ES2220410T3 - Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas. - Google Patents

Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas.

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ES2220410T3
ES2220410T3 ES00907556T ES00907556T ES2220410T3 ES 2220410 T3 ES2220410 T3 ES 2220410T3 ES 00907556 T ES00907556 T ES 00907556T ES 00907556 T ES00907556 T ES 00907556T ES 2220410 T3 ES2220410 T3 ES 2220410T3
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methoxy
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Werner Stransky
Matthias Grauert
Adrian Carter
Thomas Weiser
Wolf-Dietrich Bechtel
Helmut Ensinger
Ralf Richard Hermann Lotz
Rainer Palluk
Uwe Pschorn
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Abstract

Compuestos de la fórmula general 1, en donde R1 y R2, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C1-C8, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8-(CH2)l-, cicloalcoxi C3-C8-(CH2)m- y l puede significar un número entero 1, 2, 3 ó 4, y m puede significar un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo o un grupo dimetileno; n puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3; R3, R4 y R3'', independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hi- droxi, metilo, etilo, metoxi o CF3; R4'' puede significar hidrógeno; R5 y R6, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o etilo, o R5 y R6 contiguos pueden significar un anillo aromático condensado; R7 y R8, independientemente uno de otro, puedesignificar metilo, etilo, metoxi o flúor, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Description

Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas.
La presente solicitud de patente se refiere a nuevas 3-fenoxi- o 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas de la fórmula general 1, a procedimientos para su preparación y a su empleo como medicamentos.
Por el documento DE 2236423 se conocen derivados de aminopropanol, procedimientos para su preparación y su uso en medicina humana en virtud de su efecto sobre el sistema cardiovascular. 1-[2-(ariloxialquil)-2-feniletil]-1H-imida-zoles con propiedades antimicóticas se dan a conocer por Jan Heeres et al., Journal of Med. Chem., 1977, vol. 20, páginas 1516-1520. Además, en el documento JP 02 152972 A se describen derivados de N-triazolil-propanol.
Ninguno de estos documentos da a conocer 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas orto-disustituidas, que se caractericen por una actividad biológica superior.
La presente solicitud de patente se refiere a dichas nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas orto-disustituidas de la fórmula general 1,
1
en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente alilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente propargilo, alcoxi C_{1}-C_{8}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}-(CH_{2})_{m}-
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2, 3 ó 4,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 0, 1, 2, 3, ó 4,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3}, R^{4} y R^{3'},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o CF_{3};
R^{4'}
puede significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o etilo, o
R^{5} y R^{6}
contiguos pueden significar un anillo aromático condensado;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, puede significar metilo, etilo, metoxi o flúor.
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general 1, en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente alilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente propargilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}-(CH_{2})_{m}-,
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2, 3 ó 4,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o CF_{3};
R^{3'} y R^{4'}
pueden significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o etilo;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, pueden significar metilo, etilo, metoxi o flúor.
De acuerdo con la invención, son de particular interés compuestos de la fórmula general 1, en donde:
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente alilo, alquinilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente propargilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}-(CH_{2})_{m}-,
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3}
puede significar flúor, cloro o metilo, preferiblemente en posición orto;
R^{4}
puede significar hidrógeno, flúor, cloro o metilo, preferiblemente en posición orto;
R^{3'} y R^{4'}
pueden significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno o metilo;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, pueden significar metilo, etilo o metoxi.
Son muy particularmente preferidos compuestos de la fórmula general 1, en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alquenilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente alilo, alquinilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente propargilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}-(CH_{2})_{m}-,
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar 1;
R^{3}
puede significar orto-flúor, orto-cloro u orto-metilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno, orto-flúor, orto-cloro u orto- metilo;
R^{3'} y R^{4'}
pueden significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6}
pueden significar hidrógeno;
R^{7} y R^{8},
iguales o diferentes, pueden significar metilo o etilo, preferiblemente metilo.
Como de particular interés conforme a la invención se pueden mencionar, entre otros, los siguientes compuestos:
- N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-di-metilfenil)-propilamina;
- N-pentametilen-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
- N-pentametilen-3-(2,6-diclorofenil)metoxi-2-(2,6-dime-tilfenil)-propilamina;
- N-pentametilen-3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dime-tilfenil)-propilamina;
- N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6- dimetilfenil)-propilamina;
- N-alil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
- N-(3,3-dimetilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
- N-(2-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
- N-(1-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina.
Son objeto de la invención los respectivos compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos, con ácidos farmacológicamente inocuos - tal como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico - o ácidos orgánicos - tal como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico o diglicólico, o ácido metanosulfónico.
Si no se hacen indicaciones que se desvíen en particular, las definiciones generales se utilizan en el siguiente sentido:
alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{8} representa, en general, un radical hidrocarbonado con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente flúor -, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes radicales hidrocarbonados:
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Se prefieren -si no se indica de otro modo- radicales alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ó 1,1-dimetiletilo. En este caso, de las definiciones propilo, butilo, pentilo, etc. están siempre abarcados los respectivos radicales isómeros.
De manera correspondiente, alquileno significa un puente hidrocarbonado con 1 a 8 átomos de carbono de doble enlace, ramificado o no ramificado, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno
- preferiblemente flúor -, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Cicloalquilo representa, en general, un radical hidrocarbonado con 3 a 9 átomos de carbono cíclico, saturado o insaturado, que puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o varios átomos de halógeno
- preferiblemente flúor - que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se prefieren radicales hidrocarbonados cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos, se pueden mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y ciclononinilo.
Alquenilo representa, en general, un radical hidrocarbonado con 2 a 8 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede presentar uno o varios dobles enlaces y que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente flúor - pudiendo ser los halógenos iguales o diferentes entre sí. A título de ejemplo, se pueden mencionar los siguientes radicales alquenilo:
vinilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
Entre los radicales alquenilo inferior, que presentan tres o cuatro átomos de carbono y un doble enlace, se prefiere el radical alilo.
Alquinilo representa, en general, un radical hidrocarbonado con 2 a 8 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede presentar uno o varios triples enlaces y que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente flúor -, pudiendo ser los halógenos iguales o diferentes entre sí. A título de ejemplo, se pueden mencionar los siguientes radicales alquinilo:
2-propinilo (propargilo), 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 3-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-3-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1,2-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 3-metil-3-pentinilo, 4-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-4-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-2-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 1,3-dimetil-2-butinilo, 1,3-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 2,3-dimetil-2-butinilo, 2,3-dimetil-3-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-1-butinilo, 2-etil-2-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1,1,2-trimetil-2-propinilo, 1-etil-1-metil-2-propinilo y 1-etil-2-metil-2-propinilo.
Entre los radicales alquinilo inferior, que presentan tres o cuatro átomos de carbono y un triple enlace, se prefiere el radical propargilo.
Alcoxi representa, en general, un radical hidrocarbonado unido a través de un átomo de oxígeno, de cadena lineal o ramificado - se prefiere un radical alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere particularmente el grupo metoxi.
Por un anillo aromático condensado se ha de entender, si no se define de otro modo, de acuerdo con la invención preferiblemente un anillo de benceno condensado.
Propiedades biológicas
Los compuestos reivindicados son bloqueadores del canal del sodio dependiente de la tensión. En este caso se trata de compuestos que desplazan a la batracotoxina (BTX) con elevada afinidad (K_{i} < 1000 nM) de forma competitiva o no competitiva del lugar de unión en el canal del sodio. Sustancias de este tipo muestran una "dependencia del uso" en el bloqueo de los canales del sodio, es decir para la unión de las sustancias al canal del sodio, los canales del sodio deben activarse primeramente. El bloqueo máximo de los canales del sodio se alcanza sólo después de una estimulación repetida de los canales del sodio. Por consiguiente, las sustancias se unen preferiblemente a canales del sodio que son activados de forma acrecentada. Con ello, las sustancias están en condiciones de convertirse en activas en las regiones del cuerpo que son patológicamente sobreestimuladas. Los compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la invención pueden, por consiguiente, emplearse en enfermedades cuya causa se base en una alteración funcional condicionada por la sobreexcitación. Entre ellas, se encuentran enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, dolores, así como enfermedades neurodegenerativas de distinta génesis. Como ejemplos se pueden mencionar: epilepsia, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto de corazón, trastornos del ritmo cardiaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático, así como anestesia local.
Como sistema de ensayo para la detección del efecto bloqueador del canal del sodio sirve la unión de BTX al canal del sodio [S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)], así como experimentos de parche-grapa, en los que se puede demostrar que los compuestos de acuerdo con la invención bloquean de un modo "dependiente del uso" el canal del sodio eléctricamente estimulado [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8: 57-65 (1987)]. Mediante la elección del sistema celular (por ejemplo células neuronales, cardiacas, DRG) se puede investigar el efecto de las sustancias sobre distintos subtipos del canal del sodio.
La propiedad bloqueante del canal del sodio de los compuestos de acuerdo con la invención puede detectarse mediante el bloqueo de la liberación de glutamato inducida por veratridina [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461: 377-380 (1988)]. Veratridina es una toxina que abre permanentemente el canal del sodio. Con ello, se produce un aflujo incrementado de iones sodio a la célula. A través de la cascada antes descrita, este aflujo de sodio conduce en el tejido neuronal a una liberación incrementada de glutamato. Mediante los compuestos de acuerdo con la invención se puede antagonizar esta liberación de glutamato.
Las propiedades anticonvulsivas de las sustancias de acuerdo con la invención se confirmaron mediante un efecto protector contra convulsiones que se desencadenaron mediante un choque eléctrico máximo en ratones [M.A. Rogawski y R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].
Las propiedades neuroprotectoras se confirmaron mediante el efecto protector en un modelo MCAO en ratas [U. Pschorn y A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)], así como en un modelo de lesiones inducidas por malonato [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) y J.B. Schulz, R.T. Matthews, D.R. Henshaw y M.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)].
El efecto analgésico se puede confirmar en modelos de la neuropatía diabética, así como en un modelo de ligamiento [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Eschalier, Pain 57, 153-160 (1994); C. Courteix, A. Eschalier, J. Lavarenne, Pain 53, 81-88 (1993); G. J. Bennett e Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].
Además, se describió que los bloqueadores del canal del sodio se pueden emplear para la terapia de la ciclofrenia (enfermedad maníacodepresiva) [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (eds: D. E. Bloom y D. J. Kupfer) 1099-1111. Nueva York: Raven Press Ltd.].
Procedimientos de preparación
Los compuestos 1 reivindicados se pueden preparar según procedimientos en sí conocidos por el estado de la técnica. Una posible vía de síntesis está representada en el Esquema 1. El compuesto de partida son los cianuros de bencilo sustituidos del tipo de la fórmula general 2. Derivados de cianuro de bencilo de este tipo - tal como, por ejemplo, cianuros de 2,6-dimetilbencilo de la fórmula general 2, así como su preparación se describen en la bibliografía [por ejemplo Bennett et al., J. Med. Chem. 24, 382-389 (1981); Benington et al. J. Org. Chem. 23, 2034-2035 (1958); Carlin et al. J. Org. Chem. 30, 563-566 (1965)] o se pueden preparar análogamente a estos procedimientos.
Esquema 1
(el grupo protector de N SG está representado aquí a título de ejemplo como grupo protector de BOC):
2
Los derivados de cianuro de bencilo 2,6-sustituidos de la fórmula general 2 se hacen reaccionar después de la desprotonización con éster de ácido fórmico - preferiblemente con éster etílico de ácido fórmico. En este caso, la desprotonización se puede efectuar con todas las bases adecuadas, conocidas por el estado de la técnica. Preferiblemente, en este caso se emplean organilos de alquilo como bases metalorgánicas - en particular alcoholatos de metales alcalinos -; de manera particularmente preferida, se utiliza terc-butilato de potasio para la desprotonización. Como medios de reacción pueden emplearse todos los disolventes apróticos que, en las condiciones de reacción dadas, se comportan de forma inerte y que, por sus parámetros físicos, se adecuan para la reacción de desprotonización. Como disolventes se emplean en particular hidrocarburos alifáticos o aromáticos, entre los que se prefieren compuestos aromáticos eventualmente sustituidos con alquilo; de manera particularmente preferida, como medio de reacción se emplea tolueno. La temperatura de la reacción se encuentra en un intervalo que, por una parte, no es demasiado bajo como para dificultar o suprimir la desprotonización deseada, pero que no se encuentra en un intervalo que posibilite la aparición de reacciones secundarias o consecutivas. En función del disolvente empleado en cada caso se elige una temperatura en un intervalo de -20 a +30ºC - preferiblemente en un intervalo de -10 a 20ºC y, de manera particularmente preferida, en un intervalo de -10 a -5ºC - dejando que reaccione posteriormente, de manera conveniente a la temperatura ambiente (aprox. 0 a 30ºC). Después de la subsiguiente hidrólisis, el producto de reacción del tipo 3 se aísla, por ejemplo por la vía de la extracción y, eventualmente, se purifica con métodos convencionales en sí conocidos por el estado de la técnica - preferiblemente mediante recristalización -.
A continuación, el grupo formilo se reduce en el alcohol de la fórmula general 4 y, seguidamente, el nitrilo 4 se reduce en la amina 5. La reducción del grupo formilo para dar el correspondiente alcohol es bien conocida por el estado de la técnica [J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, Nueva York (1989), 4ª edición, página 910 y siguientes; C Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989), páginas 527 y siguientes y bibliografía citada]. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con hidruros complejos - tales como, por ejemplo, con borohidruros de metales alcalinos o aluminiohidruros de metales alcalinos o, eventualmente, con sus derivados apropiados, siendo preferido el empleo de cianoborohidruro de sodio. En este caso, es ventajoso por norma general, dejar que reducciones de este tipo transcurran en presencia de un exceso de agente reductor que, preferiblemente, materializa uno de los hidruros antes mencionados, que se encuentra en un intervalo de 5 a 100% y, preferiblemente, en un intervalo de 50 a 100% y, de manera particularmente preferida, en un intervalo de 70 a 90%. Como medios de reacción son adecuados todos los disolventes que no influyen negativamente sobre el transcurso de la reacción. Disolventes de este tipo son suficientemente conocidos a partir del estado de la técnica; de preferencia, se emplean alcoholes ramificados o no ramificados - en particular alcanoles C_{1}-C_{4} inferiores - entre los que se prefiere particularmente el metanol. La reducción puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, orientándose la temperatura respectiva - junto a los parámetros físicos del medio de reacción - en particular en función de la actividad del hidruro complejo empleado en cada caso. El aislamiento del producto de reducción 4 se efectúa después de la destrucción del agente reductor en exceso, de manera en sí conocida por el estado de la técnica - en particular, por la vía de la extracción.
La reducción del nitrilo 4, así obtenido, en la correspondiente amina es asimismo en sí conocida a partir del estado de la técnica [J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, Nueva York (1985), 3ª edición, página 815 y siguientes; C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., Nueva York (1989), págs. 437 y siguientes y bibliografía citada; P.N. Rylander: Hydrogenation Methods, Academic Press, Nueva York (1985), Capítulo 7]. De acuerdo con la invención, se prefiere la reducción catalítica con hidrógeno en presencia de níquel Raney y en presencia de una amina - preferiblemente en presencia de amoníaco -. Como medio de reacción pueden servir en la reducción todos los disolventes que no influyan negativamente sobre el transcurso de la reacción o, en particular, sobre la actividad del catalizador. Disolventes de este tipo son conocidos en número suficiente por el estado de la técnica; preferiblemente, se emplean alcoholes ramificados o no ramificados - en particular alcanoles C_{1}-C_{4} inferiores -
entre los que se prefiere particularmente el metanol. Los restantes parámetros de la reacción de reducción pueden variarse en amplios límites y dependen, junto al educto, en particular, de la actividad del níquel Raney preferiblemente empleado. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo a una presión de hidrógeno en un intervalo de 10 a 200 bar, siendo particularmente preferida una presión de hidrógeno de 70 bar. La temperatura de la reacción puede elegirse en un intervalo de 20 a 150ºC - de manera particularmente preferida, la reducción se lleva a cabo a 70ºC. Después de completada la reducción y, eventualmente, después del enfriamiento de la mezcla de reacción, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se purifica con métodos en sí conocidos por el estado de la técnica - a ser posible por la vía de la destilación (en alto vacío).
En la etapa del aminoalcohol 5, el racemato se puede separar eventualmente en los enantiómeros. En este caso, la subsiguiente separación de la mezcla de los aminoalcoholes enantiómeros del tipo 5, así obtenida, se puede efectuar por las vías para la separación de enantiómeros en sí conocidas por el estado de la técnica - por ejemplo, por reacción con ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido canfosulfónico, entre los que es particularmente preferido el ácido tartárico.
Así, por ejemplo, la reacción con el ácido S-(-)-tartárico proporciona, en el caso de la 3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, el correspondiente aminoalcohol del tipo 5a puro en cuanto a los enantiómeros en forma de su hidrógeno-tartrato; análogamente, la correspondiente reacción con ácido R-(+)-tartárico proporciona el aminoalcohol del tipo 5b puro en cuanto a los enantiómeros.
Para la separación de isómeros - por ejemplo a través de los correspondientes tartratos - el aminoalcohol 5 - por ejemplo en forma de la base libre - se disuelve en un alcanol C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, de manera particularmente preferida en metanol - y se mezcla con los estereoisómeros adecuados de uno de los ácidos mencionados - por ejemplo, ácido D-(-)-tartárico. En caso necesario, se agrega una cantidad suficiente de un no disolvente con respecto a la sal deseada - preferiblemente al correspondiente hidrógeno-tartrato, tras lo cual cristaliza el isómero puro en cuanto a los enantiómeros del aminoalcohol 5 en forma de hidrógeno-tartrato que - en caso necesario - se puede continuar purificando por la vía de la recristalización.
El aminoalcohol 5 ó 5a o 5b racémico o puro en cuanto a los enantiómeros se hace reaccionar, en la siguiente etapa, con un compuesto del tipo X-S, en donde X representa un grupo lábil sustituible con un nitrógeno de la amina, y S representa un grupo protector adecuado para la protección de aminas primarias. Reactivos de este tipo, así como métodos para su unión de grupos protectores a aminas son conocidos en gran número a partir del estado de la técnica [T.W. Greene y P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1991), págs. 309 y siguientes]. De acuerdo con la invención, en el presente caso el nitrógeno de la amina se protege en N selectivamente, de preferencia con empleo de éster di-terc-butílico de ácido pirocarbónico. Para ello, el aminoalcohol del tipo 5 ó 5a o 5b racémico o puro en cuanto a los enantiómeros se disuelve en un disolvente inerte en las condiciones de reacción dadas. Como disolventes se adecuan, preferiblemente, ésteres alquílicos inferiores de ácidos carboxílicos inferiores, entre los que se prefiere particularmente el éster etílico de ácido acético. La reacción con el éster di-terc-butílico de ácido pirocarbónico se efectúa en este caso, de preferencia, en un intervalo de temperaturas de -20 a 75ºC y, de manera particularmente preferida, en un intervalo de -10 a +25ºC. Después de efectuada la reacción, el disolvente se elimina y el residuo se mezcla con la solución acuosa de un compuesto que reacciona en condiciones ácidas - preferiblemente con ácido acético al 90 por ciento -. Después de aproximadamente una hora, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se recoge con un disolvente adecuado, preferiblemente con un éster alquílico inferior de un ácido carboxílico inferior y, de manera particularmente preferida, con éster etílico de ácido acético y, después del lavado con una solución de lavado que reacciona en condiciones básicas - preferiblemente con solución amoniacal acuosa - se libera del disolvente.
A continuación, en el aminoalcohol protegido en N del tipo 6 se hace reaccionar en condiciones alcalinas la función alcohol con halogenuros de fenilalquilo correspondientemente sustituidos, de lo que resultan las estructuras de éter deseadas de la fórmula general 7. Las reacciones de alcoholes del tipo 6 con halogenuros de fenilalquilo - en particular con halogenuros de bencilo - son bien conocidas por el estado de la técnica [C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, Weinheim (1989), págs. 446 y siguientes y bibliografía citada].
Para la preparación de los aminoéteres del tipo 7, por ejemplo el aminoalcohol protegido de la fórmula general 6 se disuelve en un disolvente adecuado, inerte en las condiciones de reacción elegidas. Como medios de reacción entran en consideración, en el caso de la realización de la reacción de acuerdo con la invención, hidrocarburos inferiores halogenados, entre los que se prefieren alcanos C_{1} o C_{2} halogenados, entre los que se prefiere particularmente como medio de reacción el cloruro de metileno (diclorometano). En la elección de los disolventes antes mencionados se ha manifestado particularmente ventajoso el empleo de un catalizador de transferencia de fases.
Catalizadores de transferencia de fase de este tipo son conocidos en número suficiente por el estado de la técnica [Römpp, Lexikon Chemie, editorial Georg Thieme, Stuttgart (1998)]. En la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se han manifestado particularmente adecuados los denominados compuestos de tetraalquilamonio. Por catalizadores de transferencia de fase de este tipo se entienden, de acuerdo con la invención, compuestos de amonio cuaternario del tipo [R_{4}N]^{+}X^{-}, en los que los sustituyentes R, que pueden ser iguales o diferentes, representan preferiblemente radicales alquilo inferior. Son particularmente preferidas de acuerdo con la invención sales de tetrabutilamonio, entre las que se prefiere particularmente hidrógenosulfato de tetra-n-butilamonio. En este caso, como fase acuosa sirve preferiblemente una solución acuosa de un compuesto que reaccione en condiciones básicas de un metal alcalino o alcalinotérreo. Se prefiere el empleo de una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, entre la que se prefiere particularmente lejía de sosa acuosa al 50 por ciento. La reacción con el derivado de fenilalquilo, preferiblemente con un halogenuro de fenilalquilo y, de manera particularmente preferida, con un bromuro de fenilalquilo, puede efectuarse en un amplio intervalo de temperaturas que, en relación con el límite inferior, se determina por la capacidad de reacción de los reaccionantes y, en relación con el límite superior, se determina por el punto de ebullición del disolvente empleado en cada caso. Preferiblemente, la reacción de sustitución se lleva a cabo a una temperatura en un intervalo de +5 a 60ºC y, de manera particularmente preferida, a 0 a 30ºC (esto corresponde, en el sentido de la presente invención, a la temperatura ambiente).
Después de efectuada la reacción, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae hasta agotamiento con un disolvente adecuado - preferiblemente con un hidrocarburo inferior halogenado, bajo el que se prefieren particularmente alcanos C_{1} o C_{2} halogenados y, de manera muy particularmente preferida, con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan a continuación con la solución acuosa de un compuesto que reaccione en condiciones ácidas, preferiblemente con la solución acuosa de un ácido mineral y, de manera particularmente preferida, con ácido clorhídrico 2N, se secan y concentran. El residuo puede entonces continuar purificándose con procedimientos en sí conocidos por el estado de la técnica - en particular por la vía de la cristalización -.
Después de la separación del grupo protector con gas HCl pueden introducirse entonces a elección los radicales R_{1} y R_{2} a través de alquilación, aminación reductora y acilación, así como subsiguiente reducción.
Para la separación del grupo protector del nitrógeno de la amina se ha de hacer observar que esta separación es asimismo conocida por el estado de la técnica [T.W. Greene y P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1991), págs. 309 y siguientes]. La subsiguiente introducción de los radicales R_{1} y R_{2} en la función amino puede efectuarse, por una parte, en el marco de una acilación con subsiguiente reducción. Los derivados de ácido carboxílico necesarios para ello son conocidos por el estado de la técnica o se puede acceder fácilmente a ellos por la vía de procedimientos de síntesis habituales [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, tomo VIII y tomo E5, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1952 ó 1985].
Para la propia acilación, se encuentra para la elección de nuevo una pluralidad de procedimientos [C. Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, editorial Georg Thieme, Stuttgart (1978); págs. 222 y siguientes y bibliografía citada; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York 1985, págs. 370 y siguientes y bibliografía citada; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), págs. 963 y siguientes y bibliografía citada], prefiriéndose reacciones con halogenuros de ácidos carboxílicos en un disolvente esencialmente inerte en las condiciones de reacción reinantes - eventualmente en presencia de agentes fijadores de ácidos - tales como, por ejemplo: aminas terciarias o sales de metales alcalinos o alcalinotérreos - [A.L.J. Beckwith en J. Zabicki: The Chemistry of Amides, Interscience, Nueva York (1970), págs. 73 y siguientes]. Como disolventes inertes se emplean, en general, disolventes orgánicos que no se modifican en las condiciones de reacción aplicadas, tales como, por ejemplo: hidrocarburos - por ejemplo benceno, tolueno, xileno o fracciones del petróleo - o éteres - tales como, por ejemplo: dietiléter, glicoldimetiléter (glima), diglicoldimetiléter (diglima) - o éteres cíclicos - tales como, por ejemplo: tetrahidrofurano (THF) o dioxano - o hidrocarburos halogenados - tales como, por ejemplo, diclorometano (cloruro de metileno).
Convenientemente, el aminoéter de la fórmula general 8 se hace reaccionar preferiblemente en hidrocarburos halogenados - de manera particularmente preferida en THF - en presencia de carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos fijadores de ácidos - de manera particularmente preferida en presencia de carbonato de potasio con el halogenuro de ácido deseado - preferiblemente con el correspondiente cloruro de ácido. Sin embargo, también es posible llevar a cabo la reacción - basándose en la denominada variante de Schotten-Baumann - en agua o en un alcohol acuoso en presencia de hidróxidos de metales alcalinos o carbonatos de metales alcalinos [Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 19ª edición, Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaften (1993), pág. 424]. - En función de los eductos empleados se puede manifestar además como ventajoso llevar a cabo la acilación según la variante de Einhorn [Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 19ª edición, Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaften (1993), pág. 424] y empleándose piridina tanto como agente fijador de ácidos como también como medio de reacción. Además, existe la posibilidad de llevar a cabo la reacción de acilación con el respectivo ácido carboxílico libre [A.L.J. Beckwith en J. Zabicki,: The Chemistry of Amides, Interscience, Nueva York (1970), págs. 105 y siguientes; J.A. Mitchell y E.E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 53, (1931) 1879]. - Además se puede manifestar como conveniente emplear un anhídrido mixto - por ejemplo, con un éster de ácido carbónico - [C. Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, editorial Georg Thieme, Stuttgart (1978), págs. 222 y siguientes y bibliografía citada; A.L.J. Beckwith en J. Zabicki, : The Chemistry of Amides, Interscience, Nueva York (1970), págs. 86 y siguientes; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley and Sons, Nueva York 1985, pág. 371 y bibliografía citada; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1989), págs. 981 y siguientes y bibliografía citada]. En la acilación preferida con halogenuros de ácido carboxílico - en particular con cloruros de ácido carboxílico - la temperatura de reacción puede variar en amplios límites que, hacia abajo, están fijadas por velocidades de reacción demasiado pequeñas y, hacia arriba, por el predominio de reacciones secundarias indeseadas. En la realización práctica se han acreditado temperaturas de reacción en un intervalo de -50 a 150ºC y, preferiblemente, en un intervalo de 0 a 75ºC, orientándose la temperatura de reacción elegida, naturalmente, también según el disolvente elegido. En este caso, como disolventes entran en consideración, en primer término, disolventes inertes que no influyen negativamente sobre la reacción de acilación. A ellos pertenecen, en primer término, éteres - tales como, por ejemplo: dietiléter, glicoldimetiléter (glima), diglicoldimetiléter (diglima) - o éteres cíclicos - tales como, por ejemplo: tetrahidrofurano (THF) o dioxano, entre los que es particularmente preferido el THF. En este caso, se trabaja convenientemente con un ligero exceso del agente acilante en presencia de un agente fijador de ácidos - presente en un exceso algo mayor - con el fin de garantizar una reacción lo más completa posible de los
eductos.
Con el fin de acceder al aminoéter deseado de la fórmula general 1, es necesario, en última instancia, reducir en la siguiente etapa de reacción a la amida de ácido así obtenida -. Reducciones de este tipo de amidas de ácido son bien conocidas asimismo por el estado de la técnica y pueden efectuarse tanto por la vía de la reducción electrolítica, por reducción con metales alcalinos, así como por reducción catalítica [R. Schröter en Houben-Weyl: Methoden der organi-schen Chemie, tomo XI/1 y tomo E5, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1957, pág. 574] o con diborano o derivados de borano [J. Furhop y G. Penzlin, Organic Synthesis - Concepts - Methods - Starting Materials -, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, pág. 90].
No obstante, se prefiere la reducción con hidruros complejos tales como borohidruros de metales de alcalinos o aluminiohidruros de metales alcalinos o con sus derivados adecuados - eventualmente en presencia de un catalizador -
[N.G. Gaylord: Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley, Nueva York (1965); A. Hàjos: Complex Hydrides, Elsevier, Nueva York (1979); V. Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus y M. Màlek, Tetrahedron Lett. 9 (1986) 3303], prefiriéndose particularmente el empleo de hidruro de litio y aluminio.
Como medios de reacción se adecuan en este caso todos los disolventes orgánicos inertes que no se modifican bajo las condiciones de reacción dadas. A ellos pertenecen preferiblemente éteres - tales como, por ejemplo: dietiléter, glicoldimetiléter (glima), diglicoldimetiléter (diglima) - o éteres cíclicos - tales como, por ejemplo: tetrahidrofurano (THF) o dioxano, entre los que es particularmente preferido el THF, orientándose la elección del medio de reacción, entre otros, según el tipo del agente reductor empleado.
En la realización de la reacción es ventajoso, por norma general, dejar que reducciones de este tipo transcurran en presencia de un exceso del agente reductor que, preferiblemente, representa uno de los hidruros complejos antes mencionados - en particular tetrahidroalanato de litio - que se encuentra en un intervalo de 5 a 100% - preferiblemente en un intervalo entre 10 y 50%. En este caso, los participantes en la reacción se añaden habitualmente juntos bajo enfriamiento con hielo a la temperatura ambiente y, a continuación - en función de la reactividad de los eductos, se calientan hasta una temperatura de reacción en un intervalo de 50 a 150ºC. Otra posibilidad para la preparación de los aminoéteres de la fórmula general 1 de acuerdo con la invención a partir del precursor 8 consiste, por otra parte, en la reacción de la amina del tipo 8 con agentes alquilantes adecuados. Tales agentes alquilantes del tipo R_{1}-Z o R_{2}-Z deberían presentar convenientemente un grupo lábil adecuado que puede sustituirse por el nitrógeno del amino. Ejemplos de grupos lábiles preferidos del tipo Z son halógenos - tales como preferiblemente cloro, bromo o yodo - u -O-SO_{2}-arilo - tales como, por ejemplo: tosilato - o un alquilsulfonato del tipo -O-SO_{2}-alquilo- tal como, por ejemplo: metanosulfonato o halógenometanosulfonato o sulfato. - Agentes de alquilación correspondientes son adquiribles en el comercio o su preparación es conocida del estado de la técnica.
Como disolventes se adecuan todos los disolventes inertes que no se modifican en esencia en las condiciones de reacción dadas y que ellos mismos no pueden influir negativamente como componentes reactivos sobre el suceso de la reacción. A ellos pertenecen, preferiblemente, éteres - tales como por ejemplo dietiléter, diisopropiléter, glicoldimetil-éter (glima), diglicoldimetiléter (diglima) - o éteres cíclicos - tales como, por ejemplo: tetrahidrofurano (THF) o dioxano - o cetonas - tales como, por ejemplo: metiletilcetona o acetona - o amidas de ácido - tales como triamida de ácido hexametilfosfórico o dimetilformamida (DMF).
Además, es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. De manera particularmente preferida se emplean THF o dimetilformamida (DMF). La reacción de alquilación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de agentes fijadores de ácidos - tales como, por ejemplo: carbonatos o hidrógenocarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos.
La temperatura de la reacción se puede variar dentro de amplios límites en la realización de la reacción que, aquellos para la realización práctica - junto a las correspondientes magnitudes físicas del disolvente - se establecen hacia abajo por una velocidad de reacción demasiado baja y, hacia arriba, por un predominio de reacciones secundarias. - Temperaturas de reacción adecuadas se encuentran en un intervalo de 0 a 150ºC y - preferiblemente - entre 50 y 100ºC. Además, existe la posibilidad de introducir los sustituyentes deseados en la función amino en el marco de una aminación reductora [Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 19ª edición, Johann Ambrosius Barth, Leipzig, Edition Deutscher Verlag der Wissenschaften (1993), pág. 451; [C. Ferri: Reaktionen der organischen Synthese, editorial Georg Thieme, Stuttgart (1978), págs. 85 y siguientes] - por ejemplo en el marco de una reacción de Leuckard-Wallach o de una aminación según Decker/Forster [H. Krauch y W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, editorial Hüthig, Heidelberg (1997) págs. 104 y siguientes] y acceder, así, a los aminoéteres de la fórmula general 1.
En el caso de la aminación reductora catalítica encuentra empleo, en general, níquel Raney que, eventualmente, está impurificado con otros elementos - tal como, por ejemplo, cromo -. Junto a ello, la aminación reductora puede llevarse a cabo también en presencia de un catalizador de platino lo que, normalmente, posibilita la realización de la reacción en condiciones más suaves. En general, en el caso de la aminación reductora catalítica se trabaja en un intervalo de temperaturas de 20 a 160ºC. La temperatura a ajustar depende en este caso, en esencia, de la actividad del catalizador y de la reactividad de los componentes amina y carbonilo. Como disolventes entran en consideración, en primer término, alcoholes o agua, entre los que se prefieren particularmente alcoholes inferiores - tales como metanol, etanol o isopropanol -; de manera particularmente preferida se emplea metanol como disolvente. La presión de hidrógeno puede variar asimismo en un amplio intervalo y se encuentra, en general, en un intervalo de 1 a 100 atm (1,01 a 101,33 bar) - preferiblemente en 5 a 80 atm (5,07 a 81,06 bar).
Alternativamente, los compuestos 1 reivindicados, en los que R_{1} y R_{2} = -(CH_{2})_{m}- (con m preferiblemente 5 ó 6) se pueden preparar a través del procedimiento representado en el Esquema 2.
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Esquema 2
3
La secuencia de reacción de 3 etapas puede llevarse a cabo mediante el empleo de epiclorhidrina racémica o de R- o S-epiclorhidrina, a elección, de forma racémica o estereoespecífica - en analogía a los métodos conocidos por el estado de la técnica [J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958) 1257]. Las etapas intermedias de amino-oxirano 9 se purifican convenientemente por destilación o por cromatografía de resolución rápida; sin embargo, también se pueden continuar elaborando directamente como productos brutos. La etapa intermedia 10a se genera mediante reacción de Grignard y, convenientemente, se separa por cromatografía de los regioisómeros 10b no deseados. La relación de regioisómeros se puede desplazar en favor de 10a cuando el amino-oxirano 9 se mezcle con un equivalente de MgCl_{2}-eterato y el precipitado finamente cristalino formado se haga reaccionar con un equivalente de reactivo de Grignard (adición inversa). Como ventajosa, ya que se puede llevar a cabo preparativamente eventualmente de forma más sencilla y, junto al desplazamiento de regioisómeros deseados está ligada, en determinadas circunstancias, con un aumento del rendimiento, puede parecer la generación de un reactivo de diaril-magnesio (por precipitación de MgBr_{2} con dioxano) y su reacción con 9 para dar 10a. La separación de los regioisómeros 10 se consigue también después de la etapa de eterificación en los compuestos finales de la fórmula general 1. La variación de la longitud de cadena (n) se efectúa, por ejemplo, mediante el empleo de la reacción de Mitsunobu, mediante el empleo de halogenuros de bencilo o de halogenuros de fenilalquilo con el empleo preferido de terc-butilato de potasio como base auxiliar y mediante la reacción de Reppe mediante fenilacetileno eventualmente sustituido y subsiguiente hidrogenación de las mezclas de olefinas Z/E resultantes.
En lo que sigue se indican algunos ejemplos para preparados farmacéuticos con el principio activo.
Comprimidos
Principio activo de acuerdo con la fórmula general I 20 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Lactosa 190 mg
Solución para inyección
Principio activo de acuerdo con la fórmula general I 0,3 mg
Cloruro de sodio 0,8 \; g
Cloruro de benzalconio 0,01 mg
Agua para inyección hasta 100 ml
Una solución similar a la antes indicada es adecuada para la aplicación nasal en un esprai o en combinación con un aparato que es un aerosol con un tamaño de partículas preferiblemente entre 2 y 6 \muM, para aplicación a través de los pulmones.
Solución para infusión
Una solución de xilita o una solución de sal común al 5 por ciento en peso que contiene, por ejemplo, el principio activo en una concentración de 2 mg/ml, se ajusta a un valor del pH de aproximadamente 4 con un tampón acetato de sodio.
Soluciones para infusión de este tipo pueden presentar un contenido en principio activo conforme a la fórmula general I, referido a la masa total del preparado farmacéutico, en un intervalo de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente en un intervalo de 0,001 a 3% en peso y, de manera particularmente preferida, en un intervalo de 0,01 a 1% en peso.
Cápsulas para la inhalación
El principio activo conforme a la fórmula general I se envasa en cápsulas de gelatina dura en forma micronizada (tamaño de partícula en esencia entre 2 y 6 \muM), eventualmente bajo adición de sustancias de soporte micronizadas, por ejemplo lactosa. Para la inhalación sirven aparatos habituales para la inhalación de polvos. En cada cápsula se envasan, por ejemplo, entre 0,2 y 20 mg de principio activo y 0 a 40 mg de lactosa.
Aerosol para inhalación
Principio activo de acuerdo con la 1 parte
fórmula general I
Lecitina de soja 0,2 partes
Mezcla de gas propulsor hasta 100 partes
Los ejemplos siguientes sirven únicamente para la explicación a título de ejemplo, sin limitar a los mismos el objeto de la invención.
Ejemplo 1 Hidroximetilen-2,6-dimetilfenilacetonitrilo (3)
126 g (0,87 mol) de 2,6-dimetilfenilacetonitrilo se disuelven en 450 ml de tolueno y se mezclan con 450 ml de éster etílico de ácido fórmico. La mezcla se enfría hasta una temperatura de -10ºC y se mezcla en porciones con 144 g (1,29 mol) de terc-butilato de potasio, de modo que la temperatura no exceda de -5ºC. Se deja que continúe reaccionando a lo largo de un espacio de tiempo de 30 minutos (min) a -5ºC y después durante 2 horas (h) a la temperatura ambiente. A continuación, se extrae dos veces con 500 ml de agua, la fase acuosa se acidifica con 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y de nuevo se extrae dos veces en cada caso con 500 ml de cloruro de metileno (diclorometano). La fase orgánica se seca y se concentra en vacío. El residuo se recristaliza en éter de petróleo. Rendimiento: 139 g (92% del teórico).
Ejemplo 2 3-Hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propionitrilo (4)
58 g (0,33 mol) de hidroximetilen-2,6-dimetil-fenilacetonitrilo se disuelven en 250 ml de metanol y se mezclan con 37 g (0,59 mol) de cianoborohidruro de sodio. Después de 2 h, se añaden gota a gota 250 ml de ácido acético, calentándose la mezcla hasta 50ºC. Después de cesar la reacción exotérmica, se calienta todavía durante 3 h a reflujo. Se deja enfriar, y la mezcla se concentra en vacío. El residuo se mezcla con 500 g de hielo, se neutraliza con amoníaco y se extrae dos veces con 500 ml de éster etílico de ácido acético (acetato de etilo). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con 100 ml de agua. Después del secado, el disolvente se elimina en vacío. El residuo se continúa elaborando en bruto. Se obtienen 54,1 g (92% del teórico) del compuesto del enunciado en forma de un aceite.
Ejemplo 3 3-Hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (5)
52,4 g (0,3 mol) de 3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propionitrilo se disuelven en 400 ml de metanol y se mezclan con 50 g de NH_{3}. La mezcla de reacción se hidrogena a una presión de 70 bar, así como a una temperatura de reacción de 70ºC en presencia de 60 g de níquel Raney. Se deja enfriar durante 4 h, se filtra sobre gel de sílice y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se destila en alto vacío. Rendimiento: 40,6 g (76%), p.e.: 135-140ºC (0,02 mbar); p.f. del hidrocloruro: 166ºC.
Ejemplo 4.1 (S)-tartrato de (-)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (5a)
74,5 g (0,41 mol) de 3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 745 ml de metanol y se mezclan con 62,4 g (0,41 mol) de ácido S-(-)-tartárico. Después de 15 min, los cristales precipitados se filtran con succión y se lavan en cada caso una vez con 50 ml de metanol y 50 ml de dietiléter (éter). A continuación, se recristaliza tres veces en metanol. Rendimiento: 45,3 g (34%), p.f.: 181ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)21,8º (c = 1 en metanol).
Análogamente al Ejemplo 4.1 se prepara:
Ejemplo 4.2
(R)-tartrato de (+)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina: p.f.: 181ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)22,31 (c = 1 en metanol).
Ejemplo 5.1 N-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (6)
14 g (78 mmol) de 3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 140 ml de acetato de etilo y, a -10ºC, se mezclan con 20,5 g (94 mmol) de éster di-terc-butílico de ácido pirocarbónico. Se deja continuar reaccionando durante 1 h a 0ºC y durante 2 h a temperatura ambiente (TA), el disolvente se elimina en vacío y se mezcla con 100 ml de ácido acético al 90%. Al cabo de 1 h, se concentra a 50ºC en vacío, el residuo se recoge en 200 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 100 ml de solución amoniacal al 10%. La fase orgánica se seca y el disolvente se elimina en vacío.
Rendimiento: 19,3 g (89%), aceite.
Análogamente al Ejemplo 5.1, se preparan:
Ejemplo 5.2
(+)-N-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 103ºC.
Ejemplo 5.3
(-)-N-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 103ºC.
Ejemplo 6.1 N-terc-butoxicarbonil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (7)
19 g (68 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mezclan con 100 ml de lejía de sosa al 50%, 3 g de hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio y 16,5 g (80 mmol) de bromuro de 2,6-difluorobencilo. Se agita durante 3 h a la temperatura ambiente, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae una vez con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con 50 ml de ácido clorhídrico 2N, se secan y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cristaliza en diisopropiléter. Rendimiento: 23,5 g (85,1% del teórico), p.f.: 100ºC.
Análogamente al Ejemplo 6.1, se preparan:
Ejemplo 6.2
(+)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 104ºC.
Ejemplo 6.3
(-)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 104ºC.
Ejemplo 6.4
N-terc-butoxicarbonil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 6.5
(+)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 102ºC.
Ejemplo 6.6
(-)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 102ºC.
Ejemplo 6.7
N-terc-butoxicarbonil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 6.8
N-terc-butoxicarbonil-3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 7.1 hidrocloruro de 3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (8)
En una solución a base de 23 g (57 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina en 23 ml de acetato de etilo se introduce, durante 3 min, una intensa corriente de gas HCl. Se deja continuar reaccionando durante 30 min, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se recoge en 30 ml de tolueno. El disolvente se elimina de nuevo en vacío y el residuo se cristaliza en éter. Rendimiento: 18,5 g (95%), p.f.: 123ºC.
Análogamente al Ejemplo 7.1, se preparan:
Ejemplo 7.2
Hidrocloruro de (+)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 154ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)9,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 7.3
Hidrocloruro de (-)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 155ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)8,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 7.4
Tartrato de 3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 193ºC.
Ejemplo 7.5
Hidrocloruro de (+)-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 145ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)4,7º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 7.6
Hidrocloruro de (-)-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 144ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 7.7
Hidrocloruro de 3-(2-cloro-6-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 128ºC.
Ejemplo 7.8
Hidrocloruro de 3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 154ºC.
Ejemplo 8.1 Hidrobromuro de N-alil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (1)
1 g (3,3 mmol) de 3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y se agitan durante 16 h a la temperatura ambiente con 0,4 g (3,3 mmol) de bromuro de alilo y 1,2 g de K_{2}CO_{3}. A continuación, el disolvente se elimina en vacío, el residuo se mezcla con 50 ml de agua y se extrae dos veces en cada caso con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra en vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano = 2:98). Las fracciones adecuadas se concentran, el residuo se disuelve en éter y el hidrobromuro precipita con HBr/ácido acético glacial. Rendimiento: 1,0 g (71%), p.f.: 105ºC.
Análogamente al Ejemplo 8.1, se preparan (eventualmente con empleo de DMF como disolvente):
Ejemplo 8.2
Hidrocloruro de N-propil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6--dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 142ºC.
Ejemplo 8.3
Hidrobromuro de N,N-dipropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 143ºC.
Ejemplo 8.4
Hidrocloruro de N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 138ºC.
Ejemplo 8.5
Hidrocloruro de N-isobutil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 119ºC.
Ejemplo 8.6
Hidrocloruro de N-ciclopentil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 130ºC.
Ejemplo 8.7
Hidrocloruro de N,N-dimetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 144ºC.
Ejemplo 8.8
Hidrocloruro de N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 145ºC.
Ejemplo 8.9
Hidrocloruro de N-propargil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 124ºC.
Ejemplo 8.10
Hidrocloruro de (+)-N-propargil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 112ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)6,2º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 8.11
Hidrocloruro de (-)-N-propargil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 112ºC, [\alpha]^{25}_{D} =
(-)6,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 8.12
Hidrocloruro de (-)-N-propargil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 145ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)2,2º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 8.13
Hidrocloruro de N-metoxietil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 128ºC.
Ejemplo 8.14
Hidrocloruro de N-propil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 100ºC.
Ejemplo 8.15
Hidrocloruro de N-isopropil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 123ºC.
Ejemplo 8.16
Hidrocloruro de N-ciclopentil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 102ºC.
Ejemplo 8.17
Hidrobromuro de (+)-N-(2-tetrahidrofurilmetil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó éster S-tetrahidrofurfurílico de ácido D-canfosulfónico. P.f.: 149ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)17,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 8.18
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó 1,5-dibromopentano. P.f.: 180ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)7,6º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 8.19
Hidrocloruro de N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-difluorofenil)-propilamina;
Ejemplo 9.1 Hidrobromuro de N-(2-R-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (1)
1,4 g (4,6 mmol) de 3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 20 ml de acetato de etilo y se mezclan con 2 g de trietilamina. La mezcla se enfría hasta 0ºC y se añaden gota a gota 2 g (16 mmol) de cloruro de ácido R-(+)-2-metoxipropiónico en 10 ml de acetato de etilo. Después de continuar la reacción durante 30 min, se lava dos veces en cada caso con 50 ml de ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se seca y se concentra en vacío. El residuo se recoge en THF y se añaden 1 g de borohidruro de sodio (NaBH_{4}) y 3 ml de trifluoruro de boro-eterato (BF_{3}-Et_{2}O). Se deja continuar reaccionando durante 12 h, se mezcla con 5 ml de agua y, a continuación, con 30 ml de ácido clorhídrico 2N. El THF se elimina en vacío. A continuación se mezcla con 30 ml de etanol y se calienta durante 30 min a 70ºC. Después, el etanol se elimina en vacío, la fase acuosa se mezcla con 30 ml de solución amoniacal y se extrae dos veces en cada caso con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra en vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (metanol/diclorometano = 2:98). Las fracciones adecuadas se concentran y el residuo se disuelve en éter. A partir de la solución se precipita el hidrobromuro con HBr/ácido acético glacial. Rendimiento: 0,9 g (43%), mezcla de diastereoisómeros 1:1, p.f.: 154ºC.
Análogamente al Ejemplo 9.1, se preparan:
Ejemplo 9.2
Hidrobromuro de N-(2-S-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; mezcla de diastereoisómeros, p.f.: 151ºC.
Ejemplo 9.3
Hidrocloruro de (-)-N-(2-R-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
105ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)15,1º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.4
Hidrobromuro de (-)-N-(2-R-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
94ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)11,1º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.5
Hidrobromuro de (+)-N-(2-S-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 131ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)12,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.6
Hidrobromuro de (+)-N-(2-S-2-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 130ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)10,6º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.7
Diglicolato de (-)-N-(2-R-2-metoxipropil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 105ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)13,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.8
Diglicolato de (-)-N-(2-R-2-metoxipropil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 77ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)10,6º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.9
Diglicolato de (+)-N-(2-S-2-metoxipropil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 107ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)13,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.10
Diglicolato de (+)-N-(2-S-2-metoxipropil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 106ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)13,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.11
Hidrocloruro de (+)-N-(2-metoxietil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 136ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)2,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.12
Hidrocloruro de (-)-N-(2-metoxietil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 132ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)2,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.13
Hidrocloruro de (+)-N-(2-metoxietil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 77ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)0,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.14
Hidrocloruro de (-)-N-(2-metoxietil)-3-(2-fluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 77ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)1,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.15
Hidrocloruro de N-metil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó éster etílico de ácido fórmico; p.f.: 153ºC.
Ejemplo 9.16
Hidrocloruro de N-etil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó acetanhídrido; p.f.: 153ºC.
Ejemplo 9.17
Hidrocloruro de (+)-N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 157ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)4,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.18
Hidrocloruro de (-)-N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 156ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.19
Hidrocloruro de N-ciclopropilmetil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 154ºC.
Ejemplo 9.20
Hidrocloruro de N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 142ºC.
Ejemplo 9.21
Hidrobromuro de (+)-N-ciclopropilmetil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 101ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.22
Hidrocloruro de (-)-N-ciclopropilmetil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 101ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)1,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.23
Hidrocloruro de N-ciclobutilmetil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 191ºC.
Ejemplo 9.24
Hidrocloruro de (+)-N-propil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó anhídrido de ácido propiónico; p.f.: 136ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.25
Hidrocloruro de (-)-N-propil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó anhídrido de ácido propiónico; p.f.: 133ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)2,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.26
Diglicolato de (+)-N-propil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó anhídrido de ácido propiónico; p.f.: 115ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.27
Diglicolato de (-)-N-propil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; como electrófilo se empleó anhídrido de ácido propiónico; p.f.: 115ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.28
Hidrocloruro de (+)-N-pentil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 109ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)3,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.29
Hidrocloruro de (-)-N-pentil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 100ºC, [\alpha]^{25}_{D} =
(-)3,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.30
Diglicolato de (+)-N-pentil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 106ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)1,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 9.31
Diglicolato de (-)-N-pentil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 115ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)2,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 10.1 Hidrocloruro de N-bencil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (1)
0,6 g (2,0 mmol) de 3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se agitan durante 1 h a 60ºC con 0,3 g (2,8 mmol) de benzaldehído. A continuación, se añaden 10 ml de etanol y 0,3 g de NaBH_{4} y se agita durante 30 min a 50ºC. Se deja enfriar, se añaden gota a gota 10 ml de ácido clorhídrico 2N y el etanol se elimina en vacío. El residuo se mezcla con 10 ml de amoníaco concentrado y se extrae dos veces en cada caso con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra en vacío. El residuo se recoge en éter y el hidrocloruro se precipita con ácido clorhídrico etéreo. Rendimiento: 0,7 g (81%), p.f.: 179ºC.
Análogamente al Ejemplo 10.1, se prepararon:
Ejemplo 10.2
Hidrocloruro de N-ciclohexil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 141ºC.
Ejemplo 10.3
Hidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 176ºC.
Ejemplo 10.4
Hidrocloruro de N-(2-furilmetil)-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 136ºC.
Ejemplo 10.5
Hidrocloruro de N-(4-tetrahidropiranil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 176ºC.
Ejemplo 10.6
Hidrocloruro de (+)-N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina. En la reacción con acetona, el agua se eliminó azeótropamente con tolueno; p.f.: 107ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)8,1º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 10.7
Hidrobromuro de (+)-N-isopropil-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina. En la reacción con acetona, el agua se eliminó azeótropamente con tolueno; p.f.: 111ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)3,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 10.8
Hidrobromuro de (-)-N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina. En la reacción con acetona, el agua se eliminó azeótropamente con tolueno; p.f.: 112ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,5º (c = 1 en metanol).
Empleando los métodos precedentemente mencionados (Ejemplos 8.1, 9.1 ó 10.1) se accede, además, a los siguientes compuestos:
Ejemplo 11.1
Hidrobromuro de (+)-N-ciclohexilmetil-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 154ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)2,2º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.2
Hidrobromuro de (+)-N-ciclopentilmetil-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
147ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)4,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.3
Diglicolato de (-)-N-ciclobutilmetil-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 138ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)4,1º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.4
Hidrobromuro de (-)-N,N-dialil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 183ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-) 2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.5
Hidrobromuro de (-)-N,N-di-(3,3-dimetilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
139ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)5,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.6
Hidrobromuro de (+)-N,N-(3,3-dimetilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
175ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)5,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.7
Hidrobromuro de (-)-N-ciclopentilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 147ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.8
Hidrobromuro de (+)-N-ciclobutilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 138ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)4,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.9
Hidrobromuro de (+)-N-alil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 142ºC, [\alpha]^{25}_{D} =
(+)4,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.10
Hidrobromuro de (-)-N-alil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 142ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)
4,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.11
Hidrobromuro de (+)-N,N-dialil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 183ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.12
Hidrobromuro de (+)-N,N-di-(3,3-dimetilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 139ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)5,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.13
Hidrobromuro de (-)-N-(3,3-dimetilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 175ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)6,7º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.14
Hidrocloruro de (+)-N-(2-etilbutil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 144ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.15
Hidrocloruro de (-)-N-(5-norbornen-2-il-metil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 145ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)0,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.16
Hidrocloruro de (+)-N-pentil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 120ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)2,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.17
Hidrocloruro de (+)-N-(3-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 112ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)5,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.18
Hidrocloruro de (+)-N-(2-etoxietil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 123ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)3,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.19
Hidrobromuro de (-)-N-ciclohexilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 155ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,2º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.20
Hidrocloruro de (-)-N-(2-etilbutil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 144ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)2,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.21
Diglicolato de (+)-N-(2-metilpropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 126ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.22
Diglicolato de (-)-N-(2-metilpropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 126ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)2,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.23
Hidrocloruro de N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina.
Ejemplo 11.24
Hidrocloruro de (-)-N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 114ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)9,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.25
Hidrocloruro de (-)-N-pentil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 126ºC, [\alpha]^{25}_{D} =
(-)4,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.26
Hidrocloruro de (-)-N-(2-etoxietil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 123ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)4,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.27
Hidrocloruro de (-)-N-(3-metoxipropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 83ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)6,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.28
Hidrocloruro de (+)-N-tetrametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 144ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)0,31 (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.29
Oxalato de (+)-N-metil-N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
136ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)3,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.30
Hidrocloruro de (+)-N,N-dimetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 147ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)8,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.31
Hidrobromuro de (+)-N,N-di-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 181ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)5,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.32
Oxalato de (-)-N-metil-N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.:
136ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)4,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.33
Hidrobromuro de (-)-N,N-di-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 181ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)9,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.34
Hidrocloruro de (-)-N-(4-fluorobutil)-3-(2,6-difluorofenil)-metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 106ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)3,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.35
Oxalato de (-)-N-(1-etilpropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 127ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)10,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.36
Hidrocloruro de (-)-N-ciclobutil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 107ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)8,7º (c = 1 en metanol).
\newpage
Ejemplo 11.37
Oxalato de (-)-N-metil-N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 131ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)2,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.38
Oxalato de (+)-N-metil-N-isopropil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 131ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.39
Hidrobromuro de (-)-N-(2-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 155ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)1,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.40
Hidrobromuro de (+)-N-(2-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 155ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,3º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.41
Hidrocloruro de (+)-N-ciclobutil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 146ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)8,1º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.42
Oxalato de (+)-N-(1-etilpropil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 131ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)11,6º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.43
Oxalato de (-)-N-(2-metilalil)-N-metil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 128ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (-)6,7º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.44
Oxalato de (+)-N-(2-metilalil)-N-metil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 128ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)5,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.45
Hidrocloruro de (+)-N-(1-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 153ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)4,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.46
Hidrocloruro de (+)-N-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-3-(2,6-di-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina;
p.f.: 176ºC, [\alpha]^{25}_{D} = (+)25,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.47
Hidrocloruro de (-)-N-(but-2-enil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 119ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)5,4º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.48
Hidrocloruro de (+)-N-alil-N-metil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 117ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)3,0º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.49
Hidrocloruro de (-)-N-(2-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 172ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)1,6º (c = 1 en metanol).
\newpage
Ejemplo 11.50
Hidrocloruro de (+)-N-(2-metilalil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 172ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)1,5º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.51
Hidrocloruro de (+)-N-(but-2-enil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 121ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (+)4,6º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 11.52
Oxalato de N-ciclopropilmetil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 217ºC.
Ejemplo 11.53
Hidrocloruro de N-(1-metil-1-ciclopropil-metil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 130ºC.
Ejemplo 11.54
Hidrocloruro de N-butil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 112ºC.
Ejemplo 11.55
Hidrocloruro de (-)-N-alil-N-metil-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina; p.f.: 116ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = (-)3,9º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 12.1 (S)-4,4-dimetil-1-(oxiranilmetil)-piperidina (9)
El compuesto se prepara análogamente a J. Amer. Chem. Soc. 80: 1958, 1257 por reacción de (S)-epiclorhidrina con 4,4-dimetilpiperidina, no debiéndose rebasar la temperatura de reacción de 35ºC: p.e.: 101-104ºC/15 mbar.
Análogamente al Ejemplo 12.1 se preparan:
Ejemplo 12.2
(S)-3,3-dimetil-1-(oxiranilmetil)-piperidina.
Ejemplo 12.3
(S)-cis-2,6-dimetil-1-(oxiranilmetil)-piperidina (temperatura de reacción 60ºC).
Ejemplo 12.4
(S)-2,2,6,6-tetrametil-1-(oxiranilmetil)-piperidina (temperatura de reacción 80ºC).
Ejemplo 12.5
(S)-cis/trans-3,5-dimetil-1-(oxiranilmetil)-piperidina.
Ejemplo 12.6
(S)-1-(oxiranilmetil)-tropano.
Ejemplo 13.1 (+)-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (10a)
A partir de 2,64 g (0,11 mol) de magnesio y 19,4 g (0,105 mol) de 2-bromo-m-xileno en 100 ml de éter absoluto se prepara una solución de Grignard que, para completar la reacción, se calienta todavía durante 1 hora hasta la temperatura de reflujo. A continuación, a 25ºC, sin enfriamiento y en el espacio de 45 minutos, se añade una solución de 14,1 g (0,1 mol) de la (-)-1-(oxiranilmetil)-piperidina conocida por la bibliografía en 100 ml de éter absoluto y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. A continuación, la tanda se descompone a la temperatura ambiente cuidadosamente con 100 ml de solución de cloruro de aluminio saturada, se separa la fase en éter, la fase acuosa se extrae una vez con aproximadamente 100 ml de éter y los extractos etéreos reunidos se concentran en el evaporador rotatorio después del lavado y secado. El producto bruto de 10a y 10b obtenido se separa en porciones de 8-10 g a través de una columna de resolución rápida (h = 20 cm, diámetro = 6 cm, carga 250 g de gel de sílice 0,04-0,063 mm) con aproximadamente 3,5 l de cloruro de metileno/metanol = 95/5. El regioisómero 10a deseado (valor R_{f} aproximadamente 0,4, regioisómero 10b, valor R_{f} aproximadamente 0,35) se aísla en un rendimiento del 34%. [\alpha]^{20}_{D} = 16,21 (c = 2, metanol).
Análogamente al Ejemplo 13.1 se preparan:
Ejemplo 13.2
(-)-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.3
R,S-1-N-[2-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxipropil]-tropano
Ejemplo 13.4
(+)-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2-metilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.5
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(4-clorofenil)-propilamina
Ejemplo 13.6
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-fenilpropilamina
Ejemplo 13.7
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(1-naftil)-propilamina
Ejemplo 13.8
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2-naftil)-propilamina
Ejemplo 13.9
(+)-N-(1,5-dimetilpentametilen)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.10
R,S-N-hexametilen-3-hidroxi-2-(4-clorofenil)-propilamina
Ejemplo 13.11
(+)-N-(3,3-dimetilpentametilen)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.12
(+)-N-(2,4-dimetilpentametilen)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.13
R,S-N-(1,1,5,5-tetrametilpentametilen)-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.14
(+)-1-N-[2-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-propil]-tropano
Ejemplo 13.15
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,3-dimetilfenil)-propilamina
Ejemplo 13.16
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f. 187-189ºC.
Ejemplo 13.17
R,S-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina.
Alternativamente al modo de proceder descrito conforme al Ejemplo 13.1, también se puede actuar según el siguiente modo de proceder que seguidamente se describe con ayuda de la síntesis del compuesto hidrocloruro de N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (Ejemplo 13.17).
A partir de 1,82 g (0,076 mol) de magnesio y 10 ml (0,076 mol) de 2-bromo-m-xileno en 40 ml de dietiléter absoluto se prepara una solución de Grignard que, para completar la reacción, se calienta a reflujo todavía durante aproximadamente 90 minutos. A la temperatura de ebullición se añaden gota a gota, en el espacio de 2 horas, 6,8 ml de dioxano (0,8 mol) en 7 ml de dietiléter absoluto, precipitando de forma finamente cristalina el complejo bromuro de magnesio-dioxano. Después de agitar durante 20 horas la suspensión a la temperatura ambiente, se añade gota a gota, a reflujo y en el espacio de 30 minutos, una solución de 5,33 g (0,038 mol) de R,S-1-(oxiranilmetil)-piperidina en 25 ml de dietiléter absoluto. La tanda se descompone tras la finalización de la reacción con aproximadamente 75 ml de solución saturada de cloruro de amonio y se elabora por extracción con dietiléter. Del residuo remanente se separa por destilación en el vacío del chorro de agua el xileno formado en la reacción. El producto bruto de los regioisómeros obtenido (7,04 g) se purifica en porciones de 2,5 g en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol = 95/5 como eluyente o, alternativamente, se somete a la cromatografía de resolución rápida descrita en el Ejemplo 13.1. Se obtienen 4,25 g del compuesto 13.17 (rendimiento del 45%).
P.f. 197-198ºC (hidrocloruro).
Ejemplo 14.1 Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (1)
24,7 g (0,1 mol) de (+)-N-pentametilen-3-hidroxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina se disuelven en 150 ml de THF y se mezclan con 13,5 g (0,12 mol) de terc-butilato de potasio. Después de 10 minutos se añade gota a gota, a 25-35ºC y bajo enfriamiento y en el espacio de 30 minutos, una solución de 22,8 g (0,11 mol) de bromuro de 2,6-difluorobencilo en 100 ml de THF, se agita durante 2 horas y, a continuación, la mezcla de reacción se concentra a 50ºC en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en 250 ml de cloruro de metileno y 150 ml de agua. Después de la separación de la fase en cloruro de metileno, se extrae la fase acuosa con 150 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se concentran en el evaporador rotatorio a 40ºC después del lavado y secado. El residuo se purifica en porciones de aproximadamente 10 g a través de una columna de resolución rápida (véase el Ejemplo 13.1) con cloruro de metileno/metanol = 95/5. Los 38 g de base, así obtenidos, se disuelven en 114 ml de acetona y se mezclan con ácido clorhídrico etéreo hasta un valor del pH de 2-3. Se agita durante 30 minutos, los cristales precipitados se filtran con succión, que recristalizan en acetona, y se obtienen 16,9 g del compuesto objetivo con un rendimiento del 41%. P.f.: 176-178ºC, [\alpha]^{20}_{D} = 7,51 (c = 2, metanol).
Análogamente al Ejemplo 14.1 se preparan los siguientes compuestos del tipo 1:
Ejemplo 14.2
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(2,6-difluoro-fenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 176-178ºC.
Ejemplo 14.3
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(2,6-difluoro-fenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 158-
160ºC.
Ejemplo 14.4
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 126-128ºC.
Ejemplo 14.5
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 128-130ºC.
Ejemplo 14.6
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(4-clorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 103-105ºC.
Ejemplo 14.7
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(4-clorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 118-120ºC.
Ejemplo 14.8
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(4-clorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 100-101ºC.
Ejemplo 14.9
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-fenilmetoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 144-146ºC.
Ejemplo 14.10
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(2,6-diclorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 14.11
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(2,6-diclorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 70-73ºC.
Ejemplo 14.12
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(2,6-diclorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 131-133ºC.
Ejemplo 14.13
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(4-bromofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 110-112ºC.
Ejemplo 14.14
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(4-bromofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 124-127ºC.
Ejemplo 14.15
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(4-bromofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 127-129ºC.
Ejemplo 14.16
Hidrocloruro de (+)-N-pentametilen-3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 164-165ºC.
Ejemplo 14.17
Hidrocloruro de (-)-N-pentametilen-3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 162-164ºC.
Ejemplo 14.18
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(2,6-dimetilfenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 137-139ºC.
Ejemplo 14.19
Hidrocloruro de (+)-N-(1,5-dimetilpentametilen)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina,
p.f.: 85-88ºC.
Ejemplo 14.20
Hidrocloruro de R,S-N-(1,5-dimetilpentametilen)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina,
p.f.: 146-147ºC.
Ejemplo 14.21
Hidrocloruro de R,S-N-(1,5-dimetilpentametilen)-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 14.22
Hidrocloruro de R,S-N-(1,1,5,5-tetrametilpentametilen)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 14.23
R,S-1-N-[2-(2,6-dimetilfenil)-3-(2-fluorofenil)metoxi-propil]-tropano, aceite.
Ejemplo 14.24
R,S-1-N-[2-(2,6-dimetilfenil)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-propil]-tropano, aceite.
Ejemplo 14.25
Hidrocloruro de (+)-N-(3,3-dimetilpentametilen)-3-(2-fluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.:
160-161ºC.
Ejemplo 14.26
Hidrocloruro de (+)-N-(3,3-dimetilpentametilen)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina,
p.f.: 180-182ºC.
Ejemplo 14.27
Hidrocloruro de (+)-N-(2,4-dimetilpentametilen)-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina,
E/Z 1:1, aceite.
Ejemplo 14.56
Hidrocloruro de (S)-N-pentametilen-3-[3,5-di(trifluorometil)-fenil]metoxi-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 158ºC.
Ejemplo 14.59
R,S-N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenil)metoxi-2-(2,6-dietilfenil)-propilamina, aceite.
Ejemplo 14.60
Hidrocloruro de (S)-N-pentametilen-2-(2,6-dimetilfenil)-3-[3-(2,6-difluorofenil)propoxi]-propilamina, p.f.: 189-190ºC; como captador de ácidos se emplea hidruro de sodio.
Ejemplo 15.1 Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(2-fluorofenoxi)-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina (1)
Según Mitsunobu, se disponen en 30 ml de THF absoluto 2,5 g (0,01 mol) de R,S-N-pentametilen-2-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-propilamina, 0,9 ml (0,01 mol) de 2-fluorofenol y 2,6 g (0,01 mol) de trifenilfosfina. A la temperatura ambiente se añade gota a gota una solución de 1,6 ml (0,01 mol) de éster dietílico de ácido azodicarboxílico en aproximadamente 5 ml de THF absoluto. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se mantiene durante 3 horas a 60ºC, el THF se separa por destilación, el residuo se suspende en éter y se acidifica con ácido clorhídrico 2N. Después de la separación del éter, la fase acuosa se alcaliniza, se extrae con cloruro de metileno y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (eluyente acetato de etilo/ciclohexano = 25/75). Los 1,4 g de aceite incoloro obtenidos se disuelven en un poco de acetona y se transforman en el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 0,9 g de cristales blancos de p.f.: 194-196ºC.
Análogamente al Ejemplo 15.1 se prepara el siguiente compuesto:
Ejemplo 15.2
Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-3-(2,6-difluorofenoxi)-2-(2,6-dimetilfenil)-propilamina, p.f.: 152-154ºC.
Ejemplo 16.1 Hidrocloruro de R,S-N-pentametilen-2-(2,6-di-metilfenil)-3-(2-fluorofeniletoxi)-propilamina
2,5 g (0,01 mol) de R,S-N-pentametilen-2-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-propilamina y 0,6 g (0,01 mol) de hidróxido de potasio en polvo se agitan durante 15 minutos en DMSO (dimetilsulfóxido), luego se mezclan con 1,2 g (0,01 mol) de o-fluorofenilacetileno y, a continuación, se agitan todavía durante 4 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se combina con agua, se extrae con cloruro de metileno y el disolvente se elimina después del lavado y secado. El residuo oleoso se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (agente eluyente: 1 l de acetato de etilo/ciclohexano = 25/75), y el producto de Reppe resultante (2,6 g de mezcla Z/E) se hidrogena, sin purificación ulterior, con 0,5 g de Pd/BaSO_{4} en 30 ml de metanol a 5 bar y a la temperatura ambiente en el espacio de 3,5 horas. La mezcla de reacción se filtra, el disolvente se elimina y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (agente eluyente: acetato de etilo/ciclohexano = 1/1). El residuo de 0,4 g se transforma en el hidrocloruro con acetona/ácido clorhídrico etéreo y cristaliza mediante mezcladura con trituración con éter. Se obtienen 0,3 g de cristales incoloros de p.f.: 123-124ºC.

Claims (12)

1. Compuestos de la fórmula general 1,
4
en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}-(CH_{2})_{m}-
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2, 3 ó 4,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3}, R^{4} y R^{3'},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o CF_{3};
R^{4'}
puede significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o etilo, o
R^{5} y R^{6}
contiguos pueden significar un anillo aromático condensado;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, puede significar metilo, etilo, metoxi o flúor,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxiC_{1}-C_{6}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}-(CH_{2})_{m}-
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2, 3 ó 4,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4, o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o CF_{3};
R^{3'} y R^{4'}
puede significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo o etilo;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, puede significar metilo, etilo, metoxi o flúor,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, furilmetilo, cicloalquilo, cicloalquil-metilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}-C_{8}-(CH_{2})_{m}-
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar un número entero 0, 1, 2 ó 3;
R^{3}
puede significar flúor, cloro o metilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R^{3'} y R^{4'}
pueden significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno o metilo;
R^{7} y R^{8},
independientemente uno de otro, pueden significar metilo, etilo o metoxi,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alquenilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente alilo, alquinilo C_{2}-C_{4}, preferiblemente propargilo, alcoxi C_{1}-C_{4}-(CH_{2})_{l}-, cicloalcoxi C_{3}- C_{6}-(CH_{2})_{m}-
\quad
y
\quad
l puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
y
\quad
m puede significar un número entero 1, 2 ó 3,
\quad
o
R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que, eventualmente, puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o un grupo dimetileno;
n
puede significar 1;
R^{3}
puede significar orto-flúor, orto- cloro u orto-metilo;
R^{4}
puede significar hidrógeno, orto- flúor, orto-cloro u orto-metilo;
R^{3'} y R^{4'}
pueden significar hidrógeno;
R^{5} y R^{6}
pueden significar hidrógeno;
R^{7} y R^{8},
iguales o diferentes, pueden significar metilo o etilo,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
5. Preparado farmacéutico, caracterizado por un contenido en uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales por adición de ácidos junto a coadyuvantes y sustancias de soporte habituales.
6. Preparado farmacéutico según la reivindicación 5, caracterizado porque está formulado en forma de solución para infusión.
7. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de trastornos funcionales condicionados por una sobreexcitación.
8. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, dolores, así como enfermedades neurodegenerativas de diferente génesis.
9. Empleo según la reivindicación 7 u 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de epilepsia, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto de corazón, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático, así como anestesia local.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general 1,
5
caracterizado porque se desprotoniza un cianuro de bencilo de la fórmula general 2
6
en donde los radicales R^{5} a R^{7} pueden tener los significados precedentemente mencionados, se hace reaccionar con un agente de formilación, se reduce el compuesto de formilo de la fórmula general 3, así obtenido
7
y el correspondiente alcohol, y el producto de reacción 4
8
se reduce en la correspondiente amina de la fórmula general 5
9
ésta se separa, eventualmente con métodos en sí conocidos por el estado de la técnica, con ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido canfosulfónico, entre los que se prefiere particularmente el ácido tartárico, en sus enantiómeros de la fórmula general 5a o 5b
10
o la mezcla de enantiómeros de la amina de la fórmula general 5 se transforma, con un reactivo adecuado del tipo X-SG, en donde X significa un grupo lábil sustituible con un nitrógeno de la amina y SG significa un grupo protector adecuado para una amina primaria, en la amina protegida de la fórmula general 6
11
y la amina, así protegida, se eterifica con un derivado de fenilalquilo adecuado que, eventualmente, está sustituido en el núcleo de fenilo con los sustituyentes R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'}, que pueden tener los significados precedentemente mencionados, y a partir del aralquiléter del tipo 7 que resulta de lo anterior
12
en donde n puede tener los significados precedentemente mencionados, se separa a continuación el grupo protector a partir de la amina protegida 7, y la amina así obtenida, de la fórmula general 8
13
se aísla por alquilación con un agente alquilante del tipo R^{1}-Y^{1} y/o R^{2}-Y^{2}, en donde los radicales R^{1} y R^{2} pueden tener los significados precedentemente mencionados, y en los que Y^{1}/Y^{2} significa un grupo lábil sustituible con un nitrógeno de la amina, o por acilación con los correspondientes derivados de ácido carboxílico con subsiguiente reducción, y se aísla el derivado de propilamina de la fórmula general 1 así obtenido.
11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 10, caracterizado porque se desprotoniza un cianuro de bencilo de la fórmula general 2 con una base metalorgánica en un disolvente aprótico a una temperatura de la reacción en un intervalo de -20 a +30ºC se hace reaccionar con un éster alquílico inferior de ácido fórmico, eventualmente se deja que continúe reaccionando a la temperatura ambiente, 25ºC, la mezcla de reacción se hidroliza, el producto de reacción se purifica y se aísla, y el compuesto de formilo de la fórmula general 3, así obtenido, se reduce en el correspondiente alcohol con un agente reductor, eventualmente en un exceso del agente reductor que se encuentra en un intervalo de 5 a 100% y, preferiblemente, en un intervalo de 50 a 100%, en un alcohol ramificado o no ramificado, y el producto de reducción 4, eventualmente después de la destrucción del agente reductor en exceso, se aísla de manera en sí conocida por el estado de la técnica, y el nitrilo 4, así obtenido, se reduce con hidrógeno en presencia de níquel Raney y en presencia de una amina en un alcohol ramificado o no ramificado, bajo una presión de hidrógeno en un intervalo de 10 a 200 bar, a una temperatura de reacción en un intervalo de 20 a 150ºC, el producto de la reducción eventualmente se purifica y aísla de manera en sí conocida, y la amina de la fórmula general 5, así obtenida, se separa, con métodos en sí conocidos, en sus enantiómeros de la fórmula general 5a o 5b, o la mezcla de enantiómeros de la amina de la fórmula general 5 se protege con un reactivo del tipo X-SG, en donde X representa un grupo lábil sustituible con un nitrógeno de la amina, y SG representa un grupo protector adecuado para la protección de aminas primarias, para lo cual el aminoalcohol del tipo 5 ó 5a o 5b racémico o puro en cuanto a los enantiómeros se disuelve en un disolvente inerte en las condiciones de reacción dadas, en un intervalo de temperaturas de -20 a 75ºC, después de eliminar el disolvente, el residuo se mezcla con la solución acuosa de un compuesto que reacciona en condiciones ácidas y, después de efectuada la reacción, se aísla la amina 6 protegida, eventualmente después de su purificación, y el producto de reacción de la fórmula general 6, así obtenido, se disuelve en un hidrocarburo inferior halogenado, y en presencia de un catalizador de transferencia de fases, así como en presencia de una fase acuosa, con un derivado de fenilalquilo, que eventualmente está sustituido en el núcleo de fenilo con los sustituyentes R^{3}, R^{3'}, R^{4} y/o R^{4'}, se lleva a cabo a una temperatura en un intervalo de +5 a 60ºC y, después de efectuada la reacción, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae hasta agotamiento con un disolvente adecuado, las fases orgánicas reunidas se lavan a continuación con la solución acuosa de un compuesto que reaccione en condiciones ácidas, se secan y concentran, el residuo se purifica con procedimientos en sí conocidos por el estado de la técnica y se aísla el producto de reacción 7 y, a continuación, el grupo protector se separa de la amina 7 protegida, de manera en sí conocida por el estado de la técnica, y la amina de la fórmula general 8, así obtenida, se acila con los halogenuros de ácidos carboxílicos deseados en un disolvente inerte, a una temperatura de reacción en un intervalo de -50 a 150ºC, en presencia de un ligero exceso de agente acilante, y la amida que resulta de ello se hace reaccionar preferiblemente con un hidruro complejo, eventualmente en presencia de un catalizador - en un disolvente inerte, a una temperatura de reacción en un intervalo de 50 a 150ºC, y el derivado de propilamina de la fórmula general 1, así obtenido, se purifica y aísla según métodos en sí conocidos por el estado de la técnica.
12. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general 1
14
en donde los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y n pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque una amina R^{1}R^{2}NH adecuadamente sustituida, en donde R^{1} y R^{2} pueden tener los significados precedentemente mencionados se hace reaccionar de forma racémica con epiclorhidrina o de forma estereoespecífica con epiclorhidrina ópticamente activa para dar oxirano sustituido con aminometilo de la fórmula general 9
15
y en la etapa de reacción subsiguiente se lleva a cabo una reacción de Grignard con un halogenuro de fenilmagnesio, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo eventualmente con los sustituyentes R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, que pueden tener los significados precedentemente mencionados y el aminoalcohol, así obtenido, de la fórmula general 10a
16
se hace reaccionar con halogenuros de fenilalquilo, preferiblemente con halogenuros de bencilo, pudiendo estar sustituido el núcleo de fenilo con los sustituyentes R^{3}, R^{3'}, R^{4} y/o R^{4'}, que pueden tener los significados precedentemente mencionados, o en el marco de una reacción de Mitsunobu o síntesis de Reppe, para dar el derivado de propilamina de la fórmula general 1, y el producto de reacción se purifica y aísla según métodos en sí conocidos por el estado de la técnica.
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