ES2220915T3 - Peptidos lineales y ciclicos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de crohn y/o colitis ulcerosa. - Google Patents

Peptidos lineales y ciclicos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de crohn y/o colitis ulcerosa.

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ES2220915T3 ES94928214T ES94928214T ES2220915T3 ES 2220915 T3 ES2220915 T3 ES 2220915T3 ES 94928214 T ES94928214 T ES 94928214T ES 94928214 T ES94928214 T ES 94928214T ES 2220915 T3 ES2220915 T3 ES 2220915T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN METODO PARA EL TRATAMIEMTO O PREVENCION DE LA ENFERMEDAD DE CRONH Y/O COLITIS ULCERATIVA. EL METODO INCLUYE LA ADMINISTRACION DE PEPTIDO T O SUS DERIVADOS O ANALOGOS. LOS COMPUESTOS PREFERIDOS USADOS EN EL METODO INCLUYEN: 1) D-ALA-SER-THR-THR-ASN-TYR-THR-NH{SUB,2}; 2) ALA-SERTHR-THR-THR-ASN-TYR-THR; 3) D-ALA-SER-THR-THR-THR-ASN-TYR-THR; 4) D-ALA-ALA-SER-SER-SER-ASN-TYR-MER; 5) THR-ASP-ASN-TYR-THR 6) THR-THR-SER-TYR-THR; 7) THR-THR-ASN-TYR-THR; 8) D-THR-THR-TYR-DTHR; 9) D-ALA-SER-D-THR-THR-D-THR-ASN-TYR-D-THR-NH{SUB,2}; 10) D-SER-SER-D-THR-THR-D-THR-THR-TYR-D-THR-NH{SUB,2}.

Description

Péptidos lineales y cíclicos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Cronh y/o colitis ulcerosa.
El presente invento se refiere al tratamiento o prevención de la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, o ileitis regional, es el término aplicado a un estado en el que hay una inflamación de un área del intestino delgado. Esto va normalmente acompañado por dolor abdominal del colon irritable, irregularidad de los intestinos, pérdida de peso y fiebre ligera. El abdomen está generalmente distendido y el intestino inflamado puede sentirse. El canal intestinal estrechado puede obstruirse, siendo necesaria una operación inmediata. La causa de esta enfermedad es desconocida. La lesión primaria es la hiperplasia del tejido linfático en la submucosa del intestino y en las glándulas linfáticas.
Como la causa no es conocida, no hay aún un tratamiento específico. En las etapas tempranas, el actual tratamiento (o al menos la dirección) es médica, incluyendo una dieta alta en vitaminas, baja en residuos, sulfonamidas y antibióticos. Se han documentado resultados prometedores a partir del uso de corticosteroides en algunos casos. La operación, que consiste en suprimir la sección dañada del intestino, se reserva para casos que no responden al tratamiento médico. Incluso en casos operados aparentemente con éxito, la recurrencia tiende a ocurrir en el 15% o más de los casos.
A falta de la cirugía, por tanto, la terapia con corticosteroides es hasta la fecha el tratamiento reparador con más éxito para la enfermedad de Crohn. Sin embargo, la quimioterapia esteroidea no está libre de desventajas y riesgos. Goodman y Gilman afirman, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Séptima Edición, 1985:
"En términos clínicos, la administración de corticosteroides por sus efectos antiinflamatorios es una terapia paliativa; la causa subyacente de la enfermedad persiste; las manifestaciones inflamatorias son simplemente suprimidas. Es esta supresión de la inflamación y sus consecuencias lo que ha hecho de los corticosteroides tales agentes terapéuticos valiosos -en efecto, a veces salvando vidas. Es también esta propiedad la que le da casi un potencial único para un desastre terapéutico".
La enfermedad de Crohn es un estado crónico del tracto gastrointestinal e infecta más comúnmente el íleon, colon o una combinación de ambos. Se distingue de la colitis ulcerosa por una diagnosis diferencial:
Enfermedad de Crohn
Apendicitis aguda
Infección por Yersinia
Linfoma
Yeyunoileitis ulcerosa
Colitis
Colitis infecciosa
Colitis isquémica
Colitis por radiación
Otras causas de sangramiento, por ejemplo, pólipos de colon o carcinoma
Se ha descubierto ahora que un grupo de compuestos no esteroideos, a saber, péptido T y sus derivados y análogos, son útiles en la prevención y tratamiento de la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.
Originalmente, muchos de los péptidos útiles en el invento fueron descritos por ser eficaces en la prevención de la infección y replicación del VIH in vitro, véase los documentos de patente europea EP-A-0249390, EP-A-0249394 y WO-A-8809338, todos los cuales se incorporan mediante referencia hasta la extensión máxima permitida por la ley, como lo son todos los otros documentos referidos en esta especificación. Los compuestos útiles en el invento son también el sujeto de la solicitud de patente Nº. PCT/GB93/00649 presentado el 29 de marzo de 1993 (publicado como documento WO93/20102). Todos los compuestos descritos en estas especificaciones son útiles para el presente invento. El péptido original tiene su punto básico de origen en el octapéptido Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr. Se llama Péptido T porque el 50% de los residuos aminoacídicos son treonina.
El documento WO95/15179 (Unisearch Limited), que no fue publicado hasta después de la fecha de presentación de la presente patente pero que reivindica fechas prioritarias antes de la fecha de presentación de la presente patente, describe un método de tratar o prevenir en un sujeto un trastorno intestinal causado por un elevado nivel de TNF en el lumen del intestino del sujeto. El método implica administrar al sujeto un agente que reduce la acción del TNF intralumenal o reduce la producción o acumulación de TNF intralumenal. El agente puede ser cualquiera de un número de agentes anti-TNF conocidos, sin embargo, se prefiere que el agente sea un anticuerpo anti-TNF. También se prefiere que el agente se administre directamente en el intestino.
El documento de patente norteamericana Nº. 4.904.642 describe octapéptidos análogos de la somatostanina útiles en la terapia de una variedad de enfermedades.
En un primer aspecto, el presente invento proporciona el uso de un péptido lineal o cíclico de Fórmula General 1 o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa:
(Fórmula General 1)I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
en la que
A es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
B es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
C es Ser, Thr o ausente,
D es Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu o ausente,
E es Ser, Thr, Asp o ausente,
F es Thr, Ser, Asn, Arg, Gln, Lys, Trp o ausente,
G es Tyr, Phe, Trp, Leu, Met, Ile o ausente,
H es Thr, Arg, Gly, Met, Met(O), Cys, Thr, Gly o ausente,
I es Cys o ausente
II es Cys o ausente,
al menos uno de los aminoácidos está sustituido opcionalmente por un carbohidrato monomérico o polimérico o derivado del mismo, tal como una sustitución que se realiza a través de grupos hidroxilo y/o amino y/o amido de los aminoácidos,
y el péptido comprende al menos cuatro residuos de aminoácidos.
Cada uno de los aminoácidos referidos en la Fórmula General 1 pueden estar en la configuración estereoisomérica L- o D- y los candidatos para H pueden estar esterificados o amidados.
Tetra-, penta-, hexa-, hepta-, octa- y no péptidos útiles en el invento son todos de los péptidos elegidos de la secuencia:
I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
eliminando residuos, por ejemplo, uno cada vez, bien del extremo carboxilo o del amino terminales, o de dentro de la secuencia.
Se aprecia que los péptidos que tienen el núcleo de secuencia Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr- pueden tener a ambos extremos residuos aminoacídicos adicionales, algunos de los cuales están representados por la Fórmula General 2:
(Fórmula General 2)X-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Y
en la que X es un residuo aminoácido terminal seleccionado de Ala y D-Ala e Y es un residuo carboxilo terminal seleccionado de Met, Thr y Thr-amida.
Un péptido particular preferido del grupo de péptidos tiene el núcleo de secuencia anteriormente mencionado de -Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr. Estos péptidos de la anterior Fórmula General 2, y en particular una variante del péptido T de la fórmula -Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-, se encontró que son muy útiles para inhibir la unión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a célula humanas bloqueando los sitios receptores en las superficies celulares. El término Péptido T se usa a lo largo de toda la especificación de referencia, a menos que el contexto requiera de otro modo péptidos de Fórmula General 2 que incluyen la secuencia del núcleo peptídico. Se pretende por tanto que el péptido T abarque todos los compuestos de Fórmula General 2 donde se comprende que dichos compuestos son variantes del octapéptido T normalmente conocido, también referido como un Péptido T prototipo, de la fórmula particular D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-amida.
El invento puede ser útil tanto en la medicina clínica (humana) como veterinaria. El invento tiene por tanto aplicación para tratar o prevenir la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa al administrarlo a un sujeto humano u otro animal, por ejemplo en una base repetida, un péptido de Fórmula General 1. El péptido se administrará generalmente en una cantidad eficaz no tóxica o en una cantidad tal que encuentre el equilibrio aceptable entre eficacia y toxicidad, teniendo cuidado de las circunstancias del caso.
Los péptidos preferidos útiles en el invento tienen como su porción activa, una secuencia aminoacídica de la fórmula:
-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-
Los péptidos más preferidos útiles en el invento son los que siguen:
1. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH_{2} (péptido T prototipo)
2. Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
3. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
4. D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met
5. Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
6. Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
7. Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
8. D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr
9. D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH_{2}
10. D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH_{2}
Bastante a menudo puede ser una ventaja tener el aminoácido amino terminal como un D- esteroisómero, para proteger la molécula de la degradación de aminopeptidasas; alternativamente o adicionalmente, el aminoácido carboxilo terminal puede ser una amida aminoacídica para proteger la molécula de la degradación de carboxipeptidasas. En esta conexión, los compuestos 5, 6 y 7 indicados anteriormente, incluyen análogos con D-Thr como el residuo amino terminal y/o un derivado amida en el carboxilo terminal.
Además, se debería entender que uno más de los aminoácidos en los péptidos pueden ser aminoácidos N-alquilo sustituidos (por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{4})) en lugar de aminoácidos primarios; los ejemplos incluyen metilo y etilo. Las cadenas laterales del grupo hidroxilo de uno o más de los aminoácidos (Ser, Thr, Tyr) puede estar derivatizadas en un grupo éter o un grupo éster. Cualquier ester alquilo(opcionalmente sustituido) o éter puede ser formado, tal como alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o arilalquil (C_{1}-C_{4}) éster, éteres, tioésteres y tioéteres, por ejemplo feniléster, benciléter o tiofenol etiléster. Actualmente los éteres preferidos son metil-, etil- y propiléteres y los ésteres preferidos actualmente son metil-, etil- y propilésteres.
Además, se debería comprender que la amida C-terminal puede ser una alquil amida con C_{1} - C_{6} (lineal, ramificado, o cíclico), el residuo alquilo puede estar él mismo sustituido con grupos simples o múltiples tales como hidroxi, fluoro, etc. Igualmente, el grupo amino N-terminal puede estar acetilado con ácidos carboxílicos de C_{1} - C_{6} (lineal, ramificado, o cíclico), que pueden estar sustituidos con grupos simples o múltiples tales como hidroxi, fluoro, etc. Tales derivaciones son para mejorar las propiedades tales como solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad (física, química, metabólica) más que la actividad biológica.
Las cadenas laterales hidroxilo de los aminoácidos Ser, Thr y/o Tyr y los grupos amido de los aminoácidos Asn y/o Gln pueden estar sustituidos con diferentes carbohidratos o derivados de carbohidratos. Los derivados de carbohidrato pueden ser como se trata anteriormente.
Los péptidos lineales útiles en este invento pueden prepararse mediante cualquier proceso adecuado, tal como técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida convencionales, véase "Solid Phase Peptide Synthetic Techniques", 2ª Ed. J.M. Stewart, J.D. Young, Pierce Chemical Company, 1984, ISBN: 0-935940-03-0. Un método de fase sólida usado frecuentemente es el de la técnica Merrifield. Otra posibilidad son las técnicas de fase en disolución. El péptido preferido, Péptido T prototipo, se obtiene fácilmente de Peptech (Europa), Hillerod, Dinamarca.
Los péptidos cíclicos útiles en el invento pueden prepararse mediante técnicas conocidas, tal como se describe, por ejemplo, en Y. Hamada en Tetrahedron Letters, 26 5155 (1985). Los péptidos cíclicos se pueden establecer en la forma de un puente disulfuro entre dos residuos Cys y/o haciendo reaccionar el residuo aminoacídico carboxilo terminal con el residuo amino terminal y/o haciendo reaccionar el residuo amino terminal con por ejemplo el (y insertado)- grupo caboxilo de Glu, cuando Glu está en la posición D.
Los derivados del carbohidrato se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. El Péptido T glicosilado está descrito en Urge y otros, Biochem. Biophys. Res. Comms. 184 (2) 1125-1132 (1992), publicado el 30 abril de 1992, pero la utilidad del presente invento no está ni descrita ni sugerida.
Los péptidos útiles en el invento se pueden administrar como una composición junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los péptidos o formulaciones peptídicas se pueden usar solos o en combinación con cualquier otro compuesto farmacéuticamente activo, tal como un agente antiinfeccioso, por ejemplo un antibiótico y/o un agente antivíral y/o un agente antifúngico, u otro compuesto farmacéuticamente activo, tal como un agente antiinflamatorio o un agente antineoplásico.
Los péptidos se pueden administrar oralmente, bucalmente, parentalmente, rectalmente, vaginalmente, por pulverizador de inhalación intranasal, por inhalación intrapulmonar o en otras formas. En particular, los péptidos según el invento se pueden formular para inhalación con pulverizador o polvos, para inyección (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intra-articular o inyección intracisternal), para infusión o para administración oral y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampollas o tabletas o en viales de dosis múltiple u otros contenedores con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones, o emulsiones o geles en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en polvo y/o en forma liofilizada para la administración directa o para la constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, salino normal o dextrosa 5%) antes del uso. Las composiciones farmacéuticas que contienen péptido(s) pueden también contener otros ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos, o
conservantes.
Las composiciones pueden contener desde 0,001-99% (p/v o, preferiblemente, p/p) del material activo. El péptido T obtenible de Peptech (Europe) está formulado normalmente y empaquetado en una manera estéril en disolución de dextrosa 5% en viales de dosis múltiples. Se apreciará que el péptido puede empaquetarse en otros vehículos, tales como salino.
Preferiblemente, la concentración del péptido en cada dosis está en el orden de 8,5 mg/ml para inyección subcutánea en dosis de 1 ml.
Las composiciones son administradas en dosis eficaces terapéutica o profilácticamente, es decir 0,05-10000 mg de péptido por día, en particular 5-1000 mg por día. Se pueden usar dosis muy grandes ya que el péptido según el invento no es tóxico. Sin embargo, normalmente esto no se requiere. La dosis administrada diariamente depende por supuesto del grado de control requerido.
Para administración por inyección o infusión de la composición, la dosificación diaria, como se emplea para el tratamiento de adultos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, oscilará frecuentemente desde 0,2 mg hasta 20 mg del material activo que puede ser administrado en la forma de 1 a 4 dosis a lo largo de cada día, tales dosificaciones oscilan dependiendo de la ruta de administración y el estado del paciente.
Las composiciones como se describen anteriormente pueden preparase mezclando o por el contrario asociando los ingredientes.
Actualmente la terapia principal usada en el tratamiento de la enfermedad de Crohn es la prednisona esteroidea. Además, los agentes antiinflamatorios no esteroideos 5-ASA y 4-ASA son también comúnmente usados. Dada la utilidad del Péptido T y sus análogos para tratar la enfermedad de Crohn se cree que el tratamiento que implica al Péptido T y sus análogos puede ser un adjunto útil para la terapia que implica el uso de antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Tal terapia adjunta puede permitir una reducción en los niveles de administración de los agentes antiinflamatorios comúnmente usados. Se pretende que tal terapia adjunta esté dentro del alcance del presente
invento.
Para que la naturaleza del presente invento pueda ser comprendida más claramente se describirán ahora formas preferidas del mismo con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo A. Propósito del estudio
Para examinar la eficacia terapéutica potencial y los mecanismos de acción del Péptido T en el tratamiento de la colitis TNBS en ratas tanto en las fases aguda/subaguda (0 a 2 semanas) como aguda, subaguda y crónica combinadas (0 a 4 semanas).
B. Sumario de los métodos
Las ratas Sprague-Dawley macho, que pesaban entre 265-315 g fueron sedadas con una inyección i.p de Innovar-Vet (fentanil + droperidol) a una dosis de 0,03 ml/100 g de peso corporal y recibieron una instilación intrarectal de bien 0,8 ml de 30 mg de TNBS en etanol 30% (animales con colitis TNBS) o salino normal (testigo/animales sin colitis). El día después de las instilaciones i.r, los animales testigo fueron tratados con una inyección de vehículo y los animales con colitis TNBS fueron tratados con la inyección subcutánea de vehículo, prednisona (5 mg/kg), o Péptido T (0,1, 1,0, 10 mg/kg). El tratamiento fue continuado en una base de una dosis diaria durante los siguientes 14 ó 28 días.
A día 14 (series de 2 semanas) o 28 (series de 4 semanas), los animales fueron pesados y anestesiados con pentobarbital. Una punción cardíaca fue realizada para obtener una muestra de sangre periférica para la determinación del recuento de células blancas de la sangre totales (CBS) usando un contador coulter, y un recuento diferencial. Una laparotomía media fue después realizada y el colon expuesto y cortado. El colon fue después abierto longitudinalmente y lavado de materia fecal. La gravedad de la lesión de mucosas del colon, diarrea, y adhesiones fueron después registradas por un observador que desconocía el grupo de tratamiento de los animales usando los criterios adjuntos. La longitud (en cm) y el peso de cada segmento del colon fueron después determinados para permitir la determinación de la relación peso/longitud del colon (como un índice de edema intramural y/o fibrosis). Las muestras de tejido fueron tomadas para determinación bioquímica de la actividad de mieloperoxidasa tisular (MPO), como un índice de acumulación de granulocitos usando técnicas bioquímicas estándar. Las muestras de tejidos fueron también tomadas y fijadas para el procesamiento subsiguiente para el examen histopatológico.
Las diferencias entre los diferentes grupos de tratamiento fueron analizadas usando bien una vía de análisis de la varianza (peso corporal, cuentas CBS, relación del peso/longitud del colon, actividad MPO) o el ensayo no paramétrico equivalente Krustall-Wallis (clasificación semicuantitativa de la gravedad de la lesión de las mucosas, adhesiones, o diarrea). La significancia de las diferencias entre los pares individuales de los grupos de tratamiento fue después evaluada usando un ensayo post hoc de Tukey para los datos paramétricos y el ensayo de comparación múltiple de Dunn para los datos no paramétricos.
Criterios para la clasificación semicuantitativa del daño macroscópico
1
2
Marcador de adhesión
3
C. Sumario de resultados de series de 2 semanas examinando la eficacia del Péptido T en el tratamiento de la colitis TNBS C.i. Efectos del Péptido T en las cuentas de CBS totales
Como se puede observar en la Figura 1, en animales con colitis inducida por TNBS que reciben una vez al día inyecciones s.c. de vehículo, el número de cuentas de CBS totales, fueron aproximadamente el doble que las observadas en los animales testigos (sin colitis) que recibieron vehículo. Las inyecciones s.c. una vez al día durante 2 semanas con prednisona 5 mg/kg, Péptido T 0,1 mg/kg, Péptido T 1,0 mg/kg, o Péptido T 10 mg/kg, todas llevaron a reducciones en el número de cuentas totales de CBS en animales con colitis TNBS cuando se compararon con animales sin colitis que recibieron vehículo. Aunque estas reducciones en las cuentas de CBS no lograron bastante significancia estadística (p<0,05), todos mostraron valores p de 0,06-0,07 vs animales con colitis TNB que recibieron vehículo.
C.ii Efectos del Péptido T en cambios asociados a colitis TNBS en peso corporal
La Figura 2 muestra los pesos corporales iniciales (es decir, previo a la inducción de colitis) y finales de animales en cada grupo de tratamiento diferente después del inicio de la colitis TNBS. Como se ha observado, los animales testigo (es decir, aquellos sin colitis que recibieron inyecciones diarias de vehículo) experimentaron una ganancia de peso significativa (p<0,05) a lo largo de un período de 2 semanas. Por el contrario, los animales con colitis TNB que recibieron vehículo no consiguieron ganar significativamente peso corporal durante la evolución de 2 semanas de la colitis. Interesantemente, el tratamiento bien con la prednisona o bien con el Péptido T a cualquiera de las 3 dosis tiende a causar ganancia en peso aumentada en animales con colitis, siendo esto significativo (p<0,05) en animales que reciben prednisona y Péptido T a la dosis de 10 mg/kg [y una significancia aproximada (valores p de 0,06 a 0,08) en animales que reciben el Péptido T a 0,1 ó 1,0 mg/kg].
C.iii Efectos del Péptido T en parámetros de lesión de colon
Las figuras 3 a 7 muestran resultados de diversos índices de lesión/colitis de colon. Como se puede observar en la Figura 3, ninguno de los tratamientos atenuó la gravedad de la lesión en las mucosas como se evalúa usando una escala de clasificación semicuantitativa establecida. Hubo sin embargo una sutil sugestión sin embargo, de que el Péptido T a una dosis de 10 mg/kg puede tener reducida marginalmente la gravedad de la lesión de la mucosas. En una forma similar, ninguno de los tratamientos redujo significativamente la gravedad de las adhesiones del colon (Figura 4) que se desarrolla en animales con colitis TNBS, aunque hubo una tendencia general hacia la reducción de las adhesiones en animales tratados con prednisona o Péptido T 0,1 ó 10 mg/kg. Virtualmente se observaron idénticos patrones usando la relación en peso/longitud del colon (Figura 5) y actividad mieloperoxidasa del colon (Figura 7) como índices de edema de colon y acumulación de granulocitos respectivamente. Pese e estas tendencias sutiles que sugieren una reducción en la gravedad de la colitis TNBs en animales tratados con prednisona o Péptido T 0,1 ó 10 mg/kg, virtualmente todos los animales en los grupos de colitis (tratados y sin tratar) demostraron un grado de diarrea similar (Figura 6).
C.iv Sumario de Resultados/Conclusiones para las series de 2 semanas
Los resultados de la evaluación realizada 2 semanas después de la inducción de colitis TNBs (es decir, durante la fase aguada y subaguda de la colitis), parece indicar que el Péptido T a cualquiera de las 3 dosis (0,1, 1,0, 10 mg/kg) parece comparable con la prednisona en reducir la gravedad de la leucocitosis y ausencia de desarrollo/ausencia de ganancia de peso asociada con el desarrollo de colitis de TNBS en ratas. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que el Péptido T reduce las manifestaciones constitucionales o sistémicas de la colitis.
Resultados de 4 semanas
En el punto de tiempo de 4 semanas los animales con la colitis TNBs que reciben vehículo fueron recuperados en gran parte y parece que la colitis se resolvió por sí misma espontáneamente.
Se apreciará por personas expertas en la técnica que numerosas variaciones y/o modificaciones pueden hacerse para el invento, como se muestra en las realizaciones específicas, sin apartarse del espíritu o el alcance del invento como se describe ampliamente. Las realizaciones presentes tienen, por lo tanto, que ser consideradas en todos los respectos como ilustrativas y no restrictivas.

Claims (14)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. El uso de un péptido lineal o cíclico de Fórmula General 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la Enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa:
    (Fórmula general 1)I-A-B-C-D-E-F-G-H-II
    en la que
    A es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
    B es Ala, Gly, Val, Ser, Thr o ausente,
    C es Ser, Thr o ausente,
    D es Ser, Thr, Asn, Glu, Arg, Ile, Leu o ausente,
    E es Ser, Thr, Asp o ausente,
    F es Thr, Ser, Asn, Arg, Gln, Lys, Trp o ausente,
    G es Tyr, Phe, Trp, Leu, Met, Ile o ausente,
    H es Thr, Arg, Gly, Met, Met(O), Cys, Thr, Gly o ausente
    I es Cys o ausente
    II es Cys o ausente,
    al menos uno de los aminoácidos está opcionalmente sustituido por un carbohidrato monomérico o polimérico o derivado del mismo, siendo tal sustitución llevada a cabo a través de los grupos hidroxilo y/o amino y/o amido de los aminoácidos, y el péptido comprende al menos cuatro residuos aminoacídicos.
  2. 2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido es de Fórmula General 2:
    (Fórmula general 2)X-Ser-Thr-Thr-Asn-Asn-Tyr-Y
    en el que X es un residuo aminoacídico terminal seleccionado de Ala y D-Ala e Y es un residuo carboxilo terminal seleccionado de Met, Thr, y Thr-amida.
  3. 3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido es:
    1. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr-NH_{2}
  4. 2. Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
  5. 3. D-Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr
  6. 4. D-Ala-Ala-Ser-Ser-Ser-Asn-Tyr-Met
  7. 5. Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr
  8. 6. Thr-Thr-Ser-Tyr-Thr
  9. 7. Thr-Thr- Asn -Tyr-Thr
  10. 8. D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr
  11. 9. D-Ala-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Asn-Tyr-D-Thr-NH_{2} o
  12. 10. D-Ser-Ser-D-Thr-Thr-D-Thr-Thr-Tyr-D-Thr-NH_{2}.
  13. 4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno o más de los aminoácidos en el péptido es un aminoácido N-alquílico sustituido (por ejemplo alquilo (C1-C4)).
  14. 5. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cadena lateral del grupo hidroxilo de uno o más de los aminoácidos Ser, Thr, y/o Tyr se derivatiza en un grupo éter o éster.
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