.
Se entenderá que ciertos derivados heterocíclicos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del Factor Xa.
Se entenderá además que, puesto que ciertos compuestos de la fórmula definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención engloba cualquiera de tal forma ópticamente activa o racémica que posea actividad inhibidora del Factor Xa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de la química orgánica, bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica.
Preferiblemente, A es un anillo piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, por ejemplo 4-piridilo, 2-piridilo, 4-piridazinilo, 3-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 3-piridilo. De éstos, los más preferidos son 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo y
4-piridilo.
En un aspecto, A no está sustituido. En otro aspecto, A está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos o grupos seleccionados de halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), trifluorometilo, ciano, amino, oxo, hidroxi, nitro, alquilo (C1-4) (por ejemplo, metilo o etilo), alcoxi (C1-4) (por ejemplo, metoxi o etoxi), alquilamino (C1-4) (por ejemplo, metilamino o etilamino) o dialquilamino (C1-4) (por ejemplo, dimetilamino o dietilamino). Para evitar duda, los sustituyentes también pueden estar en cualquier heteroátomo.
Preferiblemente, el anillo formado por B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} es piridindiilo, en el que B_{1} o B_{3} es un átomo de nitrógeno; pirimidindiilo, en el que B_{1} y B_{2} o B_{3} y B_{4} son átomos de nitrógeno; piridazindiilo, en el que B_{1}, B_{3} y B_{4} o B_{1}, B_{2} y B_{3} son átomos de nitrógeno. De éstos, se prefieren piridindiilo y pirimidindiilo.
En un aspecto, el anillo que contiene B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} no está sustituido. En otro aspecto, el anillo que contiene B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-4), o uno de los siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R, \ -(CH_{2})_{n}-NRR_{1}, \ -CO-R, \ -CO-NRR_{1}, \ -(CH_{2})_{n}-CO-R \ \ y \ \ -(CH_{2})_{n}-CO-NRR_{1};
en los que n es 1 ó 2;
R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilalquilo (C1-4), o, cuando sea posible, R y R_{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R_{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En un aspecto particular, los anillos heterocíclicos formados por R y R_{1} se seleccionan preferiblemente de pirrolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-morfolino y 4-tiomorfolino. En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R_{1} puede estar no sustituido. En un aspecto alternativo, el anillo formado por R y R_{1} está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi y carboxi.
En un aspecto particular, cuando T es CH o N, X_{1} es CO, SO_{2}, o CH_{2}, o, cuando T_{1} es CH, X_{1} es además O o S. Preferiblemente, X_{1} es CO.
T_{1} es CH o N, y T_{2} es CH o N, con la condición de que al menos uno de T_{1} y T_{2} sea N. Para evitar duda, T_{1} está directamente unido a los grupos X_{1} y L_{1}, y T_{2} está directamente unido a los grupos L_{1} y X_{2}.
L_{1} es alquileno C_{1-4}, por ejemplo metileno, etileno o propileno, o es alquilencarbonilo C_{1-3}, por ejemplo metilencarbonilo (-CH_{2}CO-).
En un aspecto, R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo o etilo. En un aspecto, R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo o etilo.
En un aspecto preferido, R_{2} y R_{3} se unen para formar un grupo alquileno C_{1-4}, por ejemplo un grupo metileno, etileno o propileno, o un grupo metilencarbonilo (-CH_{2}CO-).
En un aspecto particular, R_{2} y R_{3} se unen para formar, junto con T_{1}, T_{2} y L_{1}, un anillo heterocíclico en el que al menos uno de T_{1} y T_{2} es N. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos son piperazina (en la que T_{1} y T_{2} son ambos N), piperidina (en la que T_{1} o T_{2} es N, y el otro es CH) y pirrolidina (en la que T_{1} o T_{2} es N y el otro es CH).
En un aspecto, el anillo heterocíclico formado por T_{1}, T_{2}, L_{1}, R_{2} y R_{3} está no sustituido. En otro aspecto, este anillo está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-4), o uno de los siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R, \ -(CH_{2})_{n}-NRR_{1}, \ -CO-R, -CO-NRR_{1}, \ -(CH_{2})_{n}-CO-R \ \ y \ \ -(CH_{2})_{n}-CO-NRR_{1};
en las que n es 1 ó 2;
R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilalquilo (C1-4), o, cuando sea posible, R y R_{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R_{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En un aspecto particular, los anillos heterocíclicos formados por R y R_{1} se seleccionan preferiblemente de pirrolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-morfolino y 4-tiomorfolino. En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R_{1} puede estar no sustituido. En un aspecto alternativo, el anillo formado por R y R_{1} está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi y alquilo (C1-4), preferiblemente oxo, hidroxi y carboxi.
En un aspecto, Q está no sustituido. En otro aspecto, Q está sustituido con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, trifluorometanosulfonilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-4), alquiniloxi (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alquilamino (C1-4), dialquilamino (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), N-alquilcarbamoílo (C1-4), N,N-dialquilcarbamoílo (C1-4), alcanoilo (C2-4), alcanoilamino (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilalquilo (C1-4), carbamoilalquilo (C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoilalquilo (C1-4), N,N-dialquil(C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, y en el que dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo comprende un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), dialquilamino (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), N-alquilcarbamoílo (C1-4), N,N-dialquilcarbamoílo (C1-4) y alcanoilamino (C2-4).
Un valor adecuado para Q cuando es naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo; cuando es fenilalquilo (C1-4) es, por ejemplo, bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo; cuando es fenilalquenilo (C2-4) es, por ejemplo, estirilo, cinamilo o 3-fenilprop-2-enilo; y cuando es fenilalquinilo (C2-4) es, por ejemplo, 2-feniletinilo, 3-fenilprop-2-inilo y 3-fenilprop-1-inilo.
Un valor adecuado para Q cuando es un resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, es, por ejemplo, un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es un anillo sencillo o está condensado a 1 ó 2 anillos benzo, tales como furilo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-1,4-benzotiazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo, que se puede unir a través de cualquier posición disponible, incluyendo, para un grupo X_{2} apropiado tal como, por ejemplo, SO_{2}, C(R^{5})_{2} o CO, a través de cualquier átomo de nitrógeno disponible. Q puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes, incluyendo un sustituyente en cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Un valor adecuado del sustituyente heteroarílico en Q, o el grupo heteroarílico en un sustituyente en Q que contiene heteroarilo, que comprende un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, es, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, y tiadiazolilo, que se puede unir a través de cualquier posición disponible, incluyendo mediante cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Los valores adecuados para sustituyentes opcionales para el anillo formado en Q son:
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Un valor adecuado para un grupo alquilo (C1-4) que puede estar presente sobre un grupo heterocíclico en un sustituyente sobre L_{1} o sobre el anillo formado cuando están enlazados R_{2} y R_{3}, es, por ejemplo, metilo, etilo o propilo.
Los valores adecuados para sustituyentes (cuando sea aplicable) que pueden estar presentes sobre un grupo heterocíclico o fenilo en un sustituyente sobre Ar, sobre Q o sobre un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo sobre Q, incluyen, por ejemplo:
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Una clase preferida de compuestos de la presente invención es aquella en la que:
A es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo;
B es piridindiilo, pirimidindiilo o piridazindiilo;
X_{1} es CO, SO_{2} o CH_{2}, idealmente CO;
T_{1} y T_{2} son ambos N;
L_{1} es etileno o propileno;
R_{2} y R_{3} están unidos para formar un grupo etileno o propileno o metilencarbonilo:
en la que el anillo heterocíclico formado por T_{1}, T_{2}, L_{1}, R_{2} y R_{3} está no sustituido o está sustituido;
X_{2} es SO_{2};
Q es estirilo opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido en 4), naftilo opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido en 6) o es fenilo opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido en 4) con fluoro, cloro o bromo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto particular de la invención es:
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[6-(4-piridil)-nicotinoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[6-(4-piridil)-piridazin-3-ilcarbonil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[5-(4-piridil)-2-piridilcarbonil]piperazina; o
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[5-(4-piridil)-2 piridilcarbonil]piperazina.
Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido que se pueda aplicar a la preparación de compuestos relacionados. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes procedimientos representativos en los que, excepto que se establezca de otro modo, A, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, X_{1}, T_{1}, T_{2}, L_{1}, R_{2}, R_{3}, X_{2} y Q tienen cualquiera de los significados dados anteriormente en esta memoria, en los que cualquier grupo funcional, por ejemplo amino, alquilamino, carboxi o hidroxi, está opcionalmente protegido mediante un grupo protector que se puede eliminar cuando sea necesario.
Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden:
(a)
Para la producción de compuestos de la fórmula (I) en la que T_{1} es N y X_{1} es CO, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una amina de fórmula (II)
(II)HN(R_{2})-L_{1}-T_{2}(R_{3})-X_{2}-Q
con un ácido de la fórmula (III)
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o un derivado reactivo del mismo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido de fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido con un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo, o con una amida activada, tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -78º hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un arilmetilo, tal como bencilo, se puede eliminar mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo terc-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
(b)
Para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en la que T_{1} es CH y X_{1} es O, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, un compuesto de la fórmula (IV):
(IV)Z-CH(R_{2})-L_{1}-T_{2}(R_{3})-X_{2}-Q
en la que Z es un grupo sustituible, con un compuesto de fórmula (V):
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Un valor adecuado para el grupo sustituible Z es, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o 4-tolilsulfoniloxi.
Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento, cuando Z es un grupo halógeno o sulfoniloxi, es, por ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, un carbonato, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato, hidróxido o hidruro de sodio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La reacción de alquilación se realiza preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -10º hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
Se puede emplear un procedimiento análogo para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula (I) en la que T_{1} es CH y X_{1} es un grupo de la fórmula S.
Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento del alcohol de la fórmula (V), en la que Z es un grupo hidroxi, y en el que el grupo hidroxi se convierte in situ en un grupo sustituible como se define anteriormente, es, por ejemplo, el reactivo obtenido cuando dicho alcohol se hace reaccionar con un azodicarboxilato de dialquilo (C1-4) en presencia de una triarilfosfina o trialquil(C1-4)fosfina, por ejemplo con azodicarboxilato de dietilo en presencia de trifenilfosfina o tributilfosfina. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo acetona, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10º hasta 80ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
(c)
Para la producción de aquellos compuestos de fórmula (I) en la que T_{1} es N y X_{1} es CH(R_{4}), aminar de forma reductiva un cetocompuesto de fórmula (VI):
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con una amina de la fórmula (II) como se define anteriormente.
Se puede emplear cualquier agente reductor conocido en la técnica por promover una reacción de aminación reductora. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de tipo hidruro, por ejemplo un hidruro de metal alcalino y aluminio, tal como hidruro de litio y aluminio, o, preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico para los agentes reductores más potentes, tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico, tal como metanol y etanol, para los agentes reductores menos potentes, tales como triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10º hasta 80ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próxima a ella.
(d)
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que Z es un grupo sustituible, tal como halo, con un derivado activado del anillo heterocíclico A. Los derivados activados adecuados incluyen derivados metalizados, tales como derivados de cinc o de estaño, y derivados del borano. El derivado activado del anillo heterocíclico A se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII), para efectuar el acoplamiento cruzado, en la que Z es un grupo halo, tal como yodo, bromo o cloro, y triflato. Adecuadamente, la reacción se cataliza mediante el uso de un catalizador de metal de transición, tal como paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0).
Como alternativa, es posible que el anillo A contenga el grupo sustituible Z, y que el anillo que contiene B_{1} a B_{4} esté activado, como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula (VII) no adecuados para este método son aquellos que contienen sustituyentes halo en A, B o L_{1}.
(e)
Formar el anillo A en compuestos de fórmula (VII), en la que Z es un grupo funcional capaz de una ciclación. Los reactivos y condiciones adecuados se describen a continuación en la preparación de compuestos de fórmula (X) mediante ciclación.
(f)
Para la producción de compuestos en los que T_{2} es N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
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con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)Z-X_{2}-Q
en la que Z es un grupo sustituible, por ejemplo cloro, en condiciones similares a las de la variante (a) anterior del procedimiento.
(g)
Para la producción de compuestos en los que T_{1} es N y X_{1} es SO o SO_{2}, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente:
con un compuesto de fórmula (X):
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en la que X es uno o dos, y Z es un grupo sustituible, en condiciones convencionales de acoplamiento apropiadas, similares a las de la variante (a) anterior del procedimiento.
(h)
Para producir compuestos de fórmula (I) acoplando T_{2} a Q y de este modo preparando el resto -T_{2}-X_{2}-Q, se pueden emplear métodos análogos a los descritos en las variantes (a), (c) y (f) del procedimiento para preparar el resto B-X_{1}-T_{1}-.
(i)
Para la producción de compuestos de la fórmula (I), en la que X_{1} es un grupo de la fórmula SO, SO_{2}, y en la que el anillo que contiene B_{1} a B_{4} tiene un grupo 1-oxotiomorfolino o 1,1-dioxotiomorfolino o un sustituyente que contiene un grupo alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), 1-oxotiomorfolino o 1,1-dioxotiomorfolino, y en la que X_{2} es un grupo de la fórmula SO o SO_{2}, y en la que Q tiene un grupo alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, oxidar el compuesto correspondiente de la fórmula I, en la que X_{1}, X_{2}, o X_{1} y X_{2} son S.
Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perácido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (tal como peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo generalmente en condiciones tan suaves como sea posible, y con la cantidad estequiométrica requerida de agente oxidante, a fin de reducir el riesgo de sobreoxidación y daño a otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente adecuado, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o éter terc-butilmetílico, y a una temperatura, por ejemplo, como la temperatura ambiente o próxima a ella, esto es, en el intervalo de 15 hasta 35ºC. Los reactivos y condiciones adecuados se describen, por ejemplo, en Page G. O., Synth. Commun. 23, (1993) 6, 765-769. Cuando se requiere un compuesto que tiene un grupo sulfinilo, también se puede usar un agente oxidante más suave, por ejemplo metaperyodato de sodio o de potasio, convenientemente en un disolvente polar, tal como ácido acético o etanol. Se apreciará que cuando se requiere un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo sulfonilo, se puede obtener por oxidación del compuesto sulfinílico correspondiente así como del compuesto tio correspondiente. Los compuestos de fórmula I que contienen grupos lábiles al oxígeno (tal como cuando el anillo A es piridilo) probablemente no son intermedios adecuados para esta etapa del procedimiento, excepto que se desee la oxidación de tales grupos.
Los compuestos de fórmula (II), en la que T_{2} es N, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
(XI)PN(R_{2})-L_{1}-NH(R_{3})
en la que P es un grupo protector, con un compuesto de fórmula (IX), como se define anteriormente, de una manera análoga a como se describe anteriormente en el método (e) anterior, y eliminando posteriormente el grupo protector. Además, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de manera análoga a la descrita anteriormente en los métodos (g) y (h).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de manera análoga a como se describe para la preparación de compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es un grupo sustituible, preferiblemente halo,
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con un derivado activado del anillo heterocíclico A vía una reacción de acoplamiento como se describe en el método (d) anterior. De forma ideal, la reacción está catalizada, tal como con un catalizador de paladio. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en un artículo de repaso de Harvey R.G. Orcanic Preparations and Procedures International, Vol. 29, (1997), 139.
Los derivados activados del anillo heterocíclico A incluyen derivados metalizados, tales como derivados con cinc o estaño, de borano y derivados de estannilo. La formación de la forma activada deseada se realiza típicamente mediante reacciones de sustitución. El grupo activante se añade al anillo en lugar de un grupo o átomo saliente adecuado, tal como halo o triflato. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Shikara M. et al., Chem. Pharm. Bull., 33(11), 4755-4763 (1985); Sandoshan J. et al.; Heterocycles, Vol. 37, No. 1, p. 501 (1994); y Salamoto T. et al., Tetrahedron, Vol. 49, No. 43, 9713-9720, (1993).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar formando anillos A sobre compuestos de fórmula (XII) mediante una reacción de ciclación, en la que Z es un grupo funcional capaz de ciclarse. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Bredereck H., Chem. Ber., 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, p. 3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem. 28, p. 1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, p.1290, (1960), y Ainsworth C. J., Heterocycl. Chem., 3, p. 470, (1966). Los procedimientos adecuados para la síntesis de materiales de partida en tales reacciones de ciclación se describen en Zhang M. Q. et al., J. Heterocyclic. Chem.; 28, 673, (1991), y Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768 (1987).
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar mediante formación del anillo, tal como se describe en Church R. et al., J. Org. Chem., 60, 3750-3758, (1995), y Falck-Penderson M.L. et al.; Acta Chem. Scand., 47, 63-67, (1993). Los compuestos formados mediante tales reacciones también son materiales de partida adecuados para la preparación de derivados activados del anillo heterocíclico A, como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V), (VI) y (X) se pueden preparar de manera análoga a como se describe para la preparación de compuestos de fórmula (III), y, si se requiere, con el uso de grupos protectores adecuados.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que T_{2} es N, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)ZB-X_{1}-T_{1}(R_{2})-L_{1}-NH(R_{3})
con un compuesto de fórmula (IX), como se define anteriormente, de manera análoga a como se describe anteriormente en el método (f).
Los compuestos de fórmula (XIII), en la que T_{1} es N y X_{1} es CO, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV)
(XIV)HN(R_{2})-L_{1}-T_{2}(R_{3})P
en la que, cuando T_{2} es CH, entonces P es H, o cuando T_{2} es N, entonces P es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (XV)
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de manera análoga a como se describe en el método (a) anterior, y subsiguientemente, cuando P es un grupo protector, efectuando la eliminación del grupo protector.
Los compuestos de fórmula (XIII), en la que T_{1} es CH y X_{1} es O, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
(XVI)Z-CH(R_{2})-L_{1}-T_{2}(R_{3})
en la que Z es un grupo sustituible, con un fenol en un método análogo a como se describe en el método (b) anterior.
Los compuestos de fórmula (X), en la que x es 1 ó 2, se pueden preparar oxidando el compuesto de fórmula (X), en la que X_{2} es S, en un método análogo a como se describe en el método (h) anterior. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Newman, M. S. et al., Organic Synthesis, Vol. 51, p. 139. Los métodos de preparación de los análogos tio de Q se describen en Kharasch, N. et al., J. Am. Chem. Soc., 73, p. 3240, (1951).
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción de dicho compuesto con un ácido o base adecuados usando un procedimiento convencional.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, llevando a cabo uno de los procedimientos anteriormente mencionados, usando un material de partida ópticamente activo, o mediante resolución de una forma racémica de dicho compuesto usando un procedimiento convencional, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereómeras, uso de técnicas cromatográficas, conversión usando procedimientos enzimáticos quiralmente específicos, o mediante adición de un grupo quiral extra temporal para ayudar a la separación.
Como se ha afirmado previamente, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la enzima Factor Xa. Los efectos de esta inhibición se pueden demostrar usando uno o más de los procedimientos estándares expuestos a continuación:
a) Medida de la inhibición del Factor Xa
Se lleva a cabo un sistema de ensayo in vitro basado en el método de Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, por el cual se disuelven diversas concentraciones de un compuesto de ensayo en un tampón de pH 7,5 que contiene 0,5% de polietilenglicol (PEG 6000), y se incuban a 37ºC con Factor Xa humano (0,001 unidades/ml, 0,3 ml) durante 15 minutos. Se añade el sustrato cromógeno S-2765 (KabiVitrum AB, 20 \muM), y la mezcla se incuba a 37ºC durante 20 minutos mientras que se mide la absorbancia a 405 nm. La velocidad máxima de reacción (Vmax) se determina y se compara con la de una muestra de control que no contiene compuesto de ensayo. La potencia inhibidora se expresa como un valor de IC_{50}.
b) Medida de la inhibición de trombina
Se repite el procedimiento del método a), excepto que se emplean trombina humana (0,005 unidades/ml) y el sustrato cromógeno S-2238 (KabiVitrum AB, 7 \muM).
c) Medida de la actividad anticoagulante
Se realizó un ensayo in vitro mediante el cual se recogió sangre venosa humana, de rata o de conejo, y se añade directamente a una disolución de citrato de sodio (3,2 g/100 ml, 9 partes de sangre a 1 parte de disolución de citrato). El plasma sanguíneo se prepara por centrifugación (1000 g, 15 minutos), y se almacena a 2-4ºC. Se llevan a cabo ensayos convencionales de tiempo de protrombina (PT), en presencia de diversas concentraciones de un compuesto de ensayo, y se determina la concentración de compuesto de ensayo requerida para duplicar el tiempo de coagulación, en lo sucesivo denominado como CT2. En el ensayo de PT, el compuesto de ensayo y el plasma sanguíneo se incuban a 37ºC durante 10 minutos. Se añade tromboplastina de tejido con calcio (Sigma Limited, Poole, Inglaterra), y se determina la formación de fibrina y el tiempo requerido para que se forme un coágulo.
d) Ensayo ex vivo de actividad anticoagulante
El compuesto de ensayo se administra intravenosa u oralmente a un grupo de ratas Alderley Park Wistar. Después los animales se anestesiaron a diversos tiempos, se recogió la sangre, y se realizaron los ensayos de coagulación de PT análogos a los descritos aquí anteriormente.
e) Medida in vivo de la actividad antitrombótica
La formación del trombo se induce usando un método análogo al descrito por Voge et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. Se anestesió a un grupo de ratas Alderley Park Wistar, y se realizó la cirugía para exponer la vena cava. Las venas colaterales se ligan, y se colocan dos suturas sueltas, 0,7 cm entre sí, alrededor de la vena cava inferior. El compuesto de ensayo se administra intravenosa u oralmente. A un tiempo apropiado después, se administra tromboplastina de tejido (30 \mul/kg) vía la vena yugular, y, después de 10 segundos, las dos suturas se aprietan para inducir extasía en la parte ligada de la vena cava. Después de 10 minutos, el tejido ligado se corta, y su trombo se aisla, se sangra y se pesa.
f) Ensayo de actividad in vivo de coagulación intravascular diseminada en ratas
Se predosifican ratas Alderley Park macho (300-450 g), en ayunas, mediante sonda nasogástrica (5 ml/kg) con compuesto o con vehículo (5% de DMSO/PEG200) a diversos tiempos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120 mg/kg, i.p.). La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se exponen y se les aplica una cánula. Se recoge 1 ml de muestra de sangre de la cánula de la carótida en 3,2% de citrato de trisodio. Entonces se tratan 0,5 ml de sangre completa con EDTA, y se usan para la determinación del recuento de plaquetas mientras que el resto se centrifuga (5 minutos, 20 000 g), y el plasma resultante se congela para la determinación subsiguiente del nivel de fármaco, de fibrinógeno o de complejo de trombina-antitrombina (TAT). Se infunde factor de tejido humano recombinante (Dade Innovin Cat. B4212-50) (2 ml/kg/h), reconstituido según la especificación del fabricante, en la cánula venosa durante 60 minutos. Inmediatamente después de que se detiene la infusión, se recogen 2 ml de muestra sanguínea, y se determina como antes el recuento de plaquetas, el nivel de fármaco, la concentración de fibrinógeno en plasma y el complejo TAT. El recuento de plaquetas se realiza usando un analizador de sangre Coulter T540. Los niveles de fibrinógeno en plasma y de TAT se determinan usando un ensayo de coagulación (Sigma Cat. 880-B) y TAT-ELISA (Behring), respectivamente. La concentración plasmática del compuesto se bioensaya usando Factor Xa humano y un sustrato cromógeno S2765 (Kabi), extrapolada a partir de una curva estándar (Fragmin) y expresada como unidades anti-Factor Xa. Los datos se analizan según lo siguiente: las reducciones inducidas por el factor tisular en el recuento de plaquetas se normalizan con respecto al recuento de plaquetas previamente a la dosis, y la actividad del fármaco se expresa como porcentaje de inhibición de la trombocitopenia inducida por el factor tisular cuando se compara con animales tratados con el vehículo. Los compuestos son activos si hay una inhibición estadísticamente significativa
(p < 0,05) de trombocitopenia inducida por TF.
En general, los compuestos de la fórmula I poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis en al menos uno de los ensayos a) a c) anteriores:
ensayo a): IC_{50} (Factor Xa) en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-25 \muM;
ensayo b): IC_{50} (trombina), por ejemplo, mayor que 40 \muM;
ensayo c): CT2 (PT) en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-50 \muM.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo un comprimido, cápsula, disolución acuosa u oleosa, suspensión o emulsión; para uso tópico, por ejemplo una crema, ungüento, gel o disolución o suspensión acuosa u oleosa; para uso nasal, por ejemplo, una aspiración nasal, pulverización nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para administración por inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido tal como un polvo seco, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para uso sublingual o bucal, por ejemplo un comprimido o cápsula; o para uso parenteral (que incluye el uso intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo una disolución o suspensión acuosa u oleosa estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
La cantidad del ingrediente activo (que es un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo en una composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La invención también incluye el uso de tal ingrediente activo en la producción de un medicamento para uso en:
(i)
producir un efecto inhibidor del Factor Xa;
(ii)
producir un efecto anticoagulante;
(iii)
producir un efecto antitrombótico;
(iv)
tratar una enfermedad o patología mediada por el Factor Xa;
(v)
tratar una enfermedad o patología mediada por trombosis;
(vi)
tratar trastornos de coagulación; o
(vii)
tratar trombosis o embolia que implican a la coagulación mediada por el Factor Xa.
La invención también incluye un método para producir un efecto como se define aquí anteriormente, o tratar una enfermedad o trastorno como se define aquí anteriormente, que comprende administrar a un animal de sangre caliente, que requiere tal tratamiento, una cantidad eficaz de un ingrediente activo como se define aquí anteriormente.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de la enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente que se trata, y la vía de administración, según principios bien conocidos de medicina. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de trastornos en los que está indicada la terapia anticoagulante. Al usar un compuesto de la fórmula I para tal fin, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 hasta 500 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral, por ejemplo generalmente se usará una dosis para administración intravenosa en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal. Para compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención, en general se emplearán dosis más bajas, por ejemplo una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 hasta 10 mg/kg de peso corporal.
Aunque los compuestos de la fórmula I son de gran valía como agentes terapéuticos o profilácticos para uso en animales de sangre caliente, incluyendo el hombre, también son útiles siempre que se requiera producir un efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex vivo de sangre completa, o en el desarrollo de ensayos biológicos para compuestos que tienen propiedades anticoagulantes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como una sola terapia, o se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacológicamente activos, tales como un agente trombolítico, por ejemplo activador del plasminógeno tisular o derivados del mismo, o estreptoquinasa. Los compuestos de la invención también se pueden administrar, por ejemplo, con un inhibidor conocido de la agregación plaquetaria (por ejemplo, aspirina, un antagonista de tromboxano o un inhibidor de tromboxano sintasa), un agente hipolipidémico conocido o un agente antihipertensor conocido.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo en una vaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se realizaron generalmente en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; alternativamente, la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se realizó en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 de 60 \ring{A};
(iv)
los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
los productos finales de la fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectros de masas; excepto que se establezca de otro modo, se usaron disoluciones de CD_{3}SOCD_{3} de los productos finales de la fórmula I para la determinación de los datos espectrales de RMN; los valores de desplazamiento químico se midieron en la escala delta; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete;
(vi)
los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, análisis infrarrojo (IR) o mediante RMN;
(vii)
los puntos de fusión se determinaron usando un aparato automático para la determinación de puntos de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinaron generalmente después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y
(viii)
se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF N,N- dimetilformamida;
EtOAc acetato de etilo;
DMSO dimetilsulfóxido.
Ejemplo 1 1) 1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[6-(4-piridil)-nicotinoil]piperazina
Se añadieron a temperatura ambiente 10 ml de ácido trifluoroacético a una disolución de 450 mg (1,38 mmoles) de [4-(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin]amida 6-(4-piridil)-nicotínica en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó ninguna evolución posterior de gas. En este punto, todos los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y la goma oleosa resultante se secó en una bomba de alto vacío durante 1 hora. El intermedio se redisolvió entonces en diclorometano seco (15 ml). Se añadió trietilamina hasta que la fase gaseosa por encima de la disolución mostró una reacción alcalina con un papel indicador húmedo. Se añadió un equivalente adicional de trietilamina, y después se añadieron 425 mg (1,38 mmoles) de cloruro de 6-bromonaft-2-ilsulfonilo como una disolución en diclorometano seco (2 ml). La mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche antes de que la reacción se paralizara por adición de 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (5% de MeOH/95% de CH_{2}Cl_{2}). El compuesto purificado se pudo recristalizar en acetato de etilo para producir 440 mg de 1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[6-(4-piridil)-nicotinoil]piperazina como un sólido cristalino amarillo pálido fino.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 3,00-3,40 (amplio, 4H), \delta = 3,48-4,00 (amplio, 4H), \delta = 7,70-7,78 (m, 2H), \delta = 7,80-7,86 (m, 6H), \delta = 7,87-7,96 (m, 1H), \delta = 8,16-8,17 (m, 1H), \delta = 8,29-8,32 (m, 1H), \delta = 8,62-8,66 (m, 1H), \delta = 8,72-8,80 (m, 2H).
Picos de disolvente: Acetato de etilo 1,25 (t), 2,04 (s), 4,12 (q) \sim 6% en moles; Diclorometano, 5,3 (s) \sim 3% en moles; Agua, 1,60 (s), cantidad desconocida. MS (ES+) = 537/539 (M+H)^{+}, 267, 190, 183, 106, 78. Análisis Elemental: C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S requerido C = 55,9, H = 3,9, N = 10,4, Br = 14,9, S = 6,0; encontrado C = 55,3, H = 4,0, N = 10,1, Br = 14,2, S = 5,9, H_{2}O = 0,1.
p.f. 193,5ºC (método según DSC).
2) [4-(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin]amida 6-(4-piridil)-nicotínica
A una suspensión de 834 mg (5,67 mmoles) de dietil-piridil-borano en 20 ml de tetrahidrofurano seco, desgasificado, se añadió a temperatura ambiente, en una atmósfera de gas inerte, 637 mg (11,3 mmoles) de hidróxido potásico, 1,01 g (2,73 mmoles) de Bu_{4}NI y 1,85 g (5,67 mmoles) de [4-(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin]amida 6-cloro-nicotínica, secuencialmente, antes de que se añadieran 656 mg (0,56 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La suspensión resultante se calentó hasta 60ºC durante 2-3 horas. La suspensión marrón oscura resultante se enfrió hasta temperatura ambiente antes de que se eliminara el catalizador por filtración a través de celita. El filtrado se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con 10 ml de disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos combinados se trataron con carbón, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (6% de MeOH/94% de CH_{2}Cl_{2}). Después de la purificación, se obtuvieron 1,68 g del producto como una espuma marrón clara, que contenía impurezas insignificantes, y en ocasiones cristalizó muy lentamente al dejar reposar, para dar un sólido marrón pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,44 (s, 9H), \delta = 3,38-3,82 (amplio, 8H), \delta = 7,88 (m, 4H), \delta = 8,75 (m, 3H). MS (ES+) = 369,4 (M+H)^{+}.
3) [4-(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin]amida 6-cloro-nicotínica
A una suspensión de 18,7 g (118 mmoles) de ácido 6-cloro-nicotínico y 22,1 g (118 mmoles) de (1-terc-butiloxicarbonil)-piperazina en 500 ml de diclorometano seco se añadieron 25 g (130 mmoles) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 36 ml (236 mmoles) de trietilamina seca, a temperatura ambiente. La disolución marrón pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de paralizarla por adición de 50 ml de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, para producir 30,5 g de cristales incoloros de la [4-(1-terc-butiloxicarbonil)-piperazin]amida 6-cloro-nicotínica deseada, y unos 3,5 g de producto que estaba contaminado por ácido 6-cloro-nicotínico sin reaccionar.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,44 (s, 9H), \delta = 2,37-2,56 (s amplio, 7H), \delta = 2,56-2,81 (s amplio, 1H), \delta = 2,40 (m, 1H), \delta = 2,70 (m, 1H), \delta = 8,45 (m, 1H), MS (ES+) = 651,4 (2M^{+}), 326,4 y 328,4 (M+H)^{+}.
4) Dietil-piridilborano
Este reactivo se obtuvo mediante un procedimiento modificado descrito en Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (11), p. 4755.

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula I
16
en la que:
A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que A está no sustituido o está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, amino, oxo, hidroxi, nitro, alquilo (C1-4), alcoxi C_{1-4}, alquilamino (C1-4) o dialquilamino (C1-4); B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} son independientemente CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que al menos uno de B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} sea nitrógeno, en la que el anillo que contiene B_{1}, B_{2}, B_{3} y B_{4} está no sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-4), o uno de los siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R, -(CH_{2})_{n}-NRR_{1}, -CO-R, -CO-NRR_{1}, -(CH_{2})_{n}-CO-R 
\hskip0,5cm
y 
\hskip0,5cm
-(CH_{2})_{n}-CO-NRR_{1};
en las que
n es 1 ó 2;
R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilalquilo (C1-4), o, cuando sea posible, R y R_{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R_{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
T_{1} es CH o N;
T_{2} es CH o N;
con la condición de que al menos uno de T_{1} y T_{2} sea N:
X_{1} es SO, SO_{2}, C(R_{4})_{2} o CO cuando T_{1} es CH o N; o además X_{1} es O o S cuando T_{1} es CH; y en la que cada R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
L_{1} es alquileno (C1-4) o alquilencarbonilo (C1-3);
R_{2} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R_{3} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
o R_{2} y R_{3} se unen para formar un alquileno C_{1-4} o un grupo -CH_{2}CO-; en los que el anillo formado por T_{1}, R_{2}, R_{3}, T_{2} y L_{1} está no sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo (C1-4), o uno de los siguientes:;
-(CH_{2})_{n}-R, -(CH_{2})_{n}-NRR_{1}, -CO-R, -CO-NRR_{1}, -(CH_{2})_{n}-CO-R 
\hskip0,5cm
y 
\hskip0,5cm
-(CH_{2})_{n}-CO-NRR_{1};
en la que
n es 1 ó 2;
R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4) y alcoxi(C1-4)carbonilalquilo (C1-4), o, cuando sea posible, R y R_{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que puede incluir, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R y R_{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
X_{2} es S(O)_{y}, en la que y es dos;
Q es fenilo, naftilo, fenilalquilo (C1-4), fenilalquenilo (C2-4), fenilalquinilo (C2-4) o un resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y Q está no sustituido o está sustituido con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, trifluorometanosulfonilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-4), alquiniloxi (C2-4), alquiltio (C1-4), alquilsulfinilo (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), alquilamino (C1-4), dialquilamino (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), N-alquilcarbamoílo (C1-4), N,N-dialquilcarbamoílo (C1-4), alcanoilo (C2-4), alcanoilamino (C2-4), hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), carboxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilalquilo (C1-4), carbamoilalquilo (C1-4), N-alquil(C1-4)carbamoilalquilo (C1-4), N,N-dialquil(C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, y en la que dicho sustituyente heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo, comprende un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquilamino (C1-4), dialquilamino (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), N-alquilcarbamoílo (C1-4), N,N-dialquilcarbamoílo (C1-4) y alcanoilamino (C2-4).
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X_{1} es CO.
3. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Q es un resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
4. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en terapia médica.
5. Uso de un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la producción de un medicamento para tratar una enfermedad o patología mediada por el Factor Xa.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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