ES2221075T3 - Procedimiento de preparacion de 4''-desoxieritromicinas a y b. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 4''-desoxieritromicinas a y b.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 4¿-desoxieritromicinas que tienen la fórmula: **(Fórmula)** en la que R es H u OH, Rp es H o acetilo, y R1 es H o alquilo inferior; el método comprende: (a) tratar una solución, en un disolvente miscible en agua distinto de un alcohol, de un compuesto de partida que tiene la fórmula: **(Fórmula)** en la que R es H u OH, y R1 es H o alquilo inferior, con H3PO2, una base orgánica y 4, 4¿-azobis-(ácido 44 cianovalérico); y (b) desacetilar opcionalmente el grupo 2¿-acetilo.
Description
Procedimiento de preparación de
4''-desoxieritromicinas A y B.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
4''-desoxieritromicinas A y B, que tienen uso como
sustancias intermedias en la preparación de agentes procinéticos
gastrointestinales.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (E),
son bien conocidas y potentes
agentes antibacterianos, usados ampliamente para tratar y prevenir
las infecciones
bacterianas.
Un derivado de eritromicina desarrollado
recientemente que tiene la fórmula:
se ha descrito como un agente
procinético que tiene uso en el tratamiento de los trastornos de la
movilidad gastrointestinal (P.A. Lartey y col., J. Med. Chem., 38:
1793-1798 (1995); R. Faghih y col., solicitud PCT WO
9313780, publicada el 22 de julio de 1993). La preparación del
compuesto anterior requiere la preparación de un compuesto
intermedio denominado 4''-desoxieritromicina
B.
En el procedimiento para la desoxigenación de las
eritromicinas, el grupo hidroxilo 4'' es inicialmente derivado a
tionocarbonato. Esto requiere la protección previa del grupo
hidroxilo 2' más reactivo en forma de acetato. Consecuentemente, el
producto desoxigenado intermedio es un
2'-O-acetato. La desoxigenación en
la posición 4'' de la eritromicina con la ayuda de
azobis(isobutironitrilo) (AIBN) ha sido publicada por T. Sato
y col., Heterocycles, 42: 499 (1996).
Un método mejorado y más eficaz para la
preparación de compuestos de eritromicina
4''-desoxigenados aseguraría una síntesis más eficaz
y más ampliamente disponible de los agentes procinéticos
deseados.
La presente invención describe un procedimiento
eficaz para la preparación de
4''-desoxieritromicinas A y B, que tienen utilidad
como sustancias intermedias en la preparación de agentes
procinéticos de eritromicina, tales como el descrito por Lartey
(op. cit.) y su análogo de eritromicina A. El tratamiento de
las sustancias de partida,
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicinas
A y B, con el iniciador radical 4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico) (ACVA) y ácido hipofosforoso en un
disolvente miscible en agua distinto de un alcohol lleva a cabo la
4''-desoxigenación y la subsecuente eliminación del
2'-O-acetato proporciona los
productos deseados con altos rendimientos. En una realización
preferida, el tratamiento de las sustancias de partida,
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicinas
A y B, con el iniciador radical ACVA y ácido hipofosforoso en una
solución etanólica lleva a cabo la
4''-desoxigenación y la eliminación del
2'-O-acetato y proporciona los
productos deseados con altos rendimientos. El procedimiento de la
invención ofrece una seguridad significativa y ventajas en la
eliminación del reactivo sobre el procedimiento de Lartey y col.,
citado anteriormente, que utiliza un reactivo de estaño.
Un aspecto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de
4''-desoxieritromicinas que tienen la fórmula:
en la que R es H u OH, Rp es H o
acetilo, y R^{1} es H o alquilo
inferior;
el método comprende:
(a) tratar una solución, en un disolvente
miscible en agua distinto de un alcohol, de un compuesto que tiene
la fórmula:
en la que R es H u OH, y R^{1} es
H o alquilo inferior, con H_{3}PO_{2}, una base orgánica y
4,4'-azobis-(ácido 4-cianovalérico);
y
(b) desacetilar opcionalmente el grupo
2'-acetilo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que R es H u OH, y R^{1} es
H o alquilo
inferior;
el método comprende:
(a) tratar una solución alcohólica de un
compuesto que tiene la fórmula:
en la que R es H u OH, y R^{1} es
H o alquilo inferior, con H_{3}PO_{2}, y una base orgánica y
4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico).
El término "alquilo inferior" se usa en el
presente documento para referirse a radicales de alquilo que tienen
de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo
inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, y similares.
En el procedimiento de la invención, se trata una
solución del derivado 2'-O-acetilado
de eritromicina, el compuesto de partida en la etapa (a) anterior,
en un disolvente miscible en agua distinto de un alcohol, con
H_{3}PO_{2}, una base orgánica y ACVA para proporcionar un
derivado 2'-O-acetilado de
4''-desoxieritromicina que, seguidamente, se
desacetila opcionalmente mediante métodos conocidos en la técnica
para proporcionar el derivado de
4''-desoxieritromicina. En una realización
preferida, se trata una solución alcohólica del compuesto de
partida en la etapa (a) con H_{3}PO_{2}, una base orgánica y
ACVA para proporcionar el derivado de
4''-desoxieritromicina deseado en una etapa.
Los ejemplos de disolventes miscibles en agua que
pueden usarse en el procedimiento incluyen dioxano, acetonitrilo,
triglima, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de los mismos.
En una realización preferida, cada disolvente puede usarse
independientemente; un disolvente, preferentemente etanol, puede
usarse al comienzo de la reacción y otro, preferentemente metanol,
añadirse en las últimas etapas de la reacción.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura de reflujo, es decir, entre, aproximadamente, 60ºC a,
aproximadamente, 95ºC. Generalmente, la reacción en la solución
alcohólica se lleva a cabo a una temperatura entre, aproximadamente,
60ºC a, aproximadamente, 82ºC.
La base orgánica usada puede ser trietilamina,
N-etilpiperidina,
N-metilpiperidina, o piridina. La reacción también
puede llevarse a cabo con una sal del ácido hipofosforoso y
N-etilpiperidina, denominada hipofosfito de
N-etilpiperidina. Las cantidades de ácido
hipofosforoso y de la base, o de hipofosfito de
N-etilpiperidina, pueden estar, independientemente,
entre 10 a 20 equivalentes (en relación a 1 equivalente de
sustancia de partida), y el ACVA utilizado puede estar entre 0,1 y
1,0 equivalentes, en base a 1 equivalente del compuesto de partida.
La reacción puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de una
base adicional tal como NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3}, que puede
estar presente en cantidades entre, aproximadamente, 0 a 1,0
equivalentes. El tiempo requerido para el consumo completo de la
sustancia de partida puede variar dependiendo de la combinación
particular de disolventes, las concentraciones, el ritmo de la
adición de los reactivos y la temperatura y, típicamente, está
entre, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 24 horas, pero,
preferentemente, aproximadamente, 4 a, aproximadamente, 12
horas.
El 4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico) posee ventajas sobre otros
iniciadores radicales tales como azobis(isobutironitrilo)
(AIBN) y azobis(ciclohexancarbonitrilo) (ACCN) en el sentido
en que es hidrosoluble y también en que la reacción iniciada del
radical puede llevarse a cabo a temperaturas inferiores. La
solubilidad en agua del iniciador tiene una ventaja particular ya
que esta propiedad permite al iniciador separarse del producto
4''-desoxigenado insoluble en agua mediante
partición de base acuosa. Los disolventes alcohólicos empleados en
el procedimiento también tienen las ventajas de la solubilidad en
agua, toxicidad baja y eliminación fácil del producto. Otros
iniciadores radicales libres e hidrosolubles que pueden usarse son
dihidrocloruro de
2,2'-azobis[2-(imidazolin-2-il)
propano] (AIBP) y dihidrocloruro de
2,2-azobis(amidinopropano) (ABAP). Estos
iniciadores pueden disolverse en otros disolventes miscibles en
agua tales como dioxano, acetonitrilo, triglima y similares. Sin
embargo, el porcentaje de conversión y los rendimientos del
producto aislado no son tan deseables como los obtenidos con
ACVA.
En una realización del procedimiento de la
invención, R en el compuesto de partida es H. En otra realización
del procedimiento de la invención, R en el compuesto de partida es
OH.
En una realización preferida de la invención, el
disolvente es metanol, etanol o isopropanol y se hacen reaccionar de
0,1 a 1,0 equivalentes de ACVA, 10 a 20 equivalentes de
H_{3}PO_{2} y 10 a 20 equivalentes de trietilamina con 1
equivalente de la sustancia de partida.
En una realización más preferida del
procedimiento, se hacen reaccionar 0,5-0,8
equivalentes de ACVA, 10 equivalentes de H_{3}PO_{2} y 20
equivalentes de trietilamina con 1 equivalente de sustancia de
partida con una combinación de etanol y metanol como disolventes.
El etanol y el metanol pueden usarse como mezcla, normalmente,
aproximadamente, 80 partes de etanol y, aproximadamente, 20 partes
de metanol, o pueden utilizarse en secuencia con el etanol como
primer disolvente y con el metanol añadido más tarde en la
reacción.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin
de ilustrar pero no limitar el procedimiento de la invención. La
sustancia de partida de los ejemplos 1-10 de más
adelante, denominada
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B, se preparó de acuerdo con la solicitud PCT WO9313780, cuyas
partes relevantes se incorporan en el presente documento como
referencia. El análogo de eritromicina A, usado en los ejemplos 11
y 12, se preparó sustituyendo la eritromicina B por la eritromicina
A en ese procedimiento.
Ejemplos
1-10
Se añadió 1 equivalente de ACVA (28 g, 0,1
moles), suministrado por Wako Chemicals, Inc., en una atmósfera de
nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en etanol (1,4 litros). La solución a reflujo
se trató con una mezcla de 13 equivalentes de trietilamina (132 g,
1,3 moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50%
(132 g, 1 mol) en etanol (0,34 litros). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 1-1,5 horas.
Seguidamente, se eliminó el etanol al vacío y se añadió metanol. Se
calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante
4-6 horas. Se eliminaron los alcoholes volátiles al
vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 70%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en etanol (1,4 litros). La solución a reflujo
se trató con una mezcla de 20 equivalentes de trietilamina (202 g,
2 moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50%
(132 g, 1 mol) en etanol (0,34 litros). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 1-1,5 horas.
Seguidamente, se eliminó el etanol al vacío y se añadió metanol. Se
calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante
4-6 horas. Se eliminaron los alcoholes volátiles al
vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 88%).
Se calentó una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g ,0,1 moles) en etanol (1,4 litros) a 65ºC durante 18 a 20
horas. Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05 moles), en
una atmósfera de nitrógeno, se calentó la solución a reflujo y,
seguidamente, se trató con una mezcla de 20 equivalentes de
trietilamina (202 g, 2 moles) y 10 equivalentes de ácido
hipofosforoso acuoso al 50% (132 g, 1 mol) en etanol (0,34 litros).
Se calentó la reacción a reflujo durante 1-1,5
horas. Se eliminó el etanol al vacío y el residuo se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10%
y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró (rendimiento: 65%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en etanol (1,4 litros). La solución a reflujo
se trató con una mezcla de 13 equivalentes de trietilamina (132 g,
1,3 moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50%
(132 g, 1 mol) en etanol (0,34 litros). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 1-1,5 horas. Se condensó
el etanol al vacío hasta 1/3 del volumen y se añadió metanol (0,5
litros). Se calentó la mezcla a 45ºC durante 10-15
horas. Se eliminaron los alcoholes volátiles al vacío y se extrajo
el residuo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3}
acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
(rendimiento: 85%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en etanol (1,4 litros). La solución a reflujo
se trató con 0,5 equivalentes de carbonato potásico (6,9 g, 0,05
moles) y una mezcla de 15 equivalentes de trietilamina (152 g, 1,5
moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50% (132
g, 1 mol) en etanol (0,34 litros). Se calentó la mezcla de reacción
a reflujo durante 18-22 horas. Se eliminó el etanol
al vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 88%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en etanol (1,4 litros). La solución a reflujo
se trató con 0,5 equivalentes de bicarbonato sódico (4,2 g, 0,05
moles) y una mezcla de 15 equivalentes de trietilamina (152 g, 1,5
moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50% (132
g, 1 mol) en etanol (0,34 litros). Se calentó la mezcla de reacción
a reflujo durante 18-22 horas. Se eliminó el etanol
al vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 79%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en una mezcla de etanol y metanol (80: 20, 1,4
litros). La solución a reflujo se trató con 1 equivalente de
bicarbonato sódico (8,4 g, 0,1 moles) y una mezcla de 20
equivalentes de trietilamina (202 g, 2 moles) y 8 equivalentes de
ácido hipofosforoso acuoso al 50% (106 g, 0,8 moles) en una mezcla
de etanol y metanol (80: 20, 0,34 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 8 horas. Se eliminaron los alcoholes volátiles al
vacío, se añadió metanol (500 ml) y se puso la solución a reflujo
durante otra hora. Se eliminó el metanol al vacío y el residuo se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3}
acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
(rendimiento: 63%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en una mezcla de etanol y metanol (80: 20, 1,4
litros). La solución a reflujo se trató con 0,5 equivalentes de
bicarbonato sódico (4,2 g, 0,05 moles) y una mezcla de 15
equivalentes de trietilamina (152 g, 1,5 moles) y 10 equivalentes de
ácido hipofosforoso acuoso al 50% (132 g, 1 mol) en una mezcla de
etanol y metanol (80: 20, 0,34 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 18-22 horas. Se eliminaron los
alcoholes volátiles al vacío y el residuo se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró (rendimiento: 79%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en una mezcla de etanol y metanol (80: 20, 0,85
litros). La solución a reflujo se trató con una mezcla de 20
equivalentes de trietilamina (202 g, 2 moles) y 10 equivalentes de
ácido hipofosforoso acuoso al 50% (132 g, 1 mol) en una mezcla de
etanol y metanol (80: 20, 0,2 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 10-12 horas. Se eliminaron los
alcoholes volátiles al vacío y el residuo se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró (rendimiento: 63%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (14 g, 0,05
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (87 g, 0,1 moles) en una mezcla de etanol y metanol (80: 20, 1,4
litros). La solución a reflujo se trató con una mezcla de 20
equivalentes de trietilamina (202 g, 2 moles) y 10 equivalentes de
ácido hipofosforoso acuoso al 50% (132 g, 1 mol) en una mezcla de
etanol y metanol (80: 20, 0,34 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 10-12 horas. Se eliminaron los
alcoholes volátiles al vacío y el residuo se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró (rendimiento: 90%).
Ejemplos
11-12
Los ejemplos 11-12 ilustran la
preparación de 4''-desoxieritromicina A.
Se añadieron 0,8 equivalentes de ACVA (11 g, 0,04
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
A (44 g, 0,05 moles) en una mezcla de etanol y metanol (80: 20, 0,7
litros). La solución a reflujo se trató con una mezcla de 20
equivalentes de trietilamina (101 g, 1 mol) y 10 equivalentes de
ácido hipofosforoso acuoso al 50% (66 g, 0,5 moles) en una mezcla
de etanol y metanol (80: 20, 0,2 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 1 hora y, seguidamente, a 60ºC durante
10-14 horas. Se eliminaron los alcoholes volátiles
al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 90%).
Se añadieron 0,5 equivalentes de ACVA (7 g, 0,025
moles), en una atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
A (44 g, 0,05 moles) en etanol (0,7 litros). La solución a reflujo
se trató con una mezcla de 15 equivalentes de trietilamina (76 g,
0,75 moles) y 10 equivalentes de ácido hipofosforoso acuoso al 50%
(66 g, 0,5 moles) en etanol (0,2 litros). Se calentó la reacción a
reflujo durante 18-22 horas. Se eliminó el etanol al
vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el
extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua, se secó (MgSO_{4})
y se concentró (rendimiento: 43%).
El ejemplo 13 ilustra la preparación de
2'-O-acetil-4''-desoxieritromicina
B usando otros disolventes miscibles en agua y otras condiciones de
reacción.
Se añadió ACVA (1,61 g, 5,75 mmoles), en una
atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2'-O-acetil-4''-imidazoliltionocarbonil-eritromicina
B (5 g, 5,75 mmoles) en 50 ml de un disolvente o mezcla de
disolventes miscible en agua usando las condiciones de reacción
establecidas en la tabla 1 más adelante. La solución, calentada a la
temperatura deseada, se trató con una mezcla de trietilamina (7 g,
69 mmoles) y ácido hipofosforoso acuoso al 50% (7,6 g, 57,5 mmoles)
en el disolvente (25 ml). Se calentó la mezcla de reacción durante
1-2 horas y se inactivó con salmuera fría. Se
eliminó el disolvente al vacío y el residuo se extrajo con acetato
de etilo. Se lavó el extracto con NaHCO_{3} acuoso al 10% y agua,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de
4''-desoxieritromicinas que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es H u OH, Rp es H o acetilo, y
R^{1} es H o alquilo inferior;
el método comprende:
(a) tratar una solución, en un disolvente
miscible en agua distinto de un alcohol, de un compuesto de partida
que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es H u OH, y R^{1} es H o alquilo
inferior, con H_{3}PO_{2}, una base orgánica y
4,4'-azobis-(ácido 4-cianovalérico);
y
(b) desacetilar opcionalmente el grupo
2'-acetilo.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula:
en la que R es H u OH, y R^{1} es
H o alquilo
inferior;
el método comprende:
(a) tratar una solución alcohólica de un
compuesto de partida que tiene la fórmula:
en la que R es H u OH, y R^{1} es
H o alquilo inferior, con H_{3}PO_{2}, una base orgánica y
4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico).
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R es H.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el disolvente es dioxano, acetonitrilo,
triglima, o una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R es H.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el disolventes dioxano, acetonitrilo,
triglima, o una mezcla de los mismos.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una
temperatura de, aproximadamente, 60ºC a, aproximadamente, 95ºC
durante un período de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 24
horas.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el disolvente es metanol, etanol,
isopropanol, o una mezcla de los mismos y se hacen reaccionar de 0,1
a 1,0 equivalentes de 4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico), 10 a 20 equivalentes de
H_{3}PO_{2} y 10 a 20 equivalentes de trietilamina con 1
equivalente de sustancia de partida.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que se hacen reaccionar
0,5-0,8 equivalentes de
4,4'-azobis-(ácido 4-cianovalérico),
10 equivalentes de H_{3}PO_{2} y 20 equivalentes de trietilamina
con 1 equivalente de sustancia de partida con una mezcla de etanol
y metanol.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una
temperatura de, aproximadamente, 60ºC a, aproximadamente, 82ºC
durante un período de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 24
horas.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la base orgánica es trietilamina.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R es OH.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R es OH.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la base es trietilamina.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el procedimiento se lleva cabo a una
temperatura de, aproximadamente, 60ºC a, aproximadamente, 82ºC
durante un periodo de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 24
horas.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el disolvente es metanol, etanol,
isopropanol, o una mezcla de los mismos y se hacen reaccionar de
0,1 a 1,0 equivalentes de 4,4'-azobis-(ácido
4-cianovalérico), 10 a 20 equivalentes de
H_{3}PO_{2} y 10 a 20 equivalentes de trietilamina con 1
equivalente de sustancia de partida.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que se hacen reaccionar
0,5-0,8 equivalentes de
4,4'-azobis-(ácido 4-cianovalérico),
10 equivalentes de H_{3}PO_{2} y 20 equivalentes de
trietilamina con 1 equivalente de sustancia de partida con una
combinación de etanol y metanol como disolventes.
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