ES2221062T3 - Inhibidores de trombina. - Google Patents
Inhibidores de trombina.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS QUE TIENEN LA FORMULA (I), EN LA QUE A, B, E Y D TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LA MEMORIA, ASI COMO SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCION. LAS SUSTANCIAS PUEDEN SER UTILIZADAS PARA LUCHAR CONTRA ENFERMEDADES.
Description
Inhibidores de trombina.
La invención se refiere a nuevas amidinas
heterocíclicas de cinco eslabones, a su obtención y a su empleo
como inhibidores competitivos de serinaproteasas similares a
tripsina, especialmente trombina y quininogenasas, como calicreína.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos como componentes activos, así como al
empleo de compuestos como inhibidores de trombina, anticoagulantes y
agentes antiinflamatorios.
La trombina pertenece al grupo de
serinaproteasas, y juega un papel central como enzima terminal en
la cascada de coagulación sanguínea. Tanto la cascada de
coagulación intrínseca, como también la extrínseca, conducen, a
través de varias etapas de refuerzo, a la producción de trombina a
partir de protrombina. La disociación, catalizada por trombina, de
fibrinógeno para dar fibrina conduce después a la coagulación
sanguínea y al agregado de trombocitos, que, por su parte,
refuerzan la formación de trombina a través del enlace del factor
de plaquetas 3 y del factor de coagulación XIII, así como toda una
serie de mediadores altamente activos.
La formación y acción de trombina son episodios
centrales en la producción tanto de trombos blancos, arteriales,
como también de trombos rojos, venosos, y, por lo tanto, puntos de
ataque eficaces potencialmente para fármacos. En contrapartida a
heparina, los inhibidores de trombina son aptos para inhibir por
completo simultáneamente, independientemente de cofactores, las
acciones de trombina, tanto en la cadena de coagulación, como
también sobre trombocitos. Estos pueden impedir fenómenos
tromboembólicos en la fase aguda tras angioplastia percutánea
transluminar coronaria (PTCA) y lisis, y sirven como anticoagulantes
en la circulación extracorporal (corazón-pulmón
artificial, hemodiálisis). También pueden servir generalmente para
la profilaxis de la trombosis, a modo de ejemplo tras
intervenciones quirúrgicas.
Se sabe que los derivados sintéticos de arginina
influyen sobre la actividad enzimática de trombina, entrando en
interacción con el resto serina activo de la proteasa trombina. Los
péptidos a base de Phe-Pro-Arg, en
los que el aminoácido N-terminal se presenta en la
forma D, se han mostrado especialmente convenientes. El
éster
D-Phe-Pro-Arg-isopropílico está descrito como inhibidor de trombina de acción competitiva (C. Mattson entre otros, Folia Haematol, 109, 43 a 51, 1983).
D-Phe-Pro-Arg-isopropílico está descrito como inhibidor de trombina de acción competitiva (C. Mattson entre otros, Folia Haematol, 109, 43 a 51, 1983).
El derivatizado del término C arginina para dar
aldehído conduce a un refuerzo de la acción inhibidora. De este
modo se describe una pluralidad de arginales, que son capaces de
enlazar el grupo hidroxilo de la serina "activa" a través de
enlace hemiacetálico (PE 185390, 479489, 526877, 542525; WO
93/15756, 93/18060).
La eficacia inhibidora de trombina de cetonas
peptídicas, alquilcetonas fluoradas, así como de cetoésteres,
derivados de ácido bórico, fosfatos, amidas de ácido
\alpha-cetocarboxílico, es explicable igualmente
con esta interacción de serina (PE 118280, 195212, 362002, 364344,
410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167; WO 92/07869,
94/08941).
En el caso de los difenilésteres peptídicos de
4-amidinofenil-glicinfosfonato,
descritos por J. Oleksyszyn, entre otros, en J. Med. Chem. 37, 226
a 231 (1994), se trata de inhibidores irreversibles de trombina con
selectividad insuficiente frente a otras serinaproteasas.
En la DE 3 180 810, la WO 93/11152 y la EP 601
459 se describen agmatina, y con ésta derivados de arginina, que no
pueden interaccionar con la serina activa de las
serinaproteasas.
La WO 94/29336, la EP 0 601459 y la WO 95/23609,
representan un perfeccionamiento, estando substituido el resto
agmatina por un resto arilamidina.
Las quininogenasas son serinaproteasas que, a
partir de quininógenos, liberan péptidos vasoactivos, las
denominadas quininas (bradiquinina, calidina y
met-lysbradilquinina). Los quininógenos representan
proteínas multifuncionales, que se presentan en reacciones en
cascada de coagulación e inflamación. Como inhibidores, éstos
protegen células ante la destrucción debida a
cisteína-proteasas (Müller Esterl, 1985, FEBS Lett.
182, 310-314). Son quininogenasas importantes
calicreína de plasma, calicreína de tejidos y triptasa de
mastocitos.
Las quininas, como bradiquinina y calidina, son
péptidos vasoactivos, que influyen en una pluralidad de procesos
biológicos. Juegan un papel esencial en procesos inflamatorios.
Mediante aumento de la permeabilidad vascular conducen a
hipotensión o edemas. Además, son antacoides que producen dolor muy
potentes, y tienen gran significado como mediadores celulares en la
patofisiología del asma, de la rinitis alérgica y de la artritis
(K.D. Bhoola, C.D. Figueroa, K. Worthy, Pharmacological Revies
1992, 44 (1), 1-80).
Independientemente de los mecanismos que motivan
procesos inflamatorios, se llega a la salida de líquido de los
vasos sanguíneos, que contienen todos los sistemas proteicos de la
sangre circulante. Esto significa que la salida de líquido
plasmático de los vasos juega un papel en enfermedades como asma,
rinitis, y enfermedades internas provocadas por inflamación. En este
caso, especialmente en procesos alérgicos, se libera triptasa de
mastocitos (Salomonsson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1992,
146, 1535-1542).
Se describieron
arginin-clorometilcetonas
H-(D)-Pro-Phe-Arg-CH_{2}Cl
y
H-(D)-Phe-Phe-Arg-CH_{2}-Cl
por Kettner y Shaw como inhibidores de calicreína de plasma
(Biochem. 1978, 17, 4778-4784 y Meth. Enzym. 1981,
80, 826-842).
Diversos derivados sintéticos de benzamidinas y
bencilaminas se mostraron convenientes como inhibidores de
calicreína de plasma, presentando las benzamidinas una acción
inhibidora sensiblemente más intensa (F. Markward, S. Drawert, P.
Walsmann, Biochemical Pharmacology 1974, 23,
2247-2256).
También PKSI-527, el hidrocloruro
de
N-(trans-4-aminometilciclohexilcarbonil)-L-fenilalanin-4-carboximetilanilida
es un inhibidor eficaz de ésta quininogenasa (Wanaka, Ohamoto et
al., Thromb. Res. 1990, 57 (6), 889-895).
Son objeto de la invención compuestos de la
fórmula I
donde A, B, D y E poseen el
siguiente
significado:
A:
donde
- m
- representa 0, 1 ó 2,
- n
- representa 0, 1 ó 2,
- R^{1}
- representa HOOC-, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-OOC- u -OH,
- R^{2}
- H-, alquilo con 1 a 4 o R^{1}-(CH_{2})_{m}-,
- R^{3}
- H- o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
B:
donde
- R^{4}
- significa H-, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o R^{1}-(CH_{2})_{m}- (poseyendo R^{1} y m los significados indicados anteriormente),
- p
- significa 0 ó 1,
- R^{5}
- significa H - o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- R^{6}
- significa H-, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, que puede portar hasta tres restos iguales o diferentes del grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, CF_{3}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, F o Cl, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos alquilo iguales o diferentes con 1 a 4 átomos de carbono, o pudiendo estar substituidos uno o dos enlaces sencillos C-C en el anillo por un doble enlace C=C, o pudiendo estar condensado un anillo de fenilo, bicicloalquilo con 7 a 12 átomos de carbono o tricicloalquilo con 10 átomos de carbono, o
- R^{4} y R^{6}
- significan conjuntamente un grupo etileno o propileno,
- R^{7}
- significa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, que puede portar hasta tres restos iguales o diferentes del grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, CF_{3}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, F o Cl, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes,
- R^{8}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
E:
q = 0 ó
1
D:
donde
- R^{9}
- H o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
- R^{10}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- R^{11}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- X
- O, S, -NR^{12} (R^{12} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono),
- Y
- -N= o -CR^{13}= (R^{13} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, Cl, CF_{3},
- Z
- -N= o -CR^{13}=,
así como sus sales con ácidos
compatibles desde el punto de vista
fisiológico.
Los derivados de aminoácido representados
mediante B presentan preferentemente configuración (D), la
3,4-dehidroprolina, o bien el ácido
4,5-dehidropipecolínico presentan configuración
(L).
Son preferentes compuestos de la fórmula I, donde
los grupos A bis E poseen el siguiente significado:
A
HOOC - (CH_{2})t - (t = 1,
2 o 3),
(HOOC-CH_{2})_{2}-CH-,
(HO-CH_{2})_{2}CH-,
HOOC-CH_{2}-CH(COOH)-,
HOOC-CH(CH_{2}-CH_{2}-OH)
-, HOOC-CH(alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono),
HOOC-C(alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono)_{2}-, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbonoOOC-(CH_{2})t-,
B
- p
- 0, 1,
- R^{4}
- H-, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o HOOC-(CH_{2})m- (m = 1, 2 ó 3),
- R^{5}
- H-, metilo
- R^{6}
- H-, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, que puede portar hasta tres restos iguales o diferentes del grupo CH_{3}-, CF_{3}-, CH_{3}-O-, F- o Cl, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos metilo, ciclohexa-1,4-dienilo, biciclo[2.2.2]-octilo, biciclo[2.2.1]-heptilo, norbornilo, adamantilo, indanilo, decalinilo,
- R^{7}
- H, C1-8-alquilo, fenilo, que hasta tres restos iguales o diferentes del grupo CH_{3}-, CF_{3}-, CH_{3}O-, F- o Cl-, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos metilo,
- R^{8}
- H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
(el componente B presenta
preferentemente configuración
D),
E
- q
- 0, 1
(el componente E presenta
preferentemente configuración
L),
D
con
X = S, O, NH, NCH_{3}, NC_{2}H_{5},
Y = CH, C-CH_{3},
C-Cl, C-CF_{3} y
Z = CH, C-CH_{3},
C-Cl, C-CF_{3}
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y = N
Z = CH, C-CH_{3}, C-CF_{3}
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y =
CH, C-CH_{3}, C-CF_{3} Z = N
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y = N
Z = N
con
X = S, O, NH, NCH_{3}, NC_{2}H_{5},
Y = CH, C-CH_{3},
C-Cl, C-CF_{3} y
Z = CH, C-CH_{3},
C-CF_{3}, C-Cl
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y = N
Z = CH, C-CH_{3}, C-CF_{3}
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y =
CH, C-CH_{3}, Z = N,
C-CF_{3},
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y = Z
= N
con
X = S, O, NH, NCH_{3}, NC_{2}H_{5},
Y = CH, C-CH_{3},
C-CF_{3} y
Z = CH, C-CH_{3},
C-CF_{3}, C-Cl,
o X = O, NH, N-CH_{3} Y = N Z =
CH, C-CH_{3}, C-CF_{3},
C-Cl
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y =
CH, C-CH_{3}, Z = N
C-CF_{3}
o X = S, O, NH, N-CH_{3} Y = Z
= N.
Son especialmente preferentes compuestos de la
fórmula I, en los que A, B, D y E poseen el siguiente
significado
A HOOC-CH_{2},
HOOC-CH_{2}-CH_{2},
HOOC-CH(CH_{3}),
HOOC-CH(C_{2}H_{5})
B
- p
- 0, 1,
- R^{4}
- H-, CH_{3}-
- R^{5}
- H-, CH_{3}-,
- R^{6}
- alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos metilo, biciclo[2.2.2]octilo, bicilo[2.2.1]heptilo, norbornilo, adamantilo, indanilo, decalinilo, siendo especialmente preferentes ciclopentilo, ciclohexyl- y cicloheptilo,
- R^{7}
- H, CH_{3}-,
- R^{8}
- H, CH_{3}-,
E
- q
- 0,1
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
R^{14}: H, CH_{3}, Cl, CF_{3},
preferentemente H
R^{15}: H, Cl, CF_{3}, preferentemente H
R^{16}: H, CH_{3}, C_{2}H_{5},
preferentemente CH_{3}
R^{17}: H, CH_{3}, CF_{3}, preferentemente
H, CH_{3}
Son especialmente preferentes las siguientes
substancias:
| Adaala: | adamantilalanina |
| Adagly: | adamantilglicina |
| AIBN: | azobisisobutironitrilo |
| Ac: | acetilo |
| Ala: | alanina |
| am: | amidino |
| Asp: | ácido aspártico |
| Aze: | ácido azetidincarboxílico |
| Bn: | bencilo |
| Boc: | terc-butiloxicarbonilo |
| Bu: | butilo |
| Cbz: | benciloxicarbonilo |
| Cha: | ciclohexilalanina |
| Chea: | cicloheptilalanina |
| Cheg: | cicloheptilglicina |
| Chg: | ciclohexilglicina |
| Cog: | ciclooctilglicina |
| Cpa: | ciclopentilalanina |
| Cpg: | ciclopentilglicina |
| DC: | cromatografía de capa fina |
| DCC: | diciclohexilcarbodiimida |
| Dch: | diciclohexilalanina |
| Dcha: | diciclohexilamina |
| DCM: | diclorometano |
| Dep: | ácido 4,5-dehidropipecolínico |
| DMF: | dimetilformamida |
| DIPEA: | diisopropiletilamina |
| Dpa: | difenilalanina |
| Diphe: | 2,5-dihidrofenilalanina |
| Et: | etilo |
| Eq: | equivalente |
| Gly: | glicina |
| fur: | furano |
| ham: | hidroxiamidino |
| HOSucc: | hidroxisuccinimida |
| HPLC: | cromatografía de líquidos de alto rendimiento |
| Hyp: | hidroxiprolina |
| imi: | imidazol |
| 2-Ind: | ácido 2-dihidroindolcarboxílico |
| iPr: | iso-propilo |
| Leu: | leucina |
| Lsg: | disolución |
| Me: | metilo |
| \alpha-MeCha: | \alpha-metilciclohexilalanina |
| \beta\beta-Me2Cha: | ácido 2-amino-3-ciclohexil-3-metil-butírico o \beta,\beta-dimetilciclohexilalanina |
| 4-MeCha: | (4-metilciclohex-1-il)alanina |
| g-MeCha: | (1-metilciclohex-1-il)alanina |
| 3,3-Me2Cha: | (3,3-dimetilciclohex-1-il)alanina |
| 4-MeChg: | (4-metilciclohex-1-il)glicina |
| 3,3-Me2Chg: | (3,3-dimetilciclohex-1-il)-glicina |
| MPLC: | cromatografía líquida de presión media |
| MTBE: | metil-terc-butil-éter |
| NBS: | N-bromosuccinimida |
| Nog: | norbornilglicina |
| Oxadiaz: | 1,2,4-oxadiazol |
| Oxaz: | oxazol |
| Ph: | fenilo |
| Phe: | fenilalanina |
| 2Phi: | ácido 2-perhidroindolcarboxílico |
| Pic: | ácido pipecolínico |
| pico: | picolilo |
| pim: | piperidinilmetilo |
| PPA: | anhídrido de ácido propilfosfónico |
| Pro: | prolina |
| Py: | piridina |
| Pyr: | 3,4-dehidroprolina |
| pyraz: | pirazol |
| pyrr: | pirrol |
| RT: | temperatura ambiente |
| RP-18 | fase inversa C-18 |
| t: | terciario |
| tBu: | terc-butilo |
| tert: | terciario |
| TBAB: | bromuro de tetrabutilamonio |
| TEA: | trietilamina |
| TFA: | ácido trifluoracético |
| TFFA: | anhídrido de ácido trifluoracético |
| tiaz: | tiazol |
| tioph: | tiofeno |
| 1Tic: | ácido 1-tetrahidroisoquinolincarboxílico |
| 3Tic: | 3-tetrahidroisoquinolincarboxílico |
| TOTU: | tetrafluorborato de O-(ciano-etoxicarbonilmetilen)-amino-1-N,N,N',N'-tetrametil-uronio |
| triaz: | 1,3,4-triazol |
| Z: | benciloxicarbonilo |
Además son objeto de la invención compuestos que
contienen el elemento estructural
donde E y D poseen el significado
indicado anteriormente, y en el átomo de nitrógeno del componente E
se encuentra un átomo de hidrógeno, un grupo protector, un
aminoácido natural o no natural, en caso dado substituido, un ácido
carboxílico o sulfónico, en caso dado substituido, o un resto
alquilo, en caso dado substituido. El fragmento estructural es
valioso como componente de inhibidores de serinaproteasa, y en
especial de inhibidores de trombina y
calicreína.
Además son objeto de la invención los productos
intermedios de las fórmulas IIa y IIb,
IIaA---B---E---D---CN
IIbA---B---E---D---CSNH_{2}
donde A, B, E y D poseen el
significado indicado en la reivindicación
1.
Los nuevos productos intermedios sirven para la
obtención de compuestos I, y son valiosos componentes para la
síntesis de serina-proteasas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
presentar como tales, o en forma de sus sales con ácidos
compatibles desde el punto de vista fisiológico. Son ejemplos de
tales ácidos: ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido hidroxisuccínico, ácido sulfúrico, ácido
glutárico, ácido aspártico, ácido brenzopirúvico, ácido benzoico,
ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y
acetilglicina.
Los nuevos compuestos de la fórmula I se pueden
emplear en las siguientes indicaciones:
- -
- enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa directa o indirectamente en la acción proteolítica de trombina,
- -
- enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa en el activado, dependiente de trombina, de receptores y transducciones de señal,
- -
- enfermedades que van acompañadas de con estimulación [por ejemplo PAI-1, PDGF (platelet derived growth factor), P-selectina, ICAM-1, Tissue Factor] o inhibición (por ejemplo síntesis de NO en células musculares lisas) de expresiones génicas en células corporales,
- -
- enfermedades que se basan en la acción mitógena de trombina,
- -
- enfermedades que se basan en una modificación de contractilidad y permeabilidad de células epiteliales (por ejemplo células endoteliales vasculares),
- -
- episodios tromboembólicos dependientes de trombina, como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio o cerebral, fibrilación auricular, oclusión de bypass,
- -
- coagulación intravasal diseminada (DIC),
- -
- reoclusión y para acortar el tiempo de reperfusión en el caso de comedicación con trombolíticos como estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, t-PA, APSAC, activadores de plasminógeno a partir de las glándulas salivares de animales, así como las formas recombinantes y mutadas de todas estas substancias,
- -
- la aparición de reoclusión temprana y más tarde restenosis tras PTCA,
- -
- la proliferación, dependiente de trombina, de células musculares lisas,
- -
- la acumulación de trombina activa en ZNS (por ejemplo en el caso de M. Alzheimer),
- -
- el crecimiento tumoral, así como contra la adhesión y metástasis de células tumorales.
Los nuevos compuestos se pueden emplear en
especial para la terapia y profilaxis de fenómenos tromboembólicos
dependientes de trombina, como trombosis venosa profunda, embolia
pulmonar, infartos de miocardio o cerebrales, y angina inestable,
además para la terapia de la coagulación intravasal diseminada
(DIC). Además son apropiados para la terapia de combinación con
trombolíticos, como estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa,
t-PA, APSAC, y otros activadores de plasminógeno
para acortar el tiempo de reperfusión y prolongar el tiempo de
reoclusión.
Otros campos preferentes de aplicación son el
impedimento de reoclusión temprana dependiente de trombina, y más
tarde restenosis tras angioplastia percutánea transluminar
coronaria, el impedimento de la proliferación inducida por trombina
de células musculares lisas, el impedimento de la acumulación de
trombina activa en ZNS (por ejemplo en el caso de M. Alzheimer), el
tratamiento de tumores y el impedimento de mecanismos que conducen
a la adhesión y metástasis de células tumorales.
Los nuevos compuestos se pueden emplear también
para el revestimiento de superficies sintéticas, como membranas de
hemodiálisis, y los sistemas de tubos flexibles y conductos
necesarios a tal efecto, así como de oxigenadores de circulación
extravasal, stents y válvulas del corazón.
Los nuevos compuestos se pueden emplear además en
el caso de enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa directa o
indirectamente en la acción proteolítica de quininogenasas, en
especial calicreína, por ejemplo en el caso de enfermedades
inflamatorias, como asma, pancreatitis, rinitis, artritis,
urticaria, y otras enfermedades inflamatorias internas.
Se pueden administrar los compuestos según la
invención de modo habitual por vía oral o parenteral (subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rectal). La aplicación
se puede efectuar también con vapores o sprays, a través de la
cavidad nasofaríngea.
La dosificación depende de la edad, estado y peso
del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general,
la dosis de principio activo diaria por persona asciende a entre
aproximadamente 10 y 2000 mg en el caso de administración oral, y
entre aproximadamente 1 y 200 mg en el caso de administración
parenteral. Esta dosis se puede administrar en 2 a 4 dosis
aisladas, o una vez al día como forma de depósito.
Se pueden aplicar los nuevos compuestos en las
formas de aplicación galénicas habituales, como sólidos o líquidos,
por ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados, cápsulas,
polvos, granulados, grageas, supositorios, disoluciones, pomadas,
cremas o sprays. Estos se obtienen del modo habitual. En este caso
se pueden elaborar los principios activos con los agentes
auxiliares galénicos habituales, como aglutinantes de comprimidos,
cargas, agentes conservantes, agentes explosivos de comprimidos,
agentes reguladores de la fluidez, plastificantes, agentes
humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes,
agentes retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H.
Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, editorial
Thieme, Stuttgart, 1978). Las formas de aplicación obtenidas de
este modo contienen el principio activo normalmente en una cantidad
de un 0,1 a un 99% en peso.
Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener
correspondientemente a los esquemas I-III.
De modo preferente, los componentes A, B, C y D
se sintetizan previamente por separado, y se emplean en forma
protegida de manera apropiada (véase esquemas
I-III).
R^{1}---(CH_{2})_{m}---
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}---(CH_{2})_{n}---
Esquema
I
El esquema I describe la síntesis lineal de la
molécula I mediante copulado de la amina
H-D-CN con el aminoácido
N-protegido P-E-OH
para dar P-E-D-CN,
eliminación del grupo protector N-terminal para dar
H-E-D-CN, copulado
con el aminoácido N-protegido
P-B-OH para dar
P-B-E-D-CN,
eliminación del grupo protector P para dar
H-B-E-D-CN,
subsiguiente alquilado con el componente
(P)-A-U, en caso dado protegido, (U=
grupo saliente), o aminado por reducción con
(P)-A'-U (U= aldehído, cetona), o
adición de Michael con un derivado
(P)-A''-C=C apropiado para dar
(P)-A-B-E-D-CN.
La transformación de la función nitrilo en el grupo amidina se
efectúa a través de la síntesis clásica de Pinner (R. Boder, D. G.
Neilson, Chem. Rev. 1962, 61, 179), o a través de una
síntesis de Pinner modificada, que transcurre a través de sales de
iminotioéster como etapa intermedia (H. Vieweg et al.,
Pharmazie 1984, 39, 226), o directamente según el método de A.
Eschenmoser Helv. Chimica Acta 69 (1986) 1224. A
continuación se eliminan los grupos protectores aún presentes en la
molécula, preferentemente mediante hidrólisis ácida.
Si se incorpora el componente D como
H-D-CONH_{2} en la síntesis, de
este modo se efectúa la deshidratación de la función amida para dar
función nitrilo, o la transformación en las funciones tioamida en
una de las etapas intermedias protegidas. Alternativamente se puede
emplear a tal efecto el componente D como
H-D-CSNH_{2}.
Esquema
II
El esquema II describe la síntesis lineal de la
molécula I mediante alquilado, aminado por reducción, o adición de
Michael de H-B-P en componentes A
correspondientemente apropiados, en caso dado protegidos, para dar
(P)-A-B-P,
eliminación del grupo protector C-terminal para dar
(P)-A-B-OH, copulado
con H-E-P para dar
(P)-A-B-E-P,
eliminación del grupo protector C-terminal para dar
(P)-A-B-E-OH,
copulado con H-D-CN para dar
(P)-A-E-C-D-CN,
y reacción de este producto intermedio para dar el producto final
análogamente al esquema I.
En el caso de compuestos
(P)-A-B-P con
función NH aún libre en B, éstos se deben dotar aún de un grupo
protector apropiado antes de la eliminación del grupo protector
C-terminal. Los grupos protectores empleados en cada
caso deben ser ortogonales entre sí.
Alternativamente al componente
H-D-CN se puede emplear también
H-D-CONH_{2},
H-D-C(NH)NH_{2},
H-D-C(NP)NH_{2},
H-D-C(NP)NHP,
deshidratándose en el primer caso el producto intermedio copulado
(P)-A-B-E-D-CONH_{2}
para dar
(P)-A-B-E-D-CN,
o transformándose directamente en
(P)-A-B-E-D-CSNH_{2}.
\newpage
Esquema
III
El esquema III describe una vía muy eficiente
para la preparación de compuestos I mediante una síntesis
convergente. Se copulan entre sí los componentes
(P)-A-B-OH y
H-E-D-CN,
correspondientemente protegidos, y se hace reaccionar el producto
intermedio formado
(P)-A-B-E-D-CN,
análogamente al esquema I, para dar el producto
final.
final.
Alternativamente a
H-E-D-CN se puede
emplear también
H-E-D-CONH_{2} o
H-E-D-CSNH_{2},
deshidratándose en el primer caso el producto intermedio copulado
(P)-A-B-E-D-CONH_{2}
para dar
(P)-A-B-E-D-CN,
o transformándose en
(P)-A-B-E-D-CSNH_{2}.
Se emplean como grupos protectores
N-terminales Boc, Cbz o Fmoc, preferentemente Boc,
los grupos protectores C-terminales son metilo,
terc-butilo y bencilo. Si están presentes varios
grupos terminales en la molécula, éstos deben ser ortogonales entre
sí, cuando no se deben eliminar simultáneamente. Si los productos
intermedios contienen el componente C, son inapropiados los grupos
protectores Cbz y bencilo.
Se llevan a cabo las reacciones de copulado
necesarias, así como las reacciones habituales de introducción y
eliminación de grupos protectores, según condiciones standard de
química de péptidos (véase M. Bodanszky, A. Bodanszky "The
Practice of Peptide Synthesis", 2ª edición, editorial Springer
Heidelberg, 1994).
Se eliminan los grupos protectores Boc por medio
de dioxano/HCl o TFA/DCM, los grupos protectores Cbz mediante
hidrogenólisis o con HF. El saponificado de funciones éster se
efectúa con LiOH en un disolvente alcohólico o en dioxano/agua. Se
eliminan los ésteres t-butílicos con TFA.
Se controlan las reacciones por medio de DC,
utilizándose habitualmente los siguientes eluyentes:
| A. | DCM/MeOH | \hskip-0,6cm 95 : 5 | |
| B. | DCM/MeOH | \hskip-0,5cm 9 : 1 | |
| C. | DCM/MeOH | \hskip-0,5cm 8 : 2 | |
| D. | DCM/MeOH/HOAc al 50% | 40 : 10 : 5 | |
| E. | DCM/MeOH/HOAc al 50% | 35 : 15 : 5 |
En tanto se mencionen separaciones por
cromatografía en columna, estas son separaciones a través de gel de
sílice, para las que se emplearon los eluyentes citados
anteriormente.
Se llevan a cabo las separaciones por HPLC en
fase inversa con acetonitrilo/agua y tampón HOAc.
Los compuestos de partida se pueden obtener según
los siguientes métodos:
se emplean como componente A para
el alquilado, por ejemplo, \alpha-bromoacetato de
terc-butilo, \beta-bromopropionato
de terc-butilo,
\alpha-bromopropionato de
terc-butilo, \gamma-bromobutirato
de terc-butilo,
\alpha-bromobutirato de
terc-butilo, bromoetanol protegido con THP,
\gamma-bromopropanol protegido con THP,
\alpha-bromo-\gamma-butirolactona,
para el aminado por reducción, por ejemplo, dihidroxiacetona,
acetondicarboxilato de
di-terc-butilo, y para la adición de
Michael, por ejemplo, acrilato de terc-butilo,
metacrilato de terc-butilo, fumarato de
terc-butilo. Se obtienen los citados ésteres
terc-butílicos, en tanto no se puedan adquirir en
el comercio, análogamente a G. Uray, W. Lindner Tetrahedron 1988,
44, 4357-62, a partir de los correspondientes ácidos
carboxílicos.
Componentes
B
Para la síntesis general y especial de
aminoácidos se dispone de múltiples posibilidades en la
bibliografía. Ofrece un resumen a tal efecto, entre otros, el tomo
E16d/parte 1 - Houben-Weyl, página 406 y
siguientes.
Los eductos empleados frecuentemente eran
benzofenonimiacetato de etilo, acetamidomalonato de dietilo, e
isonitrilacetato de etilo.
La síntesis de diversos derivados de glicina y
alanina se efectuó, por ejemplo, partiendo de isonitrilacetato de
etilo y una cetona, o bien aldehído correspondiente (véase H. J.
Prätorius, J. Flossdorf, M. R. Kula Chem. Ber. 1975, 108,
3079).
Se llevan a cabo las síntesis de
2-norbornilglicina, adamantilalanina,
\gamma-metilciclohexilalanina,
4-isopropilciclohex-1-il-alanina,
4-metilciclohex-1-il-alanina
y
4-metilciclohex-1-ilglicina
a través de los correspondientes
2-formilaminoacrilatos (U. Schöllkopf y R. Meyer,
Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) partiendo de isocianacetato de
etilo, con los correspondientes compuestos carbonílicos
2-norbornanona, 1-formiladamantano,
1-formil-1-metil-ciclohexano,
1-formil-4-isopropil-ciclohexano,
1-formil-4-metil-ciclohexano
y 4-metilciclohexano según las siguientes
prescripciones generales.
Se gotea a 100 mmoles de
terc-butilato potásico en 150 ml de THF, a 0 hasta
-10ºC, la disolución de 100 moles de isocianacetato de etilo en 50
ml de THF. Después de 15 minutos se añadió a la misma temperatura
100 mmoles del correspondiente compuesto carbonílico en 50 ml de
THF, se dejó aumentar lentamente la mezcla de reacción a RT, y se
extrajo el disolvente en el evaporador rotatorio. Se mezcla el
residuo con 50 ml de agua, 100 ml de ácido acético, y 100 ml de DCM,
y se extrae el producto de DCM. Se seca la fase de DCM sobre
Na_{2}SO_{4}, y se extrae el disolvente en el evaporador
rotatorio. En caso necesario, se pueden purificar adicionalmente los
productos, que se forman casi puros, mediante cromatografía en
columna a través de gel de sílice (eluyente: mezclas de éter/éter
de
petróleo).
petróleo).
Se hidrogenan 100 mmoles de
2-formilamino-acrilato de etilo con
Pd/C (10%)-hidrógeno en 200 ml de ácido acético
glacial hasta reacción completa. Después se separa por filtración
el catalizador, se extrae el ácido acético en la medida de lo
posible en el evaporador rotatorio, y se calienta el residuo en 200
ml de ácido clorhídrico semiconcentrado 5 horas a reflujo. Se
extrae el ácido clorhídrico en el evaporador rotatorio, se seca el
producto a 50ºC en vacío, y se relava varias veces con éter. Los
hidrocloruros se producen como cristales ligeramente teñidos.
Partiendo de 18,9 g (150 mmoles) de ciclooctanona
se obtuvo 25,0 g de hidrocloruro de ciclooctilglicina. Partiendo de
16,5 g (150 mmoles) de 2-norbornanona se obtuvo
26,6 g de hidrocloruro de 2-norbornilglicina.
Partiendo de 19,7 g (120 mmoles) de
1-formiladamantano se obtuvo 26,0 g de hidrocloruro
de adamantilalanina. Partiendo de 12,6 g (100 mmoles) de
1-formil-1-metil-ciclohexano
se obtuvo 16,6 g de hidrocloruro de
\gamma-metilciclohexilalanina. Partiendo de 16,8 g
(150 mmoles) de 4-metilciclohexanona se obtuvo 25,9
g de hidrocloruro de 4-metilciclohexilglicina.
Partiendo de 15 g de
trans-1-formil-4-metilciclohexano
se obtuvo 18 g de hidrocloruro de
trans-4-metilciclohex-1-ilalanina.
Partiendo de 9 g de
3,3-dimetil-1-formilciclohexano
se obtuvo 10 g de hidrocloruro de
3,3-dimetilciclohex-1-il-alanina.
Se sintetizó el aldehído necesario para la
síntesis,
1-formil-3,3-dimetilciclohexano,
con relación a Moskal y Leusen (Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas 1987, 106, 137-141).
Se goteó una disolución de
n-butil-litio en
n-hexano (72 ml, 115 mmoles) en el intervalo de 10
minutos a -60ºC, a una disolución agitada de
dietilisocianatometilfosfonato (17 ml, 105 mmoles) en 280 ml de éter
dietílico anhidro. Se reagitó la suspensión producida 15 minutos a
-60ºC, y se mezcló en el intervalo de 10 minutos con una disolución
de 3,3-dimetilciclohexanona (13 g, 105 mmoles) en
100 ml de éter dietílico anhidro, manteniéndose la temperatura por
debajo de -45ºC. Se dejó llegar la mezcla de reacción a 0ºC, se
agitó 90 minutos a esta temperatura, y se añadió cuidadosamente
150-200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 38%. Para
la hidrólisis completa se agitó intensamente durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, se lavó
respectivamente con 200 ml de agua, disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y disolución saturada de cloruro sódico.
Se secó sobre sulfato de magnesio, se separó por filtración, y se
concentró en el evaporador rotatorio para eliminar el disolvente.
Se empleó el residuo obtenido, sin purificación adicional, como
material de partida para la síntesis de los aminoácidos.
Se hidrogenaron 3,4 g (12,2 mmoles) de
Boc-(D)-\alpha-metil-Phe-OH
en 100 ml de MeOH a 50ºC, en presencia de 250 mg de Rh al 5% sobre
Al_{2}O_{3}, 24 horas a 10 bar con hidrógeno. Tras filtración y
extracción del disolvente se obtuvo 2,8 g de
Boc-(D)-\alpha-metil-Cha-OH.
^{1}H-NMR
(DMSO-d^{6}, \delta en ppm): 12 (señal muy
ancha, COOH); 1,7 - 0,8 (25 H; 1,35 (s, Boc), 1,30 (s,
Me)).
Se sintetizó
Boc-(3-Ph)-Pro-OH
análogamente a una prescripción de J. Y. L. Chung et al. (J.
Y. L. Chung et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 270).
Se sintetizó
Boc-1-tetralinilglicina partiendo de
1,2-dihidronaftalina. Se transformó
1,2-dihidronaftalina, en primer lugar con HBr, en
bromuro de 1-tetralilo (análogamente a J. Med. Chem
1994, 37, 1586). A continuación se hizo reaccionar el
bromuro con acetamidomalonato de dietilo, se disoció por vía
hidrolítica, y se transformó el \alpha-aminoácido
obtenido en la forma Boc-protegida bajo condiciones
standard. Se describe otra posibilidad de síntesis por E. Reimann y
D. Voss (E. Reimann; D. Voss Arch. Pharm 1977, 310, 102).
Se sintetizó Boc-1-(D,
L)Tic-OH según una prescripción de R. T.
Shuman et al. (R. T. Shuman et al. J. Med. Chem.
1993, 36, 314).
Se hidrogenó Boc-(D,
L)-Dpa-OH (1 mmoles) en 12 ml de
MeOH junto con cantidades catalíticas de Rh al 5%/Al_{2}O_{3} a
5 bar. Tras filtración y eliminación del disolvente en vacío se
obtuvo el producto en rendimiento cuantitativo.
La síntesis de estos aminoácidos se efectuó
mediante reacción de cicloheptanona, ciclopentanona,
4-isopropilciclohexanona, o bien
3,3-dimetilciclohexanona, con isonitriloacetato de
etilo, correspondientemente a una prescripción de H. -J. Prätorius
(H. -J. Prätorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985,
108, 3079).
Se calentaron 4,0 g de
cicloheptilmetilmetanosulfonato (19,39 mmoles), obtenidos a partir
de cicloheptilmetanol y cloruro de ácido metanosulfónico, junto con
4,9 g de éster benzofenoniminglicinetílico (18,47 mmoles), 8,9 g de
carbonato potásico seco finamente pulverizado (64,65 mmoles), y 1 g
de bromuro de tetrabutilamonio (3 mmoles) en 50 ml de acetonitrilo
seco, 10 horas en atmósfera de gas inerte a reflujo. Después se
separó por filtración el carbonato potásico, se concentró por
evaporación el filtrado hasta sequedad, y se hidrolizó el producto
crudo directamente con 20 ml de ácido clorhídrico 2N en 40 ml de
etanol, 1,5 horas bajo agitación a RT. Tras dilución de la
disolución de reacción se extrajo benzofenona con acetato de etilo
en el intervalo ácido, a continuación se extrajo
H-D,L-Chea-OEt con
DCM con DCM en el intervalo alcalino (pH = 9), se secó la disolución
sobre sulfato de magnesio, y se concentró por evaporación.
Rendimiento 3,7 g \cong 95% de la teoría.
La síntesis de
Boc-(D,L)-(3,4,5-(MeO)_{3})Phe-OH se
efectuó mediante alquilado de benzofenoniminglicinetiléster con
cloruro de trimetoxibencilo, subsiguiente introducción de grupos
protectores Boc, y saponificado de éster.
La síntesis de
(D)-(1,4-ciclohexadien-1-il)ala-OH
se efectuó según G. Zivilichovsky, V. Gurvich J. Chem. Soc. Perkin
Trans I 19 (1995) 2509-15.
La síntesis de
H-(D,L)-\beta,\beta-Me_{2}Cha-OH
se efectuó según U. Schöllkopf, R. Meyer, L. Ann. Chem. 1977,
1174-82.
Los citados aminoácidos se transformaron en la
forma protegida con Boc respectivamente, según procedimientos
conocidos en general, con dicarbonato de
di-terc-butilo en agua/dioxano, y a
continuación se recristalizaron a partir de mezclas de acetato de
etilo/hexano, o se purificaron mediante cromatografía en columna a
través de gel de sílice (eluyente: mezclas acetato de etilo/éter de
petróleo).
Se emplearon los aminoácidos protegidos con Boc
como componentes B correspondientemente al esquema I.
Se transformaron los citados aminoácidos, como
componente B, parcialmente también en los correspondientes ésteres
bencílicos, se enlazaron con los componentes A correspondientemente
protegidos, y a continuación se protegieron los compuestos con
función NH aún libre con un grupo Boc. Se deshidrogenó el grupo
éster bencílico, y se purificó el componente
A-B-OH mediante cristalización,
precipitación de sales, o bien cromatografía en columna. Esta vía se
describe a continuación de manera ejemplar para
tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)Cha.
Se calentó lentamente a reflujo en el separador
de agua una suspensión de 100 g (481 mmoles) de hidrocloruro de
D-ciclohexilalanina, 104 g (962 mmoles) de alcohol
bencílico y 110 g (577 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico en 2200 ml de tolueno. En un
intervalo de temperatura de 80-90ºC se observó
desprendimiento de cloruro de hidrógeno, así como la descomposición
de la suspensión para dar una disolución clara. Cuando ya no se
desprendía más agua (aproximadamente 4 horas), se separó por
destilación 500 ml de tolueno, se dejó enfriar la mezcla de reacción
durante la noche, se separó por filtración el residuo producido, y
se relavó dos veces con 1000 ml de hexano respectivamente. El
residuo obtenido (195 g) se suspendió después en 2000 ml de
diclorometano, se mezcló con 1000 ml de agua, y se ajustó a pH
9-9,5 bajo agitación mediante adición sucesiva de
hidróxido sódico al 50%. Se separó la fase orgánica, se lavó dos
veces con 500 ml de agua respectivamente, se secó sobre sulfato
sódico, se separó del agente desecante por filtración, y se
concentró el filtrado por evaporación, mediante lo cual se obtuvo
115 g (94%) de producto como aceite amarillo.
Se disolvieron 115 g (440 mmoles) de éster
(D)-ciclohexilalaninbencílico en 2000 ml de
acetonitrilo, se mezclaron a temperatura ambiente con 608 g (4,40
moles) de carbonato potásico y 94 g (484 mmoles) de bromoacetato de
terc-butilo, y se agitó 3 días a esta temperatura.
Se separó de carbonato por filtración, se relavó con acetonitrilo,
se concentró las aguas madre por evaporación (30ºC, 20 mbar), se
recogió el residuo en 1000 ml de éter terc-butílico,
y se extrajo la fase orgánica con ácido cítrico al 5% y disolución
saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato sódico, se separó del agente desecante por filtración,
se concentró por evaporación, y se empleó el aceite obtenido (168
g) directamente en la siguiente reacción.
Se disolvió el aceite obtenido en la síntesis
previa (168 g, 447 mmoles) en 1400 ml de acetonitrilo, se mezcló
con 618 g (4,47 moles) de polvo de carbonato potásico y 107,3 g
(492 mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo, y se agitó 6 días a
temperatura ambiente. Se succionó el carbonato potásico, se relavó
con aproximadamente 1000 ml de acetonitrilo, y se concentró el
filtrado por evaporación. Se obtuvo 230 g del producto deseado.
Se disuelven 115 g de éster
N-Boc-N-(terc-butiloxicarbonilmetil)-(D)-ciclohexilalaninbencílico
en 1000 ml de etanol puro, y se hidrogenan a
25-30ºC, en presencia de 9 g de Pd al 10% sobre
carbón activo, 2 horas a presión normal con hidrógeno. Tras
filtración y eliminación del disolvente en el evaporador rotatorio
se obtuvo 100 g (260 mmoles) de un aceite amarillo, que se recogió
en 1600 ml de acetona, y se calentó a reflujo. Se eliminó el baño de
calefacción y se añadió rápidamente a través de un embudo de goteo
una disolución de 27 g (273 mmoles) de ciclohexilamina en acetona.
Con el enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente
se separó por cristalización la sal deseada. Se separó por
filtración el producto sólido, se relavó con 200 ml de acetona, y se
recristalizó de nuevo a partir de acetona para la purificación
definitiva. Tras secado del residuo en el armario secador de vacío
a 30ºC se obtuvo 70,2 g de la sal deseada como polvo blanco.
Se obtuvo sal
N-Boc-N-(terc-butiloxicarbonilmetilen)-D-ciclohexilglicinciclohexilamónica
de mono análogo, a partir de ciclohexilglicina como educto.
Se añadieron 16,64 g (109 mmoles) de ácido
bromopropiónico, 150 ml de 2-metilpropeno
condensado y 2 ml de ácido sulfúrico concentrado a -30ºC en
contracorriente de nitrógeno en un recipiente de vidrio apropiado
para autoclave, se hermetizó, y se agitó 72 horas a temperatura
ambiente. Para la elaboración en enfrió el recipiente de reacción de
nuevo a -30ºC, y se vertió la disolución de reacción cuidadosamente
en 200 ml de una disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada,
enfriada con hielo. Bajo agitación se dejó evaporar
2-metilpropeno excedente, se extrajo el residuo tres
veces con 50 ml de diclorometano respectivamente, se secó las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato sódico, se separó del agente
desecante por filtración, y se concentró por evaporación en vacío de
chorro de agua. Se purificó el residuo oleaginoso mediante
cromatografía en columna (agente eluyente n-hexano,
después n-hexano/dietiléter 9:1). Se obtuvo 18,86 g
de compuesto del título.
Se disolvieron 49,4 g (189 mmoles) de éster
D-ciclohexilalaninbencílico en 250 ml de
acetonitrilo, se mezclaron a temperatura ambiente con 31,6 g (151
mmoles) de bromopropionato de terc-butilo, y se
llevó a ebullición 5 días bajo reflujo. Se separó del precipitado
producido por filtración, se lavó varias veces con acetonitrilo, se
concentró el filtrado en vacío de chorro de agua, se absorbió el
residuo en 350 ml de diclorometano, y se extrajo la fase orgánica
con ácido cítrico al 5% y disolución de hidrogenocarbonato sódico
saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
separó del agente desecante por filtración, y se concentró por
evaporación. Se purificó el residuo oleaginoso mediante
cromatografía en columna (agente eluyente diclorometano, después
diclorometano/metanol 95:5). Se obtuvo un aceite ligeramente
impurificado, que se empleó directamente en la siguiente
reacción.
Se disolvió un aceite obtenido en síntesis previa
(30g, max. 70mmoles) en 150 ml de acetonitrilo, se mezcló con 28ml
(160 mmoles) de di-isopropiletilamina y 19,2 g (88
mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo, y se agitó 3 días a
temperatura ambiente. Se concentró por evaporación la mezcla de
reacción en el evaporador rotativo en vacío de chorro de agua, se
absorbió el residuo en n- hexano, y se lavó cinco veces,
respectivamente con 3 ml de una disolución de ácido cítrico al 5%,
se secó las fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico, se separó
el agente desecante por filtración, se concentró por evaporación y
se sometió el residuo a una separación por cromatografía en columna
(agente eluyente hexano/acetato de etilo 95:5). Se obtuvo 32,66 g
(64 mmoles) del producto deseado.
Se disolvieron 32,66 g (64 mmoles) de éster
N-Boc-N-(terc-butiloxicarboniletilen)-diciclohexilalaninbencílico
en 325 ml de etanol puro, y se hidrogenaron con hidrógeno a
25-30ºC en presencia de 3 g de Pd al 10% sobre
carbón activo, 14 horas a presión normal. Tras filtración de la
disolución a través de Celite®, lavado subsiguiente con etanol, y
eliminación del disolvente en el evaporador rotativo, se obtuvo 26,7
g de un aceite amarillo, que se absorbió en acetona, y se calentó a
reflujo. Se eliminó el baño de calefacción, y se añadió de una vez,
a través de un embudo de goteo, una disolución de 7 g (70 mmoles) de
ciclohexilamina en acetona. En el caso de enfriamiento de la mezcla
de reacción a temperatura ambiente, cristalizó la sal deseada. Se
separó el producto sólido por filtración, se lavó con 25 ml de
acetona de modo subsiguiente, y se recristalizó de nuevo a partir de
acetona para la purificación definitiva. Tras secado del residuo en
armario secador de vacío a 30ºC se obtuvo 26,6 g (54 mmoles) de la
sal deseada como polvo blanco.
a) Se disolvió
N-Boc-Pyr-OH (5 g,
23,45 mmoles) en MeOH (50 ml), y se mezcló con HCl en dioxano (4N,
30 ml). A continuación se calentó 12 horas bajo reflujo. Se evaporó
el disolvente por rotación, y se obtuvo
H-Pyr-OMe hidrocloruro como
producto. Rendimiento: 3,84 g (100%).
b) Se disolvió
N-(t-BuO_{2}C-CH_{2})-N-Boc-(D)-Cha-OH
(8 g, 20.75 mmoles) en diclorometano (75 ml), y se mezcló a -10ºC
con etildiisopropilamina (15,5 ml, 89,24 mmoles). Después de 5
horas de agitación a esta temperatura se añadió gota a gota una
disolución de H-Pyr-OMe hidrocloruro
(3,4 g, 20,75 mmoles) en diclorometano (25 ml). A continuación se
añadió gota a gota una disolución de anhídrido de ácido
propanofosfónico en acetato de etilo (al 50%, 20 ml, 26,96
mmoles), y se agitó 2 horas a -10 hasta 0ºC. Se diluyó la carga con
diclorometano, y se lavó con disolución de hidrogenocarbonato
sódico saturada (2 x 80 ml), disolución de ácido cítrico al 5% (2 x
15 ml), y disolución de cloruro sódico saturada (1 x 20 ml). Se secó
la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se evaporó el disolvente
por rotación. Se purificó el producto crudo por medio de
cromatografía flash (gel de sílice diclorometano/metanol = 95/5).
Rendimiento: 6,2 g (60%).
c) Se disolvió
N-(t-BuO_{2}C-CH_{2})-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe
(5,5 g, 11,12 mmoles) en dioxano (40 ml), se mezcló con hidróxido
sódico (1N, 22,2 ml, 22,24 mmoles), y se agitó 2 horas a
temperatura ambiente. Se evaporó el dioxano por rotación, se lavó la
fase acuosa con acetato de etilo, y se acidificó a pH
1-2 con disolución de hidrogenosulfato potásico (al
20%). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano, y se secaron las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico. Rendimiento: 5 g
(94%), espuma incolora. La recristalización a partir de
n-hexano saturado con agua proporcionó cristales
incoloros (p. f. = 158-160ºC).
Se sintetizó este compuesto de modo análogo a
partir de
N-Boc-N-(terc-butiloxicarbonilmetilen)-(D)-ciclohexilglicina
y éster 3,4-dehidroprolinmetílico.
La (L) 3,4-dehidroprolina
empleada como componente E es adquirible comercialmente, el ácido
(D,L)-4,5-dehidropipecolínico se
puede obtener según A. Burgstahler, C.E. Aiman J. Org. Chem. 25
(1960), 489 o C. Herdeis, W. Engel Arch. Farm 326 (1993), 297, y
transformar a continuación con (Boc)_{2}O en
Boc-(D,L)-Dep-OH.
Se llevó a cabo la síntesis de componentes D:
5-aminometil-2-cianotiofeno
Se llevó a cabo la síntesis de este componente
como se describe en la WO 95/23609,
4-aminometil-2-cianotiofeno.
Se disolvieron 36 g (320 mmoles) de
3-formiltiofeno en 600 ml de cloruro de metileno,
se enfriaron a 5ºC, se mezclaron en porciones con 100 g (750
mmoles) de tricloruro de aluminio, y a continuación se calentó la
mezcla de reacción bajo reflujo. En el intervalo de 45 minutos se
añadió gota a gota una disolución de 59 g (19 ml, 360 mmoles) de
bromo en 40 ml de cloruro de metileno, y se dejó reaccionar 4 horas
a reflujo de modo subsiguiente. Tras enfriamiento se vertió la
disolución de reacción sobre 600 g de agua helada, se extrajo con
cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica con disolución de
hidrogenocarbonato sódico saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio, y se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvo 64,5 g
de producto crudo, que se purificó por medio de cromatografía en
columna (gel de sílice, cloruro de metileno/éter de petróleo). En
este caso se obtuvo en total 56,5 g de producto ligeramente
impurificado.
Se añadieron a una disolución de 13,53 g (70,82
mmoles) de
2-bromo-4-formiltiofeno
en 25 ml de DMF 7,6 g (85 mmoles) de cianuro de cobre (I), y se
calentó la mezcla de reacción 3,5 horas bajo reflujo,
transformándose la suspensión, originalmente verde clara, en una
disolución negra. Tras adición de agua se extrajo la mezcla de
reacción varias veces con acetato de etilo, se reunieron las fases
orgánicas, se lavaron con disolución de sal común saturada, se
secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron por rotación bajo
ligero vacío. Mediante mezclado del residuo (7 g) con éter se
pudieron obtener 1,6 g de producto crudo. Se purificaron las aguas
madre mediante cromatografía junto con los productos crudos de
otras cargas (gel de sílice, cloruro de metileno/éter de petróleo
1:1). En total se hicieron reaccionar 56,5 g de
2-bromo-4-formiltiofeno
para dar
2-ciano-4-formiltiofeno,
y en este caso se obtuvo 12,6 g de producto puro (31% de
rendimiento).
Se añadieron a una suspensión de 12,6 g (91,8
mmoles) de
2-ciano-4-formiltiofeno
en 200 ml de etanol 3,47 g (91,8 mmoles) de borhidruro sódico en
porciones, y se agitó a temperatura ambiente 2 h, formando la mezcla
de reacción lentamente una disolución clara. Tras concentración por
evaporación en vacío se absorbió el residuo en acetato de etilo, se
lavó sucesivamente con disolución de sal común saturada, ácido
cítrico al 5%, y disolución de sal común saturada, se secó la fase
orgánica con sulfato sódico, y se concentró por evaporación en
vacío. Se obtuvo 11,7 g de producto casi puro (rendimiento
91,5%).
Se disolvieron 11,7 g (84,07 mmoles) de
2-ciano-3-hidroximetiltiofeno
junto con 24,1 g (91,87 mmoles) de trifenilfosfina en 100 ml de THF
a temperatura ambiente, y se mezclaron, bajo refrigeración (baño de
hielo) en porciones, con 30,47 g (91,87 mmoles) de tetrabromometano.
Tras agitación de 3 horas a temperatura ambiente se concentró por
evaporación en vacío, y se purificó mediante cromatografía a través
de gel de sílice (cloruro de metileno/éter de petróleo). Se obtuvo
18,8 g de producto cristalino amarillo claro que contenía aún éter
de petróleo.
Se disolvieron 18,81 g de
3-bromometil-2-cianotiofeno
(producto crudo, máximo 84,07 mmoles) en 160 ml de THF, se
enfriaron a 5ºC, y se mezclaron en porciones con 3,07 g (102,4
mmoles) de suspensión de hidruro sódico al 80%. A continuación se
añadieron gota a gota 22,25 g (102,4 mmoles) de dicarboxilato de
di-terc-butiloimino, disueltos en
160 ml de THF, a 5ºC, y después se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Ya que, según DC, la conversión era
incompleta, se calentó 4,5 horas a 30-35ºC. Tras
enfriamiento a 0-5ºC se añadieron gota a gota,
lentamente, 33 ml de disolución de cloruro amónico saturada, se
separó THF por destilación en vacío, se extrajo el residuo varias
veces con acetato de etilo, se lavaron las fases de acetato de etilo
con disolución de sal común saturada, se secaron sobre sulfato
sódico, y se concentraron por evaporación en vacío. Se empleó el
residuo rojo viscoso (34,61 g) como producto crudo en la
subsiguiente reacción.
Se disolvieron 34,61 g de
4-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-aminometil-2-cianotiofeno
(producto crudo, máximo 84,07 mmoles) en 600 ml de acetato de
etilo, se enfriaron a 0-5ºC, se saturaron con gas
de HCl, y se calentaron a temperatura ambiente. Después de 3 horas
se concentró por evaporación la suspensión producida, se codestiló
varias veces con cloruro de metileno, se extrajo el residuo con
éter, y se secó el residuo en vacío. Se obtuvo 13,85 g de producto
como polvo claro. Rendimiento a través de dos etapas 94,3%.
Se suspendieron 49,3 g (258,05 mmoles)
4-bromo-tiofen-2-carbaldehído
y 27,8 g (310,41 mmoles) de cianuro de cobre (I) en 130 ml de DMF
absoluto, y se calentaron 8 horas a reflujo. Se evaporó el
disolvente por evaporación en vacío a 40ºC, se suspendió el residuo
en acetato de etilo, y se trasladó a un aparato Soxlet. Se extrajo
el residuo durante la noche, se secó la disolución amarilla sobre
sulfato sódico, se concentró por evaporación en vacío, y se
recristalizó el producto sódico amarillo obtenido a partir de éter.
Se obtuvo 25,3 g de producto (80% de la teoría)
Se disolvieron 11,6 g (84,6 mmoles) de
4-ciano-tiofen-2-carbaldehído
en 140 ml de metanol, y se mezclaron con 12,3 g (116,1 mmoles) de
carbonato sódico. A continuación se añadieron 6,5 (93,5 mmoles) de
hidrocloruro de hidroxilamina en porciones, bajo refrigeración a
15ºC, y se agitó 2 horas a 10ºC. Tras adición de 80 ml de agua se
extrajo la mezcla de reacción cinco veces con 50 ml de dietiléter
respectivamente, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, y se
eliminó el disolvente en vacío. Se obtuvieron 12,5 g de producto
deseado como polvo cristalino amarillo (96% de la teoría).
Se añadieron 11,22 g (171,64 mmoles) de polvo
fino de cinc, cuidadosamente en varias porciones, a una disolución,
enfriada a 0-5ºC, de 4,65 g (30,60 mmoles) de
4-ciano-tiofen-2-carbaldehído-oxima
en 50 ml de ácido trifluoracético, de modo que la temperatura no
sobrepasó 15ºC. Después de 3 horas de agitación a temperatura
ambiente se separó por decantación de cinc excedente, se eliminó
sensiblemente ácido trifluoracético en vacío (bomba de aceite), se
enfrió el aceite remanente a 0ºC, y se mezcló en porciones con una
mezcla, enfriada previamente a 0ºC, de 150 ml de hidróxido sódico
3N y 2 l de cloruro de metileno. Tras filtración de producto
insoluble se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa
ocho veces con 20 ml de cloruro de metileno, se secaron las fases
orgánicas sobre sulfato sódico, y a continuación se mezclaron, bajo
refrigeración de hielo, con 20 ml de ácido clorhídrico metanólico
6M. En este caso precipitó el producto en forma de hidrocloruro como
producto sólido blanco, enfriándose la suspensión durante la noche
a 4ºC para completar la cristalización. Se obtuvo 2,2 g de producto
como agujas incoloras (50% de la teoría).
Se suspendieron 19 g (105,42 mmoles) de amida de
ácido
5-ciano-3,4-dimetil-tiofen-2-carboxílico
en 760 ml de metanol y 110 ml de disolución de ácido clorhídrico
2N, se mezcló con 9,5 g de Pd sobre carbón (10%), y se hidrogenó a
temperatura ambiente. Tras absorción de 4,7 l de hidrógeno (4 h) se
separó metanol por destilación en vacío, se extrajo la fase acuosa
tres veces con acetato de etilo, y a continuación se liofilizó la
fase acuosa. Se obtuvo 16,3 g del producto deseado como substancia
sólida blanca (70,4% de la teoría).
Se añadieron gota a gota a una disolución,
enfriada a 10-15ºC, de 30 g (198 mmoles) de
2-cloro-2-hidroxiimino-acetato
de etilo y 150 ml de cloruro de propargilo 21,2 g (210 mmoles) de
trietilamina bajo agitación, se agitó de modo subsiguiente 1 hora a
temperatura ambiente, a continuación se mezcló con agua, se extrajo
con éter, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por
evaporación en vacío. Se destiló el residuo en vacío a 0,5 torr,
sobredestilándose el producto a 116-122ºC.
Se mezclaron 47,3 g (250 mmoles) de
5-clorometil-isoxazol-3-carboxilato
de etilo en 150 ml de etanol con 14 g (250 mmoles) de hidróxido
potásico, y se agitó la mezcla de reacción 6 horas a
60-70ºC. Tras el enfriamiento se concentró por
evaporación en vacío, se absorbió el residuo en agua, se extrajo
con éter, se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico, a
continuación se extrajo varias veces con éter, se secó la fase de
éter sobre sulfato sódico, y se concentró por evaporación en vacío
(bomba de aceite, 50ºC). Se obtuvo 31 g del producto deseado (77% de
la teoría).
Se calentaron 10 horas bajo reflujo 120 g (743
mmoles) de ácido
5-clorometil-isoxazol-3-carboxílico
junto con 500 ml de cloruro de tionilo y 2 gotas de piridina, a
continuación se concentró por evaporación en vacío, y después se
destiló a 20 torr. Se destiló el producto a
125-133ºC. Se obtuvo 78 g (58% de la teoría)
Se introdujo amoniaco 1 hora en una disolución de
10 g (55,56 mmoles) de cloruro de ácido
5-clorometil-isoxazol-3-carboxílico
en 100 ml de cloruro de metileno a 10-15ºC, y a
continuación se agitó de modo subsiguiente a temperatura ambiente.
Tras enfriamiento de la disolución a 0ºC se separó el precipitado
mediante filtración por succión, se lavó con poco cloruro de
metileno frío, y se extrajo el residuo 2 veces con agua para la
eliminación de sales amónicas. Tras el secado en vacío se obtuvo
6,58 g de producto puro como polvo amarillo (74% de la
teoría).
teoría).
Se añadieron a una mezcla de 100 ml de disolución
de amoniaco concentrado y 72 ml de metanol 2,44 g (15,2 mmoles) de
amida de ácido
5-clorometilisoxazol-3-carboxílico,
se calentó la disolución de reacción a 40ºC, y en este caso se
saturó permanentemente con gas de amoniaco. Después de 6 horas se
había transformado el educto. Se eliminó el metanol en vacío, se
extrajo la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y a
continuación se concentró por evaporación a sequedad la fase acuosa
cuidadosamente en vacío. Se empleó el residuo sólido blanco como
producto crudo en el copulado con
Boc-dehidroprolina.
Se sintetizó
2-aminometil-tiazol-4-tiocarboxamida
correspondientemente a G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter i G. Jung
Angew. Chemie (1996) 108, 1604, desprotegiéndose el compuesto
N-Boc-protegido aquí descrito con
ácido clorhídrico etérico en cloruro de metileno.
Se obtuvo el precursor
4-aminometil-tiazol-2-carboxilato
de etilo correspondientemente a la patente US 4 826 816. Tras
introducción del grupo protector Boc en la función amina se
saponificó el grupo éster, se transformó la función ácida producida
a través del anhídrido mixto (carbonato de isobutilo) en la amida
de ácido carboxílico, y a continuación se transformó en la tioamida
con reactivo de Lawesson. Tras eliminación de grupos protectores se
obtuvo el compuesto intermedio indicado anteriormente.
Se añadió a una disolución, enfriada a -78ºC, de
26,7 g (264 mmoles) de diisopropilamina en 600 ml de
tetrahidrofurano, en el intervalo de 20 minutos, 165 ml (264
mmoles) de una disolución 1,6 molar de n-butillitio
en n-hexano. Se dejó llegar la disolución a -20ºC,
se enfrió de nuevo a -75ºC, y se añadió gota a gota a esta
temperatura, lentamente, una disolución de 22,3 g (240 mmoles) de
2-cianofurano en 100 ml de tetrahidrofurano. Se
agitó de modo subsiguiente 30 minutos, se añadió gota a gota,
lentamente, 93 ml de dimetilformamida, y se agitó de nuevo 30
minutos. Para la elaboración se mezcló a -70ºC con una disolución
de 40 g de ácido cítrico en 200 ml de agua. Se concentró por
evaporación en el evaporador rotativo, se mezcló con 600 ml de
disolución de cloruro sódico saturada, y se extrajo tres veces con
200 ml de dietiléter respectivamente. Se secaron los extractos
orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio. Tras la separación
por filtración del agente desecante se separó por destilación el
disolvente en vacío de chorro de agua, y se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna (agente eluyente
diclorometano).
Se concentró por evaporación el eluato, y se
sometió el residuo a una destilación de vapor de agua (intervalo de
ebullición del azeótropo con agua: 60-65ºC a p=0,1
mm de Hg). Tras la extracción del destilado con dietiléter, secado
de la fase orgánica, y concentración por evaporación de la
disolución, se obtuvo 10,6 g (88 mmoles, 36%) de compuesto del
título. ^{1}H-NMR (270 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H),
9.75 (s, 1H).
Se añadieron a una disolución de 30g (0,25 moles)
5-cianofuran-2-carbaldehído
en 500 ml de etanol absoluto
a -30ºC, en porciones, 2,34 g (62 mmoles) de borhidruro sódico. Se agitó dos horas a -30ºC, y se ajustó la disolución de reacción enfriada a pH 7 con ayuda de una disolución de ácido cítrico al 5%. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío de chorro de agua, se mezcló el residuo con disolución de cloruro sódico saturada, se extrajo varias veces con 150 ml de dietiléter respectivamente, se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se separó por filtración el agente desecante, y se separó el disolvente en vacío de chorro de agua a temperatura ambiente. De este modo se obtuvo 27 g (22 mmoles, 88%) de compuesto del título como aceite rojo oscuro, que se empleó sin purificación adicional en las siguientes reacciones. ^{1}H-NMR (250 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 4.4 (m, 2H), 5.6 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
a -30ºC, en porciones, 2,34 g (62 mmoles) de borhidruro sódico. Se agitó dos horas a -30ºC, y se ajustó la disolución de reacción enfriada a pH 7 con ayuda de una disolución de ácido cítrico al 5%. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío de chorro de agua, se mezcló el residuo con disolución de cloruro sódico saturada, se extrajo varias veces con 150 ml de dietiléter respectivamente, se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se separó por filtración el agente desecante, y se separó el disolvente en vacío de chorro de agua a temperatura ambiente. De este modo se obtuvo 27 g (22 mmoles, 88%) de compuesto del título como aceite rojo oscuro, que se empleó sin purificación adicional en las siguientes reacciones. ^{1}H-NMR (250 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 4.4 (m, 2H), 5.6 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
Se añadieron 38 g (145 mmoles) de trifenilfosfina
a una disolución de 15 g (121 moles) de
5-hidroximetil-2-cianofurano
en 250 ml de tetrahidrofurano. Se enfrió a -10ºC, y se añadió una
disolución de 48 g (145 mmoles) de tetrabromometano en 100 ml de
tetrahidrofurano. Se dejó calentar a temperatura ambiente, y se
agitó tres horas, lentamente, a esta temperatura. Se concentró por
evaporación la mezcla de reacción en el evaporador rotativo en vacío
de chorro de agua, y se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna (agente eluyente éter de petróleo : diclorometano 1:1,
R_{f} =0.5). Se obtuvo 11,5 g de compuesto del título.
^{1}H-NMR (250 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta = 4.8 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.7 (d, 1H).
Se mezcló una disolución, enfriada a 0ºC, de 22,9
g (123 mmoles) de
5-bromometil-2-cianofurano
en 400 ml de tetrahidrofurano, en porciones, con 4,0 g (135 mmoles)
de hidruro sódico (suspensión al 80% en aceite mineral). A
continuación se añadió gota a gota una disolución de 29,4 g (135
mmoles) de dicarboxilato de
di-terc-butiloimino en 200 ml de
tetrahidrofurano, no sobrepasando la temperatura 5ºC. Se dejó
calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Ya
que la conversión era incompleta (control por DC), se añadieron de
modo subsiguiente aún un total de 1,2 g de hidruro sódico en tres
porciones, durante un intervalo de tiempo de 9 horas. Para
completar la reacción se calentó tres horas más a 35ºC, después se
dejó enfriar a temperatura ambiente, y se mezcló lentamente con 600
ml de una disolución de cloruro amónico saturada. Se separó por
destilación el disolvente en vacío de chorro de agua, se extrajo el
residuo varias veces con acetato de etilo, se lavaron las fases
orgánicas reunidas con disolución de cloruro sódico saturada, se
secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron por evaporación
en el evaporador rotativo. Se obtuvo 37,3 g de un residuo
oleaginoso, que contenía aún dicarboxilato de
di-terc-butiloimino, y se empleó
como producto crudo en la siguiente reacción.
^{1}H-NMR (250 MHz, d_{6}-DMSO):
\delta = 1.40, 1.45 (s, 18H), 4.75 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.55
(d, 1H).
Se disolvieron 37,3 g de
5-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil-2-cianofurano
(producto crudo de d), máximo 123 mmoles) en 600 ml de acetato de
etilo, y se enfriaron a 0ºC. Se saturó con cloruro de hidrógeno
gaseoso, formándose un precipitado blanco después de 30 minutos. Se
dejó llegar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, a
continuación se concentró la suspensión producida por evaporación en
el evaporador rotativo, se extrajo el residuo con dietiléter, se
separó por filtración del disolvente, y se secó el residuo sólido a
temperatura ambiente en vacío. Se obtuvo 15,1g (77% de rendimiento
a través de dos etapas) de compuesto del título como polvo
ligeramente ocre. ^{1}H-NMR (250 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 4.15 (bs, 2H), 6.85 (d,
1H), 7.65 (d, 1H), 8.8-9.0 (bs, 3H).
Se calentaron bajo reflujo 100 g (0,86 moles) de
ácido 4-oxopentanoico, 150 g de etanol, y 1 ml de
ácido sulfúrico en 200 ml de benceno, hasta que había concluido la
separación de agua en la trampa Dean-Stark. Se lavó
la mezcla de reacción enfriada con agua, disolución de carbonato
sódico, y de nuevo con agua, y después se secó bajo reflujo con la
trampa Dean-Stark. Una vez concluida la separación
de la fase acuosa, se separó por destilación el disolvente, y se
destiló el residuo bajo presión reducida. P.e.:
85-87ºC/16 mm de Hg, rendimiento 105,5 g (85%).
Se calentó una mezcla de 171,3 g (1,19 moles)
4-oxopentanoato de etilo, 207 ml (184,2 g, 1,24
moles) de ortoformiato de trietilo, 26 ml de etanol absoluto, y se
calentó 8 horas bajo reflujo 1 g de ácido
p-toluenosulfónico bajo agitación intensiva, y
después se destiló en vacío. Se obtuvo 187,9 g (72,5%) de
4,4-dietoxipentanoato de etilo, p.e:
104-106ºC/14 mm de Hg.
Se añadió una mezcla de 106,3 g (0,489 moles) de
4,4-dietoxipentanoato de etilo y 80 ml (73,6 g,
0,99 moles) de formiato de etilo, bajo agitación intensiva gota a
gota, a una suspensión de 12,7 g (0,55 átomo gramo) de sodio (de
hojas delgadas) en 300 ml de benceno anhidro 3 horas a
10-15ºC. Se continuó la agitación 3 horas más, y se
dejó reposar la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron
250 ml de agua bajo agitación intensiva, que se continuó 15 minutos
más. Se separó la capa de agua, y se extrajo la capa de benceno con
70 ml de agua. Se acidificaron los extractos de agua reunidos a un
valor de pH de 2, se extrajeron con acetato de etilo (5x50 ml), se
secaron los extractos orgánicos sobre cloruro de calcio.
Se destiló la disolución de acetato de etilo en
vacío, y se reunió la fracción con un p.e. de
102-110ºC/1 mm de Hg. Esta fracción es una mezcla de
2-formillevulato de etilo y su dietilcetal. Su
proporción de mezcla depende de la intensidad del proceso de
agitación y de la duración de la separación de fases en el
aislamiento de los productos de formilado.
Se secó igualmente la capa de benceno a través de
cloruro de calcio, se eliminó el disolvente, y se destiló el
residuo bajo presión reducida, tras lo cual se trató la mezcla de
levulato de etilo-cetal producida, como se describe
en b), en lugar del levulato de etilo puro. Se repitieron los pasos
(2) y (3a) hasta que se obtuvo la cantidad necesaria de
2-formillevulato de etilo.
Se disolvió en benceno la mezcla de
2-formillevulato de etilo y su dietilcetal, citada
anteriormente, se añadió el catalizador, y se dejó la disolución
obtenida con una trampa Dean-Stark
3-3,5 horas bajo reflujo, hasta que el agua se había
eliminado completamente. Después se destiló la mezcla de reacción
bajo presión reducida, obteniéndose 15 g (97 mmoles)
5-metilfuran-3-carboxilato
de etilo, p.e.: 97ºC/15 mm de Hg.
Se calentó una mezcla de 31,7 g (206 mmoles) de
5-metilfuran-3-carboxilato
de etilo, 40 ml de hidróxido potásico al 45% y 100 ml de agua 4
horas bajo reflujo y bajo agitación, después se enfrió a 10ºC, y se
acidificó con ácido clorhídrico al 15% a un valor de pH de 1. Se
dejó 2 horas a esta temperatura la mezcla de reacción producida, se
separó por filtración el precipitado, y se secó a
45-50ºC hasta constancia de peso, obteniéndose 23,7
g (188 mmoles, 91%) de ácido
5-metilfuran-3-carboxílico.
Se añadieron a una suspensión de 23,7 g (188
mmoles) de ácido
5-metilfuran-3-carboxílico
en 100 ml de benceno 39,2 g (188 mmoles) de cloruro de
fósforo(V) en pequeñas cantidades, bajo agitación. Se observó
una liberación de calor y desprendimiento de cloruro de hidrógeno.
Se dejó la mezcla producida 4 horas bajo reflujo y agitación, y
después se destiló en vacío. Se obtuvo 24,7 g (171 mmoles, 91%) de
cloruro de ácido, p.e.: 79ºC/12 mm de Hg.
Se añadieron 24,7 g (171 mmoles) de cloruro de
ácido
5-metilfuran-3-carboxílico,
gota a gota bajo agitación, a una mezcla de 80 ml de una disolución
de hidróxido amónico al 25% y 80 ml de benceno a
25-40ºC. Se agitó 3 horas la mezcla producida, y se
dejó reposar durante la noche. Al día siguiente se separaron por
filtración cristales de amida, se lavaron con agua fría, y se
secaron a 40-45ºC hasta constancia de peso.
Rendimiento 19,7 g (158 mmoles, 92%), p.e.: 158ºC.
Se añadieron a una suspensión de 19,7 g (158
mmoles) de amida de ácido
5-metilfuran-3-carboxílico
en 100 ml de benceno 32,9 g de cloruro de fósforo (V) en pequeñas
cantidades a 30-40ºC. Se dejó la mezcla producida
bajo reflujo y bajo agitación hasta clarificación
(3,5-4 h), y a continuación se destiló bajo presión
reducida. Se reunió la fracción con un p.e. de
79-140ºC/15 mm de Hg. La segunda destilación
proporcionó 12,7 g (119 mmoles, 75%) de compuesto del título, p.e.:
79-80ºC/15 mm de Hg.
Se disolvieron 12,7 g (119 mmoles) de
5-metilo3-cianofurano en 100 ml de
tetracloruro de carbono, y se añadieron 22 g (122 mmoles) de NBS y
12 g (73 mmoles) de AIBN. Se calentó la mezcla a 70ºC bajo
agitación intensiva al comenzar la reacción exotérmica. Una vez
concluida la liberación de calor se agitó la mezcla de reacción 3
horas a 80ºC, después se enfrió a temperatura ambiente, se separó
por filtración la succinimida producida, y se lavó en el filtro con
tetracloruro de carbono (2x15 ml).
Se eliminó el disolvente a presión reducida, se
destiló el residuo en vacío, obteniéndose 12,7 g (86 mmoles, 57%)
de
5-bromometil-3-furancarbonitrilo,
p.e.: 105ºC/l mm de Hg. Según espectro de
^{1}H-NMR-Spektrum, éste contiene
impurezas que generan señales en 1,3 y 2,2 ppm. Tras la segunda
destilación, su contenido era satisfactoriamente más reducido, pero
se perdió aproximadamente un 15% de producto. El
5-bromometil-3-furancarbonitrilo
es una substancia cristalina blanca, p.f.:
40-45ºC.
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, ppm): 4,41 (2H, CH_{2}), 6,58 (1H, H4), 7,92 1H,
H2);
^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, ppm): 20,86 (CH_{2}), 99,03 (CN o menos
probablemente C3), 109,97 (C4), 112, 27 (C3 (o CN)), 149,84 (C2),
152, 32
(C5).
El producto de reacción es fuertemente irritante,
y se debe manejar, por consiguiente, con extrema precaución.
La síntesis de
5-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil-3-cianofurano
se efectuó análogamente a la síntesis de
5-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil-2-cianofurano.
La subsiguiente disociación de grupos
terc-butoxicarbonilo se llevó a cabo en una
disolución saturada de cloruro de hidrógeno en cloroformo.
Se puede transformar
1-metilpirrol en
2-ciano-1-metilpirrol
mediante reacción con isocianato de clorosulfonilo y
dimetilformamida en acetonitrilo (véase, por ejemplo, C.E. Loader
et al. Can. J. Chem. (1981), 59, 2673-6). Se
dispuso diisopropilamina (17,5 ml, 124,38 mmoles) bajo nitrógeno en
THF (100 ml). Se añadió gota a gota a -78ºC disolución de
n-butillitio en hexano (al 15%, 75,9 ml, 124,38
mmoles). A continuación se agitó 45 minutos a -20ºC, y se enfrió de
nuevo a -78ºC. Se añadió gota a gota a esta temperatura una
disolución de
N-metilpirrol-2-carbonitrilo
(12 g, 113,07 mmoles) en THF (50 ml). Después de 45 minutos de
agitación a -78ºC se añadió gota a gota DMF (43,9 ml, 546,46
mmoles), y se agitó 2 horas más a esta temperatura. Tras adición de
monohidrato de ácido cítrico (20,56 g) se calentó a temperatura
ambiente, y se mezcló con agua (112 ml). Se evaporó el THF por
rotación, se saturó la fase acuosa con cloruro sódico, y se extrajo
con dietiléter (3 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con disolución de cloruro sódico saturada, y se secaron
sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente por rotación, y se
purificó el producto por medio de cromatografía flash (gel de
sílice, diclorometano). Rendimiento: 8,25 g (54%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta = 4,1 (s, 3H), 6,8
(d, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
Se disolvió el producto obtenido según a) (8,2 g,
61,1 mmoles) en etanol (200 ml), y se mezcló a -10ºC con borhidruro
sódico (2,31 g, 61,13 mmoles). Después de 1,5 horas de agitación a
0-5ºC se evaporó el disolvente por rotación, y se
mezcló el residuo con agua helada y disolución de hidrogenosulfato
sódico al 20%. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas reunidas con disolución de
hidrogenocarbonato sódico saturada y agua en medio neutro, y se
secaron sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente por rotación,
y se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash
(gel de sílice, diclorometano/metanol = 97.5/2.5). Rendimiento: 7,6
g (91%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 1,9 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 6,1
(d, 1H), 6, 7 (d,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según b) (7,5 g,
55,08 mmoles) en DMF (220 ml), y se mezcló a 0ºC con
trifenilfosfina (43,34 g, 165,25 mmoles). Después de 5 minutos de
agitación a esta temperatura se añadió tetrabromometano (54,8 g,
165,25 mmoles). A continuación se agitó 30 minutos a 0ºC, y 1,5
horas a temperatura ambiente. Tras enfriamiento a 0ºC se mezcló con
azida sódica (4,37 g, 67,21 mmoles). A continuación se agitó 4,5
horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a 0ºC
disolución de cloruro sódico saturada, y se diluyó la carga con
acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase
acuosa con dietiléter. Se lavan con agua las fases orgánicas
reunidas, y se secan sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente
por rotación, y se purificó el producto crudo por medio de
cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano =
1/20). Rendimiento: 5,6 g (63%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 3,75 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,2 (d, 1H), 6,7
(d,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según c) (4,71
g, 29,25 mmoles) en metanol (100 ml), y se mezcló con paladio sobre
carbón (al 10%, 1 g). A continuación se hidrogenó con hidrógeno 4
horas bajo 1 atmósfera. Se separó el catalizador por filtración a
través de Celite®, y se concentró el filtrado por evaporación. Se
extrajo el residuo con diclorometano/dietiléter = 1/1. Se separó
el producto mediante filtración por succión, y se secó en armario
secador de vacío a 35ºC. Rendimiento: 2,7 g (68%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,05 (d, 1H),
6,7 (d,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según d) (2,7 g,
19,97 mmoles) en diclorometano (50 ml), y se mezcló con
trietilamina (2,8 ml, 19,97 mmoles). A continuación se añadió gota
a gota una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (4,36 g, 19,97
mmoles) en diclorometano (30 ml). Tras 2 horas de agitación a
temperatura ambiente se mezcló con agua, y se extrajo la fase
acuosa con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato sódico, y se concentraron por rotación. Se empleó el
producto crudo en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 4,4 g (94%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 1,45 y 1,55 (respectivamente s,
conjuntamente 9H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 4,7 (sbr, 1H), 6,05
(d, 1H), 6,7 (d,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según e) (4,3 g,
18,27 mmoles) en metanol/diclorometano (100 ml, 1/1), y se mezcló
con hidrocloruro de hidroxilamina (3,17 g, 45,61 mmoles). A
continuación se añadió gota a gota etildiisopropilamina (19,1 ml,
109,65 mmoles) a temperatura ambiente. Tras 12 horas de agitación a
40ºC se evaporó el disolvente por rotación, se mezcló el residuo
con agua, se acidificó a pH 5 con ácido acético, y se extrajo con
diclorometano y acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato sódico, y se concentraron por rotación. Se
purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (gel de
sílice, diclorometano/metanol = 95/5). Rendimiento: 3,4 g (69%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 1,4 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (d, 2H),
4,7-4,9 (m, 3H), 6,05 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,3
(sbr,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según f) (3,4 g,
12,67 mmoles) en metanol (150 ml), y se mezcló con ácido acético
(1,45 ml, 25,31 mmoles) y níquel Raney (421 mg). A continuación se
hidrogenaron 5 horas a 50ºC bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Tras
enfriamiento a temperatura ambiente se separó por filtración el
catalizador a través de Celite®, y se concentró el filtrado por
evaporación. Se empleó el producto obtenido de este modo en la
siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 3,7 g
(94%).
FAB-MS (M+H^{+}): 253.
Se disolvió tricloruro de aluminio (24,24 g,
180,86 mmoles) en nitrometano/diclorometano (1/1, 320 ml), se
enfrió a -20ºC, y se mezcló con
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(8 g, 75,36 mmoles). A continuación se añadió gota a gota
\alpha,\alpha-diclorodimetiléter (10,4 g, 90,43
mmoles) disuelto en diclorometano (42 ml). Después de 4 horas de
agitación a 0ºC se vertió la carga sobre hielo (200 g). Se extrajo
la fase acuosa con dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada, agua
y disolución de cloruro sódico saturada en medio neutro. Tras
secado sobre sulfato sódico se evaporó el disolvente por rotación.
Se empleó el producto crudo en las siguientes reacciones sin
purificación adicional (gel de sílice, diclorometano/metanol =
97.5/2.5). Rendimiento: 9,2 g (91%).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 3,8 (s,3H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 9,85
(s,
1H).
b) Se sintetizo
4-aminometil-1-metilpirrol-2-carbonitrilo
partiendo de
5-ciano-1-metilpirrol-3-carbaldehído,
análogamente a la síntesis de
5-aminometil-1-metilpirrol-2-carbonitrilo.
No obstante, la reducción de
4-azidometil-1-metilpirrol-2-carbonitrilo
se efectuó, de modo ventajoso, a través de una reacción de
Staudinger (véase, por ejemplo, S. Nagarajan et al. J. Org.
Chem. 1987, 52, 5044-6).
c) Se sintetizó
2-amidino-4-(N-Boc-aminometil)-1-metilpirrol
hidroacetato partiendo de
4-aminometil-1-metilpirrol-2-carbonitrilo,
análogamente a la síntesis de
2-amidino-5-(N-Boc-aminometil)-1-metilpirrol
hidroacetato.
FAB-MS (M+H^{+}): 253.
Se disolvió
1-metilpirrol-2-carbaldehído
(10 g, 91,6 mmoles) en acetonitrilo (100 ml), y se enfrió a -45ºC.
Se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (38,9 g, 274,9
mmoles) en acetonitrilo (40 ml) durante 40 min. A continuación se
agitó 12 horas a temperatura ambiente. Tras adición gota a gota de
dimetilformamida (35 ml) se calentó 1 hora a 50ºC. Tras
enfriamiento a temperatura ambiente se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo (200 ml), y se añadió hidróxido sódico 2N (286 ml). Se
separó el precipitado formado mediante filtración por succión. Se
extrajo el filtrado con dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas
reunidas con disolución de hidrogenocarbonato sódico diluida y agua
en medio neutro, y se secaron sobre sulfato sódico. Se separó el
disolvente por destilación en vacío de chorro de agua, y se reunió
el residuo con el precipitado obtenido previamente. La
recristalización a partir de éter de petróleo proporcionó
4-ciano-1-metilpirrol-2-carbaldehído
(4,3 g) (véase, por ejemplo, C.E. Loader et al. Can. J.
Chem. (1981), 59, 2673-6).
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 4,0 (s,3H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 9,6
(s,
1H).
^{13}C-NMR
(CDCl_{3}) \delta = 37,4; 94,1; 114,7; 125,8; 132,2; 135,8;
179,7.
b) Se sintetizó
5-aminometil-1-metilpirrol-3-carbonitrilo
partiendo de
4-ciano-1-metilpirrol-2-carbaldehído,
análogamente a la síntesis de
5-aminometil-1-metilpirrol-2-carbonitrilo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 2H),
4,2 (sbr, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,6 (s,
1H).
c) Se sintetizó
3-amidino-5-(N-Boc-aminometil)-1-metilpirrol
hidroacetato partiendo de
5-aminometil-1-metilpirrol-3-carbonitrilo,
análogamente a la síntesis de
2-amidino-5-(N-Boc-aminometil)-1-metilpirrol
hidroacetato.
FAB-MS (M+H^{+}): 253.
Se disolvió
N-Boc-5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-2-carboxilato
de etilo (S. Borg et al. J. Org. Chem. 1995, 60,
3112-20) en metanol (50 ml). Se introdujo amoniaco
en esta disolución a -10ºC hasta temperatura ambiente, hasta
conversión completa. Se evaporó el disolvente por rotación. Se
disolvió el producto crudo obtenido de este modo en diclorometano
(70 ml), y se mezcló -5ºC con diisopropiletilamina (2,9 ml, 16,55
mmoles). A continuación se añadió gota a gota anhídrido de ácido
trifluoracético (1,06 ml, 7,61 mmoles) disuelto en diclorometano (10
ml). Tras 1,5 horas de agitación a 0ºC se diluyó la carga con
diclorometano, se lavó dos veces con disolución de
hidrogenocarbonato sódico saturada, 2 veces con disolución de ácido
cítrico al 5%, y 1 vez con disolución de cloruro sódico saturada, y
después se secó sobre sulfato sódico. Se evaporó el disolvente por
rotación, y se purificó el producto crudo mediante cromatografía
(gel de sílice, diclorometano: metanol = 97,5:2,5). Rendimiento:
1,2 g (80%).
Se mezcló el producto obtenido según a) (0,9 g,
4,0 mmoles) en diclorometano (45 ml), y se mezcló a temperatura
ambiente con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (3,9 ml, 15,61
mmoles). Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente se
evaporó el disolvente por evaporación.
Rendimiento: 645 mg (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 4.6 (s, 2H), 9.2 (s,
3H).
Se disolvió cloruro de ácido
N-metil-3-metoxicarbonilpirazol-5-carboxílico
(sintetizado a partir de 3,7 g, 20,09 mmoles de ácido
N-metil-3-metoxicarbonil-3-carboxilato,
J. Org. Chem. 1989, 54, 428) en tolueno, y se enfrió a -10ºC. A
continuación se introdujo amoniaco a -10ºC hasta 0ºC, hasta
conversión completa. Se evaporó el disolvente por rotación, se
absorbió el residuo en metanol. Después de 15 minutos de agitación
se evaporó el etanol por rotación, se disolvió el residuo en agua
caliente, y se precipitó mediante enfriamiento a 0ºC. Se separó el
precipitado mediante filtración por succión, se lavó con acetona, y
se secó en vacío a 45ºC. Rendimiento: 1,5 g (41%).
Se absorbió el producto obtenido según a) (1,5 g,
8,19 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se mezcló a -10ºC con
diisopropiletilamina (3,85 ml, 22,11 mmoles), y se añadió gota a
gota, a esta temperatura, una disolución de anhídrido de ácido
trifluoracético (1,3 ml, 9,44 mmoles) en diclorometano (5 ml)
durante 45 min. A continuación se agitó 1 hora más a 0ºC. Se diluyó
la carga con diclorometano, se lavó 2 veces con disolución de
hidrogenocarbonato sódico saturada, 2 veces con disolución de ácido
cítrico al 5%, y 1 vez con disolución de cloruro sódico saturada.
Tras secado sobre sulfato sódico se evaporó el disolvente por
rotación. Rendimiento: 1,35 g (100%).
EI-MS (M^{+}): 165.
Se dispuso el producto obtenido según b) (1,35 g,
8,19 mmoles) en metanol (50 ml), y se enfrió a -10ºC. A
continuación se introdujo amoniaco durante 8 h. Tras 12 horas de
agitación a temperatura ambiente, el educto había reaccionado
completamente. Se separó el producto crudo mediante filtración por
succión, se lavó con metanol frío, y se secó en vacío. Rendimiento:
1,22 g (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 4. 0 (s, 3H), 7.4 (s, 1H),
7.5 (s, 1H), 7.8 (s,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según c) (0,4 g,
2,66 mmoles) en ácido acético (30 ml), y se mezcló con un 10% de
paladio sobre carbón (78 mg). A continuación se hidrogenó a
temperatura ambiente bajo presión normal hasta conversión completa.
Se separó el catalizador mediante filtración a través de Celite®, y
se evaporó el disolvente por rotación. Rendimiento: 0,4 g
(100%).
EI-MS (M^{+}): 154.
Se disolvieron
Boc-3,4-dehidroprolina (5 g, 23,4
mmoles) e hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianotiofeno
(4,5 g, 25,8 mmoles) en diclorometano (25 ml), y se mezclaron a 0ºC
con etildiisopropilamina (28 ml, 163,8 mmoles) con una disolución
al 50% de anhídrido de ácido propanofosfónico en acetato de etilo
(24,8 ml, 117 mmoles). Tras 1 hora de agitación a 0ºC se calentó a
temperatura ambiente, y se agitó de modo subsiguiente 12 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con
diclorometano, se lavó con disolución de hidrogenosulfato sódico (4
veces), disolución de hidrogenocarbonato sódico (3 veces, y
disolución de cloruro sódico saturada (1 vez). Tras secado sobre
sulfato sódico y separación por filtración del agente desecante se
separó el disolvente por destilación en vacío de chorro de agua.
Para la eliminación del grupo Boc se mezcló el residuo en
diclorometano (95 ml), se agitó a temperatura ambiente, se concentró
por evaporación a sequedad, se codestiló dos veces con
diclorometano, se concentró por evaporación de nuevo, y se purificó
mediante cromatografía en columna. Se obtuvo 6,6 g del producto
deseado, que contenía aún algo de disolvente.
Se disolvieron
t-BuO_{2}C-CH_{2}-BOC-(D)-Cha-OH
(7,3 g, 18,98 mmoles) e hidrocloruro de
H-Pyr-NH-CH_{2}-5-(2-CN)-tiofeno
(5,12 g, 18,98 mmoles) en diclorometano (100 ml), y se mezclaron
con etildiisopropilamina (12,26 g, 94,9 mmoles). Se enfrió la
mezcla de reacción a 0ºC, y se mezcló gota a gota con una disolución
al 50% de anhídrido de ácido propanofosfónico en acetato de etilo
(20 ml). Después de 3 horas de agitación a 0 - 10ºC se diluyó con
diclorometano (100 ml), y se lavó con disolución de hidrogenosulfato
sódico diluida (3 veces), disolución de hidrogenocarbonato sódico
(2 veces y agua (1 vez). Tras secado sobre sulfato sódico se separó
por destilación el disolvente tras separación del agente desecante
en vacío de chorro de aceite. Se obtuvo 12,47 g de un aceite
ligeramente parduzco.
Se disolvió el producto obtenido según b) en
piridina (70 ml) y trietilamina (12 ml). Se enfrió la mezcla de
reacción a 0ºC, y se saturó con sulfuro de hidrógeno (la disolución
se tiñó de verde). A continuación se agitó de modo subsiguiente 48
horas a temperatura ambiente. Se desplazó el sulfuro de hidrógeno
excedente con nitrógeno, y se separó el disolvente por destilación
en vacío de chorro de agua. Se disolvió el residuo en dietiléter
(200 ml), se lavó con disolución de hidrogenosulfato sódico (2
veces), disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada (2 veces),
y agua (1 vez). Tras secado sobre sulfato sódico se separó el
disolvente por destilación en vacío de chorro de agua. Se purificó
el producto crudo (12,6 g) por medio de cromatografía flash (gel de
sílice, gradiente de diclorometano hasta diclorometano : metanol =
40 : 1). Se obtuvo 12,1 g del producto deseado, que contenía aún
algo de disolvente.
Se disolvió el producto obtenido según c) en
diclorometano (120 ml), y se mezcló con yoduro de metilo (16,24 g,
114,38 mmoles). Después de 12 horas de agitación a temperatura
ambiente se separó el disolvente por destilación en vacío de chorro
de agua. Se obtuvo 14,6 g de un aceite amarillento.
Se disolvió el producto crudo obtenido según d)
en acetonitrilo (90 ml), y se mezcló con acetato amónico (2,94 g,
38,12 mmoles). Tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente y
1,5 horas a 40ºC, se mezcló con disolución de acetato amónico al 10%
en metanol (14,65 g, 19,05 mmoles). Se agitó aún 4,5 horas a 50ºC,
y se eliminó el disolvente por destilación en vacío de chorro de
agua. Se mezcló el residuo con diclorometano, se separó las sales
mediante filtración por succión, y se concentró el filtrado por
evaporación. Se transformó el residuo en la sal de acetato a través
de un intercambiador iónico (Fluka, Nº de pedido 00402), mediante lo
cual se obtuvo 11,15 g de un aceite amarillento.
Se disolvió el producto obtenido según e) en
diclorometano (175 ml), y se mezcló gota a gota con disolución
etérica de ácido clorhídrico (38,3 ml). Tras 2 horas de agitación a
temperatura ambiente se eliminó el disolvente por evaporación en
vacío de chorro de agua. Se mezcló el residuo con diclorometano, y
se eliminó el disolvente por evaporación en vacío de chorro de agua
(2 veces). Se purificó el producto crudo (9,35 g) a través de un
intercambiador iónico (Fluka, Nº de pedido 00402), y subsiguiente
cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano :
metanol : 4 : 1 a través de diclorometano : metanol : ácido acético
al 50% : 40 : 10 : 2 a diclorometano : metanol : ácido acético al
50% = 35 : 15 : 5). Se disolvió en agua el producto obtenido de
este modo. Se separó de componentes insolubles mediante filtración,
y se liofilizó el filtrado. En este caso se produjeron 5,55 g como
producto sólido blanco amorfo.
FAB-MS (m+H^{+}): 462
De modo análogo al del ejemplo 1 se
obtuvieron:
FAB-MS (M+H^{+}): 476
La síntesis se efectuó partiendo de
N-(terc-butoxicarboniletilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanina
y
3,4-dehidroprolil-5-(2-ciano)-tienilmetilamida
a través de varias etapas, de modo análogo al del ejemplo 1.
FAB-MS (M+H^{+}): 448
La síntesis se efectuó partiendo de
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D-ciclohexilglicina
y
3,4-dehidroprolil-5-(2-ciano)-tienilmetilamida
a través de varias etapas, de modo análogo al del ejemplo 1.
FAB-MS (M+H^{+}): 490
La síntesis se efectuó partiendo de amida de
ácido
5-aminometil-3,4-dimetiltiofen-2-carboxílico
mediante copulado con
Boc-3,4-dehidroprolina para dar
Boc-3,4-dehidroprolil-5-(2-carbamoil-3,4-dimetil)-tienilmetilamida,
de modo análogo al del ejemplo 1. Tras eliminación del grupo
protector Boc se copuló este componente con
N-(terc-Butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanina
de modo análogo al del ejemplo 1. Se llevo a cabo la deshidratación
de la amida para dar la función nitrilo de la siguiente manera:
se disolvieron 4,8 g (7,42 mmoles) de
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolil-5-(2-carbamoil-3,4-dimetil)-tienilmetil-amida
en 60 ml de cloruro de metileno, se mezclaron con 3,83 g (29,64
mmoles) de diisopropiletilamina, y se enfriaron a 0ºC. Se añadió
gota a gota, lentamente, 2,8 g de anhídrido de ácido
trifluoracético en 3 ml de cloruro de metileno, y se agitó dos horas
a 0-5ºC de modo subsiguiente. Después se diluyó con
60 ml de cloruro de metileno, y se lavó la mezcla de reacción,
sucesivamente, dos veces con 20 ml de ácido cítrico al 20%, dos
veces con 20 ml de disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada,
dos veces con disolución de sal común saturada, se secó la fase de
cloruro de metileno sobre sulfato sódico, y se concentró por
evaporación en vacío. Se obtuvo 5,35 g de
N-(terc-butoxicarbonil-metilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolil-5-(2-ciano-3,4-dimetil)-tienilmetilamida
que contenía aún disolvente, que se empleó directamente en la
subsiguiente etapa.
La reacción de la función nitrilo en los grupos
amidina, y la subsiguiente eliminación de grupos protectores, se
efectuaron de modo análogo al del ejemplo 1.
FAB-MS (M+H^{+}): 462
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, empleándose hidrocloruro de
5-aminometil-3-cianotiofeno
en lugar de hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianotiofeno.
FAB-MS (M+H^{+}): 462
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, empleándose hidrocloruro de
4-aminometil-2-cianotiofeno
en lugar de hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianotiofeno.
FAB-MS (M+H^{+}): 476
FAB-MS (M+H^{+}): 476
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, empleándose ácido
Boc-(D,L)-4,5-dehidropipecolínico
racémico en lugar de
Boc-3,4-dehidroprolina. En la etapa
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-(D,L)-4,5-dehidropipecolil-5-(2-ciano)-tienil-metilamida
se pudieron separar ambos compuestos diastereómeros por medio de
cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 7:3). A
continuación se transformaron ambos diastereómeros en los productos
finales de modo análogo al del ejemplo 1.
FAB-MS (M+H^{+}): 448
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, partiéndose de los eductos
5-aminometil-3-cianotiofeno
y
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-N-Boc-(D)-ciclohexilglicil-3,4-dehidroprolina.
FAB-MS (M+H^{+}): 448
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, partiéndose de los eductos
4-aminometil-2-cianotiofeno
y
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-N-Boc-(D)-ciclohexilglicil-3,4-dehidroprolina.
FAB-MS (M+H^{+}): 446
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, empleándose hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianofurano
en lugar de hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianotiofeno.
FAB-MS (M+H^{+}): 460
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, empleándose hidrocloruro de
5-amino-2-cianofurano
en lugar de hidrocloruro de
5-aminometil-2-cianotiofeno.
FAB-MS (M+H^{+}): 432
FAB-MS (M+H^{+}): 446
a) Se disolvió hidroacetato de
5-(N-Boc-aminometil)-1-metilpirrol-2-amidina
(1,5 g, 4,4 mmoles) en isopropanol (70 ml), se mezcló con ácido
clorhídrico isopropanólico (5,5 M, 4,5 ml, 24,0 mmoles), y se
calentó 2 horas 50ºC. Tras enfriamiento a temperatura ambiente se
evaporó el disolvente por rotación, y se añadió el residuo a una
disolución de
t-BuO_{2}C-CH_{2}-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH
en DMF (50 ml). Se enfrió la disolución a 0ºC, y se mezcló con
N-metilmorfolina (1,92 ml, 17,44 mmoles). A
continuación se añadió TOTU (1,18 g, 3,58 mmoles) en porciones. Tras
45 minutos de agitación a 0ºC se evaporó el disolvente por
rotación, y se purificó el producto crudo por medio de MPLC
(RP-18, acetonitrilo/agua). Rendimiento: 980 mg
(45%).
FAB-MS (M+H^{+}): 615.
b) Se disolvió el producto obtenido según a) (550
mg, 0,845 mmoles) en diclorometano (50 ml), y se saturó la
disolución a 0-5ºC con gas de HCl. A continuación
se agitó 1,5 horas a 0ºC. Se evaporó el disolvente por rotación, y
se liofilizó el producto crudo. Rendimiento: 450 mg (100%).
FAB-MS (M+H^{+}): 459.
Se sintetizó hidrocloruro de modo análogo al del
ejemplo 14.
FAB-MS (M+H^{+}): 459.
Se sintetizó hidrocloruro de modo análogo al del
ejemplo 14.
FAB-MS (M+H^{+}): 459.
a) Se disolvió
t-BuO_{2}C-CH_{2}-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH
(2,36 g, 4,92 mmoles) se disolvió en diclorometano (60 ml). Se
añadió gota a gota a -10ºC diisopropiletilamina (4,3 ml, 24,59
mmoles). Tras 5 minutos de agitación a esta temperatura se añadió
hidrocloruro de
2-aminometil-oxazol-4-tiocarbamida
(1g, 5,16 mmoles, G. Videnov et al. Angew. Chem. 1996, 108,
1604-9, se eliminó el grupo Boc de la
N-Boc-2-aminometiloxazol-4-tiocarbamida
descrita en esta cita bibliográfica con ácido clorhídrico etérico,
y se obtuvo el correspondiente hidrocloruro mediante concentración
por evaporación), y a continuación se añadió gota a gota una
disolución al 50% de anhídrido de ácido propanofosfónico en acetato
de etilo (5,06 ml, 6,39 mmoles), diluida con diclorometano (10 ml),
durante 20 min. Tras 1 hora de agitación a 0ºC se calentó durante 3
horas a temperatura ambiente. Se diluyó la carga con diclorometano,
se lavó 2 veces con disolución de hidrogenocarbonato sódico
saturada, 2 veces con disolución de ácido cítrico al 5%, y 1 vez
con disolución de cloruro sódico saturada, y se secó sobre sulfato
sódico. Se evaporó el disolvente por rotación, y se purificó el
producto crudo mediante cromatografía en columna.
(gel de sílice, diclorometano:metanol = 95:5).
Rendimiento: 2,5 g (82%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 0,5-2,0
(m, 31H), 3,1-5,5 (m, 8H), 5,8-6,2
(m, 2H), 8,5-9,3 (m, 3H), 9,8 (sbr,
1H).
Se disolvió el producto obtenido según a) en
acetona (50 ml), se mezcló con yoduro de metilo (1,97 ml, 31,29
mmoles), y se calentó 2 horas bajo reflujo. Se eliminó por rotación
el disolvente y el yoduro de metilo excedente. Se disolvió el
producto crudo obtenido de este modo en tetrahidrofurano (50 ml), se
mezcló con acetato amónico (466 mg, 6,05 mmoles), y se calentó 1,5
horas a 60ºC. Se evaporó el disolvente por rotación, y se
transformó el producto crudo, por medio de un intercambiador iónico
(acetato sobre soporte polímero, Fluka 00402), en el acetato, que se
purificó a continuación mediante cromatografía (gel de sílice,
diclorometano : metanol : ácido acético = 75:20:5). Rendimiento:
2,0 g (75%)
FAB-MS (M+H^{+}): 603.
Se disolvió el producto obtenido según b) (1,95
g, 2,94 mmoles) en diclorometano (50 ml), y se mezcló con ácido
clorhídrico 4 M en dioxano (3,7 ml, 14,71 mmoles). Después de 20
horas de agitación a temperatura ambiente se evaporó el disolvente
por rotación, se disolvió el producto crudo en agua, y se
liofilizó. Rendimiento 1,5 g (100%).
^{13}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 168,6, 167,8, 166,2,
162,2, 156,4, 144,7, 129,6, 127,7, 125,5, 67,9, 55,0, 53,5, 45,3,
36,4, 35,7, 33,0, 32,5, 32,0, 25,7, 25,4,
25,2.
Se disolvió
N-(t-BuO_{2}C-CH_{2})-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OH
(1,93 g, 4,0 mmoles) en diclorometano (65 ml), y se mezcló a -10ºC
con diisopropiletilamina (3,1 ml, 17,67 mmoles). A continuación se
añadió hidrocloruro de
5-aminometil-3-ciano-1,2,4-oxadiazol
(645 mg, 4,0 mmoles), disuelto en diclorometano (30 ml). Tras 5
minutos de agitación se añadió gota a gota una disolución al 50% de
anhídrido de ácido propanofosfónico en acetato de etilo (3,9 ml,
4,93 mmoles), diluida con diclorometano (15 ml) durante 30 minutos.
Tras 1 hora a 0ºC se diluyó la carga con diclorometano, se lavó 2
veces con disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada, 2 veces
con disolución de ácido cítrico al 5%, y 1 vez con disolución de
cloruro sódico saturada. Tras secado sobre sulfato sódico se
eliminó el disolvente por rotación, y se purificó el producto crudo
mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano: metanol =
95:5). Rendimiento: 1,55 g (71%).
FAB-MS (M+H^{+}): 587.
Se disolvió el producto obtenido según a) (1,5 g,
2,56 mmoles) en metanol (5 ml), y se mezcló con acetilcisteína (450
mg, 2,76 mmoles). A continuación se introdujo amoniaco a 35ºC hasta
conversión completa. Se evaporó el disolvente por rotación, y se
transformó el producto crudo en el acetato por medio de un
intercambiador iónico (acetato sobre soporte polímero, Fluka 00402).
Se purificó mediante cromatografía el producto crudo obtenido de
este modo (RP-18, acetonitrilo, agua). Rendimiento:
300 mg (18%).
FAB-MS (M+H^{+}): 604.
Se disolvió el producto obtenido según b) (300
mg, 0,45 mmoles) en diclorometano (20 ml), y se mezcló a
temperatura ambiente con disolución de ácido clorhídrico 4 M en
dioxano (0,6 ml, 2,48 mmoles). Tras 20 horas de agitación a
temperatura ambiente se evaporó el disolvente por rotación, se
disolvió el producto en agua y se liofilizó. Rendimiento: 230 mg
(98%).
FAB-MS (M+H^{+}): 448.
Se dispuso
N-(t-BuO_{2}C-CH_{2})-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OH
(1,25 g, 2,59 mmoles) en diclorometano (30 ml). A -10ºC se añadió
gota a gota diisopropiletilamina (1,95 ml, 11,16 mmoles). A
continuación se añadió una disolución de amida de ácido
N-metil-5-aminometil-pirazol-3-carboxílico
(0,4 g, 2,59 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Tras 5 minutos de
agitación se añadió gota a gota una disolución de anhídrido de ácido
propanofosfónico-acetato de etilo al 50% (2,36 ml,
3,11 mmoles) y diclorometano (5 ml) en el intervalo de 5 minutos.
Tras 45 minutos de agitación a 0ºC se calentó durante 12 horas a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente por rotación, se
absorbió el residuo en diclorometano, y se lavó 2 veces con
disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada, 2 veces con
disolución de ácido cítrico al 5%, y 1 vez con disolución de cloruro
sódico saturada. Tras secado sobre sulfato sódico se evaporó el
disolvente por rotación. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía (RP-18, acetonitrilo, agua).
Rendimiento: 220 mg (14%). FAB-MS (M+H^{+}):
617.
Se disolvió el producto obtenido según a) (220
mg, 0,36 mmoles) en diclorometano (15 ml), y se mezcló a -10ºC con
diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,96 mmoles). Después de 5 minutos
de agitación se añadió gota a gota una disolución de anhídrido de
ácido trifluoracético (0,057 ml, 0,41 mmoles) en diclorometano (1
ml). Tras 1 hora a 0ºC se diluyó con diclorometano, se lavó 2 veces
con disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada, 2 veces con
disolución de ácido cítrico al 5%, y 1 vez con disolución de
cloruro sódico saturada. Tras secado sobre sulfato sódico se
evaporó el disolvente por rotación. Rendimiento: 180 mg (84%).
Se disolvió el producto obtenido según b) (180
mg, 0,3 mmoles) en metanol (1 ml), y se mezcló con acetilcisteína
(52,8 mg, 0,32 mmoles). A continuación se introdujo amoniaco a 35ºC
hasta conversión completa. Se evaporó el disolvente por rotación, y
se transformó el producto crudo en el acetato por medio de un
intercambiador iónico (acetato sobre soporte polímero, Fluka 00402).
Se purificó el producto crudo mediante cromatografía
(RP-18, acetonitrilo, agua). Rendimiento: 50 mg
(16%).
FAB-MS (M+H^{+}): 616.
Se disolvió el producto obtenido según c) (50 mg,
0,081 mmoles) en diclorometano (5 ml), y se mezcló con ácido
clorhídrico 5 M en dietiléter (0,147 ml). Tras 12 horas de
agitación a temperatura ambiente se evaporó el disolvente por
evaporación, se absorbió el producto en agua y se liofilizó.
Rendimiento: 40 mg (92%).
FAB-MS (M+H^{+}): 460.
La síntesis se efectuó partiendo de amida de
ácido
5-aminometilisoxazol-3-carboxílico
y BOC-3,4-dehidroprolina. Tras
copulado y eliminación del grupo protector BOC se enlazó el
componente obtenido con N-(terc-butoxicarbo-
nilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanina para dar N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolil-5-(3-carbamoil)isoxazol-metilamida. Tras la deshidratación de la amida primaria para dar la función nitrilo de modo análogo al del ejemplo 4, se efectuó la formación de amidina como se describe a continuación.
nilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanina para dar N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolil-5-(3-carbamoil)isoxazol-metilamida. Tras la deshidratación de la amida primaria para dar la función nitrilo de modo análogo al del ejemplo 4, se efectuó la formación de amidina como se describe a continuación.
Se disolvieron 1,75 g (3,0 mmoles) de
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-(N-Boc)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolil-5-(3-ciano)-isoxazolmetilamida
en 10 ml Metanol, se mezclaron con 0,54 g (3,28 mmoles)de
N-acetilcisteína, y se calentaron 4 horas bajo
reflujo, bajo paso de amoniaco gaseoso. La separación de
N-acetilcisteína, la purificación del producto, y la
transformación en la sal de acetato, se efectuaron por medio de
cromatografía MPL (RP-18, acetonitrilo/agua/ácido
acético 0,1 m). Tras liofilizado se obtuvo 1,39 g como polvo blanco
(70% de la teoría).
La desprotección del producto purificado con
ácido clorhídrico etérico en cloruro de metileno proporcionó el
compuesto del título.
FAB-MS (M+H^{+}): 448.
FAB-MS (M+H^{+}): 463.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, partiéndose de los eductos
2-aminometil-tiazol-4-tiocarboxamida
y
N-Boc-N-(terc-butiloxicarbonilmetilen)-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolina.
FAB-MS (M+H^{+}): 449.
FAB-MS (M+H^{+}): 463.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 1, partiéndose de los eductos
4-aminometil-tiazol-2-tiocarboxamida
y
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-N-Boc-(D)-ciclohexilalanil-3,4-dehidroprolina.
FAB-MS (M+H^{+}): 449.
La síntesis se partió de modo análogo al del
ejemplo 1, partiéndose de los eductos
4-aminometil-tiazol-2-tiocarboxamida
y
N-(terc-butoxicarbonilmetilen)-N-Boc-(D)-ciclohexilglicil-3,4-dehidroprolina.
FAB-MS (M+H^{+}): 463.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 21
FAB-MS (M+H^{+}): 449.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 22.
FAB-MS (M+H^{+}): 463.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 23.
FAB-MS (M+H^{+}): 449.
La síntesis se efectuó de modo análogo al del
ejemplo 24.
Claims (7)
1. Compuestos de la fórmula I
donde A, B, D y E poseen el
siguiente
significado:
A:
donde
- m
- representa 0, 1 ó 2,
- n
- representa 0, 1 ó 2,
- R^{1}
- representa HOOC-, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-OOC- u -OH,
- R^{2}
- H-, alquilo con 1 a 4 o R^{1}-(CH_{2})_{m}-,
- R^{3}
- H- o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
B:
donde
- R^{4}
- significa H-, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o R^{1}-(CH_{2})_{m}- (poseyendo R^{1} y m los significados indicados anteriormente),
- p
- significa 0 ó 1,
- R^{5}
- significa H - o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- R^{6}
- significa H-, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, que puede portar hasta tres restos iguales o diferentes del grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, CF_{3}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, F o Cl, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos alquilo iguales o diferentes con 1 a 4 átomos de carbono, o pudiendo estar substituidos uno o dos enlaces sencillos C-C en el anillo por un doble enlace C=C, o pudiendo estar condensado un anillo de fenilo, bicicloalquilo con 7 a 12 átomos de carbono o tricicloalquilo con 10 átomos de carbono, o
- R^{4} y R^{6}
- significan conjuntamente un grupo etileno o propileno,
- R^{7}
- significa H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, que puede portar hasta tres restos iguales o diferentes del grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, CF_{3}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, F o Cl, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que puede portar hasta cuatro restos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono iguales o diferentes,
- R^{8}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
E:
q = 0 ó
1
D:
donde
- R^{9}
- H o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
- R^{10}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- R^{11}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
- X
- O, S, -NR^{12} (R^{12} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono),
- Y
- -N= o -CR^{13}= (R^{13} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, Cl, CF_{3},
- Z
- -N= o -CR^{13}=,
así como sus sales con ácidos
compatibles desde el punto de vista
fisiológico.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para el empleo en el combate de enfermedades.
3. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para la obtención de medicamentos contra:
- -
- enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa directa o indirectamente en la acción proteolítica de trombina,
- -
- enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa en el activado, dependiente de trombina, de receptores y transducciones de señal,
- -
- enfermedades que van acompañadas de con estimulación o inhibición de expresiones génicas en células corporales,
- -
- enfermedades que se basan en la acción mitógena de trombina,
- -
- enfermedades que se basan en una modificación de contractilidad y permeabilidad de células epiteliales,
- -
- episodios tromboembólicos dependientes de trombina,
- -
- coagulación intravasal diseminada,
- -
- reoclusión y para acortar el tiempo de reperfusión en el caso de comedicación con trombolíticos,
- -
- la aparición de reoclusión temprana y más tarde restenosis tras PTCA,
- -
- la proliferación, dependiente de trombina, de células musculares lisas,
- -
- la acumulación de trombina activa en ZNS,
- -
- el crecimiento tumoral, así como contra la adhesión y metástasis de células tumorales.
4. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para la obtención de medicamentos contra:
- -
- enfermedades cuyo mecanismo patológico se basa directa o indirectamente en la acción proteolítica de quininogenasas, en especial calicreína,
- -
- enfermedades inflamatorias, como asma, pancreatitis, rinitis, artritis, urticaria, y otras enfermedades inflamatorias internas.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para el revestimiento de superficies.
6. Compuestos que contienen un fragmento
estructural de la fórmula
donde E y D poseen el significado
indicado en la reivindicación
1.
7. Compuestos de las fórmulas IIa y IIb
IIaA---B---E---D---CN
IIbA---B---E---D---CSNH_{2}
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