ES2220127T3 - Derivados de 3,3-biarilpiperidina y 2,2-biarilmorfolina. - Google Patents

Derivados de 3,3-biarilpiperidina y 2,2-biarilmorfolina.

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ES2220127T3
ES2220127T3 ES99956268T ES99956268T ES2220127T3 ES 2220127 T3 ES2220127 T3 ES 2220127T3 ES 99956268 T ES99956268 T ES 99956268T ES 99956268 T ES99956268 T ES 99956268T ES 2220127 T3 ES2220127 T3 ES 2220127T3
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alkyl
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aryl
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Spiros Liras
Martin Patrick Allen
Barbara Eileen Segelstein
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Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alcoxi(C0-C8)-alquilo(C1-C8)-, en el que el número total de átomos de carbono es ocho o menos, arilo, aril-alquilo(C1-C8)-, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-C8)-, heterocíclico, heterocíclico- alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C7)-, o cicloalquil(C3- C7)-alquilo(C1-C8), en los que dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-alquilo(C1-C8)- se seleccionan, independientemente, de fenilo y naftilo, y en los que dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C1-C8)- se seleccionan sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillos monocíclicos de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcio nalmente remplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos contienen de siete a doce átomos de carbono en el anillo, uno a cuatro de los cuales pueden estar opcionalmente remplazados porO, N o S; y pudiendo cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterocíclico de R1 estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxilo, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo(C1-C6), alquil(C1-C6)amino y [alquil(C1-C6)]2amino, y pudiendo cualquiera de los restos alquilo en R1 (por ejemplo, los restos alquilo de los grupos alquilo, alcoxilo o alquilamino) estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor.

Description

Derivados de 3,3-biarilpiperidina y 2,2-biarilmorfolina.
Esta invención se refiere a derivados de 3,3-biarilpiperidina y 2,2-biarilmorfolina que tienen utilidad como ligandos para receptores de opioides.
En el estudio de la bioquímica de opioides, se ha identificado una variedad de compuestos opioides endógenos y compuestos opioides no endógenos. En este esfuerzo, se ha dirigido una significativa investigación para comprender el mecanismo de la acción del fármaco opioide, particularmente en lo que se refiere a receptores opioides del tejido diferenciado y celular.
Los fármacos opioides se clasifican típicamente por su selectividad de unión con respecto a los receptores del tejido diferenciado y celular a los que una especie de fármaco específico se une como un ligando. Estos receptores incluyen los receptores mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa).
Al menos se describen tres subtipos de receptores de opioides (mu, delta y kappa), y se documentan en la literatura científica. Los tres receptores están presentes en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. La activación de los receptores delta produce antinocicepción en roedores y puede producir analgesia en el hombre, además de influir en la movilidad del conducto gastrointestinal. (Véase Burks, T.F. (1995) en "The Pharmacology of Opioid Peptides", editado por Tseng, L.F., Harwood Academic Publishers).
Los opiáceos narcóticos bien conocidos, tales como morfina y sus análogos, son selectivos del receptor opioide mu. Los receptores mu median la analgesia, la depresión respiratoria y la inhibición del paso gastrointestinal. Los receptores kappa median la analgesia y la sedación.
La existencia del receptor opioide delta es un descubrimiento relativamente reciente que fue una consecuencia del aislamiento y caracterización de péptidos encefalínicos endógenos, que son ligandos para el receptor delta. La investigación en la pasada década ha producido una información significativa sobre el receptor delta, pero todavía no ha aparecido una imagen clara de su función. Los receptores delta median la analgesia, pero no parece que inhiban el paso intestinal en la forma característica de los receptores mu.
La Patente de EE.UU. 4.816.586, que fue expedida el 28 de marzo de 1989, de P. S. Portoghese, se refiere a diversos antagonistas del receptor opioide delta. Estos compuestos se describen por poseer un perfil antagonista único del receptor opioide, e incluye compuestos que son altamente selectivos por el receptor opioide delta.
La Patente de EE.UU. 4.518.711, que fue expedida el 21 de mayo de 1985, de V. J. Hruby y col., describe análogos cíclicos, conformacionalmente constreñidos de encefalinas. Estos compuestos incluyen tanto agonistas como antagonistas del receptor delta, y se dice que inducen efectos farmacológicos y terapéuticos, tales como analgesia en el caso de especies agonistas de tales compuestos. Se sugiere que las especies agonistas de los compuestos descritos son útiles en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, y funciones respiratorias y cardiovasculares.
S. Goenechea, y col., en "Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body", J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26(2), 105-15, describe la administración oral de un compuesto de poliarilpiperazina en un estudio de metabolismo de meclozina en pacientes humanos.
En "Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man", Xenobiotica, 1984, 15(6), 445-62, Meuldermans, W., y col., se refiere a un estudio metabólico de niveles en plasma, biotransformación y excreción de oxatomida.
T. Iwamoto, y col., en "Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [^{3}H]nitrendipine Binding", Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48(2), 241-7, describe el efecto de una poliarilpiperazina como un antagonista del calcio.
K. Natsuka, y col., en "Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl) piperazine Derivatives Having Narcotic Agonist and Antagonist Activity", J. Med. Chem, 1987, 30(10), 1779-1787, describe racematos y enantiómeros de derivados de 4-[2-(3-hidroxifenil)-1-feniletil]piperazina 1-sustituidos.
La Solicitud de Patente Europea No. 458.160, publicada el 27 de noviembre de 1991, se refiere a ciertos derivados de difenilmetanos sustituidos como agentes analgésicos y antiinflamatorios, incluyendo compuestos en los que el grupo metileno puente (que enlaza dos restos fenilo) está sustituido sobre el carbono metilénico con un grupo piperidinilo o piperazinilo.
La Solicitud de Patente Surafricana No. 8604522, que se publicó el 12 de diciembre de 1986, se refiere a ciertos compuestos amino-heterocíclicos sustituidos aril-alquilén y arilalquil N-sustituidos, incluyendo derivados de piperidina, como agentes cardiovasculares, antihistamínicos, y antisecretorios.
La solicitud de Patente Europea No. 133.323, publicada el 20 de febrero de 1985, se refiere a ciertos compuestos de difenilmetil piperazina como antihistaminas no sedantes.
Existe una necesidad continuada en la técnica de compuestos opioides mejorados, particularmente compuestos que estén libres del carácter adictivo y otros efectos secundarios adversos de los opiáceos convencionales tales como morfina y fetidina.
La solicitante ha descubierto una nueva clase de derivados de 3,3-biarilpiperidina y morfolina que son ligandos opioides delta potentes y selectivos, y son útiles para el tratamiento del rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel, epilepsia, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, choque, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, alergia, trastornos respiratorios tales como asma, tos y apnea, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos del conducto urogenital tal como incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia perinatal), daño neuronal hipoglycémico, dependencias y adicciones de compuestos químicos (por ejemplo, dependencia o adicción a opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síndrome de abstinencia de fármacos o alcohol, y déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto de bypass cardíaco.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en la que R^{1} es hidrógeno, alcoxi(C_{0}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{8})-, en el que el número total de átomos de carbono es ocho o menos, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{8})-, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8})-, heterocíclico, heterocíclico-alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-, o cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{8}), en los que dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan, independientemente, de fenilo y naftilo, y en los que dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan, independientemente, de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, cabazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo, y pirimidinilo; y en los que dicho heterocíclico y el resto heterocíclico de dicho heterocíclico-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan de sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillos monocíclicos contienen de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente reemplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos de siete a doce átomos de carbono en el anillo, uno a cuatro de los cuales pueden estar opcionalmente reemplazados por O, N o S; y pudiendo cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterocíclico de R^{1} estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxilo, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, y pudiendo cualquiera de los restos alquilo en R^{1} (por ejemplo, los restos alquilo de los grupos alquilo, alcoxilo o alquilamino) estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de
flúor;
R^{2} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocíclico, SO_{2}R^{4}, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, COOR^{4}, ó C(OH)R^{5}R^{6}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen, independientemente, como R^{1} se define anteriormente, o R^{5} y R^{6}, junto con el carbono o nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo saturado de tres a siete miembros que contiene de cero a tres heterocarbonos seleccionados, independientemente, de O, N y S, y definiéndose dicho arilo, heteroarilo, y heterocíclico como tales términos están definidos anteriormente en la definición de R^{1}, y pudiendo cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterocíclico de R^{2} estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes preferiblemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxilo, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, alquil(C_{1}-C_{6})amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino;
R^{3} es hidroxilo, -NHSO_{2}R^{7}, -C(OH)R^{7}R^{8}, -OC(=O)R^{7}, flúor ó -CONHR^{7}, en el que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo un total de cuatro o menos átomos de carbono, y en los que cualquiera de los restos alquilo de R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor;
Q es oxígeno o CH_{2};
X es CH o N; y
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independiente, de hidrógeno, halo y alquilo(C_{1}-C_{5});
con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno del anillo adyacentes y no haya ningún átomo de oxígeno del anillo adyacente o bien a un átomo de nitrógeno del anillo o bien a un átomo de azufre del anillo en cualquiera de los restos heterocíclico o heteroarilo de fórmula I;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que Q es CH_{2}.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que X es CH.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{2} se selecciona de C(OH)(C_{2}H_{6})_{2}, CON(C_{2}H_{6})_{2},
CONCH_{3}(C_{2}H_{6}) y los siguientes grupos cíclicos:
2
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y flúor.
Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los R^{1} se selecciona de alilo, ciclopropilmetilo, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metalilo, isopropilo, 2-piridinilo, 2-pirimidinilo y
3
Ejemplos de otras realizaciones de la presente invención son los siguientes:
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno y X es CH;
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno y X es N;
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno, X es CH y R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro;
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno y X es N;
compuestos de la fórmula I en los que Q es CH^{2}, X es N, y R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro;
compuestos de la fórmula I en los que Q es CH^{2}, X es N, R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro, y R^{2} se selecciona de
C(OH)(C_{2}H_{6})_{2}, CON(C_{2}H_{6})_{2} y uno de los grupos cíclicos (a) - (f) dibujados anteriormente; y
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno, X es CH y R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro;
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno, X es NH, R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro, y R^{2} se selecciona de C(OH)(C_{2}H_{6})_{2}, CON(C_{2}H_{6})_{2} y uno de los grupos cíclicos (a) - (f) dibujados anteriormente;
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno, X es CH, R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro, Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y fluoro, y R^{1} se selecciona de alilo, ciclopropilmetilo, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metalilo, isopropilo, 2-piridinilo, 2-pirimidinilo y un grupo cíclico (g) dibujado anteriormente, y
compuestos de la fórmula I en los que Q es oxígeno, X es NH, R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro, Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno y fluoro, y R^{1} se selecciona de alilo, ciclopropilmetilo, metilo, metalilo, isopropilo, 2-piridinilo, 2-pirimidinilo y un grupo cíclico (g) dibujado anteriormente.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son ligandos del receptor de opioides, y son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y gastrointestinales. Los ejemplos de trastornos que se pueden tratar con los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel, epilepsia, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, apoplejía, isquemia cerebral, choque, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, edema cerebral, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, dolor agudo, dolor crónico, dolor neurogénico, dolor no somático, alergia, trastornos respiratorios tales como asma, tos y apnea, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos del conducto urogenital tal como incontinencia urinaria, hipoxia (por ejemplo, hipoxia perinatal), daño neuronal hipoglycémico, dependencias y adicciones de compuestos químicos (por ejemplo, dependencia o adicción a opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina o etanol), síndrome de abstinencia de fármacos o alcohol, y déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto de bypass cardíaco.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, t-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas que se obtienen de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas que se obtienen de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
Para un estudio sobre sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar modulando (es decir, aumentando o disminuyendo) la unión a receptores de opioides en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, que es eficaz para tratar tal trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar modulando la unión a receptores de opioides en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, que es eficaz para tratar tal trastorno o estado.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis), psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos (es decir, adicciones o dependencias a alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz, moduladora de la neurotransmisión de glutamato, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias a alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel, en un mamífero, que comprende administrar a tal mamífero, incluyendo un ser humano, una cantidad eficaz, moduladora de la unión al receptor de opioides, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento se puede efectuar o facilitar modulando la unión a receptores de opioides en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz, moduladora de la unión al receptor de opioides, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar modulando en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad eficaz, moduladora de la unión al receptor de opioides, de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a un método para tratar un estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias a alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero, que necesita tal tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para tratar tal estado.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos (es decir, adicciones o dependencias a alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína), dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel, en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para tratar tal estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Excepto que se indique de otro modo, los grupos alquilos referidos aquí, así como los restos alquilo de otros grupos referidos aquí (por ejemplo, alcoxilo) pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o pueden ser lineales o ramificados y pueden contener restos cíclicos.
El término "alcoxilo", como se usa aquí, significa "-O-alquilo", en el que "alquilo" es como se define anteriormente.
El término "alquileno", como se usa aquí, significa un grupo alquilo que tiene dos lugares de enlace disponibles (es decir, -alquilo-), en el que alquilo es como se define anteriormente.
El término "tratar", como se usa aquí se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, y uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", como se usa aquí, se refiere al hecho de tratar, siendo "tratar" como se define inmediatamente antes.
Excepto que se indique de otro modo, "halo" y "halógeno", como se usa aquí, se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los otros esteroisómeros de compuestos de fórmula I y a todas las mezclas racémicas y otras de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que contienen o emplean tales isómeros o mezclas.
La fórmula I anterior también incluye compuestos marcados con radioisótopos que son idénticos a los dibujados en la fórmula I, pero que se diferencian en el hecho de que uno o más átomos está sustituido por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con radioisótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I marcados con radioisótopos de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado con radioisótopos por un reactivo marcado con radioisótopos fácilmente disponible.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar según los métodos ilustrados en los Esquemas 1-9 y expuestos más abajo. En los esquemas de reacción y exposición que sigue, excepto que se indique de otra forma, X, Q, Y, Z^{1}, Z^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, y la fórmula estructural I, son como se definen anteriormente.
El Esquema 1 ilustra un método para la preparación de compuestos con la fórmula general I, en la que R^{3} es alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o flúor, R^{2} es CONR^{5}R^{6}, Y es carbono, Q es carbono, X es carbono y R^{1} es como se define anteriormente con la condición de que no esté unido al nitrógeno de piperidina en un carbono de alquilo secundario o un grupo arilo. Refiriéndose al Esquema 1, se enfría a -70ºC en tetrahidrofurano seco un derivado de bromobenceno de fórmula 0, en la que R^{3} es metoxilo o flúor, y luego se añade a ello una disolución de n-butil-litio. La disolución resultante se trata luego con N-bencilpiperidin-3-ona y la disolución se deja calentar a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente 1.
Como alternativa, se puede tratar el derivado bencénico de fórmula 0 en tetrahidrofurano con magnesio a una temperatura de alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas, y calentando luego a reflujo y dejando que transcurra la reacción durante otra hora, después de lo cual se añade N- bencilpiperidin-3-ona a la mezcla. La disolución resultante se agita luego a una temperatura que oscila desde alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula 1.
El compuesto de fórmula 1, producido por cualquiera de los métodos anteriores, en dicloroetano, se trata luego con fenol y cloruro de aluminio u otro ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de cinc, eterato de trifluoruro de boro) y la disolución resultante se agita a una temperatura que oscila desde alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo, para producir el derivado fenólico correspondiente, de fórmula 2. El compuesto de fórmula 2 se trata luego con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro reactivo adecuado tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, o trialquilamina, un hidruro de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, para formar el éster de trifluorometanosulfonato de fórmula 3. Esta reacción se realiza típicamente en diclorometano a una temperatura que oscila desde alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula 3 se coloca bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión que oscila desde alrededor de 96,526 kPa a 0,689 MPa, en una disolución de dimetilsulfóxido y un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, con una base de trialquilamina adecuada (por ejemplo, trietilamina) y acetato de paladio con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), 1,3-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) u otro ligando de paladio adecuado. También se pueden usar otros catalizadores de paladio tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Esta reacción se realiza a temperaturas que oscilan de alrededor de 20ºC a 100ºC.
El tratamiento del éster de fórmula 4 con una amida de aluminio de una amina primaria o secundaria, por ejemplo, dietilamina, en un disolvente tal como dicloroetano o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 20ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo, produce la amida correspondiente de fórmula 5. Se pueden efectuar variaciones en la naturaleza del grupo R^{1} del nitrógeno de piperidina, de la siguiente manera, como se ilustra por las etapas del procedimiento (5->6->7) en el Esquema 1. El compuesto de fórmula 5 se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones que oscilan desde alrededor de 96,526 kPa a 0,689 MPa, en etanol u otro disolvente tal como ácido acético o metanol, para producir el compuesto correspondiente de fórmula 6. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
El tratamiento del compuesto de fórmula 6 con un aldehído y triacetoxiborohidruro de sodio u otro agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio), en diclorometano, 1,2-dicloroetano u otro disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente, produce el compuesto deseado de fórmula 7.
Esquema 1
4 
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Esquema 1 (continuación)
5
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo que se une al nitrógeno piperidínico vía un resto arilo o un resto alquilo primario o secundario, se pueden preparar tratando el compuesto correspondiente de fórmula 6 con un agente alquilante o arilante de fórmula R^{1}X, en la que X es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, triflato (OTf), mesilato (OMs) o tosilato (OTs), y carbonato de sodio o potasio u otro carbonato o bicarbonato de metal alcalino en un disolvente tal como dimetilformamida, diclorometano o 1,2-dicloroetano, a una temperatura que oscila de alrededor de 20ºC a 100ºC, como se muestra más abajo en el Esquema 2.
Esquema 2
6
Los compuestos de fórmula general 1, en la que R^{3} es hidroxilo, se pueden preparar desprotegiendo el éter de alquilo correspondiente de fórmula 7 (en la que R^{10} es alquilo(C_{1}-C_{6})) con tribromuro de boro en diclorometano, o con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético, o con etanotiolato de sodio en dimetilformamida, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a la temperatura de reflujo, como se muestra en el Esquema 3. Se prefiere la temperatura ambiente cuando se usa tribromuro de boro; se prefiere la temperatura de reflujo cuando se usa ácido bromhídrico/ácido acético; y se prefiere alrededor de 100ºC a alrededor de 120ºC cuando se usa etanometiolato de sodio.
Esquema 3
7
La carboxamida de fórmula 12 se puede obtener por conversión del fenol de fórmula 9 en un éster de triflato de fórmula 10 mediante adición de anhídrido tríflico en presencia de una base tal como piridina, o una base de trialquilamina como trietilamina, y en presencia de dimetilaminopiridina en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura que oscila de -40ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente a 0ºC. El éster de triflato de fórmula 10 se convierte luego en el nitrilo de fórmula 11 por tratamiento con cianuro de cinc y un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente tal como dimetilformamida, o tolueno, a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo. El nitrilo de fórmula 11 se puede convertir en la carboxamida de fórmula 12 por tratamiento con peróxido de hidrógeno y carbonato de sodio en etanol, a una temperatura que oscila de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
Esquema 4
8
Los compuestos de fórmula general 1, en la que R^{3} es metoxilo, hidroxilo o flúor y R^{2} es un resto aromático o heteroaromático (denominado en el Esquema 5 como compuestos de fórmula 14) se pueden preparar por acoplamiento organometálico de un compuesto de fórmula 3 con un ácido aril y heteroarilborónico, en el que el arilo y heteroarilo se definen como en las definiciones de R^{1} y R^{2}, en un disolvente tal como etanol o tolueno, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio y una base de alquilamina (por ejemplo, trietilamina) o una base de carbonato de metal alcalino, como se muestra más abajo en el Esquema 5. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de alrededor de la temperatura ambiente a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo.
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Esquema 5
9
Los compuestos de fórmula general 1 en la que R^{3} es fluoro o metoxilo y R^{2} es un carbinol tal como dietilcarbinol (denominados en el Esquema 6 como compuestos de fórmula 15) se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 6, por tratamiento del éster de fórmula 4 con un reactivo de alquil-litio o de Grignard alquílico, en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a temperatura ambiente y calentando a alrededor de la temperatura de reflujo.
Esquema 6
10
Los compuestos de fórmulas 14 (Esquema 5) y 15 (Esquema 6) se pueden convertir en los compuestos análogos, en los que R^{3} = CONH_{2}, usando los procedimientos ilustrados en los Esquemas 3 y 4 y descritos anteriormente para sintetizar carboxamidas de fórmula 12.
Los compuestos de fórmula general 16 se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 7, por tratamiento del fenol de fórmula 9 con cloruro de ácido, en presencia de piridina o una trialquilamina tal como trietilamina en diclorometano, tetrahidrofurano u otro disolvente adecuado, a una temperatura que oscila de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
Esquema 7
11
El Esquema 8 ilustra un método para preparar compuestos de la fórmula general 1 en la que Q es oxígeno, R^{3} es metoxilo, hidroxilo, R^{2} es CONR^{5}R^{6} y R^{1} es como se define anteriormente. Refiriéndose al Esquema 8, se enfría a -70ºC en tetrahidrofurano seco un derivado de bromobenceno de fórmula 17, en la que R^{3} es metoxilo o flúor, y se trata con una disolución de n-butil-litio. La disolución resultante se trata luego con un arilaldehído apropiadamente sustituido de fórmula 18, y la disolución se deja calentar a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente de fórmula 19.
Como alternativa, se puede tratar el derivado bencénico de fórmula 17 en tetrahidrofurano con magnesio a una temperatura de alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente comenzando a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas, y calentando luego a reflujo y dejando que transcurra la reacción durante alrededor de otra hora, después de lo cual se añade el arilaldehído de fórmula 18 a la mezcla. La disolución resultante se agita luego a una temperatura que oscila desde alrededor de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula 19.
Los compuestos de fórmula 20 se pueden preparar usando una oxidación de Swern. De este modo, se trata una disolución de anhídrido trifluoroacético en cloruro de metileno con DEMO a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura ambiente, preferiblemente a -78ºC, y a esta mezcla se añade una disolución del compuesto de fórmula 19 en cloruro de metileno, seguido de la adición de una base de trialquilamina tal como trietilamina. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente de fórmula 20. Como alternativa, los compuestos de fórmula 20 se pueden preparar por oxidación del compuesto de fórmula 19 por adición de dicromato de piridinio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula 20 se pueden convertir en compuestos de fórmula 21 vía adición de cianuro de trimetilsililo en presencia de yoduro de cinc en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente, seguido del tratamiento de la cianohidrina intermedia con hidruro de litio y aluminio u otra fuente de hidruro metálico tal como hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a 0ºC.
El tratamiento de un compuesto de fórmula 21 con una base de trialquilamina tal como trietilamina y cloruro de cloroacetilo en un disolvente tal como tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila desde alrededor de -40ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a 0ºC, produce el compuesto correspondiente que tiene la fórmula 22. El tratamiento posterior de una disolución diluida del compuesto resultante de fórmula 22 en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tolueno con alcóxidos metálicos, preferiblemente t-butóxido de potasio, a una temperatura que oscila de -40ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente, da el derivado correspondiente de fórmula 23. La reacción del derivado de fórmula 23 con hidruro de litio y aluminio u otra fuente de hidruro metálico tal como hidruro de dibutilaluminio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de 0ºC, da el compuesto correspondiente de fórmula 24.
Cuando R^{1} no está unido al nitrógeno morfolínico en un carbono de alquilo secundario o un grupo arilo, el grupo R^{1} se puede añadir al nitrógeno morfolínico del compuesto de fórmula 24 haciendo reaccionar tal compuesto con un aldehído y triacetoxiborohidruro de sodio u otro agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio), en diclorometano, 1,2-dicloroetano u otro disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente. Esta reacción produce el compuesto deseado de fórmula 25. Cuando R^{1} está unido al nitrógeno morfolínico vía un resto arílico o un resto de alquilo primario o secundario, se puede añadir al compuesto de fórmula 24 usando el procedimiento ilustrado en el Esquema 2 y descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula 24 se pueden producir por alquilación o heteroarilación del compuesto correspondiente de fórmula 24 usando condiciones idénticas a las descritas anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula 7, Esquema 2.
El compuesto de fórmula 25 se coloca bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión que oscila desde alrededor de 96,526 kPa a 0,689 MPa, en una disolución de dimetilsulfóxido y un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, con una base de trialquilamina adecuada (por ejemplo, trietilamina) y acetato de paladio con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) u otro ligando de paladio adecuado, para producir el compuesto deseado de fórmula 26. También se pueden usar otros catalizadores de paladio adecuados, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas que oscilan de alrededor de 20ºC a 100ºC, preferiblemente a alrededor de 70ºC. El tratamiento del éster de fórmula 26 con una amida de aluminio de una amina primaria o secundaria, por ejemplo, dietilamina, en un disolvente tal como dicloroetano o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 20ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo, produce la amida correspondiente de fórmula 27.
Los compuestos de fórmula 28, en la que R^{3} es hidroxilo, se pueden preparar desprotegiendo los éteres de alquilo correspondientes de fórmula 27 (en la que R^{3} es OR^{10} y R^{10} es alquilo(C_{1}-C_{6})) con tribromuro de boro en diclorometano, o con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético, o con etanotiolato de sodio en dimetilformamida, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, como se muestra en el Esquema 3. Se prefiere la temperatura ambiente cuando se usa tribromuro de boro; se prefiere la temperatura de reflujo cuando se usa ácido bromhídrico/ácido acético; y se prefiere alrededor de 100ºC a alrededor de 120ºC cuando se usa etanometiolato de sodio.
Esquema 8
12
Esquema 8 (continuación)
120 
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13
Los compuestos de fórmula 25 se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que el sustituyente de bromo se remplaza por un sustituyente aromático o heteroaromático usando el procedimiento ilustrado en el Esquema 5 y tratado anteriormente. Los compuestos de fórmula 26 se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que R^{2} es -C(OH)R^{5}R^{6} mejor que -COOR^{7} usando el procedimiento descrito anteriormente e ilustrado en el Esquema 6. Los compuestos de fórmula 28 se pueden convertir en derivados para formar los compuestos correspondientes en los que R^{3} es -CONH_{2} y -OC(=O)R^{7} usando los procedimientos descritos anteriormente e ilustrados en los Esquemas 4 y 7, respectivamente, para preparar compuestos de fórmula 12 (Esquema 4) y 16 (Esquema 7).
El Esquema 9 ilustra un método para la preparación de compuestos con la fórmula general I en la que X es nitrógeno, R^{3} es metoxilo, hidroxilo, R^{2} es CONR^{5}R^{6} y R^{1} es como se define anteriormente. Refiriéndose al Esquema 9, los compuestos de fórmula 31 se pueden obtener por tratamiento de derivados de fenilacetonitrilo de fórmula 29 con hidruro de sodio y un derivado de 2-bromopiridina o 2-halopiridina de fórmula 30 en dimetilformamida o en otro disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de 60ºC.
El tratamiento de compuestos de fórmula 31 con hidruro de sodio en dimetilformamida o en otro disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a 60ºC, seguido del tratamiento con un agente alquilante tal como 1-bromo-3-cloropropano, a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de 60ºC, produce los compuestos correspondientes de fórmula 32.
La reducción del grupo ciano de los compuestos de fórmula 32 con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio u otra fuente de hidruro metálico reductor tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de -78ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a -78ºC, y calentando gradualmente hasta la temperatura ambiente, da los compuestos correspondientes de fórmula 33 después de agitación vigorosa en una disolución de sal de Rochelle acuosa saturada.
Cuando R^{1} no está unido al nitrógeno piperidínico en un carbono de alquilo secundario o un resto arilo, los compuestos de fórmula 33 se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula 34 haciéndolos reaccionar con un aldehído y triacetoxiborohidruro de sodio u otro agente reductor (por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio), en diclorometano, 1,2-dicloroetano u otro disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a alrededor de 100ºC, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente. Cuando R^{1} está unido al nitrógeno piperidínico vía un resto arilo o un carbono de alquilo primario o secundario, los compuestos de fórmula 34 se pueden producir por alquilación o heteroarilación de compuestos de fórmula general 33 usando condiciones idénticas a las descritas para la preparación de compuestos de fórmula 7, en el Esquema 2.
Los compuestos de fórmula 34 se colocan bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión que oscila desde alrededor de 96,526 kPa a 0,689 MPa, en una disolución de dimetilsulfóxido y un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, con una base de trialquilamina adecuada (por ejemplo, trietilamina) y acetato de paladio con 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP) u otro ligando de paladio adecuado. También se pueden usar otros catalizadores de paladio adecuados, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. Esta reacción, que se lleva a cabo típicamente a temperaturas que oscilan de alrededor de 20ºC a 100ºC, produce el compuesto deseado de fórmula 35.
El tratamiento del éster de fórmula 35 con una amida de aluminio de una amina primaria o secundaria, por ejemplo, dietilamina, en un disolvente tal como dicloroetano o tolueno, a una temperatura que oscila de alrededor de 20ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, preferiblemente a alrededor de la temperatura de reflujo, produce la amida correspondiente de fórmula 36.
Los compuestos de fórmula 37, en la que R^{3} es hidroxilo, se pueden preparar desprotegiendo los éteres de alquilo correspondiente de fórmula 36 (en la que R^{3} es OR^{10} y R^{10} es alquilo(C_{1}-C_{6})) con tribromuro de boro en diclorometano, o con ácido bromhídrico acuoso y ácido acético, o con etanotiolato de sodio en dimetilformamida, a una temperatura que oscila de alrededor de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo, como se muestra en el Esquema 3. Se prefiere la temperatura ambiente cuando se usa tribromuro de boro; se prefiere la temperatura de reflujo cuando se usa ácido bromhídrico/ácido acético; y se prefiere alrededor de 100ºC a alrededor de 120ºC cuando se usa etanometiolato de sodio.
Esquema 9
14 
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Esquema 9 (continuación)
140 
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15
Los compuestos de fórmula 34 se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que el sustituyente de bromo se reemplaza por un sustituyente aromático o heteroaromático usando el procedimiento ilustrado en el Esquema 5 y tratado anteriormente. Los compuestos de fórmula 35 se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que R^{2} es -C(OH)R^{5}R^{6} mejor que -COOR^{7} usando el procedimiento descrito anteriormente e ilustrado en el Esquema 6. Los compuestos de la fórmula 37 se pueden convertir en derivados para formar los compuestos correspondientes en los que R^{3} es -CONH_{2} y -OC(=O)R^{7} usando los procedimientos descritos anteriormente e ilustrados en los Esquemas 4 y 7, respectivamente, para preparar compuestos de fórmula 12 (Esquema 4) y 16 (Esquema 7).
El Esquema 10 ilustra un método para preparar compuestos de fórmula general I en la que R^{3} es NHSO_{2}R^{7}. Refiriéndose al Esquema 10, el fenol de fórmula 38 se convierte en el triflato 39 por los procedimientos ilustrados en los Esquemas 1 y 4 y descritos anteriormente, después de lo cual el triflato se transforma en el éster de fórmula 40 por el procedimiento ilustrado en el Esquema 1 y descrito anteriormente. El éster de fórmula 40 se puede convertir luego en el ácido carboxílico de fórmula 41 hidrolizándolo con hidróxido de litio en una disolución de agua/THF a alrededor de la temperatura ambiente. El tratamiento del ácido carboxílico resultante de fórmula 41 con difenilfosforilazida y trietilamina en un disolvente de terc-butanol a alrededor de la temperatura de reflujo, produce el carbamato terc-butílico correspondiente de fórmula 42. El tratamiento ácido del carbamato de fórmula 42 con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno produce la anilina correspondiente de fórmula 43. La anilina 43 se puede hacer reaccionar luego con cloruro de sulfonilo, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, para producir la sulfonamida deseada de fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como cloruro de metileno, dicloroetano o THF, a una temperatura de 0ºC a alrededor de la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema 10
16
El método preferido para hacer compuestos de fórmula I en los que R^{3} es OH, NHSO_{2}R^{7}, C(OH)R^{7}R^{8}, ó C(=O)NHR^{7}, es hacer los compuestos análogos en los que R^{3} es O-alquilo(C_{1}-C_{6}) y luego convertirlos en derivados usando métodos estándares bien conocidos en la técnica e ilustrados en los esquemas anteriores.
Los materiales de partida usados en los procedimientos de los Sistemas 1-9 son obtenibles comercialmente, conocidos en la literatura, o bien son fácilmente obtenibles a partir de compuestos comercialmente disponibles o conocidos usando métodos que son bien conocidos en la técnica o se describen anteriormente.
Excepto que se indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de alrededor de 101,325 a alrededor de 303,975 kPa, preferiblemente a temperatura ambiente (alrededor de 101,325 kPa).
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede lograr usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente, que serán evidentes a los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I que son básicos por naturaleza, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I, a partir de la mezcla de reacción, como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego convertir simplemente a esta última nuevamente al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metal o etanol. Con la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los compuestos de fórmula I que son ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos de base de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen aquellas que se obtienen de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y luego evaporando la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando entre sí disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos a fin de asegurar la terminación de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo también referidos colectivamente como "los compuestos activos de la invención") son útiles para el tratamiento de déficits neurodegenerativos, inducidos por psicotrópicos y fármacos o alcohol, y son ligandos potentes del receptor de opioides. Los compuestos activos de la invención se pueden usar por lo tanto en el tratamiento de trastornos y estados, tales como los enumerados anteriormente, que se pueden tratar modulando la unión al receptor de opioides.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para unirse a los diversos receptores de opioides, y su actividad funcional en tales receptores, se puede determinar como se describe más abajo. La unión al receptor de opioide delta se puede determinar usando procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como los referidos por Lei Fang y col, J. Pharm. Exp. Ther., 268, 1994, 836-846 y Contreras y col., Brain Research, 604, 1993, 160-164.
En la descripción de los ensayos de unión y funcional que siguen, se usan las siguientes abreviaturas y terminología.
DAMGO es [D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]encefalina.
U69593 es ((5a, 7a, 8b)-(+)-N-metil-N-(7-[1-pirrolidinil]-1-oxaespiro[4,5]dec-8-il)-bencenacetamida).
SNC-80 es (+)-4-[(\alphaR)-\alpha((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida.
nor-BNI es nor-binaltorfimina.
CTOP es, 1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacicloeicosano y el derivado de péptido cíclico DPDPE es [D-en2,
D-Pen5]encefalina).
[3H]-DAMGO, [3H]-U69593, norBNI, y CTOP están todos comercialmente disponibles en DuPont, Amersham International, RBI y DuPont, Amersham international, RBI y DuPont, respectivamente.
[3H]-SNC80 se preparó por Amersham international.
Los ensayos de unión al receptor (mu y kappa) de opioides se puede llevar a cabo en preparaciones de membranas de cerebro de cobaya. Los ensayos de unión se pueden llevar a cabo a 25ºC durante 60 minutos en tampón Tris (pH 7,4) 50 mM. Se puede usar [^{3}H]-DAMGO (2 nM) y [^{3}H]-U69.593 (2 nM) para marcar isotópicamente los lugares de unión al receptor mu y kappa, respectivamente. La concentración de proteínas puede ser aproximadamente 200 \mug/pocillo. La unión no específica se puede definir con naloxona 10 \muM.
Los ensayos de unión al receptor delta se pueden llevar a cabo en una línea estable de células CHO que expresan el receptor delta humano. El ensayo de unión se puede llevar a cabo a 25ºC durante 120 minutos en tampón Tris (pH 7,4) 50 mM. Se puede usar [^{3}H]-SNC-80 para marcar isotópicamente los lugares de unión al receptor delta. La concentración de proteínas puede ser aproximadamente 12,5 \mug/pocillo. La unión no específica se puede definir con naltrexona 10 \muM.
La reacción de unión se puede terminar por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio, y las muestras se pueden lavar con tampón Tris (pH 7,4) 50 mM enfriado con hielo.
La actividad agonista en los receptores de opioides delta, mu y kappa se puede determinar como sigue.
La actividad opioide (delta, mu y kappa) se estudia, como se describe más abajo, en dos tejidos aislados, el deferente del ratón (MVD)(\delta) y el de plexo mientérico del cobaya con músculo longitudinal unido (GPMP)(\mu y \kappa).
Se suspendió MVD (raza DC1, Charles River, 25-35 g) en 15 ml de baños para órganos que contienen tampón de Kreb sin Mg^{++} de la siguiente composición (mM): NaCl, 119; KCl, 4,7; NaHCO_{3}, 25; KH_{2}PO_{4}, 1,2; CaCl_{2}, 2,5 y glucosa, 11. El tampón se gasifica con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Los tejidos se suspenden entre electrodos de platino, unidos a un transductor isométrico con tensión de 500 mg, y se estimulan con pulsos de 0,03 Hz de anchura de pulso de 1 mseg al voltaje supramáximo. Los valores de IC_{50} se determinan por análisis de regresión de las curvas de concentración-respuesta para la inhibición de contracciones inducidas eléctricamente en presencia de 300 mM del antogonista CTOP selectivo para mu. Esta prueba es una medida del agonismo de \delta.
Se suspenden plexos mientéricos de cobaya (raza Porcellus, macho, 450-500 g, Dunkin Hartley), con segmentos de músculo longitudinal unidos, en tampón de Kreb con 1 g de tensión, y se estimulan con pulsos de 0,1 Hz de anchura de pulso de 1 mseg al voltaje supramáximo. La actividad funcional mu se determina en presencia de nor-BNI 10 nM con 1 \muM del agonista selectivo de mu, DAMGO, añadido al baño al final del experimento para definir una respuesta máxima. Esta prueba es una medida del agonismo de mu.
La actividad funcional kappa se determina en presencia de CTOP 1 \muM con 1 \muM del agonista U-69.593 selectivo para kappa añadido al final del experimento, para definir una respuesta máxima. Todas las inhibiciones de la altura de contracción para los compuestos de prueba se expresan como porcentaje de la inhibición obtenida con el agonista estándar, y se determinan los valores de IC_{50} correspondientes.
El siguiente procedimiento se puede usar para determinar la actividad de los agentes terapéuticos de esta invención como agonistas y como antagonistas de los receptores de opioides delta.
Cultivo Celular: Se pasan, dos veces al día, células de ovario de hámster chino, que expresan el receptor de opioides delta humano, en medio Hamis F-12 con L-glutamina que contiene 10% de suero bovino fetal y 450 \mug/ml de higromicina. Las células se preparan para ensayos, 3 días antes del experimento. Se añaden 15 ml de 0,05% tripsina/EDTA a un matraz triple confluente, se arremolina y se decanta para enjuagar. Se añaden nuevamente 15 ml de 0,05% tripsina/EDTA, y el matraz se coloca en una incubadora a 37ºC durante 2 minutos. Se retiran las células del matraz inclinando, y se vierte fuera el sobrenadante en un tubo de 50 ml. Se añaden luego 30 ml del medio al matraz para detener la acción de la tripsina, y luego se decanta en un tubo de 50 ml. El tubo se centrifuga durante 5 minutos a 1.000 rpm, se decanta el medio, y el sedimento se suspende nuevamente en 10 ml del medio. La viabilidad de las células se ensaya usando azul tripán, se cuentan las células y se ponen en placas recubiertas de poli-D-lisina de 96 pocillos, a una densidad de 7.500 células/pocillo.
Placa de Prueba Antagonista: Las células, puestas en placas 3 días antes del ensayo, se enjuagan dos veces en PBS. Las placas se colocan en un baño de agua a 37ºC. Se añaden luego 50 \mul de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCl_{2} 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 \mug/ml de IBMX) a los pocillos designados. Se añaden entonces cincuenta microlitros del fármaco apropiado a los pocillos designados, y se cronometra durante 1 minuto. Se añaden entonces cincuenta microlitros de forskolina 10 \muM + DPDPE 0,4 nM (la concentración final del ensayo es forskolina 5 \muM, DPDPE 0,2 nM) a los pocillos designados, y se cronometra durante 15 minutos. La reacción se detiene por adición de 10 \mul de ácido perclórico 6N a todos los pocillos. Para neutralizar, se añaden 13 \mul de KOH 5N a todos los pocillos, y para estabilizar, se añaden 12 \mul de Tris 2M, pH 7,4, a todos los pocillos. Se mezcla agitando en un agitador orbital durante 10 minutos, y se centrifuga en modo 7 durante 10 minutos. Se ponen partes alícuotas en placas 3H.
Placa de Prueba Agonista: Las células, puestas en placas 3 días antes del ensayo, se enjuagan dos veces con PBS. Las placas se colocan en un baño de agua a 37ºC. Se añaden luego 50 \mul de tampón de ensayo (PBS, dextrosa 1 mg/ml, MgCl_{2} 5 mM, HEPES 30 mM, 66,7 \mug/ml de IBMX) a los pocillos designados. Se añaden entonces cincuenta microlitros del fármaco apropiado + forskolina 10 \muM (la concentración final del ensayo es forskolina 5 \muM) a todos los pocillos, y se cronometra durante 15 minutos. La reacción se detiene por adición de 10 \mul de ácido perclórico 6N a todos los pocillos. Para neutralizar, se añaden 13 \mul de KOH 5N a todos los pocillos, y para estabilizar, se añaden 12 \mul de Tris 2M, pH 7,4, a todos los pocillos. Se mezcla agitando en un agitador orbital durante 10 minutos, y se centrifuga en modo 7 durante 10 minutos. Se ponen partes alícuotas en placas 3H.
Ambas placas de prueba se colocan en el equipo de unión 3H cAMP Amersham, toda la noche, y se cultivan sobre filtros GF/B previamente empapados en PEI 0,5% con un Skatron usando Tris HCl 50 mM, pH 7,4, a 4ºC. Los filtros se pueden secar al aire toda la noche, luego se colocan en bolsas con cóctel de centelleo Betaplate, y se cuentan en un contador Betaplate durante 60 seg por muestra. Los datos se pueden analizar usando Excel.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, transdérmica (por ejemplo, parche), intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). los comprimidos pueden ser recubiertos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o tabletas formulados de forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una disolución o suspensión de un recipiente pulverizador de bomba que se aprieta o se bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente a presión o un nebulizador, con el uso de propelente adecuado, por ejemplo, diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En general, una dosis diaria oral o intravenosa, terapéuticamente eficaz, de los compuestos de fórmula (I) y sus sales oscila aproximadamente de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar, preferiblemente 0,1 a 20 mg/kg. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales también se pueden administrar por infusión intravenosa, a una dosis que oscila aproximadamente de 0,001-10 mg/kg/h.
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos se pueden administrar de forma única, o dos o más a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación retardada.
El médico determinará la dosis real que será la más adecuada para un paciente individual, y que variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber circunstancias individuales en las que se necesitan intervalos de dosis mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por inhalación o en forma de supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, disolución, crema, ungüento o polvo fino. Un medio alternativo para la administración transdérmica es mediante el uso de un parche para la piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprende una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración entre 1 y 10% en peso, en un ungüento que comprende una cera blanca o base de parafina blanda blanca junto con agentes estabilizantes o conservantes, según se requiera.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400 MHz en deuterocloroformo, excepto que se especifique de otro modo, y se dan en partes por millón (\delta), y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en utensilios de vidrio secos con disolventes secos bajo una atmósfera inerte por conveniencia y para maximizar rendimientos. Todas las reacciones se agitaron con una barra de agitación magnética, excepto que se establezca de otro modo. Todos los espectros de masas se obtuvieron usando condiciones de impacto químico, excepto que se establezca de otro modo. La temperatura ambiente o del laboratorio se refiere a 20-25ºC.
Ejemplo 1 N,N-dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida A. 1-Bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-ol
Se añadió a una suspensión de magnesio (7,8 g, 325 mmoles) en THF (120 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, una disolución de 3-bromoanisol (37,5 ml, 296 mmoles) en THF (60 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una disolución de N-bencil-3-piperidinona (30,0 g, 159 mmoles) en THF (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se vertió lentamente en hielo-agua (100 ml), y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) dando 38,4 g de 1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-ol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,20 (comp, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,01-3,96 (br, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,09-1,82 (comp, 2H), 1,81-1,61 (comp, 3H); EM (M+1) 298,2.
B. 4-[1-Bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenol
Se añadió fenol (16,7 g, 178 mmoles) a una disolución de 1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-ol (17,6 g, 73,1 mmoles) en (CH_{2})_{2}Cl_{2} (200 ml), seguido de la adición en porciones (altamente exotérmica) de AlCl_{3} (23,3 g, 178 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió lentamente en una mezcla de hielo machacado (50 ml) y NH_{4}OH ac. al 30% (120 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos, y luego se filtró a través de celita. La torta de celita se lavó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (1:1) dando 16,3 g de 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,21 (comp, 5H), 7,19-7,05 (comp, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67-6,61 (comp, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,86-2,79 (comp, 2H), 2,45-2,38 (comp, 2H), 2,21-2,19 (comp, 2H), 1,60-1,51 (comp, 2H); EM (M+1) 374,2.
C. Éster 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico
Se añadió piridina (3,37 ml, 41,7 mmoles) a una suspensión de 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenol (10,4 g, 27,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de anhídrido tríflico (5,62 ml, 27,8 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se enfrió entonces a 0ºC, y se añadieron 40 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado frío. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (4:1) dando 9,81 g de éster 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,22 (comp, 7H), 7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,76-6,67 (comp, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,52-3,49 (comp, 2H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,23-2,19 (comp, 2H), 1,61-1,41 (comp, 2H); EM (M+1) 506,1.
D. Éster metílico del ácido 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzoico
Se añadió DEMO (18 ml) y trietilamina (21 ml, 151 mmoles) a una disolución de éster 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (12,9 g, 25,4 mmoles) en una botella a presión Parr en MeOH (39 ml). Se añadió acetato de paladio (3,99 g, 17,8 mmoles) y 1,3-bis(difenilfosfonio)propano (5,25 g, 12,3 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó bajo 275,790 kPa de CO a 70ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con éter dietílico (600 ml). La capa etérea se lavó con agua (5 x 60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) dando 9,82 g de éster metílico del ácido 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzoico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 2H), 7,41-7,20 (comp, 7H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,68 (br, 1H), 2,55 (br, 1H), 2,41-2,24 (comp, 2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,61-1,42 (comp, 2H); EM (M+1) 416,3.
E. 4-[1-Bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió gota a gota trimetilaluminio (39,8 ml, 79,6 mmoles, 2M en hexanos) a una disolución de dietilamina (8,21 ml, 79,6 mmoles) en CH_{2}ClCH_{2}Cl (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución de éster metílico del ácido 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzoico (6,0 g, 14,5 mmoles) en (CH_{2})_{2}Cl_{2} (6 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas (h). La disolución se enfrió entonces a 0ºC, y se añadió gota a gota bicarbonato de sodio acuoso sat. (NaHCO_{3}) (15 ml). La mezcla se filtró a través de celita. La torta de celita se lavó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo (EtOAc) dando 6,57 g de 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,20 (comp, 9H), 7,14 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (d,1H), 6,66 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68-3,51 (comp, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32-3,21 (comp, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,56-2,32 (comp, 2H), 2,29-2,19 (comp, 3H), 1,57-1,49 (comp, 1H), 1,23-1,10 (comp, 3H), 1,09-1,04 (comp, 2H); EM (M+1) 457,3.
F. N,N-Dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
Se añadió hidróxido de paladio (Pd(OH)_{2}) (10% sobre carbono, 0,4 g) a una disolución de 4-[1-bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida (8 ml) en una botella a presión Parr. La mezcla de reacción se agitó bajo 344,737 kPa de H_{2} durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La torta de celita se lavó con EtOAc. N,N-Dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida como la sal de acetato. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,17 (comp, 5H), 6,84-6,61 (comp, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73-3,60 (comp, 2H), 3,57-3,41 (comp, 2H), 3,38-3,14 (comp, 2H), 3,11-2,89 (comp, 2H), 2,48-2,26 (comp, 2H), 1,81-1,66 (comp, 2H), 1,21-1,70 (comp, 3H), 1,06-0,99 (comp, 3H); EM (M+1) 367,4.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento establecido anteriormente en el Ejemplo 1, comenzando con un compuesto análogo al compuesto del título del Ejemplo 1A, en el que R^{3} es fluoro o metoxilo, y añadiendo el reactivo de amina apropiado en el procedimiento del Ejemplo 1E.
4-[1-Bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N-etil-N-metil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27 (br, 1H), 2,25-2,21 (comp, 2H); EM (M+1) 443,3.
4-[1-Bencil-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,29 (comp, 4H), 7,25-7,21 (comp, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,39 (dt, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,54-3,45 (comp, 4H), 3,24 (br, 2H), 2,80 (br, 2H); EM (M+1) 475,3.
4-[1-Bencil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 2H), 6,76-6,66 (comp, 3H), 6,30 (br, 1H), 4,11-4,07 (comp, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,24-2,19 (comp, 1H); EM (M+1) 483,3.
Ejemplo 2 Procedimiento general para la alquilacion reductora de N,N-dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
Se añadió el aldehído (1,2 equivalentes) a una disolución de N,N-dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida (1 equivalente) en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) (0,4M), seguido de la adición de ácido acético (1,2 equivalentes) y NaBH(OAc)_{3} (1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entonces entre volúmenes iguales de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio acuoso sat. (NaHCO_{3}). Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio las aminas terciarias deseadas con rendimientos que oscilan de 60-95%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2, partiendo de una piridina diarilsustituida en la que R^{3} es fluoro o metoxilo y R^{2} es el grupo amida apropiado.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 3,05-2,80 (comp, 2H), 2,48 (br, 2H), 2,29-2,20 (comp, 4H), 1,60-1,50 (comp, 2H), 1,23 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 1,00-0,92 (comp, 1H), 0,52 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); EM (M+1) 421,3.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-diisopropil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 2,48 (br, 2H), 2,25 (d, 4H), 1,02-0,93 (comp, 1H), 0,90-0,80 (comp, 2H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); EM (M+1) 449,3.
{4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (q, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94-2,80 (comp, 4H), 2,47 (br, 1H), 2,28 (br, 4H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (br, 2H); EM (M+1) 421,3.
{4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il-metanona
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66-3,60 (comp, 2H), 3,40-3,34 (comp, 2H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); EM (M+1) 433,3.
{4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,25 (d, 4H), 0,53 (d, 2H), 0,12 (d, 2H); EM (M+1) 435,3.
N,N-Dietil-4-[1-etil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (q, 4H), 2,25-2,22 (comp, 2H); EM (M+1) 395,2.
Ejemplo 3 Alquilación de N,N-dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
Se añadió carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) (3-10 equivalentes) y el haluro de alquilo o heteroarilo (1-5 equivalentes) a una disolución de N,N-dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida (1 equivalente) en DMF (0,5M). La mezcla de reacción se agitó a 60-120ºC durante 3-16 horas. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se diluyó con éter dietílico, y la capa de éter se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio las aminas deseadas con rendimientos que oscilan de 30-85%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, partiendo del grupo amida apropiado.
N,N-Dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,49 (t, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,87-3,80 (comp, 1H), 3,76-3,69 (comp, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (br, 2H), 3,21 (br, 2H), 2,51-2,47 (comp, 2H), 1,62 (br, 2H), 1,18 (br, 3H), 1,06 (br, 3H); EM (M+1) 445,4.
N,N-Dietil-4-[3-(3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24-8,22 (comp, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 d, 1H), 6,69 (dd, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,23 (br, 2H), 2,45 (br, 2H); EM (M+1) 444,2.
4-[1-Benzooxazol-2-il-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,90-6,86 (comp, 2H), 6,71 (dd, 1H), 4,18 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,51-2,45 (comp, 2H), 1,69 (br, 2H); EM (M+1) 484,4.
N,N-Dietil-4-[1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,90-7,84 (comp, 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,48-2,45 (comp, 2H), 1,62-1,57 (comp, 2H); EM (M+1) 463,3.
4-[1-Alil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,99-5,89 (comp, 1H), 5,19-5,13 (comp, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (br, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,24-2,19 (comp, 2H); EM (M+1) 407,3.
Ejemplo 4 Desprotección de eteres metil arílicos
Se añadió una disolución de tribromuro de boro (1-5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (1,0M) gota a gota a una disolución de éter metílico (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} (0,4M) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 4-6 horas adicionales. La mezcla se extinguió con adición lenta de agua, y se llevó a pH 8 con disolución de agua/hidróxido de amonio (NH_{4}OH) saturada. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio los fenoles deseados con rendimientos que oscilan de 60-95%.
En forma alternativa, los éteres metílicos se desprotegieron con hidruro de sodio y etanotiol en dimetilformamida (DMF) como sigue: Se añadió gota a gota etanotiol (10 equivalentes) a una suspensión de hidruro de sodio (NaH) (10 equivalentes) en DMF (0,2M) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió una disolución del éter metílico (1 equivalente) en DMF (0,2M) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 120ºC durante 10-16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se extinguió con agua. La mezcla se diluyó con éter dietílico, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida dio los fenoles deseados con rendimientos que oscilan de 60-95%.
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4.
4-[1-Bencil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,29 (comp, 4H), 7,28-7,19) (comp, 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt, 1H), 3,58-3,42 (comp, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,25-1,95 (comp, 2H), 1,59-1,42 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H); EM (M+1) 443,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,14 (comp, 9H), 7,79 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (dd, 1H), 3,49 (br, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,66-2,60 (comp, 2H), 2,23-2,17 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H); EM (M+1) 471,2.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,42 (br, 1H), 1,56-1,51 (comp, 2H), 1,00-0,90 (comp, 1H), 0,51 (d, 2H); EM (M+1) 407,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, H), 7,07 (t, 1H), 6,80-6,75 (comp, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,40 (br, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,54 (comp, 2H), 2,21 (br, 2H), 1,60-1,50 (comp, 2H); EM (M+1) 450,2.
4-[1-Ciclohex-3-enilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (d,2H), 7,05, (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 1,89-1,80 (comp, 2H), 1,70-1,63 (comp, 1H), 1,54-1,42 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H); EM (M+1) 447,2.
4-[1-Butil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,69 (br, 1H), 2,35-2,30 (comp, 3H), 1,54-1,42 (comp, 5H), 0,91 (t, 3H); EM (M+1) 409,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17-7,12 (comp, 4H), 6,87 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,53 (br, 2H), 3,27-3,15 (comp, 4H), 2,60-2,50 (comp, 2H), 1,46 (br, 2H); EM (M+1) 433,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-propil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,49 (br, 1H), 2,20 (br, 2H), 1,62-1,50 (comp, 4H), 0,90 (t, 3H), EM (M+1) 395,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-(3-metilbutil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,80 (d,1H), 6,69 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,51 (br, 1H), 2,39-2,24 (comp, 3H), 1,10 (br, 3H), 0,90 (d, 6H),; EM (M+1) 423,3.
{4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-piperidin-1-il-metanona
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,30 (comp, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H); 3,65 (br, 2H), 3,33 (br, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,24 (br, 2H), 1,05-0,94 (comp, 1H), 0,55 (d, 2H), 0,15 (d, 2H); EM (M+1) 419,3.
4-[1-Alil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (comp, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,00-5,89 (comp, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,50 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H), 1,60-1,47 (comp, 2H); EM (M+1) 393,2.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09-7,05 (comp, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (dd, 1H), 3,49 (br, 4H), 2,37 (br, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,58-1,44 (comp, 2H); EM (M+1) 449,3.
4-[1-Acetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,20 (comp, 4H), 7,07 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,18 (d,1H), 3,85 (d, 1H), 3,21 (br, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,59-1,47 (comp, 2H),; EM (M+1) 395,2.
4-[1-But-2-enil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,60-5,57 (comp, 2H), 3,50 (br, 2H), 2,36 (br, 1H), 2,21 (br, 2H), 1,60-1,46 (comp, 2H); EM (M+1) 407,3.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,51 (br, 2H), 2,27 (br, 2H), 1,54 (br, 2H), 0,55 (d, 2H); EM (M+1) 425,5.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (br, H), 1,60-1,46 (comp, 2H), 0,51 (dd, 2H); EM (M+1) 379,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-(3,4,4-trifluorobut-3-enil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,29 (comp, 4H), 7,28-7,19 (comp, 5H), 7,03 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (dt 1H), 3,50 (comp, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,72 (br, 1H), 2,49 (br, 1H), 2,38 (br, 1H), 2,20 (comp, 2H), 1,51 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,09 (br, 3H); EM (M+1) 443,3.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N-etil-N-metil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 2,42 (br, 1H), 2,32-1,17 (comp, 4H), 1,62-1,48 (comp, 2H), 0,53 (dd, 2H); EM (M+1) 393,1.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-(2-oxobutil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,26 (comp, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,15-3,05 (comp, 1H), 2,24 (br, 1H), 2,11 (d, 4H); EM (M+1) 423,1.
4-[1-Bencil-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,49 (d,1H), 6,38 (s, 1H), 6,29 (dt, 1H), 3,49 (comp, 2H), 3,45 (comp, 2H), 3,25 (br, 2H); EM (M+1) 461,3.
4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,27 (comp, 2H), 7,23-7,20 (comp, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,26 (br, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,15 (br, 2H), 0,52 (comp, 2H), 0,10 (comp, 2H), 2,40 (br, 1H), 2,24 (comp, 2H), 1,53 (comp, 2H), 1,20 (br, 3H), 1,10 (br, 3H); EM (M+1) 425,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1-propil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,57 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,25 (dt, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,25 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 (br, 2H); EM (M+1) 413,3.
N,N-Dietil-4-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-(3-hidroxifenil)-1-propil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 2H), 7,30-7,27 (comp, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,82-3,75 (comp, 1H), 3,65-3,59 (comp, 2H), 3,49 (br, 2H), 2,41 (comp, 2H); EM (M+1) 449,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 2H), 7,05 (comp, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,82 (comp, 1H), 3,72 (comp, 1H), 2,43 (br, 2H); EM (M+1) 431,3.
{4-[1-Ciclopropilmetil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,07 (br, 1H), 3,50 (br, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,79-2,63 (comp, 1H), 2,18 (br, 2H), 1,21 (br, 3H); EM (M+1) 435,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-(2,2,2-trifluoro etil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, 2H), 7,27-7,19 (comp, 4H), 7,17 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 2,38-2,20 (comp, 4H), 1,57 (br, 2H), 0,54 (d, 2H); EM (M+1) 435,3.
Ejemplo 5 4-[1-bencil-3-(3-carboxaminofenil)-piperidin-3-il]-n,n-dietil-benzamida A. Éster 3-[1-bencil-3-(4-dietilcarbamoilfenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico
Se añadió piridina (0,25 ml, 3,12 mmoles) a una disolución de 4-[1-bencil-3-(3-hidroxifenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida (0,92 g, 2,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de anhídrido tríflico (0,52 ml, 3,61 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se enfrió entonces a 0ºC, y se añadieron 15 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado frío. Se separó la capa orgánica, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (4:1) dando 0,50 g de éster 3-[1-bencil-3-(4-dietilcarbamoilfenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,18 (comp, 12H), 7,04-6,99 (m, 1H), 3,60-3,39 (comp, 4H), 3,35-3,28 (comp, 2H), 3,06-2,87 (m, 1H), 2,68-2,44 (comp, 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,23-1,96 (comp, 2H), 1,64-1,39 (comp, 2H), 1,25-1,11 (comp, 3H), 1,10-0,09 (comp, 3H); EM (M+1) 575,2.
B. 4-[1-Bencil-3-(3-cianofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió cianuro de cinc (0,057 g, 0,49 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,16 g, 0,14 mmoles) a una disolución de éster 3-[1-bencil-3-(4-dietilcarbamoilfenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,40 g, 0,69 mmoles) en DMF (8 ml). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación con hexanos/EtOAc (1:1) dio 0,28 g de 4-[1-bencil-3-(3- cianofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (s, 1H), 7,69-7,20 (comp, 10H), 7,15-7,13 (comp, 2H), 3,60-3,38 (comp, 4H), 3,31-3,19 (comp, 2H), 3,09-2,94 (m, 1H), 2,58-2,45 (comp, 2H), 2,22-2,17 (comp, 3H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,28-1,16 (comp, 3H), 1,17-1,08 (comp, 3H); EM (M+1) 452,2.
B. 4-[1-Bencil-3-(3-carboxaminofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso 3N (3,25 ml) y H_{2}O_{2} acuoso al 30% (0,88 ml) a una disolución de 4-[1-bencil-3-(3-cianofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida (0,50 g, 1,11 mmoles) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua (2 ml), y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/metanol (MeOH) (10:1) dando 0,42 mg de 4-[1-bencil-3-(3-carboxaminofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40-7,16 (comp, 11H), 5,99 (br, 1H), 5,59 (br, 1H), 3,59-3,39 (comp, 4H), 3,34-3,18 (comp, 2H), 3,06-2,88 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,25-2,17 (comp, 3H), 2,58-2,41 (comp, 2H), 1,28-1,18 (comp, 2H), 1,17-1,00 (comp, 3H); EM (M+1) 470,3.
Los siguientes ejemplos se prepararon por métodos similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 5.
4-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-(3-carboxaminofenil)-piperidin-3-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 6,24 (br, 1H), 3,56-3,42 (comp, 2H), 2,62 (t, 1H), 1,18-1,10 (comp, 3H); EM (M+1) 462,3.
N,N-Dietil-4-[3-(3-carboxaminofenil)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 5,93 (br, 1H), 2,77-2,67 (comp, 2H), 1,08 (comp, 3H); EM (M+1) 477,3.
N,N-Dietil-4-[1-furan-2-ilmetil-3-(3-carboxaminofenil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,23 (br, 1H), 3,27-3,21 (comp, 2H), 1,18-1,01 (comp, 3H); EM (M+1) 460,3.
Ejemplo 6 1-ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-3-(4-tiofen-2-ilfenil)-piperidina
Se añadió ácido 2-tiofenborónico (0,052 g, 0,5 mmoles) y carbonato de sodio (0,037 g, 0,29 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,5 mmoles) a una disolución de éster 4-[1-ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (0,1 g, 0,2 mmoles) en etanol (4,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces, y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) dando 0,08 g de 1-ciclopropilmetil-3-(3-metoxifenil)-3-(4-tiofen-2-ilfenil)-piperidina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22-7,06 (comp, 3H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,70-6,67 (m,1H), 3,76 (s, 3H), 3,17-2,82 (comp, 2H), 2,61-2,39 (comp, 2H), 2,27-2,18 (comp, 4H), 1,62-1,39 (comp, 3H), 0,60-0,45 (comp, 2H), 0,18-0,11 (comp, 2H); EM (M+1) 404,2.
Ejemplo 7 3-{4-[1-alil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-pentan-3-ol
Se añadió bromuro de etilmagnesio (1M en éter terc-butilmetílico, 46,8 ml, 46,8 mmoles) a una disolución de éster metílico del ácido 4-[1-alilmetil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-benzoico (1,71 g, 4,68 mmoles) en THF (30 ml) a 0ºC. Se retiró el baño de hielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extinguió con adición lenta de agua (15 ml). La capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando 1,67 g (91%) de 3-{4-[1-alil-3-(3-metoxifenil)-piperidin-3-il]-fenil}-pentan-3-ol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,20 (comp, 5H), 7,15 (t, 1H), 6,85-6,84 (comp, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,01-5,92 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04-2,95 (comp, 2H), 2,88-2,72 (comp, 2H), 2,50-2,40 (comp, 2H), 2,27-2,21 (comp, 2H), 1,83-1,71 (comp, 4H), 1,57-1,49 (comp, 2H), 0,71 (dt, 6H); EM (M+1) 394,3.
Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 4 para la desprotección de los éteres metílicos.
3-{1-Alil-3-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-fenil]-piperidin-3-il}-fenol
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (s, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,02-5,92 (m, 1H), 5,20-5,14 (comp, 2H), 3,07-2,96 (comp, 2H), 2,88-2,82 (comp, 2H), 2,50-2,40 (comp, 2H), 2,25-2,20 (comp, 2H), 1,82-1,72 (comp, 4H), 1,65 (br, 1H), 1,61-1,52 (comp, 2H), 0,71 (t, 6H); EM (M+1) 380,3.
3-[3-[4-(1-Etil-1-hidroxipropil)-fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-3-il]-fenol
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,84 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,97 (br, 1H), 2,23-2,20 (comp, 2H), 0,72 (t, 6H); EM (M+1) 422,2.
3-{3-[4-(1-Etil-1-hidroxipropil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il}-fenol
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17-8,16 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,47-2,35 (comp, 2H); EM (M+1) 417,3.
3-{1-Ciclopropilmetil-3-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-fenil]-piperidin-3-il}-fenol
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 2,32 (br, 1H), 2,24 (br, 1H), 0,58 (d, 2H); EM (M+1) 394,4.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 7, seguido de la conversión de R^{3}=OH en R^{3}=CONH_{2}, según el procedimiento del ejemplo 5.
3-{1-Alil-3-[4-(1-etil-1-hidroxipropil)-fenil]-piperidin-3-il}-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24-7,15 (comp, 4H), 6,06-5,94 (comp, 2H), 5,56 (br, 1H), 5,21-5,16 (comp, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,69 (br, 1H), 2,56 (br, 1H), 2,42-2,28 (comp, 2H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,82-1,70 (comp, 4H), 1,64 (br, 1H), 1,60-1,42 (comp, 2H), 0,71 (dt, 6H); EM (M+1) 407,3.
3-{3-[4-(1-Etil-1-hidroxipropil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3-il}-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 2,63-2,57 (comp, 2H), 2,52-2,39 (comp, 2H), 0,69 (t, 6H); EM (M+1) 444,3.
3-[3-[4-(1-Etil-1-hidroxipropil)-fenil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-3-il]-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,62 (br, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 0,71 (t, 6H); EM (M+1) 431,3.
Ejemplo 8 Ester 3-(1-ciclopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenilico del acido propionico
Se añade DMAP (18 mg, 0,15 mmoles), trietilamina (0,071 ml, 0,52 mmoles) y cloruro de propionilo (0,038 ml, 0,45 mmoles) a una disolución de 3-(1-ciclopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenol (65 mg, 0,15 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se repartió entre 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (1:1) dio 58 mg de éster 3-(1-ciclopropilmetil-3-p-tolil-piperidin-3-il)-fenilico del ácido propiónico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, 2H), 7,26-7,19 (comp, 3H), 7,16-7,03 (comp, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,59-3,43 (comp, 2H), 3,35-3,19 (comp, 2H), 2,59-2,53 (q, 2H), 2,52-2,41 (comp, 2H), 2,27-2,18 (comp, 4H), 1,57-1,44 (comp, 2H), 1,31-1,19 (t, 3H), 1,18-1,09 (comp, 3H), 1,08-1,01 (comp, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,59-0,49 (comp, 2H), 0,19-0,11 (comp, 1H); EM (M+1) 463,3.
El siguiente compuesto se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 8.
Éster 3-[1-ciclopropilmetil-3-(4-dietilcarbamoilfenil)-piperidin-3-il]-fenilico del ácido isobutírico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,29 (comp, 2H), 7,10-7,02 (comp, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,01-2,82 (comp, 2H), 2,81-2,75 (m, 1H), 1,28 (d, 3H); EM (M+1) 477,3.
Ejemplo 9 4-[4-ciclopropilmetil-2-(3-hidroxifenil)-morfolin-2-il]-n,n-dietilbenzamida A. (4-Bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanol
Se añadió gota a gota una disolución de bromoanisol (9,1 ml, 71,4 mmoles) en THF (30 ml) a temperatura ambiente a una suspensión de magnesio (2,4 g, 100 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y a 60ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una disolución de 4-bromobenzaldehído (13,2 g, 71,4 mmoles) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se extinguió por adición de cloruro de amonio saturado acuoso (NH_{4}Cl) (30 ml). La capa acuosa se lavó con éter (3x40 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/ EtOAc (10:1) dio 16,95 g de (4-bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,41 (comp, 2H), 7,27-7,18 (comp, 3H), 6,91-6,87 (comp, 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,76 (s, 3H); EM (M+1) 294,2.
B. (4-Bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanona
Se añadió una disolución de ácido trifluoroacético (TFAA) (12,12 ml, 86,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 5 mina una disolución de DEMO (8,13 ml, 114,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 20 min, y se añadió gota a gota una disolución de (4-bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanol (16,8 g, 57,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min, y se añadió Et3N (24,0 ml, 172 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min adicionales, y a temperatura ambiente durante 1 h. La capa de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera (3x30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación con hexanos/EtOAc (10:1) dio 16,0 g de (4-bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanona. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,66 (comp, 2H), 7,64-7,60 (comp, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34-7,27 (comp, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H).
C. 2-Amino-1-(4-bromofenil)-1-(3-metoxifenil)-etanol
Se añadió ZnI_{2} (0,15 g, 0,47 mmoles) a una disolución de (4-bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanona (2,06 g, 7,07 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) a temperatura ambiente, seguido de la adición de TEMCN (4,29 ml, 32,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se extinguió por adición de salmuera (20 ml). La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, dando un aceite. El aceite resultante se disolvió en THF (7 ml), y la disolución se añadió gota a gota a una disolución de hidruro de litio y aluminio (LAH) en THF (1M, 8,13 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió H_{2}O (1,5 ml) a la disolución, seguido de la adición de hidróxido de sodio acuoso al 15% (NaOH) (1,5 ml) y H_{2}O (4,5 ml). La mezcla se filtró a través de celita, y la celita se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) dio 2,1 g de 2-amino-1-(4-bromofenil)-1-(3-metoxifenil)-etanol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,40 (comp, 2H), 7,33-7,26 (comp, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,35 (comp, 2H), 3,29-3,24 (comp, 2H); EM (M+1) 304,1, 306,1.
D. N-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-etil]-2-cloroacetamida
Se añadió trietilamina (0,41 ml, 3,07 mmoles) a una disolución de 2-amino-1-(4-bromofenil)-1-(3-metoxifenil)-etanol (0,94 g, 2,92 mmoles) en tolueno (10 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución de cloruro de cloroacetilo (0,23 ml, 2,92 mmoles) en tolueno (1 ml) a la mezcla de reacción, y la reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua fría (10 ml) a la reacción, y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2x20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (4:1) dio 1,08 g de N-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-etil]-2-cloroacetamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45-7,41 (comp, 2H), 7,29-7,20 (comp, 3H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,14-3,98 (comp, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); EM (M+1) 380,0, 382,0.
E. 6-(4-Bromofenil)-6-(3-metoxifenil)-morfolin-3-ona
Se añadió t-BuOK (4,54 g, 40,5 mmoles) a una disolución de N-[2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-etil]-2-cloroacetamida (3,67 g, 9,2 mmoles) en benceno (205 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (40 ml) a la mezcla, y la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (3:1) dio 3,34 g de 6-(4-bromofenil)-6-(3-metoxifenil)-morfolin-3-ona. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,41 (comp, 2H), 7,27-7,17 (comp, 2H), 6,89-6,70 (comp, 3H), 6,69 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,93-3,80 (comp, 2H), 3,76 (s, 3H); EM (M+1) 362,1, 364,1.
F. 2-(4-Bromofenil)-2-(3-metoxifenil)-morfolina
Se añadió una disolución de 6-(4-bromofenil)-6-(3-metoxifenil)-morfolin-3-ona (3,34 g, 9,23 mmoles) en THF (15 ml) a una disolución de LAH en THF (1M, 13,9 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió H_{2}O (6,2 ml) a la mezcla, seguido de la adición de NaOH acuoso al 15% (6,2 ml) y H_{2}O (7 ml). La mezcla se filtró a través de celita, y la celita se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando 2,82 g de 2-(4-bromofenil)-2-(3-metoxifenil)-morfolina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43-7,36 (comp, 2H), 7,33-7,20 (comp, 3H), 6,98-6,82 (comp, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,69 (comp, 2H), 3,45-3,29 (comp, 2H), 2,93-2,88 (comp, 2H); EM (M+1) 348,01, 350,0.
G. 2-(4-Bromofenil)-4-ciclopropilmetil-2-(3-metoxifenil)-morfolina
Preparada por métodos similares a los descritos en los Ejemplos 2 y 3. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,38 (comp, 2H), 7,30-7,18 (comp, 3H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,96-6,84 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,61 (comp, 2H), 3,15-2,88 (comp, 2H), 2,59-2,51 (comp, 2H), 2,29-2,19 (comp, 2H), 1,01-0,84 (m, 1H), 0,50-0,49 (comp, 2H), 0,18-0,11 (comp, 2H); EM (M+1) 402,0, 404,0.
H. Éster metílico del ácido 4-[4-ciclopropilmetil-2-(3-metoxifenil)-morfolin-2-il]-benzoico
Preparado por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1D. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74-3,63 (comp, 2H), 3,09-2,92 (comp, 2H), 2,56-2,48 (comp, 2H), 2,31-2,18 (comp, 2H), 0,98-0,88 (m, 1H), 0,59-0,51 (comp, 2H), 0,14-0,10 (comp, 1H); EM (M+1) 382,1.
I. 4-[4-Ciclopropilmetil-2-(3-metoxifenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida
Preparada por un método similar al descrito en el Ejemplo 1E. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,76 (comp, 2H), 3,55-3,49 (comp, 2H), 3,32-3,19 (comp, 2H), 3,16-3,02 (m, 1H), 2,99-2,84 (m 1H), 2,58-2,43 (comp, 2H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,26-1,17 (comp, 3H), 1,16-1,04 (comp, 3H), 0,99-0,90 (m, 1H), 0,59-0,51 (comp, 2H), 0,14-0,10 (comp, 2H); EM (M+1) 423,3.
J. 4-[4-Ciclopropilmetil-2-(3-hidroxifenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida
Preparada por un método similar al descrito en el Ejemplo 4. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,79-3,63 (comp, 2H), 3,59-3,42 (comp, 2H), 3,35-3,19 (comp, 2H), 3,08-2,83 (comp, 2H), 2,61-2,44 (comp, 2H), 2,32-2,18 (comp, 2H), 1,29-1,19 (comp, 3H), 1,18-1,01 (comp, 3H), 0,99-0,89 (m, 1H), 0,59-0,49 (comp, 2H), 0,15-0,10 (comp, 2H); EM (M+1) 409,1.
Los siguientes ejemplos se prepararon por procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 9.
4-[4-Alil-2-(3-hidroxifenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (s, 1H), 6,02-5,83 (m, 1H), 5,29-5,16 (comp, 2H), 3,04-2,98 (comp, 2H), 2,58-2,43 (comp, 2H); EM (M+1) 395,3.
4-[4-Bencil-2-(3-hidroxifenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13-7,06 (m, 1H), 6,81-6,75 (comp, 2H), 6,67 (d, 1H), 3,79-3,61 (comp, 2H), 3,32-3,18 (comp, 2H); EM (M+1) 445,3.
El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 9 y conversión posterior de R^{3}=OH en R^{3}=CONH_{2}, según el procedimiento del Ejemplo 5.
4-[4-Ciclopropilmetil-2-(3-carboxaminofenil)-morfolin-2-il]-N,N-dietil-benzamida
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,70-7,61 (comp, 1H), 3,81-3,63 (comp, 2H), 0,61-0,44 (comp, 2H), 0,21-0,15 (comp, 2H); EM (M+1) 436,3.
Ejemplo 10 A. (5-Bromopiridin-2-il)-(3-metoxifenil)-acetonitrilo
Se añadió 3-metoxifenilacetonitrilo (8,0 g, 54,3 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% lavado con hexano (2,65, 66,0 mmoles) en DMF (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió una disolución de 2,5-dibromopiridina (15,45 g, 65,2 mmoles) en DMF (20 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y a 50ºC durante 30 min. Se añadió H_{2}O (20 ml) y Et_{2}O (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5x50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (10:1) dio 10,6 g de (5-bromopiridin-2-il)-(3-metoxifenil)-acetonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,27 (comp, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,23 (s, 3H); EM (M+1) 303,0, 305,0.
B. 2-(5-Bromopiridin-2-il)-5-cloro-2-(3-metoxifenil)-pentanonitrilo
Se añadió una disolución de (5-bromopiridin-2-il)-(3-metoxifenil)- acetonitrilo (1,75 g, 5,76 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% lavado con hexano (0,35 g, 8,6 mmoles) en DMF (2 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,69 ml, 6,91 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió H_{2}O (5 ml) a la mezcla de reacción, y Et_{2}O, y la capa orgánica se lavó con salmuera (5x5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida con hexanos/EtOAc (10:1) produjo 1,81 g de 2-(5-bromopiridin-2-il)-5-cloro-2-(3-metoxifenil)-pentanonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,77 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,79-2,70 (comp, 1H), 2,62-2,52 (comp, 1H), 1,89-1,79 (comp, 2H); EM (M+1) 378,8, 380,8.
C. 5-Bromo-3'-(3-metoxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinilo
Se añadió DIBAL en CH_{2}Cl_{2} (1M, 3,2 ml) a una disolución de 2-(5-bromopiridin-2-il)-5-cloro-2-(3-metoxifenil)-pentanonitrilo (0,54 g, 1,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, y a temperatura ambiente durante 4 h. La disolución se vertió en una disolución acuosa saturada de sal de Rochelle (10 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16 h. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml), y los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1) produjo 0,36 g de 5-bromo-3'-(3-metoxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,81-6,67 (comp, 3H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09-3,00 (comp, 2H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,38-1,31 (M, 1H); EM (M+1) 347,1, 349,1.
D. 5-Bromo-1'-bencil-3'-(3-metoxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinilo
Preparado por métodos similares a los descritos en los Ejemplos 2 y 3.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42-7,21 (comp, 6H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,41 (comp, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,81-2,25 (comp, 4H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,62-1,41 (comp, 2H); EM (M+1) 437,2, 439,3.
E. Éster metílico del ácido 1'-bencil-3'-(3-metoxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
Preparado por un método similar al del Ejemplo 1D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,10 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,41-7,01 (comp, 7H), 6,81-6,77 (comp, 2H), 6,67 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,42 (comp, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,85-2,75 (comp, 2H), 2,61- 2,53 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,62-1,55 (comp, 2H); EM (M+1) 417,2.
F. Dietilamida del ácido 1'-bencil-3'-(3-metoxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
Preparado por un método similar al del Ejemplo 1E.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38-7,21 (comp, 5H), 7,18-7,09 (comp, 2H), 6,83-6,78 (comp, 2H), 6,68-6,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,42 (comp, 4H), 3,38-3,22 (comp 2H), 3,18-3,07 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,58-2,40 (comp, 2H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,64-1,43 (comp, 2H), 1,34-1,10 (comp, 6H); EM (M+1) 449,3.
G. Dietilamida del ácido 1'-bencil-3'-(3-hidroxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
Preparado por un método similar al del Ejemplo 4. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,21 (comp, 5H), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H), 6,77-6,62 (comp, 2H), 6,58-6,52 (m, 1H), 3,60-3,42 (comp, 4H), 3,36-3,22 (comp, 2H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,71-2,26 (comp, 3H), 2,18-2,03 (m, 1H) 1,62-1,44 (comp, 2H), 1,35-1,10 (comp, 6H): EM (M+1) 444,2.
Los siguientes compuestos se prepararon por métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10.
Dietilamida del ácido 1'-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3'-(3-hidroxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H); EM (M+1) 450,3.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-1'-pirimidin-2-il-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33 (s, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,17 (d, 1H); EM (M+1) 432,3.
Dietilamida del ácido 1'-Ciclopropilmetil-3'-(3-hidroxifenil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd, 1H), 1,01-0,84 (m, 1H), 0,57-0,49 (comp, 2H), 0,17-0,11 (comp, 2H); EM (M+1) 408,4.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-1'-propil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, H), 6,62 (d, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,16-0,99 (comp, 3H); EM (M+1) 396,4.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-1'-pentil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,60-2,40 (comp, 4H), 1,41-1,10 (comp, 8H), 0,87 (t, 3H); EM (M+1) 424,3.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-1'-isobutil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,31-3,23 (comp, 2H), 1,00-0,70 (comp, 6H); EM (M+1) 410,3.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,1';3',2'']terpiridin-5''-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,87 (br, 1H); EM (M+1) 431,3.
Dietilamida del ácido 3'-(3-hidroxifenil)-1'-(2-metilbutil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5-carboxílico
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53-8,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,92-2,64 (comp, 2H), 1,17-1,09 (comp, 3H); EM (M+1) 424,4.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula
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en la que
R^{1} es hidrógeno, alcoxi(C_{0}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{8})-, en el que el número total de átomos de carbono es ocho o menos, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{8})-, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8})-, heterocíclico, heterocíclico-alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-, o cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{8}), en los que dicho arilo y el resto arilo de dicho aril-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan, independientemente, de fenilo y naftilo, y en los que dicho heteroarilo y el resto heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan, independientemente, de pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, purinilo, cabazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxantinilo, pteridinilo, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo, y pirimidinilo; y en los que dicho heterocíclico y el resto hetericíclico de dicho heterocíclico-alquilo(C_{1}-C_{8})- se seleccionan de sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos no aromáticos saturados o insaturados, conteniendo dichos sistemas de anillos monocíclicos de cuatro a siete átomos de carbono en el anillo, uno a tres de los cuales puede estar opcionalmente remplazado por O, N o S, y conteniendo dichos sistemas de anillo bicíclicos contienen de siete a doce átomos de carbono en el anillo, uno a cuatro de los cuales pueden estar opcionalmente remplazados por O, N o S; y pudiendo cualquiera de los restos arilo, heteroarilo o heterocíclico de R^{1} estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxilo, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, y pudiendo cualquiera de los restos alquilo en R^{1} (por ejemplo, los restos alquilo de los grupos alquilo, alcoxilo o alquilamino) estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor;
R^{2} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocíclico, SO_{2}R^{4}, COR^{4}, CONR^{5}R^{6}, COOR^{4}, ó C(OH)R^{5}R^{6}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen, independientemente, como R^{1} se define anteriormente, o R^{5} y R^{6}, junto con el carbono o nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo saturado de tres a siete miembros que contiene de cero a tres heterocarbonos seleccionados, independientemente, de O, N y S, y definiéndose dicho arilo, heteroarilo, y heterocíclico como tales términos están definidos anteriormente en la definición de R^{1}, y pudiendo cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterocíclico de R^{2} estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, fenilo, bencilo, hidroxilo, acetilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor, alquil(C_{1}-C_{6})amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino;
R^{3} es hidroxilo, -NHSO_{2}R^{7}, -C(OH)R^{7}R^{8}, -OC(=O)R^{7}, flúor ó -CONHR^{7}, en el que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), teniendo un total de cuatro o menos átomos de carbono, y en los que cualquiera de los restos alquilo de R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete (preferiblemente con cero a cuatro) átomos de flúor;
Q es oxígeno o CH_{2};
X es CH ó N; y
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, independiente, de hidrógeno, halo y alquilo(C_{1}-C_{5});
con la condición de que no haya dos átomos de oxígeno del anillo adyacentes y no haya ningún átomo de oxígeno del anillo adyacente o bien a un átomo de nitrógeno del anillo o bien a un átomo de azufre del anillo, en cualquiera de los restos heterocíclico o heteroarilo de fórmula I;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterocíclico de R^{1} ó R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, en el que cualquiera de los restos arilo, heteroarilo y heterocíclico de R^{1} ó R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con cero a cuatro átomos de flúor.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los restos alquilo en R^{1} son los restos alquilo de los grupos alquilo, alcoxilo o alquilamino y los restos alquilo en R^{1} están opcionalmente sustituidos con cero a cuatro átomos de flúor.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los restos alquilo en R^{2} están opcionalmente sustituidos con cero a cuatro átomos de flúor.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los restos alquilo en R^{7} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con cero a cuatro átomos de flúor.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es CH_{2}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q es oxígeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es CH.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que Q es CH_{2} y X es N.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es CH_{2} y X es CH.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es N.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es OH, CONH_{2}, o fluoro.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} se selecciona de C(OH)
(C_{2}H_{6})_{2}, CONCH_{3}(CH_{2}CH_{3}), CON(C_{2}H_{6})_{2} y los siguientes grupos cíclicos:
18
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como un medicamento.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos, dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar modulando la unión a receptores de opioides en un mamífero.
19. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de un trastorno o estado seleccionado de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma, o enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos de la función respiratoria tales como asma, tos y apnea, alergias, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, enfermedad intestinal funcional, síndrome de intestino irritable, diarrea funcional, distensión funcional, dolor funcional, dispepsia no ulcerogénica y otros trastornos de la movilidad o secreción, y emesis, apoplejía, choque, edema cerebral, trauma cerebral, trauma de la médula espinal, isquemia cerebral, déficits cerebrales posteriores a cirugía e injerto de bypass cardíaco, trastornos del tracto urogenital tales como incontinencia urinaria, dependencias y adicciones a compuestos químicos, dolor crónico, dolor no somático, dolor agudo y dolor neurogénico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Sjogren, epilepsia y rechazo en trasplantes de órganos e injertos de piel.
20. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 19 en el que las adicciones son adicciones o dependencias, a alcohol, opiáceos, benzodiazepinas, nicotina, heroína o cocaína.
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