ES2221752T3 - Metodos y aparatos para efectuar analisis. - Google Patents
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Abstract
El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, el cual comprende además, el dispositivo con un detector de señales, y la detección de la señal empleando el detector de señales.
Description
Métodos y aparatos para efectuar análisis.
El ámbito de la invención son los
diagnósticos.
En las últimas décadas, los avances en la química
moderna y una más sofisticada instrumentación han conducido a una
plétora de ensayos clínicos. Sin embargo, el equipo y el personal
entrenado necesario para efectuar estos ensayos conducen también a
un incremento de los costes. Para aminorar los costes relativos a
los diagnósticos clínicos, muchos médicos a menudo delegan los
análisis de sangre y otras muestras a laboratorios centralizados o
especializados. Sin embargo, el delegar los diagnósticos clínicos
aumenta a menudo el tiempo que debe transcurrir entre la adquisición
de la muestra y la obtención del resultado del análisis. Un retraso
en la obtención del resultado de un análisis es especialmente
desventajoso cuando el tiempo es un factor crítico en diagnósticos
diferenciales, por ejemplo, en el tratamiento de ataques cardíacos,
envenenamiento o un ataque fulminante. Además, un retraso en la
obtención de los resultados de un análisis repercute en los gastos
totales.
El tiempo transcurrido entre la adquisición de
una muestra y la obtención del resultado del análisis no es
solamente de una importancia capital en el diagnóstico clínico sinó
también en otros varios campos. Estos campos son por ejemplo, la
química ambiental para detectar una fuente de contaminación,
análisis en el campo militar para detectar gases venenosos, o una
investigación criminológica para descubrir trazas de marcadores. El
apremio de tiempo así como la necesidad de efectuar los análisis de
diagnóstico en el lugar de recogida de la muestra ha conducido al
desarrollo de sistemas de análisis compactos autónomos. Tales
sistemas de análisis autónomos pueden clasificarse en dos diferentes
clases.
La primera clase puede caracterizarse como
sistemas de análisis cualitativos. Muchos sistemas de análisis
cualitativos proporcionan todos los reactivos necesarios, de forma
que una muestra puede ser analizada sin que sea necesario además una
instrumentación. En la patente U.S. 3.726.645 de Kaczmarek et
al., 3.713.779 de Sirago et al., y 3.689.224 de Agnew
et al., por ejemplo, se describen kits de análisis pequeños
que pueden sostenerse en la palma de la mano, en los cuales una
muestra líquida o gaseosa reacciona con los reactivos proporcionados
por el kit de análisis. Un cambio de color de un indicador revela la
presencia del analito. En estos kits de análisis, se emplea la
aplicación de una presión manual para impulsar y mezclar los
reactivos y la mezcla. En otros sistemas de análisis, por ejemplo en
la patente U.S. 4.806.316 de Johnson et al., la muestra es
impulsada por la gravedad o por una diferencia de presión. De
nuevo, un cambio de color indica la presencia del analito. En otro
ejemplo, la patente U.S. 4.859.421 de Apicella, se describen
elementos adicionales en un kit de análisis, tales como válvulas de
una vía que permiten un flujo solamente unidireccional de los
reactivos. Además, pueden proporcionarse reactivos adicionales para
controles positivos y negativos.
La segunda clase puede caracterizarse como
sistemas de análisis cuantitativos. Los sistemas de análisis
cuantitativo requieren generalmente un instrumento especializado,
corrientemente un fotómetro o fluorímetro. Estos sistemas de
análisis cuantitativo utilizan varias vías de detección y varias
maneras de cómo la muestra se mueve dentro del dispositivo de
análisis. En la patente U.S. 4.963.498 de Hillmant et al.,
por ejemplo, se describe un sistema de análisis en el cual una
muestra de sangre se mezcla con un reactivo y a continuación es
arrastrada por acción capilar por un camino de flujo. Interacciones
entre los reactivos y la muestra ocasionan un cambio en la velocidad
de flujo. La velocidad de flujo se mide empleando una fotocélula, y
el cambio en la velocidad de flujo se correlaciona a continuación
con la concentración del analito. En otro ejemplo, la patente U.S.
3.799.742 de Coleman describe un sistema de análisis en el cual la
muestra se coloca dentro de un pequeño recipiente de ensayo. A
continuación, la muestra es impulsada a través de una unidad de
filtración a una cubeta en donde tiene lugar una reacción coloreada.
Seguidamente el pequeño recipiente de ensayo es insertado dentro de
un dispositivo de lectura y se determina colorimétricamente la
concentración del analito. En la patente U.S. 4.673.657 de
Christian, se coloca una muestra en una tarjeta de ensayo que es
arrastrada hacia una zona de detección mediante un cilindro
giratorio. Un vacío pulsante puede además mover repetidamente la
muestra por encima de la zona de detección. La zona de detección
puede unirse específicamente a 250 analitos, y a continuación los
analitos pueden ser detectados automáticamente y cuantificados
mediante un detector óptico o magnético. En otro ejemplo, la patente
WO 97/27324 describe un casette de un solo uso para el análisis de
una muestra de ensayo. Las muestras de análisis se colocan en
cámaras de recepción y a continuación son impulsadas a las cámaras
de reacción mediante la acción bombeadora de un émbolo accionado por
bombas de pié. Las reacciones que facilitan la detección de los
analitos en la muestra se efectúan en las cámaras de reacción. La
patente WO 97/47967 emplea también bombas de pié para lograr el
aislamiento automatizado de los ácidos nucleicos de una muestra
biológica. Un depósito de almacenamiento de muestras que contiene la
muestra biológica se presuriza con una bomba de pié para bombear la
muestra biológica a las cámaras de reacción en donde se prepara el
ácido nucleico.
En la patente US 4.390.499 se describe un sistema
de análisis para efectuar el análisis de una muestra. Las muestras
que van a analizarse, se introducen dentro de cubetas que se montan
en un rotor de centrifugación. la rotación del motor proporciona
fuerzas neumáticas para mover las muestras a los compartimentos que
contienen los reactivos, en donde se efectúan los análisis de la
muestra.
Aunque se conocen varios sistemas cuantitativos y
cualitativos en la técnica, casi todo los sistemas de análisis
tienen un cierto número de inconvenientes. Típicamente, los ensayos
efectuados en dichos sistemas son ensayos de un solo paso, es decir
una muestra se mezcla con un reactivo o un juego de reactivos y a
continuación se mide el resultado de la reacción. Sin embargo,
muchas reacciones de diagnósticos modernos emplean múltiples pasos
antes de la reacción de detección, por ejemplo, reducción de una
muestra para liberar los tioles unidos por disulfuros, o reacciones
enzimáticas copuladas para medir indirectamente un analito o
reacciones secundarias para la amplificación de una señal.
Otra desventaja de muchos sistemas de análisis
cuantitativos y cualitativos es que la reacción de una muestra con
un substrato, y la detección del analito se efectúan en el mismo
lugar. Esto plantea a menudo problemas cuando se requieren pasos de
procesado adicional después de la adición de reactivos a la muestra.
Cuando las muestras son movidas de un lugar a otro dentro del
sistema de análisis puede ser difícil conseguir condiciones de
análisis reproducibles.
Todavía otro inconveniente de los sistemas
conocidos de análisis cuantitativos y cualitativos es que muchos de
ellos utilizan recipientes apretujados entre sí para el
almacenamiento y dispensación de soluciones de reactivos. A pesar
de que la operación con los recipientes apretujados es sencilla, la
dispensación de una cantidad exacta y precisa de un reactivo desde
un recipiente apretujado es a menudo problemático. Además, cuando
es necesaria una velocidad de flujo exacta y precisa de un reactivo,
los recipientes apretujados pueden producir resultados inexactos y
no reproducibles.
Además, aunque muchos sistemas de análisis se
suministran con las cantidades adecuadas de reactivos, y típicamente
siguen unos protocolos relativamente sencillos, existe
frecuentemente el problema de que la exactitud y la precisión de
los resultados del análisis dependen del operador, es decir, de su
técnica. Estas mediciones son proclives por lo tanto, a
errores.
Así pues, se conocen muchos sistemas de análisis
en la técnica para determinar cualitativa y cuantitativamente la
presencia de un analito en una muestra. Sin embargo, los sistemas
corrientes de análisis tienden a limitar la complejidad de una
secuencia de reacciones con la cual un analito puede ser
determinado. Sorprendentemente, a pesar del número creciente de
nuevos y útiles sistemas de diagnóstico, no hay ningún sistema de
análisis que permita una detección relativamente rápida y sencilla
de un analito en una muestra que requiera procedimientos complejos
de análisis sin utilizar sofisticados instrumentos. Por lo tanto,
existe todavía la necesidad de unos sistemas de métodos y análisis
que superen estas limitaciones.
La presente invención proporciona un método
inédito como está definido en la reivindicación 1, para el análisis
automatizado de muestras, en el cual una pluralidad de accionadores
están implicados en mover una muestra de un compartimento a otro, y
unos reactivos apropiados se combinan con la muestra en uno o más
de los compartimentos.
Los accionadores están contenidos de preferencia
en un dispositivo que tiene también un detector, capacidad de
reducción de los datos, y una impresora. Los detectores de señales
propuestos incluyen un tubo fotomultiplicador, un fotodiodo y un
dispositivo acoplado a la carga.
Los pasos contemplados para ser realizados
automáticamente incluyen la división de la muestra en partes
alícuotas, la dilución de la muestra, la puesta en contacto por lo
menos de una parte de la muestra con un reactivo que tenga una
afinidad de unión substancialmente selectiva hacia el analito, un
tampón, un ácido, una base, o una solución de lavado. Los reactivos
propuestos incluyen los ácidos nucleicos sentido y antisentido,
anticuerpos, substratos de fase sólida, cromóforos y
amplificadores.
Varios objetivos, características y ventajas de
la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada de versiones preferidas de la invención
juntamente con los dibujos anexos en los cuales los números
representan los distintos componentes.
La figura 1 es una vista plana de un recipiente
para diagnóstico de un solo uso para ser utilizado en un método de
acuerdo con la presente invención.
La figura 2 es una vista plana de un recipiente
alternativo para diagnóstico de un solo uso, para ser utilizado en
un método de acuerdo con la presente invención.
La figura 3 es una vista plana de otro recipiente
alternativo para diagnóstico de un solo uso, para ser utilizado en
un método de acuerdo con la presente invención.
La figura 4 es una vista plana de otro recipiente
alternativo para diagnóstico de un solo uso, para ser utilizado en
un método de acuerdo con la presente invención.
La figura 5 es una vista en perspectiva de un
analizador en el que encajan los recipientes de las figuras
1-4 para determinar un analito en una muestra.
La figura 6 es un esquema de los accionadores que
pueden utilizarse conjuntamente con los recipientes de las figura
1-4 para determinar un analito en una muestra.
La figura 1 es una vista plana de un recipiente
para diagnóstico 10 de un solo uso para ser utilizado en un método
de acuerdo con el asunto sujeto de la invención, que comprende
generalmente una bolsa que tiene un portal de entrada de la muestra
12, una pluralidad de compartimentos 13, 22, 26, 28, 30 y 32, así
como un pasillo 16 que acopla el portal de entrada 12 con el
compartimento 13, y los portales 24, 34, 36, 38 y 40
interconectando los varios compartimentos.
El recipiente 10 es una bolsa relativamente plana
de plástico laminado que mide aproximadamente 8,5 cm por
aproximadamente 19 cm y aproximadamente un milímetro de grueso, en
el cual los compartimentos, el portal de entrada, el pasillo y los
portales están todos delimitados mediante un sellado térmico. La
naturaleza y dimensiones del recipiente, disposición de los
compartimentos e interconexiones, así como los contenidos de los
compartimentos, variarán como es lógico de una versión a otra, y
los expertos en la especialidad verán que el recipiente de la
figura 1 es meramente un ejemplo de un enorme número posible de
recipientes.
El tamaño del recipiente, por ejemplo, depende en
gran manera del volumen de reactantes que deben estar contenidos,
aunque se contempla que los recipientes en la práctica estarán
típicamente dimensionados para definir un volumen en el margen
entre 980 \muL y aproximadamente 5 mililitros. Los recipientes
adecuados tendrán formas muy diferentes siempre que la forma permita
el contacto de por lo menos una cara del recipiente con una
pluralidad de accionadores. Las formas preferidas son formas planas
del tipo sobre, pero también se toman en consideración formas del
tipo caja, redondas, semiesféricas o incluso formas esféricas.
Las hojas opuestas de la parte superior y del
fondo, que forman el recipiente 10 pueden estar formadas
ventajosamente de un material termoplástico, incluyendo el
polipropileno, poliéster, polietileno, cloruro de polivinilo,
cloruro de polivinilideno y poliuretano. Estas hojas se contempla
que tengan un grueso relativamente uniforme entre aproximadamente
0,05 mm hasta aproximadamente 2 mm. Las hojas opuestas no es
necesario que estén fabricadas de los mismos materiales. Por
ejemplo, una hoja puede consistir en una lámina reflectante y la
otra hoja puede consistir en un plástico transparente o translúcido.
El empleo de una lámina puede ayudar a promover una estabilidad de
temperatura y puede servir de barrera a una humedad adicional y al
oxígeno. La lámina puede también potenciar la transferencia térmica
desde una fuente de calor a una muestra o reactivo.
Los recipientes preferidos son flexibles en todo
o en parte. La flexibilidad como se caracteriza en el presente
documento es la capacidad de producir una fuerza razonable mediante
el cambio temporal de forma sin perjudicar la estructura del
material. Una fuerza razonable como se emplea aquí, es una presión,
típicamente inferior a 5 lb/in^{2} (0,35 kg/cm^{2}). Por
ejemplo, un recipiente preferido del tipo sobre es suficientemente
flexible para contener un objeto cilíndrico de una pulgada de
diámetro (2,54 cm) sin romperse ni desgarrar el recipiente. En otro
ejemplo, una parte de un recipiente puede ser ventajosamente
flexible para desplazar un volumen contenido dentro de la porción
sin que se rompan las paredes exteriores. El recipiente puede tener
además una pluralidad de aberturas. El número de aberturas puede
variar considerablemente entre por lo menos una abertura y veinte
aberturas o más. Estas aberturas pueden tener un mecanismo de
cierre, pueden sellarse o pueden estar permanentemente abiertas.
Además, algunas de las aberturas pueden estar en comunicación
líquida entre sí, o pueden utilizarse como respiradero o
rebosadero. El recipiente se caracteriza además por tener una
pluralidad de compartimentos.
El recipiente 10 incluye además unos orificios de
unión 42 para el montaje de unos postes de alineación en un
analizador 400. Se tienen también en cuenta dispositivos o métodos
de fijación, que incluyen ganchos, lazos y otras uniones de montaje
acoplados al recipiente 10 en lugares apropiados. Se contempla
además que el recipiente 10 pueda estar desprovisto de componentes
de montaje.
Una o más etiquetas (no mostradas) pueden estar
también adheridas al recipiente 10. Las etiquetas pueden indicar
marcas de identificación, información referente al tipo de análisis
de diagnóstico que hay que efectuar, así como información del
paciente, datos del resultado del análisis u otras informaciones.
La(s) etiqueta(s) puede(n) ser opcionalmente
separable(s), y puede(n) separarse del recipiente 10
para ser colocada(s) por ejemplo en un archivo médico del
paciente, eliminando con ello la necesidad de copiar los datos con
la posibilidad de un error.
El portal de entrada 12 sirve como punto de
entrada para la recepción de muestras u otros materiales. Entran en
consideración muchas configuraciones aunque es preferible que el
punto de entrada emplee alguna clase de mecanismo de conexión
común. Por ejemplo, el punto de entrada 12 de la figura 1 es la
porción hembra de un mecanismo de bloqueo Luer. Otros portales
alternativos de entrada pueden ser más simples o más complejos, y
muchos contienen una almohadilla que puede ser agujereada o
perforada empleando una aguja.
Los puntos de entrada contemplados pueden también
estar colocados en otra parte de un recipiente distinto del dibujado
en la figura 1. Por ejemplo, un punto de entrada adecuado para un
material sólido puede estar formado como una simple rendija en una
de las hojas que forman la parte superior o el fondo del
recipiente. Dicho punto de entrada puede estar bien adaptado para
recibir una pieza relativamente sólida tal como un tejido o una
muestra mineral, y puede sellarse mediante una solapa o mecanismo
de cinta.
Los compartimentos 13, 22, 26, 28, 30 y 32 son
porciones del recipiente 10 que están fluidamente separadas de otras
porciones del recipiente durante por lo menos un cierto período de
tiempo. En general, los compartimentos están separados entre sí
empleando por lo menos un elemento contínuo que contacta por lo
menos con una de las paredes del recipiente. Por ejemplo, si el
recipiente es un cilindro, el elemento contínuo podría ser un
separador más o menos perpendicular al eje longitudinal del
cilindro, que contacta con la circunferencia interior del cilindro.
Cuando el recipiente es una bolsa plana, el elemento contínuo puede
consistir ventajosamente en un sellado térmico entre las caras
opuestas, de forma que encierren un espacio definido.
El volumen de los compartimentos preferidos puede
variar ventajosamente desde aproximadamente un 3% hasta
aproximadamente un 90% del volumen total del recipiente. Estos
compartimentos pueden estar llenos con una muestra, un reactivo, o
aire, pero el compartimento puede también que no tenga esencialmente
ningún volumen vacío. A título de ejemplo el compartimento 22 puede
estar diseñado para contener aproximadamente 1 ml de un reactivo de
unión, y el compartimento de lavado 28 puede estar diseñado para
contener aproximadamente 5 ml de una solución disolvente.
Por lo menos alguno de los compartimentos puede
comprender ventajosamente una porción transparente a través de la
cual puede detectarse una señal o puede controlarse el progreso de
una reacción. En estos casos puede ser también ventajoso que la
superficie opuesta presente una superficie reflectante para mejorar
la detección de la señal. Los compartimentos pueden también
protegerse por ejemplo, contra el calor, la luz u otra
radiación.
Los compartimentos pueden tener una o más
aberturas tales como las de los portales 34, 36, 38, y 40. Estas
aberturas pueden estar en permanente comunicación líquida con el
resto del recipiente, por ejemplo mediante una pared incompleta que
rodea el compartimento. Las aberturas pueden estar también
temporalmente cerradas. En un recipiente utilizado en la presente
invención, la abertura está formada por un sellado rompible, el
cual separa un compartimento del resto del recipiente, hasta que
una fuerza de apertura rompe el sellado. Típicamente, el sellado
rompible es un punto de rotura en forma de V que permite a un fluído
pasar bajo una presión de 5-15 psi. En otro
ejemplo, la abertura comprende una válvula de una vía que permite
solamente un flujo unidireccional de material cuando una diferencia
de presiones se aplica entre los extremos de la válvula. Todavía en
otro ejemplo, la abertura puede estar temporalmente cerrada
mediante una fuerza de cierre. Típicamente la fuerza de cierre se
suministra mediante una almohadilla de compresión desde el exterior
del recipiente, lo cual efectúa una separación temporal física del
compartimento del resto del recipiente.
El pasillo 16 y los portales 34, 36, 38 y 40
sirven para la conexión fluida de varios compartimentos y otros
espacios dentro del recipiente y con el medio ambiente externo. El
término "conectar fluidamente" incluye específicamente el
movimiento de cualquier composición fluidizable, sea un líquido,
un gas o un sólido fluidizado. En muchos casos el fluido se
pretende que se mueva solamente en una única dirección, pero en
otros casos, puede ser ventajoso que por lo menos una parte de un
fluido se mueva en ambas direcciones, hacia adelante y hacia
atrás.
En algunos casos los compartimentos u otros
espacios pueden estar separados mediante una barrera durante un
período de tiempo, y se considera que la barrera se romperá en
algún punto. En estos casos, los compartimentos separados u otros
espacios se consideran que son "fluidamente conectables".
La figura 2 representa una configuración
alternativa en la cual un recipiente 100 tiene una rendija de
entrada 12A en lugar de un portal de entrada. La rendija 12A es de
preferencia sellable, de forma que una muestra de líquido colocada
en el recipiente 100 no tiene pérdidas. La rendija de entrada 12A
puede situarse ventajosamente dentro de un anillo de plástico u
otro material, 15. El anillo 15 puede estar fijado al recipiente
100 y estar provisto de una cubierta fijable (no mostrada) de forma
que cualquier líquido introducido dentro de la rendija de entrada
12A no caiga fuera del recipiente.
La figura 3 representa una configuración
alternativa en la cual un recipiente 200 incluye un compartimento
de rebosado acoplado fluidamente o fluidamente acoplable al
compartimento 18. El compartimento 18 contiene también una zona
volumétrica 14 que puede dividirse externamente para definir un
volumen fijado para ser empleado en un análisis de diagnóstico. Por
ejemplo, asumiendo que el volumen fijado es aproximadamente de 100
\mul, la parte receptora del fluido 18 puede recibir un volumen
de entrada mayor de aproximadamente 100 \mul, como p. ej., 150
\mul. En este caso, después de recibir los 150 \mul de muestra,
la zona volumétrica 14 puede ser repartida externamente de forma que
el volumen fijado, aproximadamente 100 \mum, está definido y a
continuación se emplea para el análisis de diagnóstico con el
volumen en exceso, aproximadamente 50 \mul, que es impulsado a la
parte 20 de rebosado. El volumen en exceso impulsado a la parte de
rebosado no se empleará en el análisis de diagnóstico dado que
solamente el volumen previamente fijado de una muestra se emplea
típicamente para efectuar el análisis de diagnóstico. La zona
volumétrica 14 externamente obtenible, proporciona unos medios para
analizar cuantitativamente la muestra.
La zona volumétrica repartida 14, implica
típicamente dos pasos. El primer paso implica el empleo de por lo
menos un objeto movible tal como una almohadilla de compresión para
aplicar presión a toda el área alrededor de la región que define el
volumen fijado con la excepción del área que proporciona la conexión
fluida al elemento rebosadero 20. Esta rodea parcialmente la región
que define el volumen fijado pero permite que cualquier volumen en
exceso se mueva al interior del elemento rebosadero 20. El segundo
paso implica el uso de por lo menos un objeto movible tal como un
borde divisorio para separar el volumen en exceso del volumen
fijado. Este borde rodea completamente la región que define el
volumen fijado. La almohadilla de compresión y el borde divisorio
pueden ser de cualquier material siempre que permita definir el
volumen fijado. Se hace notar que el posicionamiento de los objetos
movibles puede ajustarse de tal manera que la presión aplicada
pueda definir cualquier volumen en particular del volumen
fijado.
La figura 4 representa una configuración
alternativa en la cual el recipiente 300 tiene unos compartimentos
adicionales 102, 104, 106 y 108. El compartimento rebosadero 20
representado en la figura 4 tendrá la misma configuración
representada en la figura 3 una vez se ha colocado un sellado a lo
largo de la línea de referencia B-B. En esta
versión los compartimentos 102, 104, 106, 108 tienen porciones que
comprenden el compartimento de reactivos 22, el compartimento de
reacción 26, el compartimento de substratos 30 y el compartimento
de lavado 28, respectivamente. Una vez se ha efectuado el sellado a
lo largo de B-B, estas porciones de compartimentos
pueden convertirse en el compartimento de reactivos 22, el
compartimento de reacción 26, el compartimento del substrato 30 y
el compartimento de lavado 28, representados en la figura 3.
Además, los compartimentos 102, 104, 106 y 108 tienen unas porciones
de suministro amovibles 110, 112, 114 y 116 respectivamente.
Además, los compartimentos 102, 104, 106, 108 tienen unos portales
de entrada de fluidos 118, 120, 122, 124 respectivamente. Así, el
compartimento 102 tiene una parte que corresponde al compartimento
del reactivo de unión 22, una parte de suministro amovible 110, y
un portal de entrada de fluidos 118; el compartimento 104 tiene una
parte del compartimento que corresponde al compartimento de
reacción 26, una parte de suministro amovible 112, y una entrada de
fluidos 120, etcétera.
El recipiente 300 puede prepararse como sigue.
Con referencia a la figura 4, un fluido apropiado se introduce en la
parte de suministro amovible, a través del portal de entrada de
fluidos de cada compartimento. En un ensayo inmunológico, por
ejemplo, un fluido que contiene por lo menos un miembro de un par de
unión puede introducir se en la parte de suministro 110, que es
separable del compartimento 102; un fluido que contenga un material
sólido puede introducirse en la parte de suministro 112 que es
separable del compartimento 104; un fluido que contiene un substrato
puede ser introducido en la parte de suministro 114 que es
separable del compartimento 106; y una solución de lavado puede
introducirse en la parte de suministro 116 que es separable del
compartimento 108. Después de introducir el fluido apropiado en
cada parte separable, el portal de entrada de cada compartimento
puede sellarse de forma que los fluidos introducidos no puedan
salirse de cada compartimento. Esto puede lograrse sellando
térmicamente a lo largo de la línea de referencia
A-A. Para ayudar a minimizar el número de burbujas
introducidas en cada compartimento, cada fluido puede posicionarse
próximo a la parte compartimental de cada compartimento delante del
sellado de los portales de entrada de fluido. Para lograr esto,
cada recipiente puede posicionarse de tal forma que la fuerza de
gravedad fuerce a cada fluido hacia dicha parte compartimental.
Después de sellar los portales de entrada de
fluido, por lo menos una parte de cada fluido puede moverse desde
la parte de suministro separable de cada compartimento hasta la
parte compartimental de cada compartimento. De nuevo, para ayudar a
minimizar el número de burbujas introducidas dentro de cada
compartimento, cada fluido puede posicionarse próximo a la parte
compartimental de cada compartimento antes de mover los fluidos.
Puede emplearse cualquier procedimiento para mover los fluidos
desde la parte de suministro hasta la parte compartimental. Por
ejemplo, pueden emplearse la gravedad o la presión para mover el
fluido dentro de la parte compartimental de cada compartimento. Una
vez que, por lo menos una parte de cada fluido se ha movido a la
parte compartimental de un compartimento, esta parte puede sellarse
desde la parte de suministro de cada compartimento de forma que el
líquido dentro de la parte compartimental permanezca dentro de la
parte compartimental. Por ejemplo, puede efectuarse un sellado a lo
largo de la línea de referencia B-B. La parte de
suministro de cada compartimento puede separarse a continuación del
recipiente por cualquier medio adecuado, tal como cortando a lo
largo de la línea de referencia B-B. En este caso,
la separación de la parte de suministro de cada compartimento da
como resultado un dispositivo de diagnóstico igual al representado
en la figura 3.
En la figura 5, un analizador 400 comprende
generalmente una sección principal 410 que tiene una zona de
recepción del recipiente 412 con unos puestos de alineamiento 414,
una puerta 420, múltiples accionadores 430, un detector 440, una
impresora 450 y una interfaz 460. El analizador 400 se muestra con
un recipiente 200 de ejemplo de la pieza de trabajo.
La sección principal 410 aloja esencialmente
todos los circuitos electrónicos u otros, necesarios para completar
los análisis pretendidos. Por supuesto, la sección principal 410
puede diseñarse empleando cualquier forma y dimensiones adecuadas,
y puede ser de plástico, metal o cualesquiera otros materiales
adecuados.
La zona de recepción 412 ajusta con la puerta 420
para recibir el recipiente 10 durante el análisis en cuestión. En
las versiones alternativas no es necesario en absoluto una puerta,
y el recipiente puede en cambio insertarse en una rendija de
acceso. Los puestos de alineamiento 414 pueden configurarse de
cualquier manera adecuada, y pueden ser eliminados en conjunto.
El grupo accionador 412 se emplea para
suministrar una o más fuerzas al recipiente 10, con el objeto de
afectar algún material con el recipiente 10. Ejemplos de
accionadores que pueden formar parte del grupo 412 son almohadillas
de compresión, barras cilindros o ruedas. Los accionadores
contemplados pueden tener también una o más funciones adicionales,
incluyendo el calentamiento, enfriamiento y suministro de una
fuerza magnética. Por ejemplo, un accionador puede inactivar
térmicamente una enzima, o calentar una reacción a una temperatura
deseada. En otro ejemplo, puede emplearse un accionador para
concentrar un analito por unión del mismo a la superficie de una
perla magnética. Los accionadores pueden también emplearse para
modificar un volumen ocupado por fluidos, sólidos o aire. Los
fluidos pueden por ejemplo incluir un tampón, una muestra, una
mezcla de reacción, una solución de reactivo, etc. Los sólidos
pueden incluir perlas paramagnéticas y los gases pueden incluir
nitrógeno o argón como agentes de protección o CO_{2} como
producto secundario de una reacción química.
Cuando un accionador consta de una almohadilla de
compresión, esta almohadilla puede ser de cualquier material
adecuado para ejercer una fuerza apropiada en una parte de un
recipiente, en un modelo apropiado. Típicamente una almohadilla de
compresión es una superficie substancialmente plana, y tiene una
forma correspondiente a la forma de un compartimento o un pasillo.
Cuando se emplea un accionador para, de otra manera, sellar una
división, puede obtenerse un borde divisorio, de preferencia en
forma de cuña o una almohadilla de compresión con un saliente.
El detector 440 es esencialmente una, o cualquier
combinación de detectores de señales empleada para detectar una
señal generada a través del empleo de un recipiente. Los detectores
de señales propuestos incluyen un tubo fotomultiplicador, un
fotodiodo, y un dispositivo acoplado a una carga. Es opcional
incluir el detector 440 en el analizador 400.
La impresora 450 se emplea para imprimir la
información o cualquier combinación de formatos humanos o
mecánicamente leibles, incluyendo la impresión sobre una etiqueta u
hoja de papel. Es opcional incluir una impresora en el analizador
400.
La interfaz 460 puede ser cualquier tipo de medio
electrónico u otros medios de intercambio de información con otro
aparato. Una interfaz típica es un portal de datos común RS232 (en
serie).
No están mostradas otras opciones para el
analizador 400, incluyendo un escáner que puede detectar un código
de barras u otra información escrita a mano o a máquina, incluida
en una etiqueta.
La figura 6, representa con más detalle el grupo
accionador 412 descrito con respecto a la figura 5 el cual se ajusta
al recipiente 200 de la figura 3. Debe entenderse sin embargo, que
el grupo accionador 412 podría emplearse con muchos recipientes
diferentes además de la configuración específica del recipiente 200
y que un grupo accionador genérico puede emplearse con un muy gran
número de recipientes y los correspondientes protocolos de
análisis.
Con referencia a la figura 6, el accionador 412
tiene una serie de almohadillas de compresión que corresponden a
los varios compartimentos de un dispositivo de diagnóstico, por
ejemplo, el dispositivo 200 representado en la figura 3. Cada
almohadilla de compresión puede servir para aplicar una fuerza
externa a una región particular del dispositivo, de tal forma, que
obliga al fluido a desplazarse. Por ejemplo, puede emplearse una
almohadilla de compresión para aplicar 5-50 psi de
presión de fluido a un punto de rotura en forma de V, dentro de un
compartimento. En un recipiente que se emplea en un método de la
presente invención, dos almohadillas de compresión corresponden a
cada compartimento que tiene un punto de rotura en forma de V. Una
almohadilla de compresión se emplea para mover el fluido hacia el
punto de rotura en forma de V, mientras el otro se emplea para
aplicar la fuerza para mover el fluido a través del punto de rotura
en forma de V. Además, la almohadilla de compresión próxima al
punto de rotura en forma de V se emplea si es necesario para impedir
el movimiento del fluido entre compartimentos.
Con referencia a la figura 6, el accionador 412
tiene unas almohadillas de compresión del compartimento de unión
al reactivo, V01, VO3. La compresión de la almohadilla de
compresión del compartimento del reactivo de unión V01, seguida de
la compresión de la almohadilla de compresión del compartimento del
reactivo de unión V03, puede ocasionar que un fluido dentro del
compartimento del reactivo de unión 22 del dispositivo 200 pase a
través del punto de rotura en forma de V 24 del dispositivo 200.
Además, la almohadilla de compresión del compartimento del reactivo
de unión V03 puede servir para impedir el movimiento del fluido
entre compartimentos.
El accionador 412 tiene también las almohadillas
de compresión de la zona volumétrica V03, V04, V07, V10. Las
almohadillas de compresión de la zona volumétrica V03, V04, V07
pueden servir para rodear parcialmente un área que define un
volumen determinado de muestra. La almohadilla de compresión de la
zona volumétrica V10 puede servir para mover un fluido desde un
compartimento a otro. Además, el accionador 412 tiene un borde
divisor V08 que puede servir para definir un volumen prefijado. El
borde divisor V08 puede impedir que el fluido se mueva entre por
ejemplo la parte receptora 18 del fluido y la parte de rebosado 20
del dispositivo 200.
El accionador 412 contiene también una
almohadilla de compresión del compartimento de reacción V09. Además
de ser capaz de mover el fluido desde un compartimento de reacción,
la almohadilla de compresión del compartimento de reacción V09
puede girar de tal forma que la fuerza magnética creada por el imán
permanente V15 también gira. Una fuerza magnética movible puede
emplearse para mover los elementos paramagnéticos dentro de un
compartimento de reacción de forma que la cinética del ensayo
aumenta. Además, puede emplearse la fuerza magnética creada por un
imán permanente o electroimán para mantener las partículas
paramagnéticas en una posición particular.
Además, el accionador 412 tiene las almohadillas
de compresión del compartimento del substrato V06, V11; las
almohadillas de compresión del compartimento de lavado V05, V12; y
el borde divisorio del compartimento de recepción de residuos V02.
Estas almohadillas de compresión pueden emplearse para mover el
fluido mientras el borde divisor del compartimento receptor de
residuos V02 puede emplearse para impedir el movimiento de fluido
entre por ejemplo, el compartimento de reacción 26 y el
compartimento de recepción de residuos 32 del dispositivo 200.
Un aparato analizador puede tener cualquier tipo
de mecanismo de detección de señales, incluyendo, sin limitación un
tubo fotomultiplicador, un fotodiodo, y un dispositivo acoplado a
la carga. Con referencia a la figura 5, el aparato analizador 400
tiene un tubo fotomultiplicador 414. Además, puede emplearse un
obturador 416 para proteger el tubo fotomultiplicador 414.
El analizador puede ser programable de forma que
las almohadillas de compresión y los bordes divisores apliquen una
fuerza externa particular en tiempos particulares durante el
análisis de diagnóstico. Además, el aparato analizador puede tener
algunos medios de alineamiento (p. ej., una pluralidad de púas) para
el posicionamiento del dispositivo de diagnóstico. Además, el
analizador puede tener unos sensores de presión bien en una cara de
cada almohadilla de compresión, y también en el borde divisorio.
Estos sensores pueden emplearse para determinar y regular la
cantidad de presión a aplicar. Además, estos sensores pueden
emplearse para determinar si cada almohadilla y borde divisorio
trabaja correctamente durante la operación.
Los siguientes métodos son ejemplos de
operaciones durante un análisis. Estos métodos implican el empleo
de un dispositivo 200 con referencia a los componentes accionadores
representados en la figura 6. El número cero (0) significa
"desconectado" o bien ninguna fuerza aplicada, y el número uno
(1) significa "conectado" o bien, aplicada una fuerza
externa.
Para medir un volumen prefijado de muestra dentro
de la zona volumétrica 20 como función del tiempo:
Para mezclar una muestra dentro del compartimento
de reactivos de unión 22, incubar, y mezclar con partículas
magnéticas dentro del compartimento de reacción 26:
Para lavar las partículas paramagnéticas:
Para añadir el substrato desde el compartimento
de substrato 30:
En general, se deposita una muestra en el portal
de entrada 12 bajo presión, con lo que es impulsada hasta el
compartimento de la muestra 13. El exceso de muestra más allá de la
capacidad del compartimento 13 se derrama en un compartimento
rebosadero 20, el cual sirve para alicuotar la cantidad de muestra
en el compartimento 13. Se añade a la muestra un primer reactante
del compartimento 22, y después de una incubación apropiada, la
muestra es impulsada hacia el compartimento de reacción 26. La
cámara de reacción 26 puede contener reactantes adicionales y
todavía pueden añadirse más reactantes desde el compartimento del
substrato u otro reactante 30. En uno o más puntos de la fase de
procesado, la muestra puede ser lavada mediante un fluido de lavado
desde el compartimento de lavado 28. El material de desecho es
forzado hacia el compartimento de desechos 32. Durante estos
procesos, tienen lugar varias reacciones con respecto al analito de
la muestra, y se produce un color u otra señal detectable la cual
corresponde a la cantidad o existencia de analito. La señal es
"leída" a través de una de las paredes laterales del
compartimento 26.
Como se utiliza en el presente documento, el
término "muestra" se refiere a cualquier material sólido,
fluido o gaseoso, el cual contiene por lo menos una parte que puede
analizarse para detectar un analito. Posibles muestras sólidas
incluyen materiales orgánicos, materiales inorgánicos o una mezcla
de materiales orgánicos y materiales inorgánicos. Posibles
materiales orgánicos incluyen macromoléculas, y grupos de
macromoléculas, células y tejidos. Ejemplos son las drogas, virus,
células bacterianas o eucariotas y tejidos de vertebrados. Posibles
materiales inorgánicos incluyen sales, complejos o mezclas de los
mismos, por ejemplo, sales minerales y composiciones minerales.
Las muestras líquidas incluyen preferentemente agua o fluidos
químicamente homogéneos, pero pueden incluir también mezclas de
varios líquidos con otros líquidos o componentes, por ejemplo agua,
petróleo o café. Se contemplan especialmente en el presente
documento los líquidos que comprenden mezclas complejas de una fase
fluida y los sólidos disueltos o sin disolver. Ejemplos son fluidos
corporales, aguas residuales, bebidas, etcétera. Las muestras
gaseosas pueden incluir gases relativamente puros, pero también
mezclas complejas de gases relativamente puros con otros gases o
vapores. Ejemplos son el aire ambiental y aire con varios
contaminantes orgánicos incluyendo NO_{2}, CO, benceno,
etcétera.
Como se utiliza en el presente documento, el
término "analito" se refiere a cualquier componente de una
muestra que se tenga que analizar. Los analitos son generalmente
por lo menos parcialmente solubles en un disolvente, o por lo menos
miscibles en un fluido. Los analitos pueden ser un compuesto
orgánico, organometálico, inorgánico o cualquier combinación
razonable de los mismos. Los compuestos orgánicos posibles van
desde los compuestos complejos hasta los compuestos muy sencillos.
Por ejemplo, los analitos de interés incluyen proteínas, factores
de crecimiento, hormonas, transmisores, enzimas, factores
coagulantes, IGF-1, bacterias, virus, levaduras,
acetilcolina, cafeína, benzo(a) pireno, y dioxina, drogas,
calmodulin y Pb-tetraetilo, iones de metal alcalino
y metal alcalino térreo tales como K^{+}, Na^{+}, Ca^{2+},
Mg^{2+}, así como sales.
Como se utiliza en el presente documento, el
término "reactante" se refiere a cualquier composición que
pueda reaccionar con un componente de una mezcla u otro reactante,
al efectuar una determinación. Este incluye los reactivos de unión,
fases sólidas, disolventes, composiciones de lavado, generadores de
señal, etcétera. En general, prácticamente cualquier reactante que
pueda ser utilizado en un análisis en un banco de laboratorio puede
también ser empleado en conexión con los recipientes y dispositivos
que aquí se contemplan. Los reactantes pueden estar contenidos por
separado o en combinación, en los varios compartimentos apropiados
para un protocolo de análisis dado.
Una clase de reactantes particularmente
propuestos son los reactivos de análisis. Por ejemplo, el
compartimento para reactantes 22 puede contener un fluido que
comprende por lo menos un miembro de un par de unión. Un miembro de
un par de unión puede ser cualquier molécula que se una
específicamente a otra molécula para formar un par de unión,
incluyendo un anticuerpo o un antígeno que se une específicamente a
un anticuerpo. Otros miembros de pares de unión contemplados
incluyen fragmentos de anticuerpos que tienen capacidad de unirse
específicamente a un antígeno, receptores y ligandos, ácido
nucleicos con sentido o antisentido, iones metálicos, agentes
quelantes y aptámeros.
En muchos análisis, los compartimentos de
reactivos tales como el compartimento 22, contendrán más de uno de
los reactantes para que el análisis se realice, y en el caso de
ensayos que impliquen una unión, dichos reactantes contendrán a
menudo más de un miembro de un par de unión. Por ejemplo el
compartimento de reactivos 22 puede contener ventajosamente un
primer miembro de un par de unión y un segundo miembro de un par de
unión teniendo cada uno de ellos especificidad para un epitopo
presente en un analito que hay que detectar. Además, el primer
miembro del par de unión puede estar conjugado a una molécula que
permita la detección del analito y el segundo miembro del par de
unión puede estar conjugado con otro miembro de un par de unión de
tal forma que puede capturarse un miembro complejo de un par de
unión de múltiples analitos. Por ejemplo, el fluido dentro del
compartimento de reactivos 22 puede contener dos diferentes
anticuerpos que se unen cada uno al analito X presente dentro de la
muestra. El primer anticuerpo puede estar conjugado con una enzima
de forma que la cantidad de actividad enzimática pueda ser
correlacionada con la cantidad de analito X. El segundo anticuerpo
puede conjugarse a la biotina de forma que cualquier complejo que
contenga el analito X y los anticuerpos sea capturado por la
estreptovidina. Debe comprenderse que cualquier combinación
particular de miembros de un par de unión puede emplearse para
efectuar un análisis de diagnóstico particular. En otra versión
puede emplearse un antígeno marcado, por ejemplo, en ensayos
competitivos.
Otra clase de reactantes propuestos incluye
marcas que permiten la detección de un analito. De nuevo,
virtualmente cualquier marca que pueda emplearse en un análisis en
un banco de laboratorio, puede emplearse también conjuntamente con
lo que instruye el presente documento. Por ejemplo, marcadores que
incluyan los ésteres de acridinio, derivados de isoluminol,
fluoróforos, enzimas y cualquier combinación de los mismos, y
enzimas tales como fosfatasa alcalina, peroxidasa, xantina oxidasa,
y glucosa oxidasa pueden acoplarse a un miembro de un par de unión
para detectar la presencia de un analito.
Otra clase contemplada de reactantes incluye
materiales de fase sólida, incluyendo polipropileno, poliéster,
poliestireno, poliuretano, nylon, estireno, fibra de vidrio, y
termoplásticos. Estas fases sólidas pueden emplearse
substancialmente de la misma manera como se emplean en los
procedimientos de laboratorio habituales. En algunas clases de
análisis, por ejemplo, puede emplearse una fase sólida para unirse
a un compuesto de utilidad en el diagnóstico tal como la
estreptovidina. De especial interés son diferentes perlas u otras
partículas, y especialmente las partículas paramagnéticas, las
cuales pueden ventajosamente ser revestidas con un miembro de unión
para unirse a una substancia diana. A continuación, las partículas
paramagnéticas pueden ser movidas bajo la influencia de una fuerza
magnética para separar la substancia diana unida, del resto de la
muestra. Una aplicación particularmente útil de las partículas
paramagnéticas implica la separación del plasma, de la sangre
entera. En un procedimiento ejemplar, la sangre entera puede
combinarse con un primer anticuerpo que tiene una alta
especificidad para un antígeno de superficie de la sangre roja, y a
continuación puede combinarse con perlas paramagnéticas a las
cuales se une un segundo anticuerpo. El segundo anticuerpo se une al
primer anticuerpo y las células rojas de la sangre pueden ser
separadas suavemente del plasma residual bajo la influencia de un
campo magnético.
Se contempla específicamente que una fase sólida
pueda moverse de un compartimento a otro. Las perlas pueden moverse
como si fueran un "diablillo" que altera los flujos de fluido
dentro o entre compartimentos.
Los reactantes pueden comprender también un
disolvente u otro simple fluido. El fluido puede emplearse para
muchas finalidades, incluyendo el mantenimiento de la estabilidad
de un reactante o para fluidizar una substancia que de otra manera
estaría en estado sólido, o para emplear en un lavado. Los fluidos a
tener en cuenta para estas finalidades incluyen los conservantes,
detergentes (p. ej., CHAPS, Tween-20, Triton
X-100, colato y SDS), proteínas (p. ej., BSA),
solución salina, solución salina tamponada con fosfato, solución
salina tamponada con tris, agua, y disolventes orgánicos acuosos
compatibles.
Otra clase de reactantes a tener particularmente
en cuenta es un material filtrante. Se toman en consideración todos
los materiales filtrantes conocidos, incluyendo la nitrocelulosa,
lana de acero, etcétera.
Pueden efectuarse un número muy grande de
protocolos de análisis de acuerdo con los principios básicos
descritos en el presente documento. Además de los análisis con
referencia al presente documento, pueden efectuarse múltiples
análisis sobre una muestra única alicuotando porciones de la muestra
para cámaras de reacciones múltiples, y pueden añadirse
compartimentos adicionales para acomodar los reactivos adicionales.
La agitación, calentamiento y otras operaciones pueden efectuarse
mediante los accionadores adecuados, y pueden acomodarse fácilmente
retrasos de tiempo de cualquier parte desde una fracción de segundo
a uno o más minutos. Así pues, las instrucciones descritas en el
presente documento no deben ser interpretadas como una limitación de
la aplicación a un particular ensayo o protocolo, o a cualquier
recipiente o detector en particular.
Con respecto a la figura 1, un operador
selecciona un recipiente 10 adaptado para un análisis apropiado, e
introduce una muestra de 100 \muL (calibrador, controles o
muestras de pacientes) en el portal de entrada 12. La muestra es
impulsada bajo presión al compartimento 13.
El recipiente 10 se coloca a continuación en un
analizador 400 y empleando varios accionadores, el analizador toma
el control del protocolo de análisis. En primer lugar se sella el
pasillo 16, de preferencia mediante un actuador de sellado que
comprime el extremo opuesto y las hojas del fondo del recipiente 10
a las posiciones adecuadas. A continuación el compartimento 18 se
comprime para alicuotar un volumen específico adecuado de muestra,
pasando el exceso de muestra al compartimento 20. La conexión entre
los compartimentos 18 y 20 se sella a continuación con el
accionador.
Empleando otro accionador, se pasan 100 \muL de
una solución de un anticuerpo que contiene un anticuerpo monoclonal
anti PSA biotinilado y un anticuerpo policlonal alcalino marcado
con fosfatasa, del compartimento 22 al compartimento 14. Después de
añadir la solución del anticuerpo, la muestra se incuba durante 5
minutos a 37ºC.
Empleando otro accionador, la muestra pasa al
compartimento 26, en el cual se almacenan 25
\muL-100 \muL de una suspensión homogénea de
partículas paramagnéticas recubiertas de estreptavidina. Empleando
uno o más accionadores, se comunica un movimiento de agitación o
vibración a la muestra, y tiene lugar además una incubación durante
un intervalo de tiempo, p. ej., de 2 minutos a 37ºC.
Empleando otros accionadores, se pasa
aproximadamente 1,0 ml de solución de lavado del compartimento de
lavado 28 al compartimento 26 para lavar la muestra. Se efectúa una
nueva incubación, durante la cual las partículas paramagnéticas
sedimentan. La sedimentación puede acelerarse empleando una fuerza
magnética de un imán permanente.
Empleando otros accionadores, se añaden
aproximadamente 50 \muL-100 \muL de un substrato
quimioluminógeno (ImmuGlow) al compartimento 26 desde el
compartimento 30.
Empleando otros accionadores, se añaden
aproximadamente 100 \muL-300 \muL de solución de
lavado a la muestra en el compartimento 26 desde el compartimento
31, y se agita durante varios segundos. El ciclo de lavado se
repite de tres a cuatro veces.
La quimioluminiscencia se mide después de un
intervalo específico, por ejemplo, 15 segundos siguientes a la
adición del substrato. La determinación del compuesto desconocido
se computa empleando una curva de respuesta de una dosis estándar.
En función del análisis, las mediciones adicionales pueden hacerse a
intervalos como p. ej., de un minuto o más.
Así pues, se han descrito versiones específicas y
aplicaciones de métodos para la realización de análisis. Debería
ser evidente para los expertos en la técnica que son posibles
muchas más modificaciones juntamente con las ya descritas sin
apartarse de los conceptos inéditos de la presente invención.
Claims (20)
1. Un método para el análisis de una muestra de
un analito, que comprende:
provisión de un recipiente (200) que tiene una
pluralidad de compartimentos flexibles, que incluye un compartimento
de recepción de la muestra (18) y un compartimento de detección de
señales (26), conteniendo por lo menos uno de los compartimentos, un
reactivo, y teniendo por lo menos uno de los compartimentos (18,
22, 26) un sellado rompible (24);
recepción de la muestra en un compartimento
receptor de muestras (18);
puesta en contacto de la superficie del
recipiente con un dispositivo (400) que tiene una pluralidad de
accionadores (412) que comprenden almohadillas de compresión
(V01-V12);
paso de por lo menos una parte de la muestra
entre el compartimento de recepción de la muestra (18) y el
compartimento de detección de la muestra (26) empleando una
pluralidad de accionadores (412), y
reacción de la muestra con el reactivo para
producir una señal que depende de la presencia del analito,
caracterizado porque:
dos almohadillas de compresión
(V01-V12) corresponden a cada compartimento que
tiene un sellado rompible (24), siendo la forma de dichas dos
almohadillas de compresión correspondiente a la forma de dicho
compartimento, y la almohadilla de compresión próxima al sellado
rompible (24) comprime una parte del compartimento con lo cual se
impide un movimiento de por lo menos una de las muestras y el
reactivo entre por lo menos dos de los diferentes
compartimentos.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de mover por lo menos una parte de la muestra comprende la
obtención de alícuotas de la muestra.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de mover por lo menos una parte de la muestra comprende la
dilución de la muestra.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de mover por lo menos una parte de la muestra comprende la
puesta en contacto de por lo menos una parte de la muestra con un
reactivo que tiene una afinidad substancialmente selectiva hacia el
analito.
5. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de mover por lo menos una parte de la muestra comprende la
puesta en contacto de por lo menos una parte de la muestra con un
reactivo seleccionado del grupo formado por ácidos nucleicos,
anticuerpos, antígenos, substratos de fases sólidas, soluciones de
lavado y tampones.
6. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de mover por lo menos una parte de la muestra comprende la
obtención de alícuotas de la muestra, la puesta en contacto de por
lo menos una parte de la muestra con un reactivo que tiene una
afinidad substancialmente selectiva hacia el analito, y la puesta en
contacto de por lo menos una parte de la muestra con un reactivo
seleccionado del grupo formado por una fase sólida, una solución de
lavado y un substrato.
7. El método de la reivindicación 1, en donde por
lo menos una parte de la muestra es reversiblemente movida entre el
compartimento receptor de la muestra y el compartimento detector de
la muestra.
8. El método de la reivindicación 1, que
comprende además, el suministro de la muestra en forma de un
fluido.
9. El método de la reivindicación 1, en donde el
recipiente comprende una hoja de la parte superior, flexible y
sellada con una hoja flexible del fondo.
10. El método de la reivindicación 1, en donde el
primer reactivo se selecciona del grupo formado por un anticuerpo,
ácidos nucleicos, substrato de fase sólida, cromóforo, tampón y
amplificador.
11. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, el cual comprende además, el
dispositivo con un detector de señales, y la detección de la señal
empleando el detector de señales.
12. El método de la reivindicación 11, en donde
la detección de la señal empleando el detector de señales, comprende
la detección de múltiples eventos separados por lo menos por un
minuto.
13. El método de la reivindicación 11, en donde
la detección de la señal se efectúa en más de uno de los
compartimentos.
14. El método de la reivindicación 11, en donde
el detector de señales se selecciona del grupo formado por un tubo
fotomultiplicador, un fotodiodo y un dispositivo de carga
acoplada.
15. El método de la reivindicación 11, en donde
el dispositivo calcula un resultado empleando la señal.
16. El método de la reivindicación 15, el cual
comprende además la provisión de un dispositivo con una impresora de
sobremesa que imprime una salida relativa al resultado.
17. El método de la reivindicación 15, el cual
comprende además la provisión de un dispositivo con una interfaz
electrónica a un dispositivo externo, que envía una salida relativa
al resultado, a través de la interfaz.
18. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en donde el compartimento de
recepción de la muestra comunica fluidamente con un compartimento
rebosadero para proporcionar un volumen predeterminado de
muestra.
19. El método de la reivindicación 1, en donde la
señal es función de la concentración del analito.
20. El método de la reivindicación 1, en donde el
paso de reacción comprende además, el lavado de un complejo formado
entre el analito y por lo menos uno del primer reactivo y el
segundo reactivo.
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