ES2222480T3 - Norcisaprida (-) opticamente pura para el tratamiento de trastornos del tracto digestivo. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA UTILIZAR EL (-) ISOMERO OPTICAMENTE PURO DE LA NORCISAPRIDA. ESTE COMPUESTO ES UN FARMACO POTENTE PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE REFLUJO GASTROESOFAGICO, LA EMESIS, LA DISPEPSIA Y OTROS TRASTORNOS, MIENTRAS QUE REDUCE DE FORMA SUSTANCIAL EL RIESGO CONCOMITANTE DE EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON LA CISAPRIDA. EL (-) ISOMERO DE LA NORCISAPRIDA TAMBIEN EVITA LAS INTERACCIONES DEL FARMACO ADVERSAS ASOCIADAS CON LA CISAPRIDA RACEMICA Y OTROS AGENTES TERAPEUTICOS.

Description

Norcisaprida (-) ópticamente pura para el tratamiento de trastornos del tracto digestivo.

Esta invención se refiere a nuevas composiciones de materia que contienen (-) norcisaprida ópticamente pura. Estas composiciones poseen potente actividad para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico a la vez que reducen sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica, que incluyen, pero no se limitan a, diarrea, calambres abdominales, depresión cardíaca, y elevaciones de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco. Adicionalmente, estas nuevas composiciones de materia que contienen (-) norcisaprida ópticamente pura son útiles para tratar el vómito y otros estados clínicos que pueden estar relacionados con la actividad de la (-) norcisaprida como agente procinético, incluyendo, pero no limitándose a, la dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, y pseudo-obstrucción intestinal, a la vez que reducen sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica. También se describen composiciones de (-) norcisaprida para usar en métodos para tratar los estados clínicos anteriormente mencionados en los seres humanos a la vez se reducen sustancialmente los efectos adversos que están asociados con la cisaprida, administrando el isómero (-) de la norcisaprida a un ser humano que necesite de tal tratamiento. Además, se describen composiciones de (-) norcisaprida para usar en métodos de tratamiento de varios estados enfermizos en seres humanos, coadministrando (-) norcisaprida ópticamente pura y otro agente terapéutico, a la vez que, inesperadamente, se evitan los efectos adversos asociados con la administración de la cisaprida y un agente terapéutico.

El compuesto activo de estas composiciones es un isómero ópticamente puro de un derivado metabólico de la cisaprida, que se describe en Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988, y Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988.

Químicamente, el compuesto activo de las composiciones presentemente descritas es el isómero (-) del derivado metabólico de cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida (de aquí en adelante denominada como "cisaprida"), conocido como 4-amino-5-cloro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-metoxibenzamida (de aquí en adelante denominada como "(-) norcisaprida". La expresión "isómero (-) de la norcisaprida", y particularmente la expresión "(-) norcisaprida" abarca (-) norcisaprida ópticamente pura y sustancialmente ópticamente pura. Similarmente, cuando se usan en la presente memoria, las expresiones "cisaprida racémica", "norcisaprida racémica" o "mezcla racémica de cisaprida" o "mezcla racémica de norcisaprida" se refieren a los racematos diastereómeros cis.

La cisaprida está comercialmente disponible sólo como la mezcla racémica 1:1 del racemato diastereómero cis conocido como "Prepulsid™". La cisaprida está disponible sólo como una mezcla de isómeros ópticos, denominados enantiómeros, es decir, una mezcla de cis(+) y cis(-) cisaprida.

Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Para describir un compuesto ópticamente activo se usan los prefijos D y L, o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, (-) o l queriendo decir que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos excepto que son imágenes especulares uno de otro. A un estereoisómero específico también se le puede denominar como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros con frecuencia se denomina una mezcla enantiómera o racémica.

La pureza estereoquímica es de importancia en el campo de los compuestos farmacéuticos, en el que 12 de los 20 fármacos más prescritos exhiben quiralidad. Un caso a propósito es proporcionado por la forma L del agente bloqueante beta-adrenérgico propranolol, que se sabe que es 100 veces más potente que el enantiómero D.

Las patentes de EE.UU. nºs 4.962.115, 5.057.525 y 5.137.896 (colectivamente "Van Daele") describen N-(3-hidroxi-4-piperidenil)benzamidas, que incluyen los racematos diastereómeros cis y trans de la cisaprida. Van Daele describe que estos compuestos, sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, estimulan la motilidad del sistema gastrointestinal. Van Daele especifica que los racematos diastereómeros de estos compuestos se puede obtener separadamente por métodos convencionales y que estos racematos diastereómeros se pueden además resolver en sus isómeros ópticos. Van Daele también informa que la "menor concentración efectiva ...mediante la cual se advierte una estimulación significativa de la liberación de acetilcolina" para cis(+) y cis(-) cisaprida es 0,01 mg/l y 0,04 mg/l, respectivamente, mientras que se informa que la "menor dosis efectiva mediante la cual se observan efectos antagonistas de la relajación gástrica inducida por la dopamina" es 0,63 mg/l tanto para cis(+) como para cis(-) cisaprida. Por lo tanto, Van Daele enseña que la cis(+) y la cis(-) cisaprida tiene aproximadamente idénticos perfiles farmacológicos.

La cisaprida es uno de una clase de compuestos conocida como derivados de la benzamida, cuyo compuesto padre es la metoclopramida (véase: Schapira et al., Acta Gastroenterolog. Belg. LIII: 446-457, 1990). Como clase, estos derivados de la benzamida tienen varias acciones farmacológicas prominentes. Las actividades farmacológicas prominentes de los derivados de la benzamida son debidas a sus efectos sobre los sistemas neuronales que son modulados por el neurotransmisor serotonina. El papel de la serotonina, y por tanto la farmacología de los derivados de la benzamida, ha sido ampliamente implicado en una variedad de estados clínicos durante muchos años (véase Phillips, J.W., "The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al., Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30: 307-348, 1990). Así, la investigación se ha focalizado en localizar los lugares de producción y almacenamiento de serotonina así como en la localización de los receptores de la serotonina en el cuerpo humano con el fin de determinar la conexión entre estos lugares y varios estados clínicos o enfermizos.

A este respecto, se descubrió que un sitio principal de producción y almacenamiento de serotonina es la célula enterocromafina de la mucosa gastrointestinal. También se descubrió que la serotonina tiene una poderosa acción estimulante sobre la motilidad intestinal estimulando el músculo liso intestinal, acelerando el tránsito intestinal, y disminuyendo el tiempo de absorción, como en la diarrea. Esta acción estimulante también está asociada con las náuseas y los vómitos.

Debido a su modulación del sistema neuronal de la serotonina en el tracto gastrointestinal, muchos de los derivados de la benzamida son efectivos agentes antieméticos y normalmente se usan para controlar el vómito durante la quimioterapia o radioterapia contra el cáncer, especialmente cuando se usan compuestos altamente emetógenos como la cisplatina (véase: Costall et al., Neuropharmacology 26: 1321-1326, 1987). Esta acción es casi ciertamente el resultado de la capacidad de los compuestos para bloquear las acciones de la serotonina (5HT) en lugares específicos de acción, denominados receptor 5HT3, que en la bibliografía científica fue clásicamente designado como el receptor M de la serotonina (veáse: Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989). La quimio y la radioterapia pueden inducir náuseas y vómitos mediante la liberación de serotonina en el tracto gastrointestinal desde células dañadas de enterocromafina. La liberación del neurotransmisor serotonina estimula tanto a las fibras aferentes del nervio vagal (iniciando así el reflejo del vómito) como a los receptores de la serotonina en la zona de activación del quimiorreceptor de la región del área postrema del cerebro. El sitio anatómico para esta acción de los derivados de la benzamida, y si tal acción es central (SNC), periférica, o una combinación de las mismas, permanece sin resolver (véase: Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). La cisaprida, como los otros derivados de la benzamida, puede ser un agente antiemético efectivo basado en su capacidad para modular la actividad de la serotonina en el receptor 5HT3.

Una segunda acción prominente de los derivados de la benzamida es aumentar la actividad gastrointestinal del músculo liso del esófago a través del intestino delgado proximal, acelerando así el tránsito esofágico y en el intestino delgado así como facilitando el vaciado gástrico y aumentando el tono del esfínter esofágico inferior (véase: Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Aunque los derivados de la benzamida no son agonistas de los receptores colinérgicos per se, los efectos sobre el músculo liso anteriormente mencionados pueden bloquearse mediante agentes bloqueantes de los receptores muscarínicos tales como la atropina o los agentes inhibidores de las transmisiones neuronales tales como el tipo de las tetrodotoxinas que bloquean los canales del sodio (véase: Fernández y Massingham, Life Sci. 36: 1-14, 1985). Se ha informado de una actividad bloqueante similar para los efectos contráctiles de la serotonina en el intestino delgado (véase: Craig y Clarke, Brit. J. Pharmacol. 96: 247P, 1989). Actualmente se cree que los efectos primarios sobre el músculo liso de los derivados de la benzamida son el resultado de una acción agonista de una nueva clase de receptores de la serotonina denominada receptores 5HT4 que está localizada sobre las interneuronas en el plexo mientérico de la pared de los intestinos (véanse Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989, y Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). La activación de estos receptores aumenta subsiguientemente la liberación de acetilcolina de los terminales del nervio parasimpático localizados cerca de las fibras que circundan los músculos lisos, y es la combinación de acetilcolina con sus receptores en las membranas de los músculos lisos la que es la activante real de la contracción muscular.

La cisaprida posee propiedades similares a la metoclopramida excepto que carece de actividad bloqueante de los receptores de la dopamina (véase: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: 1045-1046, 1984) y aumenta la motilidad en el colon así como en las porciones superiores del tracto alimentario (véase: Milo, Curr. Therap. Res. 36: 1053-1062, 1984). Sin embargo, los efectos colónicos no pueden ser completamente bloqueados por la atropina y pueden representar, al menos en parte, una acción directa del fármaco (véase: Schuurkes et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234: 775-783, 1985). Usando neuronas cultivadas del colliculi de embriones de ratón y generación de cAMP como punto final para designar la actividad 5HT4, la concentración EC50 de cisaprida racémica fue 7 x 10^{-8} M (véase: Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). Los fármacos de esta clase no afectan a la secreción de ácidos gástricos y tienen efectos variables sobre la motilidad colónica (véanse: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: 1045-1046, 1984, y Milo, Curr. Therap. Res. 36: 1053-1062, 1984).

Actualmente, la cisaprida se usa principalmente para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Esta enfermedad se caracteriza por el retroflujo del contenido del estómago hacia el esófago. Uno de los factores más importantes en la patogénesis de la enfermedad de reflujo gastroesofágico es una reducción de la barrera de presión debido al fallo del esfínter esofágico inferior. El fallo del esfínter esofágico inferior puede surgir debido a una presión basal baja, a la relajación del esfínter, o a un aumento no compensado de la presión intragástrica. Otros factores en la patogénesis de la enfermedad son un vaciado gástrico retrasado, aclaramiento esofágico insuficiente debido a la peristalsis deteriorada y a la naturaleza corrosiva del material de reflujo que puede dañar la mucosa esofágica. Se piensa que la cisaprida refuerza la barrera antirreflujo y puede mejorar el aclaramiento esofágico aumentando la presión del esfínter esofágico inferior y potenciando las contracciones peristálticas.

Debido a su actividad como agente procinético, la cisaprida también puede ser útil para tratar la dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo postoperatorio, y pseudo-obstrucción intestinal.

La dispepsia es un estado clínico caracterizado por un deterioro de la potencia o función de digestión que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación debida a otros trastornos tales como la apendicitis, perturbaciones de la vesícula biliar, o malnutrición. La gastroparesis es una parálisis del estómago producida por una anormalidad motora en el estómago o como una complicación de enfermedades tales como la diabetes, la esclerosis sistémica progresiva, la anorexia nerviosa o la distrofia miotónica. El estreñimiento es un estado clínico caracterizado por una evacuación infrecuente o difícil de las heces que resulta de estados clínicos tales como la falta de tono muscular intestinal o de espasticidad intestinal. El íleo postoperatorio es una obstrucción del intestino debida a un trastorno del tono muscular tras la cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es un estado clínico caracterizado por estreñimiento, cólico, y vómitos, pero sin evidencia de obstrucción física.

Se ha descubierto que la coadministración de cisaprida con otro agente terapéutico provoca problemas inhibitorios con el metabolismo de la cisaprida en el hígado. Por ejemplo, el cetoconazol tiene un efecto pronunciado sobre la cinética de la cisaprida que resulta de la inhibición de la eliminación metabólica de la cisaprida y que conduce a un aumento de 8 veces de las concentraciones del plasma en estado estacionario. (Véase: Lavrijsen, K., et al. "The role of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of Cisapride in the Human Liver Microsomes an In-vitro and In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs", Departament of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Researcch Foundation, Beerse, Bélgica). La interacción fármaco-fármaco de la cisaprida y de otro agente terapéutico puede potenciar los efectos secundarios cardiovasculares, tales como la cardiotoxicidad. Esta potenciación se produce cuando otros fármacos presentes en el sistema del paciente interfieren con el metabolismo de la cisaprida racémica, acumulándose de este modo cisaprida racémica en el cuerpo. Estas interacciones con fármacos son un inconveniente significativo para el uso de la cisaprida racémica; en particular, porque la cisaprida racémica se usa con frecuencia antes, durante o inmediatamente después de otro agente terapéutico.

Además, se ha encontrado que la administración de cisaprida a un ser humano provoca efectos adversos que incluyen taquicardia, trastornos del SNC, presión sistólica acrecentada, interacciones con otros fármacos, diarrea, calambres abdominales y depresión cardíaca. Además, se ha informado que la administración intravenosa de cisaprida racémica demuestra la ocurrencia de efectos adversos (secundarios) adicionales no experimentados después de la administración oral de cisaprida racémica. (Véase: Stacher et al. Digestive Diseases and Sciences 32(11): 1223-1230 (1987)).

La cisaprida es casi completamente absorbida después de la administración oral a los seres humanos, pero la biodisponibilidad del compuesto padre es sólo 40-50%, debido al rápido metabolismo de primer paso en el hígado (Véase: Van Peer et al., en Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride. Actas de un congreso en Frankfurt. Noviembre de 1986. Johnson A. G. y Lux, G. Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, pp. 23-29 (1988)). Más del 90% de una dosis de cisaprida se metaboliza principalmente mediante N-desalquilación oxidativa en el nitrógeno de la piperidina o por hidroxilación aromática que se produce en el anillo de 4-fluorofenoxi o de benzamida. Es el resto de piperidinilbenzamida de la cisaprida metabolizada el que se identifica como norcisaprida. (Véanse: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988 y Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988). Se cree que el metabolismo de la cisaprida a norcisaprida se produce como sigue:

1

La norcisaprida es el principal metabolito urinario que comprende 50-80% del fármaco, encontrada en la orina de los seres humanos 72 horas después de la dosificación. (Véase: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988). La corta duración de la acción, como se ha visto con la cisaprida, puede con frecuencia estar asociada con efectos farmacológicos erráticos tras la administración oral de los compuestos.

Ha habido un esfuerzo para desarrollar un compuesto que tenga los beneficios de la cisaprida racémica sin que tenga las desventajas de la cisaprida racémica que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como las mencionadas anteriormente. Por ejemplo, la solicitud PCT WO94-01112, publicada el 20 de enero de 1994 describe el uso del isómero (-) ópticamente puro de la cisaprida para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico, las náuseas y los vómitos, la disfunción de la motilidad gastrointestinal o los trastornos del sistema nervioso central a la vez que se evitan los efectos adversos asociados con la cisaprida racémica.

Por tanto, sería particularmente deseable encontrar un compuesto con las ventajas de la cisaprida que no tuviera las desventajas anteriormente mencionadas.

Ahora, se ha descubierto que las nuevas composiciones de materia que contienen el isómero (-) ópticamente puro de la norcisaprida son útiles en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico a la vez que se reducen sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica, que incluyen pero no se limitan a diarrea, calambres abdominales, depresión cardíaca y elevaciones de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco. También se ha descubierto que la (-) norcisaprida ópticamente pura es un agente antiemético efectivo, útil como una terapia adjunta en el tratamiento del cáncer para aliviar las náuseas y los vómitos inducidos por el tratamiento quimio o radioterapéutico, a la vez que se reducen sustancialmente los efectos adversos anteriormente descritos asociados con la administración de cisaprida racémica. También se ha descubierto que estas nuevas composiciones de materia que contienen (-) norcisaprida ópticamente pura son útiles en el tratamiento de la dispepsia y de tales otros estados clínicos que puede estar relacionados con la actividad de la (-) norcisaprida como agente procinético, por ejemplo, gastroparesis, estreñimiento, íleo postoperatorio y pseudo-obstrucción intestinal, a la vez que se reducen sustancialmente los efectos adversos anteriormente descritos asociados con la administración de cisaprida racémica.

La presente invención también incluye composiciones de (-) norcisaprida para usar en métodos para tratar los estados clínicos anteriormente descritos en un ser humano a la vez que se reducen sustancialmente los efectos adversos que están asociados con la administración de cisaprida racémica, administrando el isómero (-) ópticamente puro de la norcisaprida a dicho ser humano. La presente invención también incluye composiciones que demuestran una biodisponibilidad mejorada respecto a la cisaprida racémica independientemente del modo de administración. Además, la presente invención también incluye composiciones para tratar estados enfermizos en seres humanos que tienen el beneficio inesperado de ser capaces de administrar tanto (-) norcisaprida ópticamente pura como otro agente terapéutico sin los efectos inhibidores comúnmente asociados con la coadministración de cisaprida y de otro agente terapéutico, por ejemplo, interacción adversa entre fármacos.

Se ha encontrado que en el tratamiento de los estados enfermizos anteriormente mencionados el uso de (-) norcisaprida ópticamente pura es superior a la cisaprida racémica, la norcisaprida racémica o la (-) cisaprida ópticamente pura.

La presente invención abarca composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico en un ser humano, a la vez que se reduce sustancialmente la desventaja concomitante de efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica, que comprende administrar a un ser humano que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicho compuesto suficiente para aliviar dicha enfermedad de reflujo, pero insuficiente para provocar dichos efectos adversos asociados con la cisaprida.

La presente invención también abarca una composición para el tratamiento de un ser humano que sufre de la enfermedad de reflujo gastroesofágico, que comprende una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar dicha enfermedad de reflujo, pero insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la cisaprida racémica.

La presente invención además abarca composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método de obtener un efecto antiemético en un ser humano, a la vez que se reduce sustancialmente la desventaja concomitante de efectos adversos asociados con la administración de norcisaprida racémica, que comprende administrar a un ser humano que necesite de tal terapia antiemética una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar las náuseas y los vómitos, pero insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica.

Además, la presente invención abarca una composición antiemética para el tratamiento de un ser humano que necesite terapia antiemética, que comprende una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar las náuseas y los vómitos, pero insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica.

Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método de tratar un estado clínico provocado por una disfunción de la motilidad gastrointestinal en un ser humano, a la vez que se reduce sustancialmente la desventaja concomitante de efectos adversos asociados con la administración de cisaprida, que comprende administrar a un ser humano que necesite de tratamiento de la disfunción de la motilidad gastrointestinal, una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar dicho estado clínico, pero insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica. Los estados clínicos provocados por disfunción de la motilidad gastrointestinal en un ser humano incluyen, pero no se limitan a, la dispepsia, la gastroparesis, el estreñimiento, el íleo postoperatorio, y la pseudo-obstrucción intestinal.

Además, la presente invención incluye una composición para tratar un estado clínico provocado por una disfunción de la motilidad gastrointestinal en un ser humano, que comprende una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar dicho estado clínico provocado por disfunción de la motilidad gastrointestinal, pero insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica.

La presente invención abarca una nueva composición de materia que comprende (-) norcisaprida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), en la que dicha composición proporciona una mayor biodisponibilidad del compuesto activo que la mezcla racémica de cisaprida, los isómeros de cisaprida, o la mezcla racémica de norcisaprida. Se encuentra que la biodisponibilidad de la (-) norcisaprida es mayor que la de la cisaprida racémica, sus isómeros o la norcisaprida racémica independientemente del modo de administración. Además, estas nuevas composiciones se usan para tratar una variedad de trastornos, como se describió anteriormente, a la vez que se reducen sustancialmente los efectos adversos que son provocados por la administración de cisaprida racémica. Estas nuevas composiciones pueden opcionalmente contener un vehículo farmacéuticamente aceptable o una de sus combinaciones farmacéuticamente aceptables, como se describe más adelante.

La biodisponibilidad acrecentada de la (-) norcisaprida permite un perfil farmacodinámico más efectivo que el de la cisaprida racémica o la norcisaprida racémica y una gestión más efectiva de la enfermedad que se está tratando. Por ejemplo, con la administración de (-) norcisaprida se consigue una gestión más efectiva de los trastornos, ya que se puede reducir la frecuencia de la dosificación. Esto facilitaría, por ejemplo, el tratamiento durante la noche mientras el paciente está dormido. Similarmente, una menor frecuencia de dosificación es beneficiosa cuando la (-) norcisaprida se usa profilácticamente o como tratamiento del vómito en los pacientes de cáncer.

Por lo tanto, la presente invención abarca además composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método para tratar la enfermedad del reflujo gastroesofágico en un ser humano a la vez que se logra una mayor biodisponibilidad que con la cisaprida racémica, la (-) cisaprida o la norcisaprida racémica, que comprende administrar a un ser humano que necesite tratamiento de tal trastorno una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar dicha enfermedad de reflujo y teniendo dicha cantidad una biodisponibilidad acrecentada respecto a la cisaprida racémica, la norcisaprida racémica o la (-) cisaprida.

La presente invención también abarca composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método de obtener un efecto antiemético en un ser humano a la vez que se logra una mayor biodisponibilidad que con la cisaprida racémica, la (-) cisaprida o la norcisaprida racémica, que comprende administrar a un ser humano que necesite terapia antiemética una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar las náuseas y los vómitos y teniendo dicha cantidad una mayor biodisponibilidad que la cisaprida racémica, la norcisaprida racémica o la (-) cisaprida.

La presente invención abarca además composiciones de (-) norcisaprida para usar en un método para tratar un estado clínico provocado por una disfunción de la motilidad intestinal en un ser humano, a la vez que se logra una mayor biodisponibilidad que con la cisaprida racémica, la (-) cisaprida o la norcisaprida racémica, que comprende administrar a un ser humano que necesite tratamiento de la disfunción de la motilidad intestinal una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), siendo dicha cantidad suficiente para aliviar dicho estado clínico y teniendo dicha cantidad una mayor biodisponibilidad que la cisaprida racémica, la norcisaprida racémica o la (-) cisaprida.

Además, la presente invención abarca composiciones de (-) norcisaprida para usar en métodos para tratar los estados clínicos anteriormente descritos, que comprenden administrar a un ser humano que necesite de tratamiento de tales estados clínicos una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+), teniendo dicha cantidad una biodisponibilidad acrecentada respecto a la cisaprida racémica, la (-) cisaprida, o la mezcla racémica de norcisaprida y que es suficiente para aliviar dicho estado clínico pero que es insuficiente para provocar los efectos adversos asociados con la norcisaprida racémica.

La invención también abarca la reducción de los efectos secundarios cardiovasculares, que se potencia mediante la coadministración de cisaprida con otro agente terapéutico. Puede haber una interacción fármaco-fármaco entre la cisaprida racémica y otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos que interfieren con el metabolismo de la cisaprida racémica provocan que la cisaprida se acumule en el cuerpo. Esta acumulación puede provocar o aumentar los efectos cardiovasculares adversos que se sabe están asociados con la cisaprida racémica, tales como la cardiotoxicidad. Así, la presencia de tales agentes terapéuticos por coadministración o administración secuencial antes o después de la cisaprida racémica puede provocar o potenciar los efectos adversos de la cisaprida racémica. Inesperadamente, se ha encontrado que el uso de (-) norcisaprida reduce estos efectos secundarios adversos. Se cree que la (-) norcisaprida reduce tanto las interacciones adversas con fármacos que se producen con la norcisaprida racémica, reduciendo de este modo indirectamente los efectos adversos, así como reduciendo los efectos adversos de la cisaprida racémica en sí misma. Así, la (-) norcisaprida se puede coadministrar con fármacos tales como el cetoconazol, un conocido agente que inhibe el sistema del citocromo P450, que es responsable del metabolismo de la cisaprida, sin provocar o aumentar los efectos secundarios cardiovasculares adversos de la cisaprida racémica.

Por tanto, la presente invención abarca composiciones de (-) norcisaprida para usar en métodos para tratar los trastornos anteriormente descritos en un ser humano, que comprenden administrar a un ser humano: (a) una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+); y (b) otro agente terapéutico. Los problemas inhibidores de coadministración asociados con la administración de cisaprida y otro agente terapéutico se pueden superar administrando (-) norcisaprida ópticamente pura junto con el agente terapéutico. Por lo tanto, cuando administra norcisaprida con otro fármaco, un médico no tiene que preocuparse de los efectos secundarios cardiotóxicos. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, reflujo gastroesofágico, náuseas o vómitos, disfunciones de la motilidad intestinal o trastornos del sistema nervioso central. Otros agentes terapéuticos para usar junto con o que se pueden administrar durante el tratamiento con (-) norcisaprida incluyen, pero no se limitan a, agentes antifúngicos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antitumorales o agentes antihistamínicos o agentes inhibidores selectivos de la absorción de serotonina. Ejemplos de agentes antifúngicos incluyen, pero no se limitan a, cetoconazol, itraconazol y anfotericina B. Ejemplos de agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, temafloxicina, lomefloxicina, cefadroxil y eritromicina. Ejemplos de agentes antivíricos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, rifampicina, AZT, DDI, aciclovir y ganciclovir. Ejemplos de agentes antitumorales incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina y cisplatina. Entre otros agentes que se pueden coadministrar con la (-) norcisaprida se incluyen, pero no se limitan a, la digoxina, diazepam, etanol, acenocumarol, fluoxetina, ranitidina, paracetamol, terfenadina, astemizol, propanolol y otros agentes conocidos por inhibir el sistema del citocromo P450.

La observación de que la cisaprida entra en el sistema nervioso central y se enlaza a los receptores 5HT4 indica que la cisaprida puede tener efectos centralmente mediados. Como fue mostrado por Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989, la cisaprida es un potente ligando de los receptores 5HT4, y estos receptores están localizados en varias áreas del sistema nervioso central. La modulación de los sistemas serotonérgicos tiene una variedad de efectos sobre la conducta. La norcisaprida, el derivado metabólico de la cisaprida, podría por lo tanto ser terapéuticamente útil en el tratamiento de: 1) trastornos cognitivos, que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer; 2) trastornos de la conducta, que incluyen, pero no se limitan a, la esquizofrenia, manías, trastornos obsesivo-compulsivos, y trastornos por uso de sustancias psicoactivas; 3) trastornos del humor, que incluyen, pero no se limitan a, la depresión y la ansiedad; y 4) trastornos de control de la función autonómica, que incluyen, pero no se limitan a, la hipertensión esencial y los trastornos del sueño.

La mezcla racémica disponible de la cisaprida (es decir, una mezcla racémica 1:1 de los dos enantiómeros cis) posee actividad procinética y antiemética, y proporciona terapia y una reducción de los síntomas en una variedad de estados clínicos y trastornos relacionados con la disfunción de la motilidad gastrointestinal; sin embargo, esta mezcla racémica, aunque ofrece la expectativa de la eficacia, provoca efectos adversos y tiene una duración de la acción relativamente corta. Además, existen efectos cardiovasculares adversos que se sabe están asociados con la administración de cisaprida en presencia de otro agente terapéutico. Puede producirse una interacción fármaco-fármaco que impida el metabolismo de la cisaprida provocando que se acumule en el cuerpo; esta acumulación puede dar lugar a cardiotoxicidad. Específicamente, la cisaprida racémica tiene potencial para las interacciones adversas con fármacos, con fármacos que inhiben el metabolismo de la cisaprida mediante el sistema del citocromo P450, por ejemplo el cetoconazol.

El uso del isómero ópticamente puro o sustancialmente ópticamente puro de la (-) norcisaprida da lugar a una dosis más aceptable relacionada con las definiciones de eficacia, efectos adversos disminuidos, y por consiguiente, a un índice terapéutico mejorado así como a una mayor biodisponibilidad que la cisaprida racémica, la norcisaprida racémica o la (-) cis cisaprida. Tal uso también permite el tratamiento de varios estados enfermizos con ambos, la (-) norcisaprida ópticamente pura y otro agente terapéutico. Es por lo tanto más deseable usar el isómero (-) de la norcisaprida que administrar cisaprida racémica, norcisaprida racémica o (-) cis cisaprida.

El término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad, extensión y duración con la que un fármaco o metabolito activo entra y permanece en la circulación general, permitiendo de este modo el acceso al sitio de acción. Por ejemplo, se puede lograr una mayor biodisponibilidad aumentando la duración de la acción del fármaco.

La expresión "efectos adversos" incluye, pero no se limita a, trastornos gastrointestinales tales como la diarrea, los calambres abdominales y el dolor abdominal; cansancio; dolor de cabeza; depresión cardíaca; presión sistólica acrecentada; ritmo cardíaco acrecentado; trastornos neurológicos y del SNC; y efectos adversos que resultan de la interacción de la cisaprida con otros fármacos que inhiben el metabolismo de la cisaprida mediante el sistema del citocromo P450 que incluyen, pero no se limitan a, cetoconazol, digoxina, diazepam, etanol, acenocumarol, cimetidina, ranitidina, paracetamol, fluoxetina, terfenadina, astemizol y propranolol.

La expresión "sustancialmente exenta de su estereoisómero" que se usa en la presente memoria quiere decir que las composiciones contienen al menos 90% en peso de (-) norcisaprida y 10% en peso o menos de (+) norcisaprida. En una realización más preferida, la expresión "sustancialmente exenta del estereoisómero (+)" quiere decir que la composición contiene al menos 99% en peso de (-) norcisaprida y 1% en peso o menos de (+) norcisaprida. En una realización mucho más preferida, la expresión "sustancialmente exenta de su estereoisómero (+)" que se usa en la presente memoria quiere decir que la composición contiene más que 99% en peso de (-) norcisaprida. Estos porcentajes se basan en la cantidad total de norcisaprida en la composición. Las expresiones "isómero (-) de norcisaprida sustancialmente ópticamente puro" o "norcisaprida sustancialmente ópticamente pura" e "isómero ópticamente puro de la norcisaprida" son abarcadas por las cantidades anteriormente descritas.

La expresión "enfermedad de reflujo gastroesofágico" que se usa en la presente memoria quiere decir la incidencia de, y los síntomas de, los estados clínicos que provocan el retroflujo del contenido del estómago al esófago.

Las expresiones "obtener un efecto antiemético" y "terapia antiemética" que se usan en la presente memoria significan proporcionar alivio de o impedir los síntomas de náuseas y vómitos inducidos espontáneamente o asociados con la quimioterapia o terapia de radiación ematógenas contra el cáncer.

La expresión "tratar un estado clínico provocado por disfunción de la motilidad gastrointestinal" que se usa en la presente memoria quiere decir tratar los síntomas y estados clínicos asociados con este trastorno que incluyen, pero no se limitan a, dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo postoperatorio, y pseudo-obstrucción intestinal.

El término "procinético" que se usa en la presente memoria quiere decir el aumento de la peristalsis en, y por tanto del movimiento a través del, tracto gastrointestinal.

El término "dispepsia" que se usa en la presente memoria quiere decir un estado clínico caracterizado por un deterioro de la potencia o función de digestión que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, perturbaciones de la vesícula biliar, o malnutrición.

El término "gastroparesis" que se usa en la presente memoria quiere decir una parálisis del estómago producida por una anormalidad motora en el estómago o como una complicación de enfermedades tales como la diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa, o distrofia miotónica.

El término "estreñimiento" que se usa en la presente memoria quiere decir un estado clínico caracterizado por evacuación infrecuente o dificultosa de las heces que resulta de estados clínicos tales como la carencia de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal.

La expresión "íleo postoperatorio" que se usa en la presente memoria quiere decir una obstrucción del intestino debido a un trastorno del tono muscular tras la cirugía.

La expresión "pseudo-obstrucción intestinal" que se usa en la presente memoria quiere decir un estado clínico caracterizado por estreñimiento, cólico y vómitos, pero sin evidencia de obstrucción física.

La expresión "coadministración" que se usa en la presente memoria quiere decir la administración de dos agentes terapéuticos simultánea, concurrente o secuencialmente sin ningún límite de tiempo específico.

La síntesis química de la mezcla racémica de la cisaprida se puede realizar por el método descrito en la solicitud de patente europea nº 0.076.530 A2, publicada el 13 de abril de 1983, las patentes de EE.UU. nºs 4.962.115, 5.057.525 y 5.137.896 y en Van Daele et al., Drug Development Res. 8: 225-232 (1986). El metabolismo de la cisaprida a norcisaprida se describe en Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988 y Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988. La norcisaprida se puede sintetizar según las técnicas estándar de la química orgánica. Un experto en la técnica puede sintetizar cisaprida o norcisaprida mediante las enseñanzas del documento EP 0.076.530 A2 y la patente de EE.UU. nº 5.137.896 de Van Daele. La síntesis de cisaprida y norcisaprida a partir de 4-amino-3-metoxipiperidina también se describe en Van Daele, G. et al., Drug Development Research 8(1-4), May-August de 1986, 225-232, cuya referencia también describe el uso de norcisaprida en la potenciación de la respuesta contráctil del íleo.

El isómero (-) de la norcisaprida se puede obtener a partir de su mezcla racémica por resolución de los enantiómeros usando medios convencionales tales como a partir de un ácido de resolución ópticamente activo. Véase, por ejemplo, "Enanitomers, Racemates and Resolutions", por J. Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet y J. Jacques, Tetrahedron, 33, 2725 (1977); y "Stereochemistry of Carbon Compounds", por E.L. Eliel (McGraw-Hill, NY, 1962) y S.H. Wilen, página 268, en "Tables of Resolving Agents and Optival Resolutions" (E.L. Eliel, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Además, el isómero ópticamente puro de la norcisaprida se puede preparar a partir de la mezcla racémica por resolución biocatalítica enzimática. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos nºs 5.057.427 y 5.077.217.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de (-) norcisaprida en la gestión aguda o crónica de enfermedades y/o trastornos descritos en la presente memoria variará con la gravedad del estado clínico a tratar, y con la ruta de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará según la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria total de (-) norcisaprida, para los estados clínicos descritos en la presente memoria, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, en dosis únicas o divididas. Preferiblemente, el intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg, en dosis únicas o divididas, aunque mucho más preferiblemente, el intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 75 mg, en dosis únicas o divididas. Se prefiere que las dosis se administren de 1 a 4 veces por día. En el tratamiento del paciente, la terapia debe iniciarse con una dosis inferior, quizás de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, e incrementarse hasta aproximadamente 50 mg o más dependiendo de la respuesta global del paciente. Además, se recomienda que los niños y pacientes mayores de 65 años, y aquellos con la función renal o hepática deteriorada, reciban inicialmente dosis bajas, y que sean tratados sobre la base de la respuesta(s) individual(es) y de la(s) concentración(es) en sangre. En algunos casos puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se advierte que el clínico o médico que trata la enfermedad sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o terminar la terapia en función de la respuesta del paciente individual. Las expresiones "una cantidad suficiente para aliviar dicha enfermedad de reflujo, pero insuficiente para provocar efectos adversos", "una cantidad suficiente para aliviar las náuseas y los vómitos, pero insuficiente para provocar efectos adversos", y "una cantidad suficiente para aliviar dicho estado clínico provocado por la disfunción de la motilidad gastrointestinal, pero insuficiente para provocar efectos adversos" están abarcadas por las cantidades de dosificación y el programa de frecuencia de las dosis anteriormente descritos.

Para dar al paciente una dosificación efectiva de norcisaprida se puede emplear cualquier ruta adecuada de administración. Por ejemplo, se pueden emplear formas orales, rectales, parenterales (subcutánea, intramuscular, intravenosa), transdérmicas y semejantes. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, grageas, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, parches, y semejantes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden (-) norcisaprida como ingrediente activo, o una de sus sales farmacéuticamente activas, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas. Puesto que el compuesto de la presente invención es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención incluyen ácido acético, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etenosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, y semejantes. Las sales preferidas de adición de ácidos son las sales de cloruro y de sulfato. En la realización más preferida, la (-) norcisaprida se administra como la base libre.

En el caso de preparaciones orales sólidas (tales como polvos, cápsulas y comprimidos), las composiciones de la presente invención incluyen composiciones tales como suspensiones, disoluciones y elixires; aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, agentes ligantes, agentes desintegrantes, y semejantes, siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones orales líquidas. Una preparación oral sólida preferida es la de cápsulas. La preparación oral sólida más preferida es la de comprimidos.

Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas estándar, acuosas o no acuosas.

Además de las formas de dosificación comunes puestas de manifiesto anteriormente, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro controlado tales como los descritos en las patentes de EE.UU. nºs: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos o comprimidos, o nebulizadores de aerosoles, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en polvo o en gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de la farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, conformando el producto en la presentación deseada.

Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluya libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un agente ligante, un lubricante, un agente diluyente inerte, un agente dispersante o un tensioactivo. Se pueden hacer comprimidos moldeados moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humectado con un agente diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo, y cada saquito o cápsula contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Más preferiblemente, el comprimido, saquito o cápsula contiene una de tres dosificaciones, es decir, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 25 mg del ingrediente activo.

La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle la preparación del compuesto y las composiciones de la presente invención, así como su utilidad.

Ejemplo 1 Determinación de la eficacia

Las actividades relativas de la cisaprida y de la norcisaprida ópticamente puras y racémicas se determinan mediante un estudio farmacológico en perros. La evaluación de estos compuestos se basa en sus potencias relativas en un ensayo para medir el vaciado gástrico como índice de la actividad procinética en el estómago. Los compuestos se disuelven o suspenden en metilcelulosa al 0,5% y se administran en dosis variables a perros sabuesos pequeños adultos vía una fístula gástrica fija. Los compuestos se administran 60 minutos antes de la administración vía fístula de una comida de ensayo líquida que contiene el colorante rojo de fenol. El contenido gástrico se recoge 5 minutos después vía un drenaje por gravedad a través de la fístula. El vaciado gástrico durante este período se puede calcular según la fórmula de Debas (véase: Fitzpatrick et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254: 450-455, 1990) que tiene en cuenta tanto el volumen de comida recogido como la concentración del colorante. Las potencias relativas de los isómeros ópticos de la cisaprida y la norcisaprida así como de la cisaprida y norcisaprida racémicas se evalúan vía ensayos en línea paralelos estándares.

Ejemplo 2 Biodisponibilidad

Se administra a perros sabuesos pequeños macho una dosis única de sustancia de ensayo o vehículo intravenosamente en la vena safeno como un bolo durante un minuto usando una aguja de mariposa de 23 ga, o como una dosis única vía alimentación forzada oral. Se recogen 2,0 ml de sangre entera de cada perro antes de y a intervalos de 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, y 24 horas tras la administración intravenosa u oral de los isómeros ópticos o de la mezcla racémica de cisaprida o de norcisaprida. Los perros se colocan en un sistema de control de cabestrillo antes de la administración de la sustancia de ensayo y se transfieren a jaulas metabólicas tras la recogida de la muestra de sangre a las 0,083 horas. Todas las muestras de sangre se recogen por un angiocatéter colocado en una vena cefálica la mañana del experimento.

La sangre se extrae con una jeringa de 3 cm^{3}. Los primeros 1,0-2,0 ml de sangre se descartan. Los siguientes 2,0 ml de sangre entera se transfieren rápidamente a un tubo heparinizado. Los tubos heparinizados se mantienen en hielo hasta que se añade la sangre. Después de añadir la sangre al tubo, el contenido del tubo se mezcla y centrifuga para obtener plasma. El plasma se decanta cuidadosamente y se transfiere a un tubo de ensayo marcado con: el número del animal, la dosis de la sustancia de ensayo administrada, la ruta de administración, la fecha de administración, y el momento de la recogida de sangre. Los tubos se almacenan a -20ºC hasta su análisis.

El análisis de la concentración de los isómeros ópticos o de los racematos de norcisaprida en cada muestra de plasma se determina usando la cromatografía de líquidos de alta resolución. Para cada sustancia de ensayo se representa la concentración de plasma frente al tiempo de muestreo para ambas rutas de administración. La biodisponibilidad oral de cada sustancia de ensayo se determina comparando la C_{max} y la AUC de la ruta de administración oral frente a las de la ruta por vía intravenosa. Se calcula el t_{1/2} para cada sustancia de ensayo por ambas rutas como un indicador de la duración de la acción.

Ejemplo 3 Enlace al receptor 5HT3

La afinidad de los compuestos por el receptor 5HT3 se evalúa vía un ensayo de enlace de radioligandos usando membranas de animales que son ricas en tales receptores, por ejemplo, las derivadas del córtex cerebral de cerebros de ratas (véase: Fitzpatrick et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254: 450-455, 1990). Las membranas plasmáticas de fuente animal se equilibran en tubos de ensayo con disoluciones que contienen un ligando radioactivo del receptor 5HT3 y varias concentraciones de (-) cisaprida, (+) cisaprida, cisaprida racémica, (-) norcisaprida, (+) norcisaprida o norcisaprida racémica. Después de incubar durante 30 minutos, las membranas se aíslan en un filtro y se determina el grado de inhibición del enlace al ligando radioactivo. Sobre la base de los resultados obtenidos se calcula la concentración de cada compuesto que inhibe el enlace al ligando en un 50% (la IC50).

Ejemplo 4 Agonista A del receptor 5HT4

La actividad agonista en los sitios del receptor 5HT4 se evalúa usando un ensayo basado en la capacidad de los compuestos activos para aumentar la producción de AMP cíclico en neuronas del colloculi de embriones de ratones hechas crecer en un cultivo tisular (véase: Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). La (-) cisaprida, (+) cisaprida, cisaprida racémica, (-) norcisaprida, (+) norcisaprida y norcisaprida racémica, a varias concentraciones, se incuban con estas células durante 10 minutos en presencia de la sustancia precursora del cAMP, ATP. Al final de este período se evalúa el grado de formación de cAMP. A continuación, se calcula la concentración de compuesto agonista requerida para aumentar la formación de cAMP en un 50% de la máxima posible (la EC50).

Ejemplo 5 Determinación de los efectos cardiovasculares

Se usan ratas sin anestesiar normotensas o espontáneamente hipertensas (SHR). Se registra indirectamente la presión sanguínea en un ambiente de temperatura controlada antes, y 1, 2 y 4 horas después de que la sustancia de ensayo se haya administrado por una ruta apropiada. Las sustancias de ensayo son cisaprida racémica, (-) y (+) y norcisaprida racémica, (-) y (+). Se consideran significativos cambios de la presión sanguínea sistólica mayores que 10% (>10) en dos cualquiera de los tres momentos de tiempo consecutivos anteriormente mencionados. También se estudia la taquicardia. En las mismas ratas normotensas o espontáneamente hipertensas se registra el ritmo cardíaco mediante un cardiógrafo inmediatamente después de los registros de la presión sanguínea. Se considera significativo un aumento del ritmo cardíaco mayor que 20 por ciento (>20) de las lecturas de los testigos con pretratamiento.

Se pueden realizar estudios similares usando cobayas o cochinillos.

Ejemplo 6 Motilidad propulsante colónica

El propósito de este estudio es demostrar y caracterizar los efectos farmacológicos de compuestos experimentales sobre la motilidad propulsante colónica en ratones. El ensayo se basa en la expulsión refleja de una bola de vidrio del colon distal, lo cual es indicativo de efectos del fármaco sobre el arco reflejo. Este ensayo es útil para evaluar si la diarrea es un efecto secundario, y puede proporcionar evidencia de compuestos que carecen de este efecto.

Se obtienen ratones albinos suizos CD-1 hembra, de 18-24 gramos. Se albergan en grupos de 5-10 en jaulas de plástico mantenidas en una habitación climatizada con agua y comida disponibles ad libitum. Los ratones se mantienen en ayunas una hora antes de la administración oral de los compuestos de ensayo. A los ratones se les administra fármaco (calculado sobre una base en peso) o vehículo mediante la ruta apropiada. Los animales testigo reciben una cantidad similar del vehículo apropiado.

El compuesto experimental se administra oralmente a la(s) dosis apropiada(s) y 30 minutos después es seguido por la inserción de una única bola de vidrio de 3 mm 2 cm en el colon distal de cada ratón. Los ratones se marcan para su identificación y se colocan en grandes vasos de precipitados de vidrio para su observación. Se anota el tiempo requerido para la expulsión de la bola por cada ratón con un período de corte de 30 minutos. Los ratones que no expulsan la bola en ese tiempo se sacrifican en una cámara de dióxido de carbono y se someten a necropsia para confirmar la presencia de la bola dentro del lumen del colon. Los ratones en los que no se pudo confirmar la localización de la bola dentro del lumen (perforación) no se incluyen en los resultados. Los ratones que reciben el vehículo usualmente expulsan la bola en un intervalo de 4-6 minutos. Los compuestos experimentales son: cisaprida racémica, (+) cisaprida, (-) cisaprida, norcisaprida racémica, (+) norcisaprida y (-) norcisaprida.

Los datos se analizan respecto a la diferencia con el testigo tratado con un vehículo usando un análisis de varianza de dos vías y el ensayo comparativo de la menor diferencia significativa de Fisher (LSD). Las ED_{50}s (las dosis que provocan una reducción del 50% del tiempo de expulsión) de los compuestos que tienen una actividad significativa se calculan usando análisis de regresión.

Ejemplo 7 Vaciado gástrico

El vaciado gástrico se evalúa determinando el vaciado de bolas de poliestireno de 1 mm del estómago de ratas en ayuno. La evaluación del vaciado gástrico en ratas es un importante parámetro farmacológico. La inhibición del vaciado gástrico en ratas inducida por fármacos es con frecuencia una característica de los compuestos que producen vómitos u otros síntomas gastrointestinales en otras especies. Los fármacos que aceleran el vaciado gástrico puede ser terapéuticamente útiles en varias disfunciones gastrointestinales. Este ensayo es sensible a la inhibición del vaciado gástrico producido por agentes anticolinérgicos y algunos compuestos que actúan centralmente, y para la actividad procinética de los compuestos tales como metoclopramida, domperidone y cisaprida.

Se obtienen ratas Sprague-Dawley macho o hembra, de 80-150 gramos, y se mantienen en cuarentena durante 7 días. Se albergan individualmente con agua disponible ad libitum. Se les niega la comida 24 horas antes del estudio. A las ratas se les administra el fármaco (calculado sobre una base en peso) por la ruta apropiada.

A las ratas se las administra cisaprida (+), (-) o racémica, o norcisaprida (+), (-) o racémica por la ruta apropiada. 30 ó 60 minutos después se administran mediante alimentación forzada diez pelets de poliestireno de 1 mm. Para los ensayos que evalúan la inhibición del vaciado gástrico las ratas se sacrifican 3 horas después de la administración de los pelets. Para ensayar el aumento potencial del vaciado, las ratas se sacrifican 30 minutos después de la administración de los pelets. Las ratas se sacrifican en una cámara de dióxido de carbono, y los estómagos se separan. Se cuenta el número de pelets que permanecen en el estómago. En los estudios con testigos, el 90% de los pelets están aún en el estómago después de 30 minutos, y poco más que el 10% de los pelets están en el estómago después de 3 horas.

Los datos se analizan respecto a la diferencia del testigo tratado con un vehículo usando un análisis de varianza de dos vías y el ensayo comparativo de la menor diferencia significativa de Fisher (LSD). Las ED_{50}s (las dosis que provocan una prolongación del 50% del tiempo de expulsión) de los compuestos que tienen una actividad significativa se calculan usando análisis de regresión.

Ejemplo 8 Efectos sobre el sistema nervioso central

Los efectos de los enantiómeros racémicos y ópticamente puros de la norcisaprida y de la cisaprida sobre la memoria se pueden ensayar usando el método descrito por Forster et al., Drug Development Research, 11: 97-106 (1987). En esta técnica, los efectos farmacológicos de los fármacos sobre la memoria en ratones se ensayan usando un paradigma de "escape discriminado". Se designan grupos de ratones para tratarlos con vehículo y con fármaco, y cada ratón se entrena para que entre por el brazo objetivo correcto de un laberinto en forma de T para eludir una descarga eléctrica en las patas de 0,8 mA suministrada a través del suelo del aparato. A los ratones se les dosifica con el vehículo o con compuesto de ensayo durante el período de entrenamiento.

Inicialmente, a los ratones se les somete a una prueba de preferencia en la que la entrada en el brazo objetivo dará lugar a la terminación de la descarga eléctrica en las patas, pero en todas las pruebas subsiguientes se les entrena para que eludan la descarga eléctrica vía el brazo opuesto a su preferencia. Los ratones son entrenados ("entrenamiento mínimo") hasta que se cumple un criterio de aprendizaje de dos selecciones correctas consecutivas.

Una semana después del entrenamiento, todos los ratones se someten a un ensayo para determinar la retención de la discriminación. La medida de la retención es el porcentaje de pruebas con selección correcta, es decir, aquellas en las que el ratón entra por el brazo del laberinto en el que no recibe una descarga eléctrica en las patas. La retención de la discriminación se compara para los grupos de ratones que han sido dosificados, respectivamente, con (-) cisaprida, (+) cisaprida, cisaprida racémica, (-) norcisaprida, (+) norcisaprida, norcisaprida racémica y un vehículo.

Los efectos de los enantiómeros racémicos y ópticamente puros de la cisaprida y la norcisaprida sobre el sueño se pueden ensayar usando el análisis electroencefalográfico. Se preparan grupos de ratas o perros para registros encefalográficos implantando electrodos craneales bajo anestesia general, y a continuación conectando estos electrodos a un dispositivo de registro encefalográfico después que los efectos de la anestesia han desaparecido. Estos registros se hacen continuamente, y se usan para clasificar el estado de sueño del animal. Los estados de sueño se clasifican como "despierto", "sueño de onda lenta", o "sueño REM". Para evaluar el efecto regulador del sueño del fármaco ensayado se compara el porcentaje de cada uno de los estados de sueño tras la administración de placebo, isómeros o racemato de cisaprida, o isómeros o racemato de norcisaprida.

Para demostrar la capacidad de la cisaprida o norcisaprida racémicas y ópticamente puras para tratar los síntomas de la esquizofrenia se puede usar el bloqueo de la respuesta de evasión condicionada (CAR). Este procedimiento de ensayo emplea ratas que son entrenadas para evitar una descarga eléctrica en las patas presionando una palanca al comienzo de un período de ensayo. El comienzo del período de ensayo es señalado mediante un estímulo no nocivo (una luz o un timbre). Los animales que están completamente entrenados en este procedimiento evitarán la descarga eléctrica en las patas más del 90% del tiempo. Los compuestos que son antipsicóticos efectivos bloquearán esta respuesta de evasión condicionada. Así, la cisaprida y la norcisaprida (+), (-) y racémicas se ensayan administrando dosis fijas de compuestos de ensayo y de referencia a ratas entrenadas y determinando a continuación sus efectos relativos sobre la evasión condicionada.

La cisaprida y la norcisaprida racémicas y ópticamente puras se ensayan respecto a la actividad antidepresiva usando el ensayo de suspensión de la cola de ratón (Steru et al., Psychopharmacology 85: 367-370, 1985). Se administra a un ratón una dosis fija de cisaprida (+), (-) o racémica, o de norcisaprida (+), (-) o racémica, o de un fármaco de referencia, y el ratón se suspende aproximadamente 15 cm por encima de la mesa en un gancho que está unido por una cinta a la cola. Los movimientos del animal se registran en un polígrafo. Típicamente, los ratones luchan durante unos pocos minutos, y a continuación los golpes de movimiento están salpicados con períodos de inmovilidad ("desesperación conductual"). Una disminución de la duración total de la inmovilidad durante una sesión de ensayo estándar significa una actividad antidepresiva potencial del compuesto de ensayo.

La cisaprida y la norcisaprida racémicas y ópticamente puras se ensayan respecto a los efectos sobre los trastornos por uso de sustancias psicoactivas administrando el compuesto de ensayo o de referencia a animales de laboratorio, por ejemplo, ratas, que están entrenadas para presionar una palanca como anticipación a la recepción de una de una variedad de sustancias psicoactivas ("autoadministración de fármacos"). En este estudio se emplean animales separados que han sido entrenados para autoadministrarse cocaína, alcohol y morfina. Para regular la presión de la palanca que se requiere para que el animal reciba la sustancia se usan relaciones fijas y progresivas. La cisaprida o la norcisaprida (+), (-) o racémicas se administran en dosis fijas antes de la sesión estándar de autoadministración. Una disminución del número de autoadministraciones o una reducción en la relación de presiones de la palanca/recompensa indica que el compuesto de ensayo tiene utilidad para tratar los trastornos por el uso de sustancias psicoactivas.

Ejemplo 9 Formulación oral Comprimidos

2

El ingrediente activo (-) norcisaprida, se tamiza a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la lactosa hasta que se forma una mezcla uniforme. Se añaden los volúmenes adecuados de agua y los polvos se granulan. Después del secado, los gránulos se tamizan a continuación y se mezclan con los excipientes restantes. A continuación, los gránulos resultantes se comprimen para dar comprimidos de la forma deseada. Se pueden preparar comprimidos de otras resistencias alterando la relación de ingrediente activo a excipiente(s) o el peso de compresión.

Claims (18)

1. Una composición farmacéutica, para el tratamiento de un estado enfermizo en un ser humano, que comprende una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+); y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1 y para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico, que obtiene un efecto antiemético y/o para trata un estado clínico provocado por la disfunción de la motilidad gastrointestinal en un ser humano, a la vez que reduce sustancialmente la desventaja concomitante de los efectos adversos asociados con la cisaprida racémica y/o que consigue una mayor biodisponibilidad de la que es alcanzable con la cisaprida racémica, sus isómeros o la norcisaprida racémica.

3. Una composición según la reivindicación 2, en la que dicho estado clínico provocado por la disfunción de la motilidad gastrointestinal se selecciona del grupo que consta de dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo postoperatorio y pseudo-obstrucción intestinal.

4. Una composición según la reivindicación 1, para tratar un trastorno del sistema nervioso central, seleccionado del grupo que consta de trastornos cognitivos, trastornos conductuales, trastornos del humor, y trastornos de control de la función autonómica, en un ser humano.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende: (a) una cantidad efectiva de (-) norcisaprida, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sustancialmente exenta de su estereoisómero (+); y (b) un segundo agente terapéutico.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que la composición es para tratar un estado enfermizo en un ser humano a la vez que se evitan las interacciones adversas con fármacos asociadas con la cisaprida racémica.

7. Una composición según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que dicho segundo agente terapéutico es un agente antifúngico, antivírico, antibacteriano, antitumoral o antihistamínico, un agente inhibidor selectivo de la absorción de serotonina, o un fármaco que se sabe que inhibe el sistema del citocromo P450.

8. Una composición según la reivindicación 7, en la que dicho agente antifúngico es cetoconazol o itraconazol.

9. Una composición según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que dicho estado enfermizo es reflujo gastroesofágico, náuseas o vómitos, disfunción de la motilidad gastrointestinal o un trastorno del sistema nervioso central.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que la (-) norcisaprida se tiene que administrar concurrente o secuencialmente con dicho otro agente terapéutico.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usar en un método en el que la (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se tiene que administrar en una cantidad de 1 mg a 200 mg por día.

12. Una composición según la reivindicación 11, en la que la (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se tiene que administrar en una cantidad de 5 mg a 100 mg por día.

13. Una composición según la reivindicación 12, en la que la (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se tiene que administrar en una cantidad de 5 mg a 75 mg por día.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administrase en dosis divididas de una a cuatro veces por día.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es mayor que aproximadamente 90% en peso del peso total de norcisaprida en dicha composición.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5, 7 u 8, en la que dicha (-) norcisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se dispone para la administración concurrente o secuencial con dicho segundo agente terapéutico.

17. Una composición según cualquier reivindicación precedente, dispuesta para el suministro transdérmico, o en forma de comprimidos, cápsulas o suspensiones líquidas.

18. El uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un estado o trastorno enfermizo según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 ó 9.