ES2221237T3

ES2221237T3 - Compuestos sustituidos de difenil-indanona, indano e indol y sus analogos, utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular anormal.

Info

Publication number: ES2221237T3
Application number: ES98966732T
Authority: ES
Inventors: Carlo Brugnara; Jose Halperin; Rudolf Fluckiger; Emile M. Bellott, Jr.; Richard John Lombardy; John J. Clifford; Ying-Duo Gao; Reem M. Haidar; Eugene W. Kelleher; Adel M. Moussa; Yesh P. Sachdeva; Minghua Sun; Heather N. Taft
Original assignee: Nuchem Pharmaceuticals Inc; Boston Childrens Hospital; Harvard University
Current assignee: Nuchem Pharmaceuticals Inc; Boston Childrens Hospital; Harvard University
Priority date: 1997-11-20
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2018-11-20
Also published as: EP1047411A4; IL136227A0; AU745639B2; CN1306422A; MXPA00005036A; EP1047411B1; BR9815576A; JP2001523709A; ATE259222T1; WO1999026611A1; IL136227A; AU745639C; JP4009062B2; AU2448399A; EP1047411A1; DE69821652T2; HK1032357A1; DE69821652D1; NZ505279A; CA2310750A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): **(Fórmula)** o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, el enlace - - - designa un enlace simple o doble en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; X es C o N; Y está ausente, es alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) o alquinilo (C1-C6) R1 está ausente, es H, -OR, -SR, -O-C(O)R, -S-C(O)R, -O-C(S)R, -S-C(S)R, o cuando se toma con R2 es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros R2 está ausente o es -H;R3 está ausente o es -H;R4 es -H, -OR¿, -SR¿, -NR¿2, -CN, -NO2, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R¿, -C(S)-R¿, -C(O)OR¿, -C(S)OR¿, -C(O)SR¿, -C(S)SR, -C(O)NR¿2 o -C(S)NR¿2 cada R5, R6 y R7 es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R¿, , -OR¿, -SR¿, , -NR¿2, -ONR¿2, -SNR¿2, -NO2, -CN, -C(O)R¿, -C(S)R¿, -C(O)OR¿, -C(O)SR¿, -C(S)OR¿, C(O)W, C(O)NR¿2, -C(S)NR¿2, -C(O)NR¿(OR), -C(S)NR¿(OR¿); -C(O)NR¿(SR¿), -C(S)NR¿(SR¿), -CH(CN)2, -CH[C(O)R¿]2, -CH[C(S) R¿]2, -CH[C(O)OR¿]2, -CH[C(S)OR¿]2, CH[C(O)SR¿)2, y -CH[C(S)SR¿]2; con las siguientes excepciones: Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 es - OH, R2 R3 y R4 es H, Y está ausente, entonces por lo menos uno de R5, R6 y R7, es otro diferente a H; o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y está ausente, R3 y R4 son H, entonces por lo menos uno de R5, R6 y R7 es otro diferente a H; o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomado juntos son = O, Y está ausente, R3 y R4 son H, m = 0, n = 1 y R5 es H, entonces R6 no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1, R2, R3 y R4 son H, Y - está ausente, entonces (a) al menos uno de R5, R6 o R7 es otro diferente a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R5 y R6 no son ambos -NH2 (para) u -OH (para); o o Cuando - - - es un enlace doble, X es , C, R1 y R4 son H, R2, R3 e Y están ausentes, entonces(a) al menos uno de R5, R6 o R7 es otro diferente a H; y (b) si m = 0, n = 1, y R5 es H, entonces R6 no es -OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y es CH2, R3 y R4 son H, m = 0, y n = 1, entonces R5 y R6 no son ambos -OH (para); o o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y está ausente, R3 es H, R4 es -C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R5 es H, entonces R6 no es -OH (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 es -OH, R2 R3 y R4 son H, Y está ausente, m = 0, n = 1, y R5 es H.

Description

Compuestos sustituidos de difenil-indanona, indano e indol y sus análogos, útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal.

1. Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos aromáticos que son inhibidores específicos, potentes y seguros del canal de potasio, activado por Ca^{2+} (canal de Gardos), de eritrocitos y/o de la proliferación celular de mamíferos. Los compuestos se pueden usar para reducir la deshidratación de eritrocitos falciformes y/o retrasar la ocurrencia de eritrocitos falciformes, o su deformación in situ, como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de la anemia de células falciformes. Los compuestos también pueden ser usados para inhibir in situ la proliferación de células de mamíferos como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por la proliferación anormal de células.

2. Antecedentes de la presente invención

La anemia de células falciformes ha sido conocida en el África Occidental durante varios siglos. La anemia de las células falciformes y la existencia de la hemoglobina falciforme (HbS) fue la primera enfermedad genética en ser comprendida al nivel molecular. Es reconocida hoy como el resultado morfológico y clínico de una sustitución de glicina por valina en la posición Nº 6 de la cadena de la beta globina (Ingram, 1956, Nature 178:792-794). El origen del cambio de aminoácidos y del estado de enfermedad es consecuencia de una sustitución simple de un nucleótido (Marotta et al., 1977, J. Biol. Chem. 25Z:5040-5053).

La fuente más importante de morbilidad y mortalidad de pacientes que padecen la anemia de células falciformes es la oclusión vascular causada por las células falciformes, la que causa episodios repetidos de dolor en forma tanto aguda como crónica y también causa el daño paulatino de órganos con el paso del tiempo. Ha sido reconocido y aceptado que la deformación y distorsión de los eritrocitos de las células falciformes por la desoxigenación completa es causada por la polimerización y gelación intracelular de la hemoglobina falciforme, hemoglobina S (HbS, por las siglas de su expresión inglesa, Sickle Hemoglobin). El fenómeno está bien revisado y discutido por Eaton & Hofrichter, 1987, Blood 70:1245. La gelatina intracelular y la polimerización de la HbS pueden ocurrir en cualquier momento durante el recorrido del eritrocito a través de la vasculatura. Por lo tanto, los eritrocitos, en los pacientes con anemia de células falciformes que no contiene ninguna hemoglobina S polimerizada, pueden pasar a los pulmones a través de la microcirculación y regresar sin volverse falciformes, pero lo pueden hacer en las venas o en los vasos capilares.

La probabilidad de cada uno de estos eventos está determinada por el tiempo de demora en la gelación intracelular en comparación con la duración apropiada del recorrido por el vaso capilar (Eaton et al., 1976, Blood 47:621). A su vez, el tiempo de demora es dependiente del estado de oxigenación de la hemoglobina, con la desoxigenación acortando el tiempo de demora. Por lo tanto, si es termodinámicamente imposible que la gelación intracelular tenga lugar, o si el tiempo de demora a las presiones venosas del oxígeno es mayor que aproximadamente 15 segundos, no ocurrirá la aparición falciforme de las células. Por otra parte, si el tiempo de demora está entre aproximadamente 1 y 15 segundos, los glóbulos rojos probablemente sufrirán la aparición falciforme en las venas. Sin embargo, si el tiempo de demora es menor que aproximadamente 1 segundo, los glóbulos rojos sufrirán aparición falciforme dentro de los vasos capilares.

Para los glóbulos rojos que sufren la aparición falciforme dentro de los vasos capilares, existen varios eventos posibles consiguientes, extendiéndose desde ningún efecto sobre el tiempo de tránsito, a la oclusión transiente del vaso capilar, a una obstrucción más permanente que puede resultar en isquemia o infartación de las células circundantes, y en última instancia en la destrucción de los glóbulos rojos.

Ha sido reconocido mucho tiempo que el citoplasma del eritrocito normal comprende agua aproximadamente en un 70%. El agua atraviesa una membrana normal de eritrocito en milésimas de segundo; sin embargo, la pérdida del agua celular causa un aumento exponencial de la viscosidad del citoplasma ya que la concentración media de la hemoglobina celular (MCHC, por las siglas de su expresión inglesa, Mean Cell Hemoglobin Concentration) aumenta por encima de aproximadamente 32 g/dl. Debido a que la viscosidad del citoplasma es un determinante muy importante de la deformabilidad de los eritrocitos, y de la formación falciforme, la deshidratación del eritrocito tiene enorme consecuencias reológicas y patológicas. Por lo tanto, los mecanismos fisiológicos que mantienen el contenido de agua de los eritrocitos normales, así como las condiciones patológicas que causan la pérdida del agua de los eritrocitos en la circulación de la sangre, son ambas de importancia crítica. No resulta sorprendente, que la regulación de la deshidratación de los eritrocitos haya sido reconocida como un enfoque terapéutico importante para el tratamiento de la anemia de células falciformes. Debido a que el agua celular seguirá a cualquier cambio osmótico en la concentración intracelular de iones, el mantenimiento de la concentración de potasio de los glóbulos rojos es de especial importancia (Stuart and Ellory, 1988, Brit J. Haematol. 69:1-4).

Han sido ensayados con éxito limitado muchos intentos y enfoques para tratar terapéuticamente las células falciformes deshidratadas (y por lo tanto, para reducir la polimerización de la hemoglobina S bajando la osmolalidad del plasma), incluyendo los siguientes enfoques: infusión intravenosa de agua destilada (Gye et al., 1973, Am. J. Med. Sci. 265:267-277); administración de hormona antidiurética vasopresina con alta ingesta de fluidos y restricción de sal (Rosa et al., 1980, M. End. J. Med. 303:1138-1143; Charache and Walker, 1981, Blood 58:892-896); uso de monensina para incrementar el contenido de cationes en las células falciformes (Clark et al., 1982, J. Clin. Invest. 70:1074-1080; Fahim and Pressman, 1981, Life Sciences 29:1959-1966), administración intravenosa de citrato de cetiedilo (Benjamin et al.., 1986, Blood 67:1442-1447; Berkowitz y Orringer, 1984, Am.. J.. Hematol. 17: 217-223; Stuart et al.., 1987, J.. Clin. Pathol. 40: 1182-1186); y el uso de oxpentifilina (Stuart et al., 1987, J. Clin. Pathol. 40:1182-1186).

Otro enfoque para el tratamiento terapéutico de células falciforme deshidratadas involucra la administración de imidazol, nitroimidazol y agentes antimicóticos basados en triazol como Clotrimazol (véase la patente de los EE.UU. Nº 5.273.992 asignada a Brugnara et al.). Se ha demostrado que el clotrimazol, un agente antimicótico que contiene imidazol, es un potente inhibidor específico del canal de Gardos de eritrocitos normales y falciformes, y previene la deshidratación dependiente de Ca^{2+} de células falciforme tanto in vitro como in vivo (Brugnara et al., 1993, J. Clin. Invest.. 92:520-526; De Franceschi et al., 1994, J. Clin. Invest. 93:1670-1676). Cuando se combina con un compuesto que estabiliza la oxiconformación de la HbS, el Clotrimazol induce una reducción aditiva en el tasa de atascamiento de un filtro de microporos y podría atenuar la formación de células irreversiblemente falciformes (Stuart et al., 1994, J. Haematol. 86:820-823). Se cree que otros compuestos, que contengan un resto heteroarilo análogo al imidazol, útiles en la reducción de la deshidratación de eritrocitos falciformes vía la inhibición del canal de Gardos, incluyen al miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol, Cada uno de estos compuestos es un antimicótico conocido. Se ha encontrado que otros complejos que contengan imidazol son incapaces de inhibir el canal de Gardos y de prevenir la pérdida de potasio.

Como se puede ver de la discusión anterior, la reducción de la deshidratación de los eritrocitos falciformes vía el bloqueo del canal de Gardos es un enfoque terapéutico firme para el tratamiento y/o prevención de la anemia de células falciformes. Los compuestos, capaces de inhibir el canal de Gardos como medio de reducir la deshidratación de células falciformes, son muy deseables y son, por lo tanto, un objeto de la presente invención.

La proliferación celular es una parte normal de la existencia de los mamíferos, necesaria para la vida misma. Sin embargo, la proliferación celular no siempre es deseable, y ha sido demostrado recientemente que constituye la raíz de muchas enfermedades con peligro de muerte como cáncer, ciertos trastornos de piel, enfermedades inflamatorias, condiciones fibroides y condiciones arterioscleróticas.

La proliferación celular está en crítica dependencia en función del movimiento ordenado de iones a través de diversos compartimentos celulares, y está asociada a la síntesis de ADN. La ligazón de factores de crecimiento de polipéptidos específicos a receptores específicos, en células detenidas en su crecimiento, provoca una serie de señales iónicas tempranas que son críticas en la cascada de eventos mitogénicos, que finalmente dan como resultado la síntesis de ADN (Rozengurt, 1986, Science 234:161-164). Éstas incluyen (1) un aumento rápido en el Ca^{2+} sistólico, principalmente debido a una liberación rápida del Ca^{2+} de reservas intracelulares; (2) influjo capacitativo de Ca^{2+} en respuesta a la apertura del Ca^{2+}, enlazado a ligandos y sensible a la hiperpolarización, de los canales de Ca^{2+} en la membrana del plasma, el que contribuye adicionalmente al aumento de la concentración del Ca^{2+} intracelular (Tsien and Tsien, 1990, Annul. Rev. Cell Biol. 6:715-760; Peppelenbosch et al., 1991, J. Biol. Chem. 266:19938-19944); y (3) la activación de canales K^{+}, dependientes del Ca^{2+}, en la membrana del plasma con una conductancia aumentada del K^{+} y una hiperpolarización de la membrana (Magni et al., 1991, J. Biol. Chem. 261:9321-9327). Estos cambios iónicos tempranos, inducidos por mitógenos, tomando en consideración los eventos críticos en los vías de transducción de señales, son metas terapéuticas potentes para la inhibición de la proliferación celular en células normales y malignas.

Un enfoque terapéutico del tratamiento de enfermedades, caracterizadas por una proliferación celular no deseada o anormal, vía alteración de los flujos iónicos relacionada con señales mitogénicas tempranas, involucra la administración de Clotrimazol, Como se discutió anteriormente, el Clotrimazol se ha demostrado que inhibe el canal de potasio, activado por Ca^{2+}, de los eritrocitos. Además, el Clotrimazol inhibe los mecanismos de influjo de voltaje y ligando, estimulados por Ca^{2+}, en células nucleadas (Villalobos et al., 1992, FASEB J. 6:2742-2747; Montero et al., 1991, Biochem. J. 277:73-79) e inhibe la proliferación celular tanto in vitro, como in vivo (Benzaguen et al., 1995, Nature Medicine 1:534-540). Recientemente, se ha demostrado que el Clotrimazol y otros agentes antimicóticos, conteniendo imidazol, son capaces de inhibir los canales de potasio, activados por Ca^{2+}, en el tratamiento de la arteriosclerosis (patente de los EE.UU. Nº 5.358.959 a nombre de Halperin et al..), tan bien como los otros trastornos caracterizados por la proliferación celular no deseada o anormal.

Como se puede ver de la discusión anterior, la inhibición de la proliferación celular de mamíferos vía la alteración de flujos iónicos relacionados con señales mitogénicas tempranas es un enfoque terapéutico potente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, caracterizadas por una proliferación celular no deseada o anormal. Los compuestos capaces de inhibir la proliferación celular de mamíferos son muy deseables y, por lo tanto, son también un objeto de la presente invención.

Ciertos compuestos que se encuentran dentro del alcance de la fórmula estructural (I) definida en lo adelante, ya están revelados per se en el estado anterior de la técnica. Sin embargo, no ha sido informada ninguna actividad biológica para estos compuestos.

Por ejemplo, Miller et al (J Am Chem Soc, 93 (3), 649-656 (1971)) han revelado la 3,3-difenil-1-indanona en estudios que se relacionan con la termólisis de indanos sustituidos, y migraciones sigmatrópicas de fenilos e hidrógeno. Johnston et al (Tetrahedron. 30 4059-4064 (1974)) han revelado a la 3,3-difenil-1-indanona en estudios que se relacionaban con el comportamiento de cloruros de \beta-fenil-propionil, \beta,\beta-difenil-propionil y \beta,\beta,\beta-trifenil-propionil en anisol y algunos otros disolventes aromáticos, catalizados por cloruro de aluminio. Manning et al (Chemical Abstracts 94:102538q (1981)) han revelado a los 1,1-difenil-indano y 1-(fenil-p-sustituido)-1-fenil indano, en los que para sustituyentes son OMe, CN o Br, en estudios que se relacionan con reordenamientos sigmatrópicos de 1,1-difenil-indanos y con la aptitud migratoria de la migración del arilo en estados normal y excitados. Stranes et al (Chemical Abstracts 94:43555b (1968)) ha revelado la formación de 1,1-difenil-indano en estudios relacionando la oxidación de 4,4,4-trifenil-butanol con tetra-acetato de plomo. Koelsch et al (Chemical Abstracts 55 9360d y 9360e (1961)) han revelado la formación de 3-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-1-indanona, 3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-1-indanona y etil-3-(p-hidroxifenil)-3-fenil-1-indanona en estudios que se relacionan con las propiedades electrofílicas de carboxilato de 3-etil -fenil-1-indona-2. La especificación de patente de los EE.UU. Nº 3.546.165 ha revelado el uso de 1,1-bis-(4-hidroxi-fenil)indano en la preparación de polímeros. 3,3-difenil-indolina ha sido revelada por Isobe et al (Chemical Abstracts 81 77766j (1974)) en estudios que se relacionan con la preparación de indolinas por la desulfurización fotoquímica de indona-2-tionas. Como se dijo antes, ninguno de los anteriores compuestos revelados han sido ensayados para determinar su actividad biológica.

3. Sumario de la presente invención

Éstos y otros objetos son proporcionados por la presente invención, que en un aspecto proporciona una clase de compuestos orgánicos que son inhibidores potentes, selectivos y seguros del canal de potasio, activado por Ca^{2+}, de eritrocitos, particularmente eritrocitos falciformes, y/o de la proliferación celular de mamíferos. Los compuestos en general son 3,3-difenil indanona, indano o compuestos de indol (3 H), sustituidos, o sus análogos. En una realización ilustrativa, los compuestos capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular de mamíferos de acuerdo con la presente invención son compuestos que tienen la fórmula estructural (I). La presente invención por lo tanto proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I):

1

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables,

En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

Y está ausente, es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) o alquinil (C_{1}-C_{6})

R_{1} está ausente, es -OR, -SR, =O, =S, =N-OR, -O-C(O)R, -S-C(O)R, -O-C(S)R, -S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2} es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', SR'-, -NR'_{2}, -CN-, NO_{2}-, cicloalquilo (C_{3}- C_{8}), o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)- R', -C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2};

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR', -NR'_{2}, ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR_{2}, -C(S)NR_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR]_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};

cada R es seleccionado independientemente entre el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}), arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} - C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;

los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR' y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometil;

cada R' es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo (C_{1}-C_{6}); y

- - - designa un enlace simple o doble.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos farmacéuticos que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (I) en mezcla con un portador, excipiente o diluyente aceptable farmacéuticamente. Tal composición puede estar preparada para los usos de la presente invención.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para reducir la deshidratación de eritrocitos falciformes y/o retrasar in situ la ocurrencia de la aparición o deformación falciforme de eritrocitos. El medicamento puede entonces ser indicado para uso en un método que supone poner en contacto in situ los eritrocitos falciformes con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I), o su composición farmacéutica, para reducir la deshidratación de eritrocitos falciformes y/o retrasar la ocurrencia de la deformación falciforme de eritrocitos. En una realización preferente, es reducida la deshidratación de células falciformes y es retrasada la deformación de eritrocitos falciformes que están dentro de la vasculatura de microcirculación de un sujeto, impidiendo o reduciendo así la oclusión del vaso y los consiguientes efectos adversos que son comúnmente causados por las células falciformes.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la anemia de células falciformes, en un sujeto, como un ser humano. El medicamento podría entonces ser indicado para uso en un método que supone administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I) o de su composición farmacéutica, a un paciente que sufre de anemia de células falciformes. El paciente puede estar sufriendo de crisis falciforme aguda o episodios crónicos de células falciformes.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento in situ para inhibir la proliferación celular de mamíferos. El medicamento puede entonces ser indicado para uso en un método que supone poner en contacto con una célula de mamíferos in situ con una cantidad al menos de un compuesto de la fórmula (I), o de su composición farmacéutica, eficaz para inhibir la proliferación de las células. El compuesto o su composición podrían actuar citostática, citotóxicamente o por una combinación de ambos mecanismos de inhibición de la proliferación. Las células mamíferas en esta manera incluyen células de músculo liso, vasculares, fibroblastos, células endoteliales, de varios tipos de células precancerígenas y varias tipos de células cancerígenas.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la proliferación celular no deseada o anormal en un sujeto, como un ser humano. El medicamento podría ser indicado para uso en un método que supone administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I) o de su composición farmacéutica, siendo administrado a un sujeto con necesidad de tal tratamiento en una cantidad eficaz de inhibir la proliferación celular no deseado o anormal de mamíferos. El compuesto y/o lo composición puede ser aplicada a nivel local a las células que se proliferan, o puede ser administrado al sujeto sistémicamente. Preferentemente, el compuesto y/o la composición son administrado a un sujeto que tiene un trastorno caracterizado por una proliferación celular no deseada o anormal. Tales trastornos incluyen, pero no son limitados a cáncer, lesiones precancerosas epiteliales, afecciones no cancerosas angiogénicas o arteriosclerosis.

En un aspecto final, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir las enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular no deseada y/o anormal de mamíferos. El medicamento podría ser indicado para usar entonces en un método que supone administrar profiláctica o terapéuticamente una cantidad eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I), o su composición farmacéutica, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Las enfermedades que se caracterizan por la proliferación anormal celular de mamíferos que puede ser tratada o prevenida vía los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibroides y afecciones arterioscleróticas.

La presente invención adicionalmente proporciona un compuesto nuevo de la fórmula (I), como se define anteriormente, con las siguientes excepciones:

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} es H, Y está ausente, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son diferentes a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4} son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son diferentes a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomado juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4} son H, m = 0,
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y - es ausente, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -NH_{2} (para) o -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1} y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y (b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = 0, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4} son H, m = 0, y n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = 0, Y es ausente, R_{3} es H, R_{4} es -C (O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} es -OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y es ausente, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -Br en posición para; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son =N - OR, en lo que R = H, Y es ausente, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H, entonces la sal no puede ser clorhídrica; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es N, R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H, y b) si n = 0 y m son 2, entonces R_{7} sustituyentes no son ambos Br en los posiciones 5 y 7 del resto indol; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es N, R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, m = 0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos NMe_{2} (para) o Me (para); o

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y b) si n = 0, y m = 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, R_{4} es H, m = 0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} es no son ambos Me (para);

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es NH_{2} o OCH_{3}, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H;

Cada R es seleccionado independientemente del grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}), arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;

Los sustituyentes de heterocicloalquilo se selecciona cada uno entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', trihalometilo;

Los sustituyentes de arilo, alcarilo cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)0R', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;

Cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo (C_{1}-C_{6}).

3.1. Definiciones

Como se usan en la presente solicitud, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:

"Alquilo": hace referencia a radical de hidrocarburo de cadena ramificada, saturada, lineal o cíclico. Los grupos alquilos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y análogos. En las realizaciones preferentes, los grupos alquilos son alquilos (C_{1}-C_{6}), con (C_{1} - C_{3}) siendo preferentes particularmente.

"Alquil sustituido:" hace referencia a un radical alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente es reemplazado con otros sustituyentes.

"Heterocicloalquilo:" se refiere un hidrocarburo cíclico saturado en el que uno o más de los átomos de carbono es reemplazado con otro átomo como Si, Ge, N, O, S o P. Típicos grupos heterocicloalquilo incluyen pero no se limitan a morfolino, tiolino, piperidilo, pirrolidinilo, piperazilo, pirazolidilo y análogos. Preferentemente, el grupo heterocicloalquilo contiene 3-8 átomos. En una realización particularmente preferente los heteroátomos son oxígeno, y el grupo heterocicloalquilo es un oxirano de 3-8 miembros, preferentemente 2,3-oxirano o un dioxi-cicloalquilo de 5-8 miembros, preferentemente 1,3-dioxolanilo.

"Heterocicloalquilo sustituido:" hacer referencia a un grupo heterocicloalquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno independientemente son reemplazados cada uno con otros sustituyentes.

"Alquenilo" hace referencia a un radical de hidrocarburo cíclico no saturado de cadena ramificada o lineal, o que tiene al menos un enlace doble carbono - carbono. El radical podría estar tanto en la conformación cis o trans sobre el(los) enlace(s) doble(s). Típicos grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, tert -butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos. En las realizaciones preferentes, el grupo alquenilo es alquenilo (C_{1}-C_{6}), con (C_{1}-C_{3}) siendo particularmente preferente.

"Alquenilo sustituido:" hace referencia a un radical alquenilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con otros sustituyentes independientemente cada uno.

"Alquinilo:" un radical de hidrocarburo cíclico no saturado de cadena ramificada o lineal, o que tiene al menos un enlace triple carbono - carbono. Los grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y análogos. En las realizaciones preferentes, el grupo alquinilo es alquinilo (C_{1}-C_{6}), con siendo (C_{1}-C_{3}) particularmente preferente.

"Alquinilo sustituido:" hace referencia a un radical alquinilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con otros sustituyentes independientemente cada uno.

"Alcoxi": hace referencia a un radical -OR, donde R es alquilo, alquenilo o alquinilo, como se define anteriormente.

"Alcsulfanilo:" hace referencia a un radical -SR, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, como se definió anteriormente

"Arilo": hace referencia a un radical hidrocarburo cíclico no saturado que tiene un sistema de electrones \pi conjugados al que los grupos incluyen, pero ser no limitan a, penta-2,4-dieno, fenilo, naftilo, antracilo, azulenilo, indacenilo, y análogos. En las realizaciones preferentes, el grupo arilo es arilo (C_{5} - C_{20}), siendo (C_{5} - C_{20}) particularmente preferente..

"Arilo sustituido" hace referencia a un radical arilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con otros sustituyentes independientemente cada uno.

"Alcarilo": hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a carbono terminal es reemplazado con un resto arilo. Típicos grupos alcarilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, bencilideno, bencilidino, benzenobencilo, naftenobencilo y análogos. En las realizaciones preferentes, el grupo alcarilo es alcarilo (C_{6}-C_{26}), i.e., el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es
(C_{1}-C_{6}) y el resto arilo es (C_{5}-C_{20}). En las realizaciones particularmente preferentes, el grupo alcarilo es alcarilo
(C_{6}-C_{13}), i.e.., el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C_{1}-C_{3}) y el resto arilo lo es (C_{5}-C_{20}),

"Alcarilo sustituido:" hace referencia a un radical alcarilo en el que uno o más átomos de hidrógeno en el resto arilo del grupo alcarilo independientemente son reemplazados cada uno con otros sustituyentes.

"In situ" hace referencia a, e incluye, "In vivo", "Ex vivo" e "In vitro" ya que estos términos son reconocidos y comprendidos comúnmente por los expertos normales en la técnica. Aún más, la frase "In situ" en su contexto más amplio connotativo y denotativo identifica una entidad, célula o tejido como se encuentra o en su lugar, sin tomar en consideración su origen, su condición, estado o su duración o longevidad en esa ubicación o posición.

4. Descripción breve de los dibujos

La Fig. 1 es un esquema general de reacción para sintetizar ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención; y

La Fig. 2 es un esquema general de reacción para sintetizar ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención.

5. Descripción detallada de la presente invención

Como se discute en la sección de antecedentes, el bloqueo de la deshidratación falciforme, vía inhibición del canal de Gardos, es un enfoque terapéutico potente para el tratamiento y/o prevención de la anemia de células falciformes. Los estudios in vitro han mostrado que Clotrimazol, un agente antimicótico que contiene imidazol, bloquea transporte de K^{+} activado por Ca^{2+}, y la deshidratación celular en eritrocitos falciformes (Brugnara et al., 1993, J. Clin. Invest. 92:520-526). Estudios en un modelo de ratón transgénico para anemia de células falciformes (ratón SAD, Trudel et al., 1991, EMBO J. 11:3157-3165) muestra que la administración oral de Clotrimazol da como resultado la inhibición del canal de Gardos de los glóbulos rojos, el aumento del contenido de k^{+} de los glóbulos rojos, una concentración media de hemoglobina celular reducida (MCHC) y la densidad celular reducida (De Franceschi et al., 1994, J. Clin. Invest. 93:1670-1676). Además, la terapia oral con Clotrimazol produce la inhibición del canal de Gardos y reduce la deshidratación de eritrocitos en pacientes con anemia de células falciformes (Brugnara et al., 1996, J. Clin. Invest. 97:1227-1234). Los otros agentes antimicóticos que inhiben el canal de Gardos in vitro incluyen miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol (patente de los EE.UU. Nº 5.273.992 a nombre de Brugnara et al.). Todos estos compuestos contienen un anillo análogos a imidazol, i.e., un anillo heteroarilo que contiene dos o más nitrógenos.

También como se discute en la sección de antecedentes, la modulación de señales mitogénicas iónicas tempranas e inhibición de la proliferación celular son enfoques terapéuticos potentes para el tratamiento y/o prevención de los trastornos caracterizado por la proliferación celular anormal. Ha sido demostrado que Clotrimazol, además de inhibir el canal de Gardos de eritrocitos, también ajusta señales mitogénicas iónicas e inhibe la proliferación celular tanto in vitro como in vivo.

Por ejemplo, Clotrimazol inhibe in vitro la tasa de proliferación celular de las líneas celulares normales y cancerígenas de una manera revocable y dependiente de la dosis (Benzaquen et al., 1995 1:534-540 Nature Medicine). Clotrimazol también reduce las reservas del Ca^{2+} intracelular y previene el aumento del Ca^{2+} sistólico, que normalmente sigue al estímulo mitogénico aún más, en ratones con enfermedad grave de inmunodeficiencia combinada (SCID, por las siglas de su expresión inglesa, Severe Combined Immunodeficiency Disease) e inoculado con células de melanoma MM-RU humano, la administración diaria de Clotrimazol dio como resultado una reducción importante en el número de metástasis observadas del pulmón (Benzaquen et al.., supra).

Ahora ha sido descubierto que los compuestos indanona, indano e indole 3,3-difenil sustituidos (3-H), tanto como los análogos de estas clases de compuestos, también inhiben el canal de Gardos o la proliferación de eritrocitos y/o células de mamíferos. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una clase de compuestos orgánicos que son capaces de inhibir el canal de potasio (canal de Gardos), activado por Ca^{2+}, o de eritrocitos, particularmente eritrocitos falciformes y/o de inhibir la proliferación de células de mamíferos, particularmente la proliferación de células, inducida por mitógenos, en la preparación de un medicamento y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las actividades de estos compuestos son muy sorprendentes. Es significativo que los compuestos de la presente invención no contienen un resto imidazol o análogo a imidazol. El resto imidazol o análogo a imidazol es bien reconocido como la funcionalidad esencial que subyace a la antimicótico y otras actividades biológicas del Clotrimazol y de los otros agentes antimicóticos antes mencionados.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para reducir la deshidratación de células falciformes y/o retrasar in situ la ocurrencia falciforme de eritrocitos, como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento de la anemia de células falciformes. La administración, por lo menos, de un compuesto farmacológicamente activo de la fórmula (I), o de su composición, a un eritrocito falciforme en una cantidad eficaz para reducir la deshidratación y/o retrasar la ocurrencia falciforme o deformación de las células.

Sin estar unido a cualquier teoría especial, se considera que la administración de los compuestos activos descritos en la presente solicitud en cantidades apropiadas a eritrocitos falciformes in situ causa la inhibición casi completa del canal de Gardos de células falciforme y/o retrasar la ocurrencia falciforme o deformación de las células. En una realización preferente, es reducida la deshidratación de células falciformes y/o retrasada la ocurrencia falciforme en las células falciformes, que están dentro de la vasculatura de microcirculación del sujeto, así reducir o eliminar oclusión de los vasos que es causada comúnmente por las células falciformes.

Basado en parte en la supuesta importancia del canal de Gardos como una meta terapéutica en el tratamiento de anemia de células falciformes, la presente invención también es dirigida al uso de un compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar, o prevenir, la anemia de células falciformes. El medicamento se podría indicar para usar en un método que involucre una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula (I), o en su composición farmacéutica, para administrar a un paciente que sufre la enfermedad de las células falciformes. El medicamento se podría indicar para usar en el tratamiento profiláctico de la anemia de células falciformes para reducir la concentración intracelular y/o la polimerización de HbS y, por lo tanto, así disminuir el momento y la duración falciforme de los glóbulos rojos, y la oclusión de los vasos en la circulación de sangre. El medicamento también se podría indicar para uso terapéutico en pacientes con crisis aguda de células falciformes, y en pacientes que sufran episodios crónicos de células falciformes para controlar tanto la frecuencia, como la duración de las crisis.

Los compuestos de la presente invención son también inhibidores potentes, específicos, de la proliferación celular de mamíferos. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular de mamíferos como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o la prevención de las enfermedades caracterizadas por una proliferación celular, no deseada o anormal. El medicamento entonces se podría indicar para usar en un método que solamente involucra un único paso: la administración in situ de una cantidad eficaz por lo menos de un compuesto farmacológicamente activo de la fórmula (I) a una célula de mamíferos. El compuesto puede actuar citostática, citotóxicamente, o por una combinación de ambos mecanismos para inhibir la proliferación de células. Las células mamíferas curables de esta manera incluyen células de músculo suave, vasculares, fibroblastos, células endoteliales, diversas células precancerígenas y diversas células cancerígenas. En una realización preferente, la proliferación celular es impedida en un sujeto que padece de un trastorno que es caracterizado por proliferación celular, no deseada o anormal. Tales enfermedades son descritas más completamente más adelante.

Basado en parte sobre el papel supuesto de proliferación celular de mamíferos sobre ciertas enfermedades, la presente invención también se dirige al uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades caracterizadas por una proliferación celular anormal. El medicamento entonces se podría indicar para usar en un método que involucre una cantidad eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica, siendo administrado a un paciente que sufre de un trastorno que es caracterizado por una proliferación celular anormal. Aunque no se piensa estar sujeto por cualquier teoría especial, se cree que la administración de una cantidad apropiada, de un compuesto de la fórmula (I), a un sujeto inhibe la proliferación celular modificando los flujos iónicos relacionados con señales mitogénicas tempranas. Tal alteración de los flujos iónicos se piensa es debido a la habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir los canales de potasio de las células, particularmente, el canal de potasio, activado por Ca^{2+}. El medicamento se podría indicar para usar profilácticamente para prevenir la proliferación celular, no deseada o anormal, o se puede usar terapéuticamente para excepcionalmente reducir o detener la proliferación de células. El compuesto, o su formulación farmacéutica, pueden ser aplicados al nivel local a células que se están proliferando para detener o inhibir la proliferación a un tiempo deseado, o puede ser administrado a un sujeto sistémicamente para detener o inhibir la proliferación de células.

Las enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular anormal que pueden ser tratadas o prevenidas por medio de la presente invención incluyen trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos de origen fibroide, trastornos arterioscleróticos y diversos cánceres.

Los trastornos proliferativos de vasos sanguíneos hacen referencia a trastornos angiogénicos y vasculogénicos, resultando en general en una proliferación anormal de vasos sanguíneos. La formación y difusión de vasos sanguíneos, o vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente, tienen papeles importantes en una variedad de procesos fisiológicos como el desarrollo embrionario, formación de corpus luteum, curación de heridas y regeneración de órganos. También juegan un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. Otros ejemplos de trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen la artritis, donde los nuevos vasos sanguíneos de vasos capilares invaden la unión y destruyen los cartílagos, y las enfermedades oculares como retinopatía diabética, donde los nuevos vasos capilares de la retina invaden al vítreo, se destiñen y causan la ceguera y el glaucoma neovascular.

Otro ejemplo de neovascularización anormal es el relacionado con los tumores sólidos. Está ahora establecido que el crecimiento libre de tumores es dependiente de la angiogénesis y que la inducción de angiogénesis por la liberación de factores angiogénicos puede ser un paso importante en la carcinogénesis. Por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF, por las siglas de su expresión inglesa, basic Fibroblast Growth Factor) es liberado por determinadas células cancerígenas y tiene un papel crucial en la angiogénesis del cáncer. La demostración de que ciertos tumores de animales retroceden cuando es impedida la angiogénesis, ha proporcionado las pruebas más imperativas para el papel de la angiogénesis en el crecimiento de tumores. Los otros cánceres que están relacionados con la neovascularización incluyen los hemangioendoteliomas, hemangiomas y el sarcoma de Kaposi.

La proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave es la característica principal de neovascularización. La presente invención es útil en inhibir tal proliferación, y por lo tanto en inhibir o detener totalmente la evolución de la afección angiogénica que dependa completamente o en parte de tal neovascularización. La presente invención es particularmente útil cuando la afección tiene un elemento adicional de proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave que no esté necesariamente relacionado con la neovascularización. Por ejemplo, la soriasis puede adicionalmente involucrar una proliferación de células endoteliales que sea independiente de la proliferación de células endoteliales relacionada con neovascularización. Igualmente, un tumor sólido que requiera de la neovascularización para su crecimiento sostenido podría ser también un tumor de células endoteliales y vasculares del músculo suave. En este caso, el crecimiento de las mismas células tumorales, así como la neovascularización, es impedido por los compuestos descritos en la presente solicitud.

La presente invención es también útil para el tratamiento de trastornos fibroides como la fibrosis y otras complicaciones médicas de la fibrosis que son resultado completamente, o en parte, de la proliferación de fibroblastos. Los estados de salud que involucran fibrosis (diferentes a la arteriosclerosis, discutida más adelante) incluyen la adherencia no deseada de tejidos que resulta de una cirugía o lesión.

Los otros trastornos proliferativos de células que pueden ser tratados por medio de la presente invención incluyen las condiciones arterioscleróticas. La afección de arteriosclerosis es un término usado para describir un engrosamiento y endurecimiento de la pared arterial. Una afección arteriosclerótica tan usada en la presente solicitud representa la arteriosclerosis clásica, arteriosclerosis acelerada, lesiones arterioscleróticas y cualesquiera otras afecciones arterioscleróticas caracterizadas por la proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave, incluyendo las complicaciones vasculares de la diabetes.

La proliferación de células vasculares del músculo suave es una característica patológica principal de la aterosclerosis clásica. Se cree que la liberación de los factores de crecimiento de las células endoteliales estimula la proliferación de músculo suave subintimal que, a su vez, reduce el calibre y bloquea definitivamente la arteria. La presente invención es útil en inhibir tal proliferación, y por lo tanto en retrasar el inicio de, en inhibir la evolución de, o incluso interrumpir la evolución de tal proliferación y la afección arteriosclerótica asociada.

La proliferación de las células vasculares del músculo suave causa la arteriosclerosis acelerada, que es la razón principal para los fracasos de los trasplantes de corazón que no han sido rechazados. Esta proliferación también se cree que es mediada por factores de crecimiento, y puede, en última instancia, dar como resultado la obstrucción de las arterias coronarias. La presente invención es útil en inhibir tal obstrucción y reducir el riesgo de, o incluso de prevenir, tales fracasos.

La lesión vascular también puede dar como resultado la proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave. La lesión puede ser causada por cualquier número de eventos traumáticos o intervenciones quirúrgicas, incluyendo la cirugía vascular y angioplastia de globo. La restenosis es la complicación principal de la angioplastia de globo de las arterias coronarias que han tenido éxito. Se cree que es causada por la liberación de factores de crecimiento como consecuencia de la lesión mecánica de las células endoteliales que revisten las arterias coronarias. Por lo tanto, impidiendo la proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave, los compuestos descritos en la presente solicitud pueden ser usados para retrasar, o incluso evitar, el inicio de la restenosis.

Otras afecciones arterioscleróticas que pueden ser tratadas o prevenidas por medio de la presente invención incluyen enfermedades de las paredes arteriales que involucren la proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo suave, como las complicaciones de la diabetes, la glomerulosclerosis diabética y retinopatía diabética.

Los compuestos descritos en la presente solicitud son también agentes antineoplásicos potentes y son por lo tanto útiles en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir diversas clases de enfermedades neoplásicas. Enfermedades neoplásicas que pueden ser tratadas por medio de la presente invención incluyen, pero no se limitan, el cáncer del tracto biliar; cáncer del cerebro, incluyendo glioblastomas y meduloblastomas; cáncer de mama, cáncer cervical, coriocarcinoma; cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, neoplasmas hematológicos, incluyendo linfocitos agudos y crónicos y leucemia mielógena, múltiples mielomas, leucemias asociadas al SIDA y linfoma de leucemia de células T adultas; neoplasmas intraepiteliales, incluyendo la enfermedad de Bowen, la enfermedad de Paget; cáncer del hígado; cáncer de pulmones; linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin, limfomas de linfocitos; neuroblastomas; cáncer oral, incluyendo carcinoma de células escamosas; cáncer de ovarios, incluyendo los que surgen de células epiteliales, de células estromales (del tejido adherente), de células germinales y mesenquima; cáncer del páncreas; cáncer de próstata; cáncer rectal; sarcomas, incluyendo leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer de piel, incluyendo melanoma, sarcoma de Kaposi, cáncer basocelular y cáncer de células escamosas; cáncer testicular, incluyendo tumores germinales (seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas)), tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer de tiroides, incluyendo adenocarcinoma de tiroides y carcinoma medular; y cáncer renal incluyendo adenocarcinoma y tumor de Wilms.

Los medicamentos preparables de acuerdo con la presente invención son también útiles para los cánceres dependientes de hormonas, y también para los que no son dependientes de hormonas. Son también útiles en los cánceres de próstata y pecho. Son útiles adicionalmente para cepas de cánceres inmunes a fármacos múltiples.

Además de los trastornos especiales enumerados anteriormente, la presente invención es también útil para tratar o prevenir enfermedades dermatológicas incluyendo queloides, escaras hipertróficas, dermatosis seborreica, infección de virus de papilomas (por ejemplo, los que producen verruga vulgaris, verruga plantaris, verruga plan, condilomata, etcétera), eccema y lesiones epiteliales precancerosas como queratosis actínica; otras enfermedades inflamatorias incluyendo glomerulonefritis proliferativa; eritematosis lupus; escleroderma; artritis temporal; tromboangitis obliterante; síndrome de nódulo linfático mucocutáneo; y otras patología mediadas por factores de crecimiento, incluyendo leiomiomas uterinos.

Los medicamentos y los compuestos de la presente invención proporcionan innumerables ventajas en comparación con los agentes comúnmente usados para tratar la anemia de células falciformes y/o trastornos de proliferación celular. Los medicamentos y los compuestos de la presente invención también proporcionan innumerables ventajas respecto al Clotrimazol o a otros agentes antimicóticos en el tratamiento de la anemia de células falciformes y/o trastornos proliferativos celulares. Lo más significativo es que los compuestos de la fórmula (I), tienen una toxicidad reducida si se comparan con Clotrimazol y con otros agentes antimicóticos y, por lo tanto, proporcionan beneficios terapéuticos importantes en los planteamientos clínicos. Por ejemplo, para clotrimazol, es conocido que el resto imidazol es responsable de inhibir en un amplio intervalo las reacciones de isozimas catalizadas por citocrom P-450, las que constituyen sus principales efectos toxicológicos (Pappas & Franklin, 1993, 80:27-35 Toxicology; Matsuura et al., 1991 Biochemical Pharmacology 41:1949-1956). Los compuestos de la presente invención no contienen un resto imidazol o restos análogos al imidazol y, por lo tanto, no pueden compartir la conocida toxicidad del Clotrimazol

5.1. Los compuestos

Los compuestos que son capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular de mamíferos de acuerdo con la presente invención en general son 3,3-difenil indanona sustituidas, indano y compuestos de indole (3 H), así como los análogos de estas clases de compuestos, en los que los átomos situados en las posiciones 1 y 2 del anillo están conectados via un doble enlace.

En una realización ilustrativa, los compuestos capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular de mamíferos de acuerdo con el uso de la presente invención son compuestos que tienen la fórmula estructural (I):

2

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables,

En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

Y está ausente, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) o alquinil (C_{1}-C_{6})

R_{1} está ausente, -OR, -SR, =O, =S, =N-OR, -O-C(O)R, -S-C(O)R, -O-C(S)R, -S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2} es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R')_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};

los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada uno seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR' y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometil

- - - designa un enlace simple o doble.

En los compuestos de la fórmula estructural (I), el enlace entre los átomos en posiciones 1 y 2 del anillo (designadas - - -) pueden ser un simple o doble enlace. Será reconocido por los expertos en la técnica que cuando el enlace es un enlace doble, algunos sustituyentes deben estar ausentes. También será reconocido que la identidad de X también influye sobre la presencia o la ausencia de ciertos sustituyentes. Por lo tanto, debe ser comprendido que cuando X es N y - - - es un enlace doble, R_{1}, R_{2} y R_{3} están ausentes; cuando X es C y - - - es un enlace doble, R_{2} y R_{3} están ausentes. Cuando X es N y - - - es un enlace simple, uno de R_{1} y R_{2} está presente y los demás están ausentes y R_{3} está presente; cuando X es C y - - - es un enlace simple, R_{1}, R_{2} y R_{3} está cada uno presente.

En una realización preferente de la presente invención, los calcógenos en los compuestos de la fórmula (I) son cada uno oxígeno.

En otra realización preferente de la presente invención, los compuestos son ésos de la fórmula estructural (I) en que:

En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{1} está ausente, -OR, =O, =N-OR, -O-C(O)R, o cuando se toma con R_{2} es un oxirano de 3-8 miembros o un oxirano sustituido de 3-8 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2}, cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), o oxiranilo de 3-8 miembros, dioxi-cicloalquilo de 5-8 miembros, -C(O)-R', -C(O)OR', -C(O)NR'_{2}

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -NR'_{2}, -ONR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2},-CH(C(O)OR']_{2},

los sustituyentes oxiranos son cada uno seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2}, -C(O)OR', y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)NR'_{2}, - y trihalometil

- - - designa un enlace simple o doble.

En otra realización preferente, los compuestos son los de la fórmula estructural (I) en que:

En la que: m es 0 ó 1

Cada n es independientemente 0 ó 1

X es C o N;

Y está ausente, es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) o alquinilo (C_{1}-C_{6})

R_{1} está ausente, es H, -OR, =O, =N-OR, -O-C(O)R, o cuando se toma con R_{2} es un oxirano de 3-8 miembros o un oxirano sustituido de 3-8 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR, -NR_{2}, -CN, -NO_{2}, -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NR_{2} o dioxoi-cicloalquilo

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de -R', -F, -Cl o -Br;

cada R es seleccionado independientemente entre el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13}) y alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;

el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R', -C(O)OR', y trihalometil

R' es -H, alquilo (C_{1} - C_{3}), alquenilo (C_{1} - C_{3}) y alquinilo (C_{1} - C_{3}); y / o

- - - designa un enlace simple o doble.

En todavía otra realización preferente, los compuestos son ésos de la fórmula estructural (I) en que:

En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2}, cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};

los sustituyentes de arilo y alcarilo son seleccionados independientemente cada uno entre el grupo que consta de -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometil

- - - designa un enlace simple o doble.

en la que cuando X es C y R_{1} es = O, = S o -OR, por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}, es otro diferente a -R', preferentemente otro diferente a -H, o Y está presente o R_{4}, es otro diferente a -H; y cuando X es N, - - - es un enlace doble y R_{1},R_{2} y R_{3} e Y es ausente, R_{4} es otro diferente a NR'_{2}, preferentemente otro diferente a NH_{2},

En todavía realización preferente, los compuestos son los de la fórmula estructural (I) en la que:

m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C;

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2};

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};

los sustituyentes de arilo y alcarilo son seleccionados independientemente cada uno entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometil

cada R' es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo (C_{1} - C_{6}) y alquinilo (C_{1} - C_{6}); y

- - - designa un enlace simple o doble; y

en la que cuando R_{1} es = O o -OH por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}, es otro diferente a - R', preferentemente otro diferente a -H, o Y está presente o R_{4} es otro diferente a -H.

En todavía otra realización preferente, los compuestos de la fórmula estructural (I) se seleccionan entre el grupo de compuestos expresados a continuación:

3

4

5

50

6

\vskip1.000000\baselineskip

En todavía otra realización preferente, los compuestos de la fórmula estructural (I) se seleccionan entre el grupo de compuestos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.

Las fórmulas estructurales químicas, a las que se refieren en esta solicitud, pueden presentar fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, estereoisomerismo o isomerismo geométrico. Como los dibujos de las fórmulas estructurales dentro de la presente solicitud pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, enetioméricas o geométricas isoméricas posibles, debe ser comprendido que la presente invención abarca cualquiera forma tautomérica, isomérica conformacional, enantiomérica o isomérica geométrica que presenten actividad biológica o farmacológica, como se describe en la presente solicitud.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de ácidos libres, bases libres o sus sales farmacéuticamente eficaces. Tales sales pueden ser preparadas fácilmente tratando un compuesto con un ácido apropiado. Tales ácidos incluyen ácidos inorgánicos como ácidos hidrohalúricos, vía ejemplo y no por limitación, (hidroclorhídrico, hidrobrómico, etcétera.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera.; y ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propanóico, ácido 2-hidroxiacético, ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-oxopropanóico, ácido propandióico, ácido butandióico, etcétera. A la inversa, la sal puede ser convertida en la forma de base libre por tratamiento con el álcali.

Además de los compuestos anteriormente descritos y sus sales aceptables farmacéuticamente, la presente invención puede emplear, cuando sean aplicables, tanto en las formas solvatadas, como no solvatadas, de los compuestos (por ejemplo, formas hidratadas).

Los compuestos descritos en la presente solicitud pueden ser preparados por cualquier proceso, conocido por ser aplicable a la preparación de compuestos químicos. Los procesos apropiados son conocidos en la técnica. Las citaciones preferentes son ilustradas por ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos comercialmente o por procedimientos usuales de la química orgánica. Además, muchos de los compuestos están comercialmente disponibles.

La actividad y la potencia relevantes de un compuesto individual, como agente para afectar la deshidratación o deformación de células falciformes, y/o proliferación celular de mamíferos, pueden ser determinadas usando técnicas usuales. Es preferencial que un compuesto esté sujeto a una serie de ensayos para determinar su actividad farmacológica.

En la mayor parte de los casos, los compuestos activos de la presente invención presentan dos actividades farmacológicas: inhibición del canal de Gardos de eritrocitos e inhibición de la proliferación celular de mamíferos. Sin embargo, en algunos casos, los compuestos de la fórmula (I) pueden presentar solamente una de estas actividades farmacológicas. Cualquier uso y compuestos que se relacionen con un compuesto abarcado por fórmula estructural (I) que presente al menos una de estas actividades farmacológicas es considerado que se encuentra dentro del alcance de la presente invención.

En general, los compuestos activos para uso en la presente invención son los que produzcan la inhibición de al menos unos 25% del canal de Gardos de eritrocitos (medido a aproximadamente 10 \muM) y/o la inhibición de unos 25% de la proliferación celular de mamíferos (medida a aproximadamente 10 \muM), tal como se miden usando ensayos in vitro, comúnmente conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Brugnara et al.., 1993, J.. Biol. Chem. 268 (12): 8760-8768; Benzaquen et al., 1995, 1:534-540 Nature Medicine). Por otra parte o adicionalmente, los compuestos activos para uso en la presente invención tendrán un IC_{50} (es la concentración del compuesto que produciría una inhibición de 50%) de inhibición del canal de Gardos menor que aproximadamente 10 p.m. y/o un ICso para la inhibición de la proliferación celular de menor que aproximadamente 10 \muM, tal como se miden usando ensayos in vitro, comúnmente conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Brugnara et al.., 1993, J.. Biol. Chem. 268 (12): 8760-8768; Benzaquen et al., 1995, 1:534-540 Nature Medicine).

Los compuestos activos representativos para uso de acuerdo con la presente invención son los compuestos del 1 hasta el 20, como se ilustró anteriormente.

En ciertas realizaciones de la presente invención, compuestos que presenten solamente una actividad farmacológica, o un grado muy superior de una de las actividades, pueden ser los preferentes. Por lo tanto, cuando el compuesto se use en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la anemia de células falciformes, o en las composiciones para la reducción de la deshidratación de células falciformes y/o el retraso in situ de la ocurrencia falciforme de eritrocitos o la deformación, es preferente que el compuesto presente una inhibición de canal de Gardos, de al menos unos 75% (medidas en aproximadamente 10 \muM) y/o tenga un IC_{50} de inhibición del canal de Gardos menor que aproximadamente 1 \muM., con una inhibición al menos de aproximadamente 90% y/o una IC_{50} no por menos de aproximadamente 0,1 \muM. para ser preferente particularmente.

Ejemplares de compuestos preferentes para uso en medicamentos de uso en los métodos relacionado con la inhibición del canal de Gardos y de anemia de células falciformes, incluyen los compuestos con números 1, 2, 3, 4, 7, 9, 12, 13 y 14.

Cuando el compuesto se destina a ser usado en medicamentos de tratamiento o prevención de los trastornos, que se caracterizan por una proliferación celular anormal, o en los métodos para la inhibición in situ de la proliferación celular, es preferible que el compuesto presente una inhibición al menos de aproximadamente 75% de la proliferación celular inducida por mitógenos (medida a aproximadamente 10 \muM) y/o siendo particularmente preferentes los que tengan unos IC_{50} de la proliferación celular menor que aproximadamente 3,5 \muM, con una inhibición al menos de aproximadamente 90% y/o un IC_{50} por no menor que aproximadamente 1 \muM.

Ejemplares de compuestos preferentes para uso en medicamentos de inhibición de la proliferación celular de mamíferos, o para el tratamiento o la prevención de las enfermedades caracterizadas por una proliferación celular anormal incluyen los compuestos con números 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20.

Además, los compuestos de la fórmula (I) con las siguientes excepciones son nuevos:

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son otros diferentes a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4} son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, es diferentes a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros diferentes a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -NH_{2} (para) u -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1} y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros diferentes a H; y (b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomado juntos son = 0, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4} son H, m=0, y n=1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomado juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} es H, R_{4} es -C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} es -OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -Br en posición para; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son =N - OR, Y está ausente, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H, entonces la sal no puede ser clorhídrica; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es N, R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H, y b) si n = 0 y m es 2, entonces R_{7} sustituyentes no son ambos Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, R_{4} H, m = 0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} es no son ambos Me (para);

Cada R se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}), arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;

Los sustituyentes de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', trihalometilo;

Los sustituyentes de arilo, alcarilo se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de halógeno,
-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;

Cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo (C_{1}-C_{6}).

Por consiguiente, los siguientes compuestos conocidos son excluidos de la alcance de la presente invención per se:

1. 3,3-difenil-1-indanol

2. 3,3-difenil-1-indanona

3. 3-(p-bromo-fenil)-3-fenil-1-indanona

4. 3-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-1-indanona

5. 3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-1-indanona

6. 1,1-difenil-indano

7. 1,1-bis(p-amino-fenil)indano

8. 1,1-bis(p-hidroxi-fenil)indano

9. 1,1-difenil-indano

10. 1-(p-metoxi-fenil)-1-fenil-indano

11. 1-(p-bromo-fenil)-1-fenil-indano

12. 1-(p-ciano-fenil)-1-fenil-indano

13. 3,3-bis(p-hidroxi-fenil)-2-metilo indanona

14. etilo-3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-hidrindona-2-carboxilato

15. 3-(p-bromo-fenil)-3-fenil-indanola

16. hidrocloruro de éter de 3,3difenil-indanona oxima

17. 3,3-difenil-1-indoleno

18. 3,3-difenil,5,7-dibromo-1-indoleno

19. 3,3-bis(p-N,N-dimetil-amino-fenil)indoleno

20. 3,3-bis(p-metil-fenil)indoleno

21. 3,3-difenil-3H-indol

22. 3,3-difenil-5,7-dibromo-3H-indol

23. 3,3-bis(p-metil-fenil)-3H-indol

24. 3,3-difenil-2-amino-3H-indol

La proliferación incluye los compuestos con los números 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20.

5.2. Formulación y rutas de administración

Los compuestos descritos en la presente solicitud, o sus sales o hidratos de adición aceptables farmacéuticamente, pueden ser administrados a un paciente usando una gran variedad de rutas o modos de administración. Las rutas apropiadas de administración incluyen, pero no se limitan a, inhalación, transdérmica, oral, lineal, transmucosal, intestinal y administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intravenosas.

Los compuestos descritos en la presente solicitud, o sus sales aceptables farmacéuticamente y/o hidratos, pueden ser administrados individualmente, en combinación con otros compuestos de la presente invención, y/o en cócteles combinados con otros agentes terapéuticos. Por supuesto, la elección de los agentes terapéuticos que pueden ser coadministrados con los compuestos de la presente invención dependerá, en parte, de la afección que debe ser tratada.

Por ejemplo, cuando se administra a pacientes que sufren de anemia de células falciformes, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cócteles que contienen agentes usados para tratar dolor, infección, otros síntomas y efectos secundarios comúnmente relacionados con la anemia de células falciformes. Tales agentes incluyen, por ejemplo, analgésicos, antibióticos, etcétera. Los compuestos también pueden ser administrados en cócteles que contienen otros agentes que son usados en el tratamiento de la enfermedad de las células falciformes, incluyendo comúnmente butirato y derivados del butirato (Perrine et al., 1993, N. Engl. J. Med. 328(2):81-86); hidroxiurea (Charache et al., 1995, N. Engl. J. Med. 323(20):1317-1322); eritropoyetina (Goldberg et al, 1990, N. Engl. J. Med. 323(6): 366-372); y sales dietéticas como las de magnesio (De Franceschi et al., 1996, Blood 88{648a):2580).

Cuando se administra a un paciente que se encuentra en tratamiento contra el cáncer, los compuestos pueden ser administrados en cócteles que contienen otros fármacos anticancerígenos y/o agentes de potenciación adicionales. Los compuestos pueden también ser administrados en cócteles que contienen agentes que tratan efectos secundarios de la radioterapia, como antieméticos, protectores frente a la radiación, etcétera.

Fármacos anticancerígenos que pueden ser coadministrados con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo., Aminoglutetimida; Asparaginasa; Bleomicina; Busulfán; Carboplatin; Carmustine (BCNU); Clorambucil; Cisplatin (cis-DDP); Ciclofosfamida; Citarabina HCl; Dacarbazina; Dactinomicina; Daunorubicina HCl; Doxorubicina HCl; fosfato sódico de Estramustina Etoposida (VP - 16); Floxuridina; Fluorouracil (5 - FU); Flutamida; Hidroxiurea (hidroxicarbamida); Ifosfamida; Interferon Alfa - 2a, Alfa - 2b, acetato de Lueprolido (análogo al factor de liberación de LHRH); Lomustina (CCNU); Mecloretamina HCl (mostaza de nitrógeno); Melfalan; Mercaptopurina; Mesna; Metotrexato (MTX); Mitomicina; Mitotan (o.p' -DDD); Mitoxantrona HCl; octreotida; Plicamicina; Procarbazina HCl; Streptozocina; citrato de Tamoxifeno; Guanina; Tiotepa; sulfato de Vinblastina; sulfato de Vincristina; Amsacrina (m -AMSA); Azacitidina; Hexametilmelamina (HMM); Interleuquina 2; Mitoguazona (metil- GAG; metil-glioxal de bis - guanil-hidrazona; MGBG); Pentostatina; Semustina (metilo - CCNU); Teniposida (MV - 26); paclitaxel y otros taxanos; y sulfato de Vindesina.

Agentes potenciadores adicionales que pueden ser coadministrados con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina); fármacos no tricíclicos y antidepresivos (por ejemplo., sertralina, trazodona y citalopram); antagonistas de Ca^{+2} (por ejemplo., verapamil, nifedipina, nitrendipina y caroverina); amfhotericina (por ejemplo., Tween 80 y maleato de perhexilina); análogos del triparanol (por ejemplo, tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (por ejemplo., quinidina); fármacos antihipertensivos (por ejemplo, reserpina); reductores de tioles (por ejemplo., butionina y sulfoximina); y leucovorina de calcio.

El(os) compuesto(s) activo(s) puede(n) ser administrado(s) per se o en forma de una composición farmacéutica, en la que el(os) compuesto(s) activo(s) está(n) en mezcla con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables farmacéuticamente,. Las composiciones farmacéuticas para uso en conformidad con la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional usando portadores fisiológicamente más aceptables que comprenden excipientes y materiales auxiliares que faciliten el procesado de los compuestos activos dentro de la preparación, en la que pueden ser farmacéuticamente usados. La formulación adecuada es dependiente de la vía de administración escogida.

Para inyecciones, los agentes de la presente invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferentemente en búferes fisiológicamente compatibles como la solución de Hanks, la solución de Ringer, o búfer salino fisiológico. Para administración transmucosal, en la formulación son usados penetrantes apropiados para la barrera que debe ser penetrada. Tales penetrantes en general son conocidos en la técnica.

Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando el(os) compuesto(s)

\hbox{activo(s)}

con portadores farmacéuticamente aceptables, conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos de la presente invención que sean formulados como tabletas, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, siropes, emulsiones, suspensiones y análogas, para la ingestión oral por el paciente en tratamiento. La preparación farmacéutica para uso oral puede ser en forma del excipiente sólido obtenido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares apropiados, si desear, para obtener pastillas o núcleos de grageas. Excipientes apropiados son, en particular, rellenos como el azúcar, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacantos, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxil-metil-celulosa sódica, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea pueden ser añadidos agentes desintegrantes, como la polivinil-pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una de sus sales, como el alginato de sodio.

Los núcleos de grageas son proporcionados con capas apropiadas. Para este propósito pueden ser usadas soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener goma arábiga, polvos de talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, poli(etilenglicol), y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos apropiados u opcionalmente mezclas de disolventes. Pigmentos o colorantes pueden ser añadidos a las pastillas o las capas de grageas para la identificación y caracterización de combinaciones de diferentes dosis de compuestos activos.

Las preparaciones farmacéuticas, las cuales pueden ser usadas en forma oral, incluyen tanto las cápsulas de ingesta directa, hechas de gelatina, como cápsulas blandas y cerradas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerina o sorbitol. Las cápsulas de ingesta directa pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el relleno
como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como polvos de talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en lí-
quidos apropiados, como aceites grasos, parafina líquida, o poli(etilenglicol) líquido. Además, pueden ser añadidos estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en las dosis apropiadas para tal administración.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional.

Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención son administrados convenientemente en forma de una presentación de aerosol en forma de spray desde cartuchos presurizados o nebulizadores, con uso de un propulsor apropiado, por ejemplo., dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el receptáculo de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una válvula que administre una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo unas mezclas de polvos del compuesto y una base apropiada de polvos como lactosa o almidón.

Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, e.g., por la inyección de bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyecciones pueden ser presentadas en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas, o en recipientes de dosis múltiples, con un preservante adicional. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y podrían contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos podrían estar preparadas como suspensiones aceitosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites grasos, como aceite de ajonjolí, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, como oleato de etilo, triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección podrían contener sustancias que incrementen la viscosidad de las suspensiones, como carboxil-metil-celulosa sódica, sorbitol, o dextrana. Opcionalmente, la suspensión también podría contener estabilizadores o agentes apropiados que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

Por otra parte, el ingrediente activo puede estar en forma de polvos para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo., agua que antes del uso sea estéril y esté libre de sustancias pirógenas.

Los compuestos también pueden ser formulados en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, pueden contener bases convencionales de supositorio como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones anteriormente descritas, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación tipo depósito. Tales formulaciones de efecto prolongado pueden ser administradas por implantación para entrega transcutánea (por ejemplo subcutánea o intramuscular), por inyección intramuscular o con un parche transdérmico. Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles de liberación sostenida, por ejemplo, como una sal con liberación sostenida.

Los compuestos farmacéuticos también pueden comprender sólidos apropiados o portadores de fase de gel o excipientes. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversas azúcares.

Almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros como glicoles de polietileno.

5.3. Dosis eficaces

Los compuestos farmacéuticos apropiados para uso con la presente invención incluyen compuestos en los que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, i.e., en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto. Por supuesto, la verdadera cantidad eficaz para una aplicación especial dependerá, inter alia, de la afección a ser tratada. Por ejemplo, cuando se administren in situ en los métodos de reducción de la deshidratación de células falciformes y/o de retraso de la ocurrencia falciforme de eritrocitos o su distorsión, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz de ingrediente activo para conseguir este resultado. Cuando se administren en métodos para inhibir la proliferación de células, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz de ingrediente activo para conseguir este resultado. Cuando se administren a pacientes que sufran de anemia de células falciformes o que sufran de trastornos caracterizados por una proliferación anormal de células, tales composiciones contendrán una cantidad eficaz de ingrediente activo, inter alia, para prevenir el desarrollo, aliviar los síntomas existentes, o prolongar la supervivencia del paciente en tratamiento. Para uso en el tratamiento del cáncer, una cantidad eficaz terapéuticamente incluye aquella cantidad de compuesto o composición que detiene o hace retroceder el crecimiento de un tumor. La determinación de una cantidad eficaz está sin duda dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente si tienen en cuenta la revelación detallada en la presente solicitud.

Para cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, la cantidad eficaz terapéuticamente inicialmente puede ser determinada por selección de los cultivos de células. Las concentraciones objetivo en plasma serán aquellas concentraciones del(os) compuesto(s) activo(s) que sea(n) capaz(ces) de producir la inhibición de al menos aproximadamente 25% del canal de Gardos y/o al menos aproximadamente 25% de inhibición de la proliferación celular en el cultivo celular ensayado, dependiendo, por supuesto, de la aplicación específica deseada. Las concentraciones objetivo en plasma del(os) compuesto(s) activo(s) que sea(n) capaz(ces) de producir al menos aproximadamente 50%, 75%, o incluso 90% o superiores, de inhibición del canal de Gardos y/o de la proliferación celular en el ensayo de cultivos celulares son preferentes. Los porcentajes de inhibición del canal de Gardos y/o de inhibición de la proliferación celular en el paciente pueden ser monitoreados para valorar la propiedad conseguida de concentración de fármaco en plasma, y la dosis puede ser ajustada hacia arriba o hacia abajo para conseguir los porcentajes deseados de inhibición.

Las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos también pueden ser determinadas en modelos de animales. Por ejemplo, puede ser formulada una dosis destinada a seres humanos para conseguir una concentración en circulación, que haya sido determinada como eficaz en animales. Un modelo de animal particularmente útil para anemia de células falciformes es el modelo de ratón SAD (Trudel et al., 1991, EMBO J. 11: 3157-3165). Los modelos útiles de animales para las enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal son conocidos en la técnica. En particular, las siguientes referencias proporcionan modelos de animal es apropiados para xenografías de cáncer (Corbett et al., 1996, J. Exp. Ther. Oncol. 1:95-108; Dykes et al., 1992, Contrib. Oncol. Basel. Karder 42:1-22), restenosis (Carter et al.., 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 24 (5): 1398-1405), arteriosclerosis (Zhu et al.., 1994, Cardioloqy 85 (6): 370-377) y neovascularización (Epstein et al., 1987, Cornea 6(4):250-257). La dosis en seres humanos puede ser ajustada monitoreando la inhibición del canal de Gardos y/o la inhibición de la proliferación celular, y ajustando la dosis hacia arriba o hacia abajo, como se describió anteriormente.

Una dosis eficaz terapéuticamente también puede ser determinada a partir de datos sobre humanos para los compuestos que se sabe presentan actividades farmacológicas similares, como Clotrimazol y otros agentes antimicóticos, véanse, por ejemplo., Brugnara et al., 1995, JPET 273:266-272; Benzaquen et al., 1995, Nature Medicine 1:534-540; Brugnara et al., 1996, J. Clin. Invest.. 97(5):1227-1234). La dosis aplicada puede ser ajustada, sobre la base de la respectiva bioaccesibilidad y potencia del compuesto administrado, en comparación con Clotrimazol.

Ajustar la dosis para que consiga la máxima eficacia en seres humanos, sobre la base de los métodos descritos anteriormente y de otros métodos que son conocidos en la técnica, está bien dentro de la capacidad de los expertos usuales en la técnica.

Por supuesto, en el caso de administración local, la concentración sistémica en circulación de los compuestos administrados no será de particular importancia. En tales ejemplos, el compuesto es administrado para conseguir una concentración eficaz en el área local a fin de conseguir el resultado previsto.

Para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la anemia de células falciformes, incluyendo tantos episodios crónicos de células falciformes como crisis agudo de células falciformes, es considerada ser eficaz una concentración en circulación del compuesto administrado desde aproximadamente 0,001 \muM hasta 20 \muM, siendo la preferente aproximadamente 0,1 \muM hasta 5 \muM.

Las dosis para pacientes para administración oral de los compuestos descritos en la presente solicitud, que es el modo preferente de administración para profilaxis y para tratamiento de episodios crónicos de células falciformes, típicamente se encuentran aproximadamente desde 80 mg / día hasta 16.000 mg / día, más típicamente desde aproximadamente 800 mg / día hasta 8.000 mg / día, y la más típica desde aproximadamente 800 mg / día hasta 4.000 mg / día. Dicho en relación con el peso corporal del paciente, las dosis típicas se extienden desde aproximadamente 1 hasta 200 mg / kg / día, más típicamente desde aproximadamente 10 hasta 100 mg / kg / día, y la más típica desde aproximadamente 10 hasta 50 mg / kg / día. Dicho en relación con las áreas de superficie corporal del paciente, las dosis típicas se extienden desde aproximadamente 40 hasta 8.000 miligramos / m^{2} / día, más típicamente desde aproximadamente 400 hasta 4000 miligramos / m^{2} / día, y la más típica de aproximadamente 400 a 2.000 miligramos / m^{2} / día.

Para el uso en el tratamiento de los trastornos caracterizados por proliferación celular anormal, incluyendo cáncer, arteriosclerosis y afecciones angiogénicas como restenosis, es considerada eficaz una concentración en circulación del compuesto administrado de aproximadamente 0,001 \muM a 20 \muM, siendo la preferente aproximadamente 0,1 \muM a
5 \muM..

Las dosis para pacientes en la administración oral de los compuestos descritas en la presente solicitud para el tratamiento o la prevención de los trastornos de proliferación celular típicamente se encuentran desde aproximadamente 80 mg / día hasta 16.000 mg / día, más típicamente desde aproximadamente 800 mg / día hasta 8.000 mg / día, y la más típica desde aproximadamente 800 mg / día hasta 4.000 mg / día. Expresadas en relación con el peso corporal paciente, las dosis típicas se extienden desde aproximadamente 1 hasta 200 mg / kg / día, más típicamente desde aproximadamente 10 hasta 100 mg / kg / día, y la más típica desde aproximadamente 10 hasta 50 mg / kg / día. Expresadas en relación con áreas de superficie corporal del paciente, las dosis típicas se extienden desde aproximadamente 40 hasta 8.000 mg / m^{2} / día, más típicamente desde aproximadamente 400 hasta 4.000 mg / m^{2} / día, y la más típica desde aproximadamente 400 hasta 2.000 mg / m^{2} / día.

Para los otros modos de administración, la cantidad e intervalo de las dosis pueden ser ajustados independientemente para proporcionar niveles eficaces en plasma del compuesto administrado para la afección clínica particular que se está tratando. Por ejemplo, si la crisis falciforme aguda es la manifestación clínica más dominante, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede ser administrado a concentraciones relativamente altas en múltiples veces al día. Por otra parte, si el paciente presenta solamente crisis de células falciformes periódicas sobre una base infrecuente o periódica, o irregular, puede ser más deseable administrar un compuesto de la presente invención a concentraciones eficaces mínimas y usar un régimen menos frecuente de administración. Esto proporcionará un régimen terapéutico que esté acorde con la gravedad del estado de anemia de células falciformes.

Para el uso en el tratamiento del cáncer tumorgénico, los compuestos pueden ser administrados antes, durante o después del retiro quirúrgico del tumor. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados al tumor vía inyección a la masa de tumor antes de la cirugía en una dosis sencilla o varias dosis. El tumor, o lo más posible del tumor, puede luego ser retirado quirúrgicamente. Dosis adicionales del fármaco en el sitio de tumor pueden ser aplicadas con posterioridad a su retirada. Por otra parte, la retirada quirúrgica de lo más posible del tumor puede preceder a la administración de los compuestos en el sitio de tumoración.

Combinando las enseñanzas proporcionadas en la presente solicitud, eligiendo entre los diversos compuestos activos y sopesando factores tales como potencia, respectiva bioaccesibilidad, peso corporal del paciente, gravedad o efectos secundarios adversos y modo preferente de administración, se puede planear un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no provoque una toxicidad considerable y con todo ser completamente eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente particular. Por supuesto, muchos factores son importantes al determinar un régimen terapéutico apropiado para un indicio o paciente particular. Los indicios graves como el cáncer podrían justificar la administración de dosis más altas en comparación con indicios menos graves como la anemia de células falciformes.

5.4. Toxicidad

La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico para un compuesto especial es su índice terapéutico y puede ser expresado como la relación entre LD_{50}, (la cantidad letal de compuesto en el 50% de la población) y ED_{50}, (la cantidad eficaz de compuesto en el 50% de la población). Son preferentes los compuestos que presenten índices terapéuticos altos. Los índices terapéuticos provenientes de los datos obtenidos en ensayos de cultivos celulares y/o en estudios con animales pueden ser usados en formular un intervalo de dosis para uso en seres humanos. Las dosis de tales compuestos se encuentran preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en plasma que incluyen al ED_{50}, con poco o nada de toxicidad. La dosis podría variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de las dosis empleadas y la vía de administración utilizada. Las formulación exacta, vía de administración y dosis pueden ser escogidas por el médico individual a la vista de la afección del paciente (véase, por ejemplo, Fingl et al., 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 p1).

Habiendo ya sido descrita la presente invención, se pretende que los ejemplos siguientes ilustren, pero no que limiten, la invención.

6. Ejemplo

Síntesis de los compuestos

Este ejemplo muestra los métodos generales para sintetizar los compuestos de la presente invención, tanto como los métodos preferentes de sintetizar ciertos compuestos ejemplares de la invención. En todos los esquemas de reacción descritos en este capítulo, los materiales de partida apropiados están comercialmente disponibles o son fácilmente alcanzables usando técnicas usuales de síntesis orgánica. Donde sea necesario, los grupos y esquemas apropiados para proteger las diversas funcionalidades, que son conocidos en la técnica, pueden ser encontrados, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, New York, 1994, y en Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1991.

En las Fig. 1 y 2, los sustituyentes diferentes son definidos en relación a la estructura (I), supra.

6.1. Síntesis de 3,3-difenil indanonas sustituidas

Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de 3,3-difenil indanonas sustituidas son sintetizados de la siguiente forma: el ácido trifenil-propiónico sustituido 100 (0,25 - 0,50 M en ácido sulfúrico) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vierte a un volumen igual de agua fría. La mezcla acuosa se extrae con un volumen igual de acetato de etilo y las sustancias orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación da el compuesto 3,3-difenil indanona deseado 102 con un rendimiento de aproximadamente 60-75%.

6.2. Síntesis de compuestos 1-Hidroxi-3,3-difenil indano

Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de 1-Hidroxi-3,3-difenil indano sustituidos son sintetizados de la siguiente forma: una solución de 3,3-difenil indanona sustituida 102 (0,25 M en tetrahidrofurano) se añade por goteo a 0,25 de volumen de una solución 1,0 M de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano a 0-5ºC. La mezcla es calentada a reflujo y se refluja durante 2,5 h, se enfria a 0-5ºC y a un igual volumen de HCl 1 M añadido despacio. La mezcla es extraída luego tres veces con un igual volumen de acetato de etilo. Los extractos orgánicos mezclados son lavados con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secados sobre sulfato de sodio. La evaporación da el compuesto deseado, 1-hidroxi-3,3-difenil indanona sustituida 104, con un rendimiento de aproximadamente 45-90%.

6.3 Síntesis de 1-N-oxima-3,3-difenil indanos sustituidos

Refiriéndonos a la Fig. 1, los compuestos 1-N-oxima-3,3-difenil indanos sustituidos se sintetizan de la siguiente forma: 3,3-difenil indanona sustituida 102 (1 equivalente) se combina con 5 equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina y 10 equivalentes de acetato de sodio, y se disuelve en metanol. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 16 h y luego se añade un volumen igual de agua. La mezcla se extrae tres veces con un igual volumen de acetato de etilo y los extractos orgánicos mezclados son secados sobre sulfato de sodio. La evaporación da el compuesto 106, 1-N-oxima-3,3-difenil indano (como una mezcla de isómeros cis y trans) con un rendimiento de aproximadamente 90-98%.

6.4. Síntesis de 2-alquil- 3,3-difenil indanonas sustituidas

Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de 2-alquil-3,3-difenil indanonas sustituidas se sintetizan de la siguiente forma: 3,3-difenil indanona 102 (1 equivalente) es disuelta en tetrahidrofurano (0,4 - 1,0 M) y se añaden 1,2 equivalentes de hidruro de potasio. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que la evolución de gas se detenga y luego es añadido bromo-alcano (1,2 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente y monitorea por TLC. La reacción es finalizada con agua y la mezcla extraída con acetato de etilo. El compuesto deseado, 2-alquil- 3,3-difenil indanona sustituida 108, es aislado por cromatografía en gel de sílice con un rendimiento de aproximadamente 50-75%.

6.5. Síntesis de 1-alcoxi-3,3-difenil indanos sustituidos

Refiriéndonos a la Fig. 1, los compuestos 1-alcoxi-3,3-difenil indanos sustituidos se sintetizan de la siguiente forma: la 1-hidroxi-3,3-difenil indanona sustituida (1 equivalente) es combinada con 2 equivalentes de hidruro de sodio en N,N-dimetil-formamida y se agita a temperatura ambiente hasta que la evolución de gas se detiene. El halo-alcano (2 equivalentes) es añadido y se agita a temperatura ambiente durante 16-20 horas. Un volumen igual de agua es añadido y la mezcla se extrae cuatro veces con dos veces el volumen de acetato de etilo. Los extractos orgánicos mezclados son secados sobre sulfato de sodio y el disolvente separado al vacío. El compuesto deseado, 1-alcoxi-3,3-difenil indano sustituido 110, es aislado por destilación al vacío.

6.6. Síntesis de 3,3-difenil-3H-indoles sustituidos

Refiriéndonos a la Fig. 2, los compuestos3,3-difenil-3H-indol sustituidos se sintetizan de la siguiente forma: fenil hidracina sustituida 120 es combinada con una cantidad equimolar de 1,1-difenil-2-cetona sustituida 122 en ácido fosfórico. Esta mezcla se agita a 100-120ºC hasta que la reacción esté completa, lo que se determina por TLC. La reacción es enfriada a 60-70ºC y diluida con dos veces el volumen de agua mientras se agita. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla es filtrada, lavada con agua, y el compuesto 3,3-difenil-3H-indol sustituido 124 en forma de un sólido crudo es purificado por cromatografía de columna o cristalización.

6.7. Síntesis de 3,3-difenil-3H-indolinas

Refiriéndonos a la Fig. 2, los compuestos 3,3-difenil-3H-indolinas sustituidas se sintetizan de la siguiente forma: el compuesto 3,3-difenil-indol 124 sustituido es reducido con borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio en un disolvente apropiado para producir el compuesto 3,3-difenil-3H-indolina 126 sustituida.

6.8 Síntesis de N-sustituida-3,3-difenil-3H-indolina sustituidas

Refiriéndonos a la Fig. 2, los compuestos N-sustituida-3,3-difenil-3H-indolinas sustituidas se sintetizan de la siguiente forma: la 3,3-difenil-indolina 126 (1 equivalente) es combinada con un alquil-haluro (1 equivalente) y carbonato de potasio (3-4 equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla se agita a reflujo hasta que la reacción esté completa, lo que se determinar por TLC. Son añadidos agua y acetato de etilo y la mezcla es extraída con acetato de etilo. La evaporación de los extractos combinados de acetato de etilo el compuesto crudo, N-sustituida-3,3-difenil-indolina sustituida 128, el que es purificado por cromatografía de columna.

6.9. Síntesis de 3,3-difenil-indanona (compuesto 2)

La 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) se sintetiza de la siguiente forma: ácido trifenil-propiónico (12 g, 0,04 mol) se agitan en 50 ml de ácido sulfúrico concentrado durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y diluida con 50 ml de agua. Esta mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron combinados, secados sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó con vacío para dar 9,0 g (rendimiento 78%) de 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 119-123ºC.

6.10. Síntesis de 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (Compuesto 3)

1Hidroxi-3,3-Difenil-indano (compuesto 3) se sintetiza de la siguiente forma: una solución de 2 g de 3,3-difenil-indanona (0,007 mol) (compuesto 2) en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió por goteo a una solución de g de 0,34 LiAlH4 (0,009 mol) en 10 ml de tetrahidrofurano a 0-5ºC. La mezcla fue calentada a reflujo y reflujada durante 3 horas., Se enfrió a 0-5ºC y se añadió despacio 30 ml de HCl 1 M. La mezcla luego fue extraída tres veces con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron combinados, lavados con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secado sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 0,9 g (rendimiento 45%) de 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 3) en forma de cristales blancos con un punto de fusión de 133-135ºC.

6.11.Síntesis de 1-N-oxima-3,3-difenil-indano (compuesto 4)

La 1-N-oxima-3,3-difenil-indano (compuesto 4) se sintetiza de la siguiente forma: 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) (2,0 g, 0,007 mol) se combinó con 2,4 g (0,035 mol) de hidroclorato de hidroxilamina y 5,8 g (0,07 mol) de acetato de sodio y se disolvió en 30 ml de metanol. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego fue añadido 100 ml de agua. La mezcla fue extraída con 100 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 1,9 g (rendimiento 90%) de 1-N-oxima-3,3-difenil-indano (compuesto 4) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 138-141ºC.

6.12. Síntesis de Spiro [3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano] (compuesto 5) y 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (compuesto 9)

El Spiro [3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano] y el 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona fueron sintetizados como sigue: 3,3-difenil-indanona (compuesto 2), 5.0 g (0.0176 mol) y 2.62 g (0.0229 mol) de hidruro de potasio fueron agitados a temperatura ambiente en 40 ml de tetrahidrofurano. Cuando la evolución de gas se calmó (aproximado unos 45 minutos), Fueron añadidos 1,5 ml (0,0215 mol) de bromo-acetonitrilo. La mezcla roja oscura se agitó durante 1 hora y luego fueron añadidos 50 ml de agua. La mezcla fue extraída tres veces con 75 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos mezclados fueron concentrados al vacío, cargados en una columna de gel de sílice y eluídos con acetato de etilo al 10% en hexano. Tres fracciones fueron colectadas. Después de la evaporación del disolvente, la primera fracción produjo el material de partida sin reaccionar (3,5 g). La segunda fracción produjo
0,49 g (rendimiento 9%) de Spiro [3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano] (compuesto 5) como un sólido blanco. La tercera fracción produjo 1,05 g (rendimiento 18%) de 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (compuesto 9) como un aceite amarillo.

6.13. Síntesis de 2-(2'-Propenil)-1-(2'-propenoxi)-3,3-difenil-indano (compuesto 6)

El 2-(2'-Propenil)-1-(2'-propenoxi)-3,3-difenil-indano (6 compuesto) se sintetiza de la siguiente forma: 2,0 g de 3,3-difenil-indanona (2 compuesto) (0,007 mol) y 0,28 g de hidruro de sodio (0,0084 mol) fueron agitados a temperatura ambiente en 40 ml de dimetil-formamida durante 1 hora, La reacción fue luego añadida por goteo a 0,64 ml (0,0078 mol) de bromuro de aliloilo a -50ºC. La mezcla fue calentada luego a reflujo y reflujada durante 1 hora. Después de enfriarla a temperatura ambiente, fueron añadidos 50 ml de agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, deshidratada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacío. Se aisló 2-(2'-Propenil)-1-(2'-propenoxi)-3,3-difenil-indano (compuesto 6) con un rendimiento de 30% como la primera fracción de una columna de gel de sílice, usando diclorometano al 10% como eluato en hexano.

6.14. Síntesis de 1-acetoxi-3,3-difenil-indano (Compuesto 7)

El 1-acetoxi-3,3-difenil-indano (compuesto 7) se sintetiza de la siguiente forma: 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 3) (0,06 g, 0,0021 mol) se combinó con 0,3 ml (0,0022 mol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo con agitación para disolver todo el material de partida. El calor fue retirado y fue añadido 0,16 ml (0,0022 mol) de cloruro de acetilo a la solución cálida. La mezcla fue retornada al reflujo y agitada en reflujo durante 1 h. Después de enfriarla a la temperatura ambiente, la reacción fue extinguida añadiendo 5 ml de agua. La mezcla de reacción fue extraída con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 0,008 g (rendimiento 11%) de 1-acetoxi-3,3-difenil-indanona (compuesto 7) como un sólido blancuzco con un punto de fusión de 90ºC.

6.15. Síntesis de 6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil) indanona (compuesto 8)

La 6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil) indanona (compuesto 8) fue sintetizada de la siguiente forma: se agitó ácido 3,3,3- Tris (4-clorofenil) propiónico (1,5 g, 0,004 mol) fue agitado en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción fue vertida entonces en 10 ml de agua muy fría y la mezcla fue extraída con diclorometano. El disolvente fue evaporado y fueron colectado 0,8 g (rendimiento 54%) de 6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil) indanona (8 compuesto) como un sólido blancuzco que tenía un punto de fusión de 134ºC.

6.16. Síntesis de 6-Cloro-2-ciano-metil-3,3-di(4'-clorofenil) indanona (compuesto 10)

La 6-Cloro-2-ciano-metil-3,3-di(4'-clorofenil)indanona (compuesto 10) se sintetiza de la siguiente forma: la 6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)indanona (compuesto 8) (1,0 g, 0,0026 mol) fue disuelta en 5 ml de tetrahidrofurano y fue añadido 0,124 g (0,0031 mol) de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de que se añadiera 0,22 ml (0,0215 mol) de bromo-acetonitrilo. Después de agitar toda la noche la reacción fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos fueron mezclados y el disolvente retirado al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo 5% como eluente en hexano. La primera fracción de la columna fue el material de partida (1,05 g). La segunda fracción contenía el producto de reacción lateral no deseado. La tercera fracción contenía el producto deseado. Después de la evaporación del disolvente, fueron obtenidos.0,179 g (rendimiento 16%) de 6-Cloro-2-ciano-metil-3,3-di(4'-clorofenil) indanona (compuesto 10) cuando un sólido amarillo pálido.

6.17. Síntesis de 6-Cloro-3,3-di(4'-clorofenil)-2-N-oxima-3,3-difenil-indanona (compuesto 11)

La 6-Cloro-3,3-di(4'-clorofenil)-2-N-oxima-,3-difenil-indanona (compuesto 11) fue sintetizada de la siguiente forma: 0,80 g (0,0021 mol) de 6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)indanona (8 compuesto) fueron combinados con 0,72 g (0,0103 mol) de hidroclorato de hidroxilamina y 1,69 g (0,0206 mol) de acetato de sodio y se disolvieron en 25 ml de metanol. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego fue añadida agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue deshidratada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio a 0.85 g (rendimiento 100%) de 6-Cloro-3,3-di(4'-clorofenil)-2-N-oxima-3,3-difenil-indanona (11 compuesto) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 85ºC.

6.18. Síntesis de 2-acetamida-3,3-difenil-indanona (compuesto 12)

La 2-acetamida-3,3-difenil-indanona (12 compuesto) fue sintetizada de la siguiente forma: la 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (0,685 g, 0,0021 mol) fue combinada con 10 ml de ácido sulfúrico concentrado y 10 ml de ácido acético glacial. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego fue añadida agua. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y neutralizada a pH 7 con hidróxido de amonio concentrado y luego extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue deshidratada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio 0,77 g de un sólido de color naranja ligero. Este sólido fue cristalizado de una mezcla de acetato de etilo y hexano. La 2-acetamida-3,3-difenil-indanona (12 compuesto) fue obtenida como cristales blancuzcos, 0,527g (rendimiento 73%), teniendo un punto de fusión de 169 - 171ºC.

6.19. Síntesis de 2-ciano-metilo-3,3-difenil-indanol (compuesto 13)

El 2-ciano-metilo-3,3-difenil-indanol (compuesto 13) se sintetiza de la siguiente forma: la 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (compuesto 2) (0,311 g, 0,001 mol), fue disuelta en 5 ml de etanol a temperatura ambiente. Fue añadido borohidruro de sodio (0,437 g, 0,011 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y el pH fue ajustado a 2 con ácido clorhídrico 2 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron evaporados al vacío y el producto crudo se purificó a través de una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano. La primera fracción fue el material de partida sin reaccionar. La segunda fracción, cuando el disolvente fue evaporado, dio 0.16 g (rendimiento 51%) de 2-ciano-metilo-3,3-difenil-indanol (compuesto 13) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 79 - 85ºC.

6.20. Síntesis de 2-acetamida-3,3-difenil-indanol (compuesto 14)

La 2-acetamida-3,3-difenil-indanol (compuesto 14) se sintetiza de la siguiente forma: La 2-acetamida-3,3-difenil-indanona (compuesto 12) (0,100 g, 0,0003 mol) fue disuelta en 2 ml de etanol y 0,5 ml de metanol a temperatura ambiente. Fue añadido borohidruro de sodio (0,136 g, 0,0004 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue extinguida con ácido clorhídrico 2 N llevándola hasta pH 1. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y los extractos mezclados se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio un sólido blancuzco que fue cristalizado de una mezcla de acetato de etilo / hexano. La 2-acetamida-3,3-difenil-indanol (14 compuesto) fue reunido por filtración como un sólido blanco (0,026 g rendimiento 25%) teniendo un punto de fusión de 218 - 220ºC.

6.21. Síntesis de acetato de 3,3-difenil-indanona-2-metilo (compuesto 15)

El acetato de 3,3-difenil-indanona-2-metilo (compuesto 15) se sintetiza de la siguiente forma: 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) (3,84 g, 0,0135 mol) fue disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Fue añadido hidruro de potasio (1,85 g, 0,0162 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Fue añadido cloroformiato de metilo (1,25 ml, 0,0162 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron secados sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio un cuerpo sólido marrón oscuro que se purificó en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% como eluente en hexano. El producto fue colectado en la segunda fracción de la columna. La evaporación del disolvente dio un sólido ligeramente húmedo y rosa que fue agitado en hexano. El acetato de 3,3-difenil-indanona-2-metilo (compuesto 15) fue reunido por filtración como un sólido blancuzco (2,06 g rendimiento 45%) teniendo un punto de fusión de 140 - 142ºC.

6.22. Síntesis de 3,3-difenil-1-indanil-2-naftil-metil éter (compuesto 16)

El 3,3-difenil-1-indanil-2-naftil-metil éter (compuesto 16) se sintetiza de la siguiente forma: el 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 3) (0,25 g, 0,87 mmol) fue disuelto en 10 ml de dimetil-formamida y se enfrió a 0ºC con agitación. Fue añadida amida de sodio (0,042 g, 1,04 mmol) y la reacción se agitó durante 0,5 h a 0ºC antes de que se añadiera 0,23 g (1,04 mmol) de 2-bromo-metil-naftaleno. La mezcla de reacción se le dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Un volumen igual de agua fue añadido a la mezcla y ésta fue extraída dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente fue evaporado y el cuerpo sólido resultante se purificó en una columna de gel de sílice que usaba acetato de etilo al 2% en hexano como eluente. La segunda fracción colectada fue el producto deseado. La evaporación del disolvente dio 0,300 g (rendimiento 81%) de 3,3-difenil-1-indanil-2-naftil-metil éter (compuesto 16) como un sólido blancuzco y pegajoso.

6.23. Síntesis de 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(4-metil-toluato) éter (compuesto 17)

El 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(4-metil-toluato) éter (compuesto 17) se sintetiza de la siguiente forma: 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 3) (0,505 g, 1,8 mmol) se combinó con 0,069 g (2,9 mmol) de amida sódica en 10 ml de dimetil-formamida y agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de que se añadiera 0,667 g (2,9 mmol) de benzoato de 4-(bromo-metil) de metilo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción fue vertida en 50 ml de agua y extraída cuatro veces con 25 ml de acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, deshidratados sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó por destilación al vacío para dar 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(4-metil-toluato) éter (17 compuesto) como un sólido amarillo que tenía un punto de fusión de 50-52ºC con 0,370 g (rendimiento 47%).

6.24. Síntesis de éter 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(2cloro-toluil) (compuesto 18)

El éter 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(2 cloro-toluil) (18 compuesto) se sintetiza de la siguiente forma: 1-hidroxi-3,3-difenil-indano (3 compuesto) (0,503 g, 1,8 mmol) se combinó con 0,075 g (3,1 mmol) de amida sódica en 10 ml de dimetil-formamida y agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de que se añadieran 0,40 ml (3,2 mmol) de cloruro de 2 cloro-bencilo. La mezcla de reacción se agitó durante 21 h. La mezcla de reacción fue vertida en 50 ml de agua y extraída cuatro veces con 25 ml de acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron lavados con salmuera, deshidratados sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó por la destilación de vacío para dar 0,520 g (rendimiento 70%) de éter 3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(2 cloro-toluil) (compuesto 18) como un sólido que tenía un punto de fusión de 27 - 29ºC.

6.25. Síntesis de 3-(3',3'-difenil-2'-indanil-1'-ona)propanol (compuesto 19)

El 3-(3',3'-difenil-2'-indanil-1'-ona) propanol (compuesto 19) se sintetiza de la siguiente forma: 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) (2 g, 0,007 mol) fue disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano, enfriado en un baño de hielo, y fue añadido 0,97 g (0,0085 mol) de hidruro de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de que se añadiera 0,72 ml (0,0077 mol) de 3-bromo-1-propanol. Después de agitar durante toda la noche la reacción fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron secados sobre sulfato de magnesio y el disolvente retirado al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice que usaba como eluente acetato de etilo en 15% de hexano. La primera fracción de la columna fue recuperada siendo el material de partida (1,05 g). La segunda fracción contenía el producto. Después de la evaporación del disolvente, fue obtenido 0,84 g (rendimiento 35%) de 3-(3',3'-difenil-2'-indanil-1'-ona) propanol (compuesto 19) como un sólido beige que tiene un punto de fusión de 98ºC.

6.26 Síntesis de 2-(etil-2'-(1,3-dioxolano)-1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 20)

El 2-(etil-2'-(1,3-dioxolano)-1-hidroxi-3,3-difenil-indano (compuesto 20) se sintetizó de la siguiente forma: 3,3-difenil-indanona (compuesto 2) (4,0 g, 0,0141 mol) fue disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Fue añadido -Hidruro de potasio (2,4 g, 0,0175 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Fue añadido 2-(2-bromo-etil)-1,3-dioxolano (2,0 ml, 0,0170 mol) y la mezcla se continuó agitando durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron purificados en una columna de gel de sílice que usaba acetato de etilo 8% en hexano, seguido por acetato de etilo 10% en hexano como eluente. El producto fue colectado en la segunda fracción salida de la columna. La evaporación del disolvente dio 2-(etil-2'-(1,3-dioxolano)-1-hidroxi-3,3-difenil-indano (20 compuesto) como un sólido blancuzco (0,47 g rendimiento 9%) que tiene un punto de fusión de 124-126ºC

6.27. Otros compuestos

Los otros compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por modificación rutinaria de las síntesis anteriormente descritas, o por otros métodos que son conocidos en la técnica. El compuesto 1 se encuentra disponible en la Maybridge Chemical Company (distribuidor: Ryan Scientific, Carolina del Sur. EE.UU.).

7. Ejemplo

Actividad in vitro

Este ejemplo demuestra la habilidad de algunos compuestos ejemplares de la fórmula estructural (I) de inhibir el canal de Gardos de eritrocitos (Ensayo del Canal Gardos) y/o de inhibir la proliferación celular inducida por mitógenos (Ensayo de mitógenos) in vitro. Los ensayos en general son aplicables para demostrar la actividad in vitro de otros compuestos de la fórmula estructural (I).

7.1. Protocolo experimental

El por ciento de inhibición del canal de Gardos (10 \muM del compuesto) y el IC_{50} fueron determinados como se describe en Brugnara et al.., 1993, J.. Biol. Chem. 268 (12): 8760-8768. El por ciento de inhibición de la proliferación celular, inducida por mitógenos (10 \muM del compuesto) y el IC_{50} fueron determinados o descritos en Benzaquen et al. (1995, Nature Medicine: 534-540) con células 3T3 de fibroblasto de ratón del NIH (EE.UU.) (ATCC. Nº CRL 1658). En el ensayo de proliferación celular pueden ser usadas otras líneas celulares, por ejemplo, células cancerígenas, células endoteliales y de fibroblastos, así como muchos otras. La selección de una línea celular especial dependerá en parte de la aplicación deseada y se encontrará perfectamente dentro de las capacidades de un experto en la técnica.

7.2. Resultados

Los resultados del experimento se presentan a continuación en el Tabla 1. Clotrimazol es presentado a los propósitos de la comparación. La mayoría de los compuestos evaluados presentaban significativa actividad en ambos ensayos. Todos los compuestos evaluados presentan una actividad significativa al menos en uno de los ensayos.

TABLA 1 Actividades farmacológicas de varios compuestos (% inhibición, 10 \muM)

7

8. Ejemplo

Actividad en líneas celulares cancerígenas

Este ejemplo demuestra el efecto antiproliferativo de algunos compuestos ejemplares de la fórmula (I) respecto a una variedad de líneas celulares cancerígenas. El ensayo es en general aplicable para hacer una demostración de la actividad antiproliferativa de otros compuestos de la fórmula (I).

8.1. Crecimiento de células

El ensayo antiproliferativo descrito en la presente solicitud fue llevado a cabo usando procedimientos asépticos estándar y precauciones universales para el uso de tejidos. Las células fueron propagadas usando medios 1640 RPMI (Gibco) que contenían 2% N suero fetal Calf 5% (Biowhittaker) a 37ºC 5% Co, y humedad 95%. Las células fueron pasadas usando Trypsin (Gibco). Antes de la adición del compuesto de ensayo, las células fueron recogidas, contado el número de células y se sembró a razón de 10,000 células / víal en 100 \mul de suero calf 5% fetal (FCS; conteniendo el medio RPMI en las placas de 96 viales e incubado toda la noche a 37ºC, O_{2} 5% y humedad 95%.

En el día del tratamiento, las soluciones madre de los compuestos de ensayo (10 mM del compuesto / DMSO) fueron añadidos a 100 \mul FCS, conteniendo al medio, a una concentración final de 10 - 0,125 \mu M y las células fueron incubadas durante 2, 3 ó 5 días a 37ºC, O_{2} 5% y humedad 95%.

Posterior a la incubación, la proteína celular fue determinada por el ensayo Ulforhodamina B (SRB) (de Skehan P et al.., 1990, J. Nacional. Inst Cancer. 82: 1107-1112). La inhibición del crecimiento, reportado como concentración del compuesto de ensayo que inhibe un 50% de la proliferación celular (IC_{50}) fue determinada por ajuste de la curva.

Los valores para VP-16, un fármaco anticancerígeno usual, son proporcionados como comparación.

Excepto para las células MMRU, todas las líneas celulares cancerígenas evaluadas fueron obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md.). Los números de identificación ATCC assession fueron a saber: HeLa (CCL - 2); CaSki (CRL - 1550); MDA - MB - 231 (HTB - 26); MCF - 7 (HTB - 22); A549 (CCL - 185); HTB - 174 (HTB - 174); HEPG2 (HB - 8065); DU - 145 (HTB - 81); SK - Mel - 28 (HTB - 72); HT - 29 (HTB - 38); HTB - 15 (CCl - 225); ACHN (CRL - 1611); U - 118MG (HTB - 15); SK - OV - 3 (HTB - 77).

Las células MMRU (Stender et al., 1993, J. Dermatology 20: 611-617) fueron un obsequio de uno de los autores.

8.2 Resultados

Los resultados de los ensayos de cultivos celulares son presentados en las Tablas 2 y 3, a continuación.

TABLA 2

Resultados de ensayos SRB (FCS 5%, incubación: 5 días)

8

TABLA 3 Resultados de SRB

9

9. Ejemplo

Formulaciones

Los siguientes ejemplos proporcionan formulaciones ejemplares, no limitantes, para administrar los compuestos de la presente invención a pacientes, mamíferos y especialmente humanos. Cualquiera de los compuestos descritos en la presente, o sus sales farmacéuticas o hidratos, puede ser formulado como se proporciona en los siguientes ejemplos.

9.1. Formulación de tabletas

Las tabletas que contienen 60 mg de ingredientes activos cada una son hechas de la siguiente forma:

Compuesto activo	60 mg
Almidón	45 mg
Microcristalino	45 mg
Carboximetil-celulosa sódica	4,5 mg
Almidón, talco en polvos	1 mg
Polivinil-pirrolidona	4 mg
Estearato magnesio 10% agua)	0,5 mg
	150 mg

El ingrediente activo, almidón y celulosa son pasados a través de un tamiz malla Nº 45 EE.UU. y mezclados totalmente. La solución de polivinil-pirrolidona es mezclada con los polvos resultantes que son luego pasados a través de un tamiz malla Nº 14 EE.UU. Los gránulos son secados a 50 - 60ºC y pasados a través de un tamiz malla Nº 18 EE.UU. El almidón carboximetil sódico, estearato de magnesio y polvos de talco, antes pasados a través de un tamiz malla Nº 60 EE.UU., son entonces añadidos a los gránulos los que, después de mezclados, son comprimidos por una máquina de tableteado para producir tabletas que pesan 150 mg cada una.

Las tabletas pueden ser preparadas a partir de sus ingredientes relacionados por granulación húmeda, seguida por compresión.

9.2. Cápsulas de gelatina

Las cápsulas duras de gelatina fueron preparadas usando los siguientes ingredientes:

Compuesto activo	250 mg / cápsula
Almidón seco	200 mg / cápsula
Estearato de magnesio	10 mg / cápsula

Los ingredientes anteriores son mezclados y rellenados en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 460 mg.

9.3. Solución de aerosol

Una solución de aerosol fue preparada conteniendo los siguientes componentes:

Compuesto activo	0,25%
Etanol	29,75%
Propulsor 22 (Cloro-difluoro-metano)	77,00%

El compuesto activo es mezclado con etanol y la mezcla se añadió a una porción del propulsor 22, se enfrió a -30ºC y se trasladó a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es alimentada entonces a un recipiente de acero inoxidable y diluido con el remanente del propulsor. Las unidades de válvula son entonces ajustadas al recipiente.

9.4. Supositorios

Supositorios que contienen 225 mg de ingrediente activo cada uno son preparados de la siguiente forma:

Compuesto activo	225 mg
Glicéridos de ácido grasos saturados	2.000 mg

El ingrediente activo es pasado a través de un tamiz malla Nº 60 EE.UU. y suspendido en glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla es vertida luego en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2 g y se le dejó enfriarse.

9.5. Suspensiones

Suspensiones que contienen 50 mg de medicamentos por dosis de 5 ml cada una son hechas de la siguiente forma:

Compuesto activo	50 mg
Carboxil-metil-celulosa sódica	50 mg
Sirope	1,25 ml
Solución de ácido de Benzoico	0,10 ml
Sabor	Q.v.
Color	Q.v.
Agua purificada hasta	5 ml

El ingrediente activo es pasado a través de un tamiz malla Nº 45 EE.UU. y mezclado con la carboxil-metil-celulosa sódica y sirope, y formado en una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor y algún color son diluidos con un poco de agua y son añadidos con agitación. Entonces, es añadida agua suficiente para alcanzar el volumen requerido.

Diversas modificaciones de los ejemplos anteriormente descritos para realizar la presente invención serán obvias a los expertos en las técnicas farmacéuticas o campos relacionados.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

11

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables,

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{1} está ausente, es H, -OR, -SR, -O-C(O)R, -S-C(O)R, -O-C(S)R, -S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2} es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2}; con las siguientes excepciones:

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} es H, Y está ausente, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, es otro diferente a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = O, Y está ausente, R_{3} y R_{4} son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es otro diferente a H; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomado juntos son = O, Y está ausente, R_{3} y R_{4} son H, m = 0,
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y - está ausente, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -NH_{2} (para) u -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1} y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H; y (b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = O, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4} son H, m = 0, y
n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son = O, Y está ausente, R_{3} es H, R_{4} es
-C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OH (para); o

Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1} y R_{2} tomados juntos son =N - OR, en lo que R = H, Y está ausente, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H, entonces la sal no puede ser clorhídrica; o

Cuando - - - es un enlace simple, X es N, R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros diferentes a H, y b) si n = 0 y m es 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H; y b) si n = 0, y m = 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos -Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, m = 0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos Me (para);

Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es NH_{2} o OCH_{3}, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H;

Cada R es independientemente seleccionado del grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}), arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;

Los sustituyentes de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR' y trihalometilo;

Los sustituyentes de arilo, alcarilo se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;

2. Los compuestos de la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona independientemente entre el grupo que consta de los compuestos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.

12

120

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13

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho compuesto la fórmula estructural (I):

14

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable, portador o diluyente, teniendo dicho compuesto la fórmula estructural (I):

15

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

en la que: m es 0 ó 1

Cada n es independientemente 0 ó 1

X es C o N;

Y está ausente, es alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{1}-C_{3}), o alquinilo (C_{1}-C_{3}),

R_{1} está ausente, es H, -OR, -O-C(O)R, -N(R)_{2}, o cuando se toma con R_{2} es =O, =N-OR, un oxirano de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de 3-5 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR, -N(R)_{2}, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR_{2} o dioxoi-cicloalquilode 5-6 miembros

cada R es seleccionado independientemente entre el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{3}),, alquenilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13}) y alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;

el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R', -C(O)OR', y trihalometil

R' es -H, alquilo (C_{1} - C_{3}), alquenilo (C_{1} - C_{3}) y alquinilo (C_{1} - C_{3}).

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho compuesto se selecciona independientemente entre el grupo que consta de los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20:

16

17

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18

180

6. El uso del compuesto de la fórmula (I):

19

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de células mamarias,

en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

Los sustituyentes de arilo, alcarilo cada uno se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;

7. El uso de un compuesto de la fórmula (I):

20

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en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

m es 0 ó 1

cada n es independientemente 0 ó 1

X es C o N;

R_{1} está ausente, es H, -OR, -O-C(O)R, -N(R)_{2}, o cuando se toma con R_{2} es =O, =N-OR, o un oxirano de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de 3-5 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

R_{4} es -H, -OR, -N(R)_{2}, -CN, -O-C(O)R, -C(O)NR_{2} o dioxoi-cicloalquilode 5-6 miembros

cada R es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{3}),, alquenilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13}) y alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;

el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR' y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R', -C(O)OR' y trihalometil

R' es -H, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{1}-C_{3}) y alquinilo (C_{1}-C_{3}).

8. El uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el compuesto es seleccionado entre el grupo que consta de los compuestos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20.

21

22

23

9. El uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que dicha célula de mamíferos es una célula endotelial, una célula fibroide o una célula de músculo suave vascular.

10. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno caracterizado por una proliferación celular anormal.

11. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 4 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno caracterizado por una proliferación celular anormal.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es seleccionado entre el grupo que consta de los compuestos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20:

24

25

26

27

13. El uso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el trastorno caracterizado por la proliferación celular anormal es cáncer, trastorno proliferativo de vasos sanguíneos, un trastorno fibroide o una afección arteriosclerótica.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la composición farmacéutica está en una forma apropiada para administración oral, parenteral o intravenosa.

15. El uso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el trastorno caracterizado por la proliferación celular anormal es una enfermedad dermatológica o sarcoma de Kaposi.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad dermatológica es seleccionada entre el grupo que consta de queloides, cicatrices hipertónicas, dermatosis seborreica, infección de virus papiloma, eccema y queratosis actínica.

17. El uso según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que la composición farmacéutica está en una forma apropiada para administración transdérmica.

18. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

28

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

X es C o N;

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},

Los sustituyentes de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2}, -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR' y trihalometilo;

para usar en terapia.

19. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I)

29

o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que

el enlace - - - designa un enlace simple o doble

m es 0 ó 1

Cada n es independientemente 0 ó 1

X es C o N;

R_{1} está ausente, es H, -OR, -O-C(O)R, -N(R)_{2}, o cuando se toma junto con R_{2} es =O, =N-OR, un oxirano de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de 3-5 miembros

R_{2} está ausente o es -H;

R_{3} está ausente o es -H;

cada R es seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo sustituido (C_{5}-C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13}) y alcarilo (C_{6}-C_{13}) sustituido;

el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR' y trihalometil;

los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R', -C(O)OR', y trihalometil

para uso en la inhibición de la proliferación celular no deseada o anormal.

20. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para uso en la inhibición de la proliferación celular no deseada o anormal.

21. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 y 20 en una forma apropiada para inhalación, administración transdérmica, oral, rectal, transmucosal, intestinal y parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intravenosas.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, para uso en la enfermedad de células falciformes y/o en el tratamiento del cáncer, comprendiendo adicionalmente otro agente terapéutico seleccionado entre: analgésicos, antibióticos, butirato, derivados de butirato, hidroxiurea, eritropoyetina y sales dietéticas, si se usan en la enfermedad de las células falciformes, y comprendiendo adicionalmente otro agente terapéutico seleccionado entre: fármacos anticancerígenos, agentes potenciadores, antieméticos y protectores frente a la radiación, si se usan en el tratamiento del cáncer.