ES2222830A1 - Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents
Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.Info
- Publication number
- ES2222830A1 ES2222830A1 ES200301808A ES200301808A ES2222830A1 ES 2222830 A1 ES2222830 A1 ES 2222830A1 ES 200301808 A ES200301808 A ES 200301808A ES 200301808 A ES200301808 A ES 200301808A ES 2222830 A1 ES2222830 A1 ES 2222830A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optionally
- compound according
- monosubstituted
- radical
- prevention
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Derivados 7-indolilsulfonamidas, su preparación y su aplicación como medicamentos. La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, de fórmulas generales (la, lb) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos correspondientes, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Description
Derivados de
7-indolilsulfonamidas, su preparación y su
aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de sulfonamidas, de fórmulas generales (Ia, Ib)
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente sales
fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos
correspondientes, a los procedimientos para su preparación, a su
aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria
y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Los nuevos compuestos objeto de la presente
invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como
intermedios y para la preparación de medicamentos.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma, et
al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen,
et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad
por el receptor 5-HT_{6} son útiles en el
tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y
del aparato gastrointestinal como el síndrome del intestino
irritable. Los compuestos con afinidad por los receptores
5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la
ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M.
Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et
al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J.
Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A. J. Sleight, et al.,
Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los
antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la
esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores
5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398;
F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et
al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con
afinidad por los receptores 5-HT_{6} son útiles
para el tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research,
1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].
En la solicitud de patente WO 01/32646 se describen sulfonamidas
derivadas de biciclos, de 6 miembros cada uno, aromáticos o
heteroaromáticos con actividad antagonista del receptor
5-HT_{6}. En la solicitud de patente EP 0733628 se
describen sulfonamidas derivadas de indol con actividad agonista
del receptor 5-HT_{1F} útiles para el tratamiento
de la migraña.
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Las disfunciones alimentarias, particularmente la
obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la
salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que
incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e
incluso mortales como la diabetes y las enfermedades
coronarias.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención fue proporcionar nuevos compuestos adecuados, en
particular, como sustancias activas en medicamentos,
preferentemente en medicamentos para la regulación de los receptores
5-HT_{6}, para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, trastornos del
tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon
irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad,
pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el
receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o
animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos.
Se ha descubierto que los compuestos de
7-indolilsulfonamida de fórmulas generales (Ia, Ib)
descritos a continuación muestran afinidad por el receptor
5-HT_{6}. Estos compuestos son por consiguiente
adecuados para la preparación de un medicamento para la prevención
y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión
de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para
el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo
II que sea causada por la obesidad, trastornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson, y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el
receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o
animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en
humanos. Estos compuestos son también adecuados para la preparación
de un medicamento para la mejora de la cognición.
Los compuestos objeto de la presente invención
responden a la fórmula general (Ia)
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un
sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro,
alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco
átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
Otro objeto de la presente invención son los
compuestos de fórmula general (Ib)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro,
alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
Si uno o más de los residuos
R^{2}-R^{9} representan un radical alifático, es
decir un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido
por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario,
cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse
del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y
trifluorometil.
Si R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo,
el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado
con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no
saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, mucho más preferiblemente del grupo
consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él
mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en
la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia), en la cual R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos
un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los)
anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un
radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado del grupo
consistente en
en la cual, si está presente, la línea de puntos
representa un enlace químico opcional y R^{10} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{2}-R^{9}, A y n se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6}, idénticos o diferentes, representa hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia), en la cual R^{7} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen
como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, con la condición de que R^{8} y R^{9}
no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8}
o R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco
átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado
o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o
puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, con la
condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo
hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un
radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11}, si está presente, representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1}-R^{7}, A y n se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros,
que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros
y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un
heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R_{1}-R_{9} y n se definen
como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ib), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6}, idénticos o diferentes, representa hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ib), en la cual R^{7} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen
como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido y R^{1}-R^{7}, A, y n se
definen como anteriormente.
Particularmente preferido son derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} con la condición de que R^{8} y
R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y
R^{1}-R^{7}, A, y n se definen como
anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros,
que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros
y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un
heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R_{1}-R_{9} y n se definen
como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de
sulfonamidas a la general fórmula (Ib) seleccionados del grupo
consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las
sales, preferiblemente, las sales fisiológicamente aceptables de
los compuestos de fórmulas general (Ia) y/o (Ib), en particular las
sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con
ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico,
camforsulfónico, etc.
A continuación la expresión derivados de
sulfonamidas se refiere a la formula general (I) a uno o mas
compuestos de fórmula general (Ia) y/o a uno o mas compuestos de la
fórmula general (Ib), respectiva y opcionalmente en forma de uno de
sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
un proceso para la preparación de los nuevos derivados de fórmula
general (I), en la cual R^{1}-R^{9}, n y A
tienen la significación indicada anteriormente, según el cual:
Al menos un compuesto de fórmula general
(II),
en la cual A tiene la significación mencionada
anteriormente y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente
un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al
menos un 7-aminoindol sustituido de fórmula general
(III)
en la cual R^{1}-R^{7} y n
tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus
derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los
grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de
fórmula general (I) correspondiente, que puede purificarse y/o
aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (II) y (III) suele llevarse a cabo en presencia de un medio
de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular
éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro
de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o
etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo,
piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al
menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos
compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o
piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varía
de 0°C hasta la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente de 5
minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (I)
resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos
convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (III)
pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en
el arte de la técnica, como por ejemplo métodos análogos a los
descritos en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha;
Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal
Chemistry (1988), 23(4), 373-7]. Las
respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y son parte de esta revelación.
Otro aspecto de la presente invención consiste en
un proceso para la preparación de los nuevos derivados de
sulfonamida de fórmula general (I), en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9} n y A tienen la
significación indicada anteriormente y R^{7} representa un radical
alquilo, preferiblemente con C_{1}-C_{6}, lineal
o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden
prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I), cual R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9},
n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{7}
representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un
sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio,
en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metano) o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o
dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas
de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al
menos dos compuestos de una clase. Las temperaturas de reacción más
adecuadas varían de 0°C hasta la temperatura de ebullición del
medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente de 1 hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (I) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su
caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales, preferiblemente las sales
farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(I) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en
el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido
mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente
apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de
etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas
habituales de precipitación o cristalización de las sales
correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o de las sales,
preferiblemente sales fisiológicamente aceptables correspondientes
pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la
técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos
protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio
posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
Otro objeto de la presente invención es un
medicamento compuesto como mínimo por un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (I)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o más adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Este medicamento es más adecuado para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la
cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o
Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina
en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más
preferiblemente los humanos.
Otro objeto de la presente invención es un
medicamento compuesto como mínimo por un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o mas adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Este medicamento es más adecuado para
la regulación del receptor 5 HT-6, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la
cognición, para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad,
pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson,
Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la
serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más
preferiblemente los humanos, preferiblemente para la regulación del
receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de
alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo
II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable.
Otro objeto de la presente invención es un
medicamento compuesto como mínimo por un derivado de
7-indolilsulfonamida de fórmula general (Ib),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, o opcionalmente uno o mas adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Esto medicamento es mas adecuado para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la
cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el
receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o
animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los
humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso
Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la
memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad
Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis,
hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity
disorder) en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más
preferiblemente los humanos.
El medicamento obtenido de acuerdo con la
presente invención es particularmente adecuado para administración
a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento
para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la
cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson,
Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina
en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más
preferiblemente los humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento
para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus
no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable,
trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la
cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o
Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos
mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina
en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más
preferiblemente los humanos, preferiblemente para la regulación del
receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el
tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de
alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo
II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto
gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ib)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento
para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del
tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon
irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora
de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad,
pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de
demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el
receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o
animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los
humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la
prevención y/o el tratamiento de los trastornos del Sistema
Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos
cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como,
enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia,
psicosis, y hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder) en humanos y/o animales,
preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos.
La preparación de las composiciones farmacéuticas
correspondientes así como de los medicamentos formulados puede
efectuarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de
la técnica, por ej. a partir de los índices de "Pharmaceutics: The
Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED.
Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and
Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern
Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T.
(Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. And
Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las
respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como
referencia y son parte de esta revelación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados según la presente invención,
pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula
general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares
convencionales conocidas en el arte de la técnica, como excipientes,
rellenos, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de
recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes. Como también
saben los expertos en el arte de la técnica, la elección de las
sustancias auxiliares y las cantidades de los mismos dependen de la
vía de administración pretendida, por ej. rectal, intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral
son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o
multiparticulados, como gránulos o pellets, opcionalmente
sometidos a compresión en comprimidos, llenados en cápsulas o
suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración
parenteral, tópica o inhalatoria pueden seleccionarse
preferiblemente de un grupo consistente en soluciones, suspensiones,
preparaciones secas rápidamente reconstituíbles y también
preparaciones para pulverización.
Medicamentos adecuados, por ej. para uso oral o
percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula
general (I) de forma retardada, siendo la preparación de estos
medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en el
arte de la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada, así
como los materiales y métodos para su preparación, son conocidos en
el arte de la técnica, por ej. a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel
Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical
Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker,
Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, 1,
Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton
(1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas
respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la
revelación.
El medicamento de la presente invención para
administración también puede tener al menos un recubrimiento
entérico que se disuelve en función del pH. Gracias a este
recubrimiento, el medicamento puede pasar sin disolver por el
estómago y los compuestos de la fórmula general I sólo se liberan
en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve
preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y métodos
adecuados para la preparación de recubrimientos entéricos también
son conocidos en el arte de la técnica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y
los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% por peso de uno o más
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y de un 40 a un 99%
por peso de uno o más excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función del peso del mismo, la vía de
administración, la indicación y la gravedad del trastorno.
Habitualmente, se administran de 1 mg a 2 g de al menos un derivado
de sulfonamida de fórmula general (I) por paciente y día. La dosis
diaria total puede administrarse al paciente en una o más
veces.
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron
suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la
concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con
ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución
1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10
mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es
[^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo
el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la
adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9
\mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una
temperatura de 37°C. La incubación se termina por la filtración
rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de
vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con
una solución de polyethylenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres
veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM
pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada
vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales
se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su
contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El
binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de
serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes
de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no
lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Se utilizan ratas W macho
(200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales
son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de
someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los
animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y
tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de
iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas
individuales.
A continuación se determina el efecto agudo de
los derivados de sulfonamidas de fórmula (I) usados inventivamente
sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas
en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les administra
por vía oral o intraperitoneal una dosis de una composición que
contenga un derivado de sulfonamida de fórmula general (I) o una
composición correspondiente (vehículo) sin dicho derivado de
sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata con comida
pesada previamente y se mide la ingestión de comida acumulada al
cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col.,
European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224
y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
En los ejemplos siguientes se indica la
preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se
describen también la afinidad por el receptor 5HT_{6} de la
serotonina así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos
objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación,
dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo
limitar la extensión de la invención.
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina se le añadieron 149,5 mg
(0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A
continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó ligeramente con
solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó repetidamente con agua y solución saturada de
bicarbonato sódico, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro.
La solución orgánica fue evaporada a sequedad y el sólido
resultante fue purificado cromatograficamente, se obtuvieron 120 mg
(51%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
se obtuvieron 80 mg (30%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido
amarillento.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 27 mg (11%),
del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo
1, como un sólido crema.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
se obtuvieron 69 mg (27%) del compuesto referido, por el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó
ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente
La posología diaria en medicina humana está
comprendida entre 1 miligramo y 2 gramos de producto que puede ser
administrada en una o varias tomas. Las composiciones son
preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración
utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas,
supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son
preparadas mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en
peso del principio activo (compuesto de fórmula general 1) y 40 a
99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el
principio activo y la forma física de la composición utilizada. A
título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que
contiene un producto de la invención.
| Ejemplo de fórmula por comprimido: | |
| Ejemplo 1 | 5 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Celulosa cristalina | 25 mg |
| Povidona K 90 | 5 mg |
| Almidón pregelatinizado | 3 mg |
| Dióxido de sílice coloidal | 1 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Peso total por comprimido | 100 mg |
Claims (68)
1. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ia)
en la
cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro,
alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no
representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o
R^{9}, representa un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos
representa un radical alifático con al menos cinco átomos de
carbono lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, n
representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizadas en que R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un radical -NR^{8}R^{9} o un radical
seleccionado del grupo consistente en
en la cual, si está presente, la línea de puntos
representa un enlace químico opcional y R^{10} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un
radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
3. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas en R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente
hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas en que R^{7}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, mas preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas en que R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5
caracterizadas en que R^{8} y R^{9}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente
en
en la cual R^{11}, si está presente, representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas en que A representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros
y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos
un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
8. Un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (Ib)
en la
cual
R^{1} representa un radical
-NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro,
alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7} representa hidrógeno o un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal
fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato
correspondiente.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizadas en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos sustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos sustituido, o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos sustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos sustituido, más preferiblemente hidrógeno.
10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 9, caracterizadas en que R^{7}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
11. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizadas en que que R^{8} y
R^{9}, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o
un radical alquilo C_{1}-C_{2} con la condición
de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo
hidrógeno.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizadas en que A representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros
y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos
un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente
en
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical
NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la
cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
13. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 12, seleccionado del grupo consistente en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7
-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
14. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o mas de las reivindicaciones 1-13,
caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula
general (II), o uno de sus derivados convenientemente
protegidos,
en la cual A tiene la significación según una o
mas de las reivindicaciones 1-13 y X es un grupo
saliente aceptable incluyendo un átomo de halógeno, en particular
cloro;
con un 7-aminoindol de fórmula
general (III), o uno de sus derivados convenientemente
protegidos;
en la cual R^{1}-R^{7} y n
tienen la significación mencionada según una o mas de las
reivindicaciones 1-13; para obtener la
correspondiente sulfonamida y opcionalmente a partir de esta se
pueden, en su caso, eliminar los grupos
protectores.
15. Procedimiento para la obtención de un
derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una
o mas de las reivindicaciones 1-13, en la cual
R^{1}-R^{6}, R^{8} y R^{9}, n y A tienen la
significación según una o mas de las reivindicaciones
1-13 y R^{7} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
caracterizado por hacer reaccionar al menos un compuesto de
fórmula general (Ia) y/o al menos un compuesto de fórmula general
(Ib), en la cual R^{1}-R^{6}, R^{8}, R^{9}
n y A tienen la significación indicada en las reivindicación
1-13, y R^{7} representa un átomo de hidrógeno,
con un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
16. Procedimiento para la preparación de las
sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según uno o mas de las
reivindicación 1-13, que consiste en hacer
reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ia) y/o al
menos un compuesto de fórmula general (Ib) con un ácido mineral o
con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
17. Medicamento conteniendo al menos un
compuesto según una o mas de las reivindicaciones
1-7 y opcionalmente uno o mas de los excipientes
farmacológicamente aceptables.
18. Medicamento según la reivindicación 17 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del
tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon
irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o
el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso Central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria,
procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o
Huntington, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder), preferiblemente para la
regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del
tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon
irritable.
19. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
20. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para prevención y/o el tratamiento de los desordenes
relacionados con la ingestión de alimentos.
21. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
22. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
23. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
24. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
25. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
26. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
27. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad.
28. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal.
29. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
30. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
31. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
32. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
33. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
34. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Alzheimer.
35. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Parkinson.
36. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Huntington.
37. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
38. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
39. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity
disorder).
40. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
41. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
\newpage
42. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
43. Medicamento conteniendo al menos un
compuesto según una o mas de las reivindicaciones
8-13 y opcionalmente uno o mas de los excipientes
farmacológicamente aceptables.
44. Medicamento según la reivindicación 43 para
la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la
prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la
ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad,
bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes
mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente
diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del
tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon
irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o
el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso Central,
ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria,
procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o
Huntington, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder), preferiblemente para la
mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de
los trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia
senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, attention
deficit/hyperactivity disorder).
45. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la regulación del receptor
5-HT_{6}.
46. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para prevención y/o el tratamiento de los desordenes
relacionados con la ingestión de alimentos.
47. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la regulación del apetito.
48. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del
peso corporal.
49. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
obesidad.
50. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
bulimia.
51. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
anorexia.
52. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la
caquexia.
53. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente), preferiblemente diabetes
tipo II que es causada por la obesidad.
54. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del tracto gastrointestinal.
55. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de
colon irritable.
56. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
ansiedad.
57. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
depresión.
58. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los
transtornos cognitivos de la memoria.
59. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos
de demencia senil.
60. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Alzheimer.
61. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Parkinson.
62. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad
Huntington.
63. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias
en las que predomina un déficit de cognición.
64. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
psicosis.
65. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity
disorder).
66. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes
del sistema nervioso central.
67. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la
esquizofrenia.
68. Uso de al menos un compuesto según una o mas
de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de
un medicamento para la mejora de la cognición.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200301808A ES2222830B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| AT04741320T ATE432698T1 (de) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 -sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5-ht-6 modulatoren |
| BRPI0413001-4A BRPI0413001A (pt) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | compostos de sulfonamida, processos de obtenção de seus derivados, medicamentos e usos como moduladores de 5-ht-6 |
| CA002534136A CA2534136A1 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators |
| DE602004021383T DE602004021383D1 (de) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 -sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5-ht-6 modulatoren |
| KR1020067001022A KR20060036457A (ko) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | 인돌-7 술폰아미드 유도체, 그것의 제조법 및 그것의조절제로서의 5-에이치티-6의 용도 |
| JP2006521531A JP2007500167A (ja) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | インドール−７−スルホンアミド誘導体、それらの調製、および５−ｈｔ−６調節剤としてのそれらの使用 |
| PT04741320T PT1648444E (pt) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de indol-7 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6 |
| RU2006105791/04A RU2006105791A (ru) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Индол-7-ильные производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств |
| AU2004262487A AU2004262487A1 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-HT-6 as modulators |
| MXPA06001130A MXPA06001130A (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. |
| EP04741320A EP1648444B1 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators |
| ARP040102700A AR045158A1 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos |
| ZA200600418A ZA200600418B (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use as 5-HT-6 modulators |
| PCT/EP2004/008513 WO2005013979A1 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators |
| US10/566,403 US7414070B2 (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7-YL sulfonamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| CNA2004800223536A CN1832739A (zh) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | 吲哚－7磺酰胺衍生物及其制备和作为5－ht－6调节剂的用途 |
| ES04741320T ES2327846T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. |
| TW093122674A TW200510433A (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7-yl sulfonamide derivatives, their preparation and their use in medicaments |
| NZ545298A NZ545298A (en) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators |
| PE2004000738A PE20050352A1 (es) | 2003-07-30 | 2004-08-02 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas y su preparacion como medicamentos |
| IL172750A IL172750A0 (en) | 2003-07-30 | 2005-12-22 | Indol-7 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators |
| EC2006006323A ECSP066323A (es) | 2003-07-30 | 2006-01-26 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparación y su uso como moduladores de 5-ht-6 |
| NO20060506A NO20060506L (no) | 2003-07-30 | 2006-01-31 | Indol-7-yl sulfonamid derivater, deres fremstilling og deres anvendelse i medikamenter |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200301808A ES2222830B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222830A1 true ES2222830A1 (es) | 2005-02-01 |
| ES2222830B1 ES2222830B1 (es) | 2006-02-16 |
Family
ID=34130542
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200301808A Expired - Fee Related ES2222830B1 (es) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES04741320T Expired - Lifetime ES2327846T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04741320T Expired - Lifetime ES2327846T3 (es) | 2003-07-30 | 2004-07-29 | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7414070B2 (es) |
| EP (1) | EP1648444B1 (es) |
| JP (1) | JP2007500167A (es) |
| KR (1) | KR20060036457A (es) |
| CN (1) | CN1832739A (es) |
| AR (1) | AR045158A1 (es) |
| AT (1) | ATE432698T1 (es) |
| AU (1) | AU2004262487A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0413001A (es) |
| CA (1) | CA2534136A1 (es) |
| DE (1) | DE602004021383D1 (es) |
| EC (1) | ECSP066323A (es) |
| ES (2) | ES2222830B1 (es) |
| IL (1) | IL172750A0 (es) |
| MX (1) | MXPA06001130A (es) |
| NO (1) | NO20060506L (es) |
| NZ (1) | NZ545298A (es) |
| PE (1) | PE20050352A1 (es) |
| PT (1) | PT1648444E (es) |
| RU (1) | RU2006105791A (es) |
| TW (1) | TW200510433A (es) |
| WO (1) | WO2005013979A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200600418B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2018861A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain |
| ATE495737T1 (de) | 2007-08-01 | 2011-02-15 | Esteve Labor Dr | Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden |
| EP2053052A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide |
| US20190336585A1 (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-07 | John Lawrence Mee | Method for sustainable human cognitive enhancement |
| US20190390193A1 (en) * | 2018-06-23 | 2019-12-26 | John Lawrence Mee | Reversible method for sustainable human cognitive enhancement |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999028297A1 (de) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung |
| JP2002167376A (ja) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Mercian Corp | 血管内皮細胞増殖因子発現抑制作用を有するインドール誘導体及びその用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
| US5939451A (en) | 1996-06-28 | 1999-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of sulfonamides |
| TWI242011B (en) * | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
| MXPA03006605A (es) * | 2001-01-30 | 2003-09-22 | Lilly Co Eli | Esteres de indol-5-ilo del acido bencensulfonico como antagonistas del receptor 5-ht6. |
| US6488243B2 (en) * | 2001-04-06 | 2002-12-03 | Seong Tae Kim | Bag holder for hanging on rims of miscellaneous items |
| ES2187300B1 (es) * | 2001-11-14 | 2004-06-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2313002T3 (es) * | 2003-05-09 | 2009-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos. |
-
2003
- 2003-07-30 ES ES200301808A patent/ES2222830B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-29 CN CNA2004800223536A patent/CN1832739A/zh active Pending
- 2004-07-29 JP JP2006521531A patent/JP2007500167A/ja active Pending
- 2004-07-29 ZA ZA200600418A patent/ZA200600418B/en unknown
- 2004-07-29 BR BRPI0413001-4A patent/BRPI0413001A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 CA CA002534136A patent/CA2534136A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 AR ARP040102700A patent/AR045158A1/es unknown
- 2004-07-29 RU RU2006105791/04A patent/RU2006105791A/ru unknown
- 2004-07-29 US US10/566,403 patent/US7414070B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 DE DE602004021383T patent/DE602004021383D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-29 NZ NZ545298A patent/NZ545298A/en unknown
- 2004-07-29 AT AT04741320T patent/ATE432698T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 MX MXPA06001130A patent/MXPA06001130A/es active IP Right Grant
- 2004-07-29 TW TW093122674A patent/TW200510433A/zh unknown
- 2004-07-29 EP EP04741320A patent/EP1648444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-29 WO PCT/EP2004/008513 patent/WO2005013979A1/en not_active Ceased
- 2004-07-29 PT PT04741320T patent/PT1648444E/pt unknown
- 2004-07-29 ES ES04741320T patent/ES2327846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-29 AU AU2004262487A patent/AU2004262487A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 KR KR1020067001022A patent/KR20060036457A/ko not_active Withdrawn
- 2004-08-02 PE PE2004000738A patent/PE20050352A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-22 IL IL172750A patent/IL172750A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-26 EC EC2006006323A patent/ECSP066323A/es unknown
- 2006-01-31 NO NO20060506A patent/NO20060506L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999028297A1 (de) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung |
| JP2002167376A (ja) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Mercian Corp | 血管内皮細胞増殖因子発現抑制作用を有するインドール誘導体及びその用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LACONDE, G. et al.: "New analogues of the anticancer E7070: Synthesis and pharmacology". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 18 (2), paginas 89-94. Pagina 90, estructura A; pagina 92, compuesto 7j. * |
| LACONDE, G. et al.: "New analogues of the anticancer E7070: Synthesis and pharmacology". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 18 (2), páginas 89-94. Página 90, estructura A; página 92, compuesto 7j. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0413001A (pt) | 2006-09-26 |
| NZ545298A (en) | 2008-06-30 |
| DE602004021383D1 (de) | 2009-07-16 |
| AU2004262487A1 (en) | 2005-02-17 |
| CA2534136A1 (en) | 2005-02-17 |
| CN1832739A (zh) | 2006-09-13 |
| JP2007500167A (ja) | 2007-01-11 |
| MXPA06001130A (es) | 2006-04-24 |
| EP1648444A1 (en) | 2006-04-26 |
| ES2222830B1 (es) | 2006-02-16 |
| PT1648444E (pt) | 2009-09-03 |
| NO20060506L (no) | 2006-01-31 |
| ATE432698T1 (de) | 2009-06-15 |
| US20070185207A1 (en) | 2007-08-09 |
| PE20050352A1 (es) | 2005-06-12 |
| KR20060036457A (ko) | 2006-04-28 |
| WO2005013979A1 (en) | 2005-02-17 |
| US7414070B2 (en) | 2008-08-19 |
| ES2327846T3 (es) | 2009-11-04 |
| RU2006105791A (ru) | 2007-09-20 |
| EP1648444B1 (en) | 2009-06-03 |
| ECSP066323A (es) | 2006-08-30 |
| IL172750A0 (en) | 2006-04-10 |
| TW200510433A (en) | 2005-03-16 |
| AR045158A1 (es) | 2005-10-19 |
| ZA200600418B (en) | 2007-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2222832B1 (es) | Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2222827B1 (es) | Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2222828B1 (es) | Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2246721B1 (es) | Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2222829B1 (es) | Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2313002T3 (es) | Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos. | |
| ES2222830B1 (es) | Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| ES2332976B2 (es) | Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos. | |
| ES2219181B1 (es) | Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20050201 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2222830B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180808 |