ES2222892T3 - Composiciones vitreas biodegradables y metodos de radioterapia. - Google Patents
Composiciones vitreas biodegradables y metodos de radioterapia.Info
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Abstract
Vidrio no radioactivo en forma de partículas adaptado para la radioterapia en mamíferos, que comprende un material vítreo de tierras raras-borato lítico biodegradable que tiene una composición seleccionada del grupo consistente en: xTR2O3-(100-x)LiB3O5 xTR2O3-yLi2O-(100-x-y)B2O3 xTR2O3-yMgO-(100-x-y)LiB3O5 xTR2O3-yMgO-(100-x-y)Li2B8O13 xTR2O3-3MgO-5SiO2-yAl2O3-(92-y-x) Li2B8O13 donde TR es un elemento de tierra rara activable por neutrones que, al someterse a una cantidad efectiva de irradiación neutrónica, producirá un radioisótopo emisor de radiación beta o gamma, estando distribuido dicho radioisótopo en todo dicho material vítreo, x es el porcentaje molar de Tr2O3 y se halla en el rango de 0, 5 y 5 e y es el porcentaje molar de Li2O, MgO o Al2O3 y el resto es un material vítreo de borato lítico donde dicho vidrio de borato lítico se halla substancialmente libre de litio-6 y boro-10; y donde dicho vidrio al introducirse en un fluido corpóreo para la radioterapia está adaptado para reaccionar con él haciendo que dicho radioisótopo forme un compuesto insoluble en la superficie de dicho material vítreo que queda retenido en dicho material vítreo y con ello queda impedido de fugarse del lugar de tratamiento.
Description
Composiciones vítreas biodegradables y métodos de
radioterapia.
Esta invención se refiere a la radioterapia como
la sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas y a
composiciones vítreas biodegradables en forma de partículas para
uso en la radioterapia.
En la actualidad, no se ha homologado para su uso
en los Estados Unidos ningún material para la liberación in
vivo de dosis terapéuticas de radiación beta destinada a la
irradiación de órganos enfermos del cuerpo, por ejemplo, tumores
malignos y la membrana sinovial inflamada de las articulaciones
artríticas. Los materiales que han sido objeto anteriormente de
investigación en lo que concierne la radioterapia in vivo
pueden clasificarse como vidrios bioinertes (no degradables) (por
ejemplo: Ehrhardt et al. Nuc. Med. Biol., 14 [3] (1987);
Ehrhardt et al., Soc. of Nuc. Med., 39th Annual Meeting,
junio 9-12 (1992); Day et al., Advanced
Series in Ceramics - Vol. 1, p. 305-317, World
Scientific (1994); Hyatt et al., J. Am. Ceram. Soc., 70 [10]
(1987); y Erbe et al., J. Biomed. Mat. Res. 27,
1301-1308 (1993)) o no vítreos (por ejemplo:
Ansell, Ann. Rheum. Dis., 6 Supp. 1-2 (1993);
Ingrand, Ann. Rheum. Dis., 6 Supp. 3-9 (1973);
Boerbooms et al., Eur. J. Nuc. Med., 10 (1985); Spooren
et al., Eur. J. Nuc. Med., 10 (1985); y Neves et al.,
Appl. Rad. Isat., 38 [9] (1987)). Todos estos materiales pueden
administrarse al paciente mediante inyección de forma similar.
Los materiales vítreos en partículas bioinertes
para la radioterapia ya han demostrado la eficacia de los
materiales vítreos para la entrega segura de grandes dosis
localizadas de radiación beta terapéutica. No obstante, tales
vidrios se hallan limitados a las terapias en las que el vidrio
puede permanecer en el cuerpo de forma indefinida. La sinovectomía
radioactiva de articulaciones enfermas es un ejemplo de una
aplicación en la cual puede ser de desear la eliminación eventual
(evacuación) del producto farmacéutico radioactivo. Esta situación
crea la necesidad de disponer de un material biodegradable.
Unos materiales no vítreos que se han propuesto
para su empleo como productos farmacéuticos radioactivos incluyen
los radiocoloides y productos en partículas cerámicos, poliméricos
o proteicos que llevan un isótopo radioactivo fijado (ligado) a su
superficie. Varios de estos materiales no vítreos pueden ser
eliminados de lugares de tratamiento in vivo como una
articulación artrítica reumatoide. Cada uno, no obstante, adolece
de inconvenientes que limitan su utilidad y seguridad durante la
preparación y uso. Estos inconvenientes incluyen: (1) la liberación
de cantidades excesivas o potencialmente peligrosas de radiación
fuera del lugar de tratamiento. Esta liberación indeseada se ha
producido debido a la fuga física de los materiales radioactivos
intactos, la desintegración de los materiales en partículas más
pequeñas o especies iónicas mientras conservan todavía su
radioactividad, o el "desligamiento" del radioisótopo de la
superficie de una partícula cuando está en contacto con los fluidos
corpóreos; (2) la dosis de radiación está limitada a cantidades
inferiores a las deseadas para ciertas aplicaciones; (3)
procedimientos de preparación complejos que incluyen la
manipulación de substancias radioactivas durante su fabricación; y
(4) el uso de radioisótopos de corta vida media, lo que significa
que el material ha de consumirse con rapidez. Ello limita el tiempo
disponible para la distribución (envío por correo) del producto
farmacéutico radioactivo y provoca otros inconvenientes.
Se considera que los radionúclidos
beta-emisores son los más útiles para las
aplicaciones radioterapéuticas a causa de la transferencia de
energía lineal (TEL) moderada de las partículas ionizantes
(electrón) y su gama intermedia (típicamente vanos milímetros en
tejidos corpóreos). Los rayos gamma suministran dosis a niveles
inferiores sobre distancias mucho mayores. Las partículas alfa
representan el otro extremo; suministran una dosis TEL muy elevada,
pero sufren de una gama extremadamente limitada y, por lo tanto,
han de estar en contacto íntimo con las células de los tejidos que
se han de tratar. Además, los alfa-emisores suelen
ser metales pesados, lo que limita la química posible y presenta
peligros indebidos por fugas de los radionúclidos de la zona a
tratar.
Por fortuna, los beta-emisores,
los radionúclidos radioterapéuticos más útiles, son también los que
se producen en mayor cantidad por la captura neutrónica en los
reactores nucleares, las fuentes más potentes de radioisótopos. Se
cuentan los isótopos producidos en reactor por miles,
proporcionando a los investigadores una amplia elección de isótopos
de distinta vida media, energías beta, emisiones gamma, y
propiedades químicas. Las emisiones gamma, si bien no son tan
útiles como las emisiones beta, juegan un papel importante en el
sentido de que permiten la distribución del radioisótopo en el
cuerpo objeto de observación mediante el empleo de la cámara de
rayos gamma Anger o del instrumento de tomografía computerizada de
fotón único (SPECT). Con ello se permite una observación directa y,
hasta cierto grado, una cuantificación de la fuga de radionúclidos
de un órgano o articulación y se proporciona también una
verificación positiva de la potencia de la inyección en la
articulación y distribución del radionúclido en el animal
probeta.
En lo que concierne a la sinovectomía radioactiva
de articulaciones artríticas, el tratamiento de las diferentes
profundidades de la membrana sinovial enferma en articulaciones de
tamaños dispares, como las articulaciones de los dedos y de la
rodilla, requiere isótopos de diferentes gamas beta medias. Es
importante lograr una "aniquilación" de suficiente profundidad
para ser eficaz sin provocar una necrosis significativa de los
tejidos normales circundantes.
Se ha considerado el empleo de microesferas
vítreas contenedoras de tierras raras para el tratamiento de
sinovectomía radioactiva de articulaciones aquejadas de la artritis
reumatoidea. Las microesferas vítreas radioactivas podrían
inyectarse directamente en el saco sinovial y suministrar una
radiación suficiente (\geq10000 rads (cGy)) para destruir el
forro inflamado de la membrana sinovial enferma. Los radiocoloides
en partículas, por ejemplo, sales de ^{90}Y o ^{198}Au, se
emplean actualmente en Europa para la sinovectomía radioactiva (por
ejemplo, Houle et al., Radiology 172 [3] 1989); Russel et
al., Endocurietherapy/Hyperthermia Oncology, 4 [7]
171-186 (1988); Sledge et al., Arth. Rheum.
29 [2] 153-159 (1986); Davis et al., J. Nucl.
Med., 30 [6] 1047-1055 (1989); Hall, Orthop. Clin.
North Am., 6, 675-684 (1975); y Taylor et
al., Ann. Rheum. Dis., 31, 159-161 (1972)), pero
no han sido homologados para su uso en los Estados Unidos a causa
de unas cantidades inaceptables de fugas de radiación durante su
empleo. Se sabe que los radiocoloides se escapan fácilmente de la
membrana sinovial debido a su tamaño submicrónico, y en ciertos
casos un 25% de la radiación prevista se ha depositado en tejidos
sanos fuera de la articulación. Las microesferas vítreas para la
radioterapia son mucho más grandes (>1 \mum de diámetro) que
los radiocoloides y gozan de la ventaja adicional de un tamaño
cuidadosamente controlado dentro de un rango de unas pocas
micras.
La Patente estadounidense nº 5.011.797 del 30 de
abril de 1991 da a conocer microesferas radioactivas para la
sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas que
comprenden un material vítreo biodegradable y un radioisótopo
emisor de radiación beta disuelto químicamente en el material vítreo
y distribuido de forma substancialmente uniforme a través de este
material. El material vítreo biodegradable puede ser el silicato
lítico, el aluminosilicato lítico, el aluminoborato lítico, el
germanato lítico, el aluminogermanato lítico, el silicato potásico,
el aluminosilicato potásico, el aluminoborato potásico, el
germanato potásico o el aluminogermanato potásico y el radioisótopo
emisor de radiación beta puede ser el samario-153,
el holmio-166, el erbio-169, el
disprosio-165, el renio-186, el
renio-188 o el itrio-90. La patente
da a conocer también materiales vítreos no biodegradables como el
aluminosilicato magnésico y materiales vítreos de aluminosilicatos
que contienen un radioisótopo emisor de radiación beta.
Sigue existiendo una necesidad de disponer de
materiales vítreos mejorados adaptados a la radioterapia como la
sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas.
Entre los distintos objetos de la invención puede
señalarse la provisión de materiales vítreos de tierras
raras-borato lítico biodegradables novedosos para
su empleo en la radioterapia; la provisión de tales materiales
vítreos que contienen radioisótopos emisores de radiación beta o
gamma; la provisión de tales materiales vítreos en forma de
microesferas; la provisión de tales materiales vítreos
biodegradables que al introducirse en un fluido corpóreo para la
radioterapia estén adaptados para reaccionar con él haciendo que el
radioisótopo en ellos contenido reaccione con el fluido corpóreo
haciendo que el radioisótopo forme un compuesto insoluble sobre la
superficie del material vítreo que queda retenido sobre el material
vítreo e impedir con ello que escape del lugar de tratamiento; y la
provisión de métodos para la realización de radioterapias como la
sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas. Otros
objetos y características se harán evidentes en parte y se expondrán
en parte en lo siguiente.
Brevemente, la presente invención está dirigida
un vidrio radioactivo novedoso en forma de partículas para la
radioterapia en mamíferos que comprende un material vítreo
biodegradable que tenga una de las composiciones siguientes:
- xTR_{2}O_{3}\cdot (100-x) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yLi_{2}O \cdot(100-x-y) \ B_{2}O_{3}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot (100-x-y) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot (100-x-y) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
- xTR_{2}O_{3}\cdot 3MgO\cdot5SiO_{2}\cdot yAl_{2}O_{3}\cdot (92-y-x) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
donde TR es una tierra rara
activable por neutrones que emita una intensidad terapéutica de
radiación beta o gamma, estando distribuido el radioisótopo a
través de todo el material vítreo, x es el por ciento molar de
TR_{2}O_{3} y se extiende entre aproximadamente 0,5 y 5 e y es
el por ciento molar de Li_{2}O, MgO o Al_{2}O_{3} y el resto
es un material vítreo de borato lítico. El vidrio de borato lítico
se halla substancialmente libre de litio-6 y
boro-10 y el vidrio al introducirse en un fluido
corpóreo para la radioterapia está adaptado para reaccionar con él
haciendo que el radioisótopo forme un compuesto insoluble en la
superficie del material vítreo que queda retenido en el material
vítreo y con ello impedido de escapar del lugar de
tratamiento.
Otro aspecto de la invención se halla en la
provisión de un vidrio no radioactivo novedoso en forma de
partículas que, al someterse a una cantidad efectiva de irradiación
neutrónica, producirá un radioisótopo emisor de radiación beta o
gamma, haciendo con ello que el material vítreo sea apropiado para
su empleo en la radioterapia mientras se evita la manipulación de
elementos radioactivos durante la producción inicial del material
vítreo.
Otro aspecto todavía de la invención se halla en
el empleo del material vítreo radioactivo para la fabricación de un
medicamento para la realización de radioterapia como la
sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas.
La Fig. 1 es un esquema que muestra la formación
de una capa de corrosión (de reacción) sobre la superficie de
microesferas de vidrio
borato-lítico-tierra rara como
resultado de una disolución no uniforme;
la Fig. 2 es una fotomicrografía SEM
representativa de microesferas de vidrio de
disprosio-aluminoborato lítico (DyLAB) preparadas
mediante esferoidización con llama. La barra de escala blanca mide
10 \mum;
la Fig. 3 muestra fotomicrografías SEM
representativas de microesferas de vidrio (A)
DyLAB-5, (B) DyLAB-10, (C)
DyLAB-15, y (D) DyLAB-20 después de
inmersión en una solución de PBS (pH 7,4) a 37ºC durante 24 horas.
Se produjeron un encogimiento y agrietamiento en la superficie de
las microesferas de vidrio DyLAB tanto de (A) como de (B) después
de retiradas las esferas de la solución. Obsérvese la textura
superficial lisa tanto del vidrio como de la capa de corrosión. La
barra de escala blanca mide 10 \mum;
la Fig. 4 muestra fotomicrografías
representativas (200x) de la superficie de placas de vidrio (A)
DyLAB-5, (B) DyLAB-10, (C)
DyLAB-15, y (D) DyLAB-20 después de
inmersión en una solución de PBS (pH 7,4) durante 11 días a 37ºC. Se
ve evidencia (en forma de grietas) de una capa de corrosión (de
reacción) en (A) y (B) pero no en (C) o (D). El borde de la placa
de vidrio DyLAB se muestra cerca de la parte superior de la foto en
(C) y (D);
la Fig. 5 muestra imágenes de vídeo cronológicas
(220x) de un grupo de microesferas de vidrio
DyLAB-10 después de inmersión en una solución de PBS
(pH 7,4) a 22ºC durante el tiempo (en horas) mostrado en la esquina
izquierda superior. La capa que se forma en la superficie exterior
de las microesferas vítreas se hace detectable después de unas 26
horas y se hace cada vez más gruesa con el tiempo. El diámetro
exterior de las microesferas permanece casi constante mientras el
diámetro del núcleo sin reaccionar se hace cada vez más reducido.
El diámetro medio de las microesferas es de 28 \mum;
la Fig. 6 muestra fotomicrografías (A) a 120X y
(B) a 480X de microesferas de vidrio DyLAB-10
(20-25 \mum de diámetro) embebidas en una membrana
sinovial dos semanas después de inyectadas en la articulación de
rodilla sana de una rata. Las flechas en (A) señalan (1) las
microesferas vítreas embebidas en la membrana sinovial; (2) el
cartílago articular y (3) el hueso. La degradación de las
microesferas vítreas se indica en (B); una capa de corrosión (1)
rodea un núcleo de vidrio (2); y
la Fig. 7 es una fotomicrografía (480X) de (1)
dos microesferas de vidrio DyLAB-10 rodeadas por
(2) macrófagos (forma elíptica) dos semanas después de inyectadas
en la articulación de rodilla sana de rata. La degradación de las
microesferas se indica por la decoloración en la superficie y por un
cambio de forma de la esférica a la irregular.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora que una clase determinada de materiales vítreos
radioactivos novedosos en forma de partículas pueden emplearse para
la irradiación in vivo de órganos enfermos del cuerpo, por
ejemplo, tumores malignos y la membrana sinovial inflamada de las
articulaciones artríticas. Los materiales vítreos pueden adoptar la
forma de microesferas que, al introducirse en un fluido corpóreo
para la radioterapia, están adaptadas para que el radioisótopo
emisor de radiación beta o gamma en ellas contenido reaccione con
el fluido corpóreo, haciendo que el radioisótopo forme un compuesto
insoluble en la superficie del material vítreo que queda retenido
en el material vítreo e impidiendo con ello que se escape del lugar
de tratamiento a otros lugares del cuerpo. Los materiales vítreos
radioactivos de la invención se preparan a partir de materiales
vítreos no radioactivos novedosos que pueden fabricarse,
clasificarse por tamaños y elaborarse de otras formas antes de
inducir la radioactividad, proporcionando la ventaja de trabajar
únicamente con materiales no radioactivos durante la producción
inicial de los materiales vítreos.
En una primera forma de realización de la
invención, los materiales radioactivos novedosos en forma de
partículas (por ejemplo, microesferas) están constituidos por un
material vítreo biodegradable que presenta una de las siguientes
composiciones:
- xTR_{2}O_{3}\cdot (100-x) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yLi_{2}O\cdot(100-x-y) \ B_{2}O_{3}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
- xTR_{3}O_{3}\cdot 3MgO\cdot5SiO_{2}\cdot yAl_{2}O_{3}\cdot (92-y-x) \ Li_{2}B_{6}O_{13}
donde TR es un radioisótopo de
tierra rara activable por neutrones que emite una intensidad
terapéutica de radiación beta o gamma y está distribuido a través de
todo el material vítreo, x es el por ciento molar de
TR_{2}O_{3} y se extiende entre aproximadamente 0,5 y 5, y es
el por ciento molar de Li_{2}O, MgO o Al_{2}O_{3} y el resto
es un material vítreo de borato
lítico.
El material vítreo de borato lítico se halla
substancialmente libre de litio-6 y
boro-10. El litio-6 es un isótopo
abundante en la naturaleza en un 7,4% que forma tritio cuando se
bombardean los compuestos líticos naturales con neutrones. El
tritio es un emisor de radiación beta con una vida media de 12,5
años. Por consiguiente, deben emplearse compuestos que contienen
sólo el litio-7 ya que no se forman isótopos
radioactivos cuando se bombardea el litio-7 con
neutrones. El boro-10 es un isótopo dotado de una
gran sección transversal térmica, 3837 barnios, que sería
perjudicial en un material vítreo de la presente invención porque
el vidrio podría absorber tantos neutrones como para impedir que
otras porciones del vidrio devengan radioactivas. Este problema
puede evitarse empleando compuestos que contengan sólo el
boro-11 que tiene una sección transversal térmica
mucho menor, de aproximadamente 0,005
barnio.
barnio.
Cualquier radioisótopo de tierra rara activable
por neutrones que emita una intensidad terapéutica de radiación
beta o gamma puede emplearse en la práctica de la invención como
componente de las composiciones antes relacionadas de materiales
vítreos. Como se emplea en la presente descripción, la expresión
radioisótopo de tierra rara activable por neutrones incluye el
itrio-90. Ejemplos de radioisótopos emisores de
radiación beta o gamma incluyen el disprosio-165,
el holmio-166, el itrio-90, el
renio-186, el renio-188 y el
samario-153. Estos radioisótopos emisores de
radiación beta o gamma son particularmente apropiados para su
empleo en la presente invención. El samario-153
(vida media = 46,3 horas) y el holmio-166 (vida
media = 26,8 horas) pueden disolverse fácilmente en las
composiciones vítreas antes indicadas, presentan buenas propiedades
de activación en un reactor nuclear, poseen rayos gammas capaces de
formar imágenes, exhiben una baja toxicidad y presentan vidas
medias suficientemente largas para la distribución de los materiales
vítreos radioactivos que los contienen.
El holmio-166 se produce mediante
la captura neutrónica sobre el holmio-165 estable,
abundante en un 100%, con secciones transversales neutrónicas termal
y de resonancia de 61,2 y 67,0 barnios, respectivamente. Decae con
una vida media de 26,83 horas mediante la emisión de partículas
beta de energía máxima de 1,855 MeV (51%) y 1,776 MeV (48%) con un
alcance máximo de unos 8,0 mm y un alcance medio de unos 2 mm.
Puesto que el disprosio-165 emite una partícula beta
de energía máxima ligeramente inferior (1,31 MeV) y ha resultado
eficaz en la sinovectomía radioactiva de la rodilla humana, parece
que el holmio-166 tiene una penetración suficiente
para esta aplicación. El Ho-166 tiene una
penetración suficiente para esta aplicación. El
Ho-166 emite también un rayo gamma de 80,5 Kev con
una abundancia de 6,2% y por lo tanto se pueden formar imágenes por
técnicas convencio-
nales.
nales.
El samario-153 se produce por la
captura neutrónica de samario-152 natural o
isotópicamente enriquecido con secciones transversales neutrónicas
termal y de resonancia de 210 y 3020 barnios, respectivamente.
Decae mediante emisiones de radiación beta de energías máximas de
0,810 MeV (20%), 0,710 MeV (49%) y 0,640 MeV (30%) con alcances
concomitantes de distancia máxima de unos 2,3 mm y de 0,8 mm de
media, respectivamente. El Sm-153 tiene una vida
media física de 46,27 horas y produce un rayo gamma altamente capaz
de dejar imagen de 103 KeV con una abundancia del 29,8%, decayendo
a Eu-153 estable.
El samario-153 y el
holmio-166 son ambos químicamente compatibles y
capaces de incorporarse en las composiciones vítreas antes
indicadas en las cuales no se hallarán presentes otras
radioactividades significativas inducidas por el bombardeo
neutrónico después de aproximadamente un día de decaimiento. El
disprosio-165, el itrio-90, el
renio-186 y el renio-188 y otros
radioisótopos emisores de radiación beta o gamma pueden emplearse
también como el radioisótopo en la práctica de la invención.
Como ejemplos de los materiales vítreos de borato
lítico biodegradables dentro de las composiciones antes indicadas
pueden relacionarse los siguientes:
| Dy_{2}O_{3} | 1,7% molar | |
| Li_{2}O | 24,6% molar | |
| B_{2}O_{3} | 73,7% molar | |
| \overline{100,0% \ molar} |
\vskip1.000000\baselineskip
| Dy_{2}O_{3} | 5% molar | |
| Li_{2}O | 16% molar | |
| Al_{2}O_{3} | 5% molar | |
| B_{2}O_{3} | 66% molar | |
| SiO_{2} | 5% molar | |
| MgO | 3% molar | |
| \overline{100% \ molar} |
| Dy_{2}O_{3} | 5% molar | |
| Li_{2}O | 15% molar | |
| Al_{2}O_{3} | 10% molar | |
| B_{2}O_{3} | 62% molar | |
| SiO_{2} | 5% molar | |
| MgO | 3% molar | |
| \overline{100% \ molar} |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ho_{2}O_{3} | 2% molar | |
| Li_{2}O | 15% molar | |
| Al_{2}O_{3} | 15% molar | |
| B_{2}O_{3} | 60% molar | |
| SiO_{2} | 5% molar | |
| MgO | 3% molar | |
| \overline{100% \ molar} |
Quedará entendido que pueden emplearse también en
la práctica de la invención otros materiales vítreos de borato
lítico que contengan radioisótopos dentro de las composiciones
antes indicadas.
Como se ha indicado anteriormente, los materiales
vítreos de tierras raras-borato lítico
biodegradables de la invención se corroen, reaccionan o biodegradan
en el cuerpo con velocidades controladas determinadas por la
composición vítrea específica. Esta biodegradación se produce de tal
manera que ninguna parte del radioisótopo emisor de radiación beta
o gamma se escapa del lugar de tratamiento. Preferentemente, los
materiales vítreos presentan la forma de microesferas de casi
cualquier tamaño deseado, preferentemente microesferas con un
diámetro inferior a 100 micras y, más preferentemente, con un
diámetro de entre aproximadamente 1 y 40 micras.
Una vez administrado al lugar de tratamiento con
radioterapia mediante inyección u otro medio convencional conocido
en la técnica, el elemento de tierra rara radioactivo o bien
reacciona con otro constituyente del vidrio o con un fluido
corpóreo para formar un compuesto insoluble sobre la superficie del
material vítreo, compuesto insoluble que a la larga puede formarse
en todo el material vítreo y quedar retenido en el material vítreo
y con ello se impide su fuga del lugar de tratamiento. Con
referencia a la Fig. 1, se muestra un modelo simplificado de las
características de degradación o corrosión del
disprosio-165, del holmio-166 o de
otras microesferas de vidrio de tierras
raras-borato lítico de la invención empleadas para
la radioterapia in vivo. La Fig. 1 muestra la presencia de
una capa de corrosión o reacción en la superficie de la microesfera
de vidrio debida a la disolución del B_{2}O_{3}, Li_{2}O, MgO
y, en menor grado, del Al_{2}O_{3} y del SiO_{2}. El
compuesto insoluble formado y retenido en el material vítreo para
impedir su migración indeseada a otros lugares puede ser, por
ejemplo, un óxido de tierra rara, un hidróxido de tierra rara o un
fosfato de tierra rara. Se muestran en la Fig. 1 algunos de los
probables productos de disolución y Dy_{2}O_{3} o
Ho_{2}O_{3} Al_{2}O_{3} y SiO_{2} sin disolver. La
difusión de los iones P, K y Na de los fluidos corpóreos en la capa
de corrosión o reacción de las microesferas vítreas se indica
también en la Fig. 1. Los óxidos no disueltos en la capa de
corrosión pueden quedar parcialmente hidratados.
Como muestran los trabajos experimentales
expuestos a continuación, no se liberó cantidad mensurable alguna
de radioactividad de las microesferas de vidrio DyLAB activadas por
neutrones después de quedar sumergidas en agua desionizada a 37ºC
durante 11 horas. La falta de liberación del
disprosio-165 de las microesferas DyLAB
radioactivas se confirmó mediante mediciones similares empleando
microesferas no radioactivas.
Se observó la degradación de los materiales
vítreos de tierras raras-borato lítico durante
ensayos in vitro según se expone más adelante. Las
microesferas de vidrio DyLAB mostradas en la Fig. 5 demuestran las
singulares características de degradación de los materiales vítreos
de la invención. Si bien no se libera parte alguna del componente
radioactivo, el material vítreo empezaba a reaccionar dentro de 24
horas en una solución de PBS a 37ºC. Ello se muestra en la Fig. 5
por la formación de una capa de reacción rica en tierra rara sobre
las microesferas DyLAB e indica que los vidrios serán degradables en
el cuerpo.
La velocidad de degradación de los materiales
vítreos de la invención puede controlarse fácilmente desde
aproximadamente 10^{-6} a 10^{-10} g/cm^{2}/min. mediante
ajustes de la composición vítrea. De esta forma, los vidrios de
tierras raras-borato lítico de la invención pueden
alojar con seguridad una variedad de radioisótopos útiles (emisores
de radiación beta o gamma), cuyas vidas medias van desde tan corta
como 2 horas hasta tan larga como 7 días. Este factor mejora
enormemente la versatilidad de los materiales vítreos de la
invención para la radioterapia in vivo.
Los resultados de los estudios in vitro y
de los ensayos in vivo de los materiales vítreos de la
invención expuestos a continuación concuerdan en buen grado. Una
capa de reacción o corrosión, similar a la que se muestra en la Fig.
5, se formó también en las microesferas vítreas que se inyectaron
en las articulaciones de rodilla sanas de rata (véanse las Figs. 6
y 7). No existía diferencia detectada entre las características de
disolución de las microesferas vítreas inyectadas en las
articulaciones de la rata y las sumergidas en fluidos corpóreos
simulados.
Los materiales vítreos de la presente invención,
en forma de microesferas, pueden prepararse a partir de una mezcla
homogénea de polvos (o sea, el lote) que se funde para formar la
composición vítrea deseada. Los compuestos químicos o materias
primas exactas empleadas para el lote no son críticos siempre que
proporcionen los óxidos necesarios en la proporción correcta para la
composición fusible que se prepare. Los porcentajes molares y
ponderales de unos componentes ilustrativos de los materiales
vítreos de la invención se exponen en las Tablas II a V inclusive
dadas a continuación. Típicamente, la pureza de cada materia prima
es superior al 99,9%. Después de mezclar los polvos en seco o en
húmedo para lograr una mezcla homogénea, la mezcla puede colocarse
en un crisol de platino o de aleación de platino/rodio para su
fusión en un horno eléctrico. Las materias primas no deben contener
impurezas que se vuelvan radioactivas bajo irradiación
neutrónica.
Una vez retirado el crisol del horno, se cuela la
masa fundida en una barra o galleta sobre una plancha de acero
inoxidable. Para la formación de las microesferas vítreas, se
trituran los vidrios con un mortero y mano para obtener vidrio en
polvo. A continuación se someten los polvos a una llama de
propano/aire en la cual se funde cada partícula y se esferoidiza
debido a la tensión superficial. Las partículas esféricas se
enfrían a microesferas vítreas sólidas y se recogen. Los materiales
vítreos de la invención pueden convertirse fácilmente en
microesferas de casi cualquier tamaño deseado, preferentemente
microesferas con un diámetro inferior a unas 100 micras y, más
preferentemente, con un diámetro de entre aproximadamente 1 y 40
micras.
Los materiales vítreos de la invención, en forma
de partículas como microesferas, pueden activarse sometiéndose a
una cantidad efectiva de irradiación neutrónica que producirá un
radioisótopo emisor de radiación beta o gamma como, por ejemplo, el
disprosio-165, el holmio-166, el
itrio-90, el renio-186, el
renio-188 o el samario-153, siendo
la cantidad función del isótopo particular de tales elementos que
se ha disuelto químicamente y distribuido uniformemente a través de
los materiales vítreos. Puesto que los materiales vítreos se hacen
radioactivos después de fabricados, toda la fusión de vidrios y la
fabricación de las microesferas, por ejemplo, comporta
ventajosamente la manipulación únicamente de materiales no
radioactivos.
Como se ha indicado, las composiciones vítreas
radioactivas de la presente invención preparadas según se ha
descrito pueden administrarse para la irradiación in vivo de
órganos enfermos tales como tumores malignos y la membrana sinovial
inflamada de las articulaciones artríticas. Estas composiciones
vítreas nuevas en forma de microesferas vítreas, por ejemplo,
pueden administrarse mediante inyección intraarticular o por otro
medio apropiado de administración. Cuando se emplean para la
sinovectomía radioactiva de las articulaciones artríticas, por
ejemplo, se introducen las composiciones vítreas en el fluido
sinovial, se distribuyen de forma razonablemente uniforme en la
membrana sinovial hasta una profundidad de unas 50 a 100 micras, y
emiten radiación beta para irradiar de forma substancialmente
completa el grosor de la membrana sin esparcir dosis significantes
a las estructuras articulares más distantes, quedando el
radioisótopo retenido en el material vítreo para impedir su
migración del lugar de tratamiento.
Las composiciones vítreas nuevas de la presente
invención ofrecen las ventajas significantes de la degradabilidad
in situ, de una potencial significativamente reducida de
fuga de la radiación del lugar de tratamiento, y la facilidad de
preparación. Estas composiciones vítreas permiten también el uso de
mayores dosis de radiación que pueden suministrarse actualmente por
los materiales no vítreos de radioterapia, emplean materiales
relativamente poco costosos y pueden suministrarse esencialmente a
cualquier lugar del cuerpo mediante una sencilla inyección. Las
composiciones vítreas no radioactivas de la invención poseen
también una vida en almacén indefinida.
Los siguientes ejemplos ilustran la práctica de
la invención.
Se preparan los vidrios de tierras
raras-borato lítico relacionados en la Tabla I, que
contienen bien Dy_{2}O_{3}, Ho_{2}O_{3}, Y_{2}O_{3}, o
Sm_{2}O_{3}, fundiendo una mezcla homogénea de los óxidos de
tierras raras de grado analítico en polvo en un crisol de platino o
de aleación de platino/rodio, en un horno eléctrico. Todos los
materiales de baño empleados en la preparación de los vidrios son
óxidos, con la salvedad del H_{3}BO_{3} y el
Li_{2}CO_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mayoría de los vidrios se funden entre 1000 y
1150ºC. La temperatura de fusión de los vidrios que contienen tanto
Al_{2}O_{3} como SiO_{2} es ligeramente más elevada a 1200 a
1300ºC. Cada masa fundida se mantiene a su temperatura de fusión
durante unos 30 minutos (hasta una hora en el caso de los vidrios
TRLAB) para asegurar una fusión y homogeneidad completas.
Transcurrido este periodo de tiempo, se agitan una vez las masas
fundidas con una varilla de alúmina y se cuelan en forma de barra o
galleta sobre una plancha de acero inoxidable.
Se almacenan los vidrios en un secador hasta
recocerse para poder realizar mediciones de sus propiedades o se
trituran para su esferoidización. Las composiciones de los lotes de
los vidrios de tierras raras-borato lítico se
relacionan en las Tablas II a V inclusive.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mide la densidad de los vidrios a 25ºC
mediante el método de flotabilidad de Arquímedes con el empleo de
queroseno como medio de suspensión cuya densidad (0,8015 g/cm^{2}
a 25ºC) se determina utilizando un frasco Gay-Lussac
de gravedad específica. Para la medición de la densidad, se mide en
una balanza analítica la masa seca y suspendida de un trozo exento
de grietas y burbujas de cada vidrio recocido. Se estima que el
error experimental en la densidad es de \pm 0,01g/cm^{2}.
El índice de refracción n_{D} se mide con el
método lineal de Becke con el empleo de líquidos de índice de
refracción certificado y un filtro que transmite únicamente la luz
de sodio D (589 nm). Se emplean para la medición del índice de
refracción vidrios recocidos triturados con un mortero y mano de
porcelana. El error correspondiente al índice de refracción es de
\pm 0,002.
Se evalúa la durabilidad química de los vidrios
que contienen Dy_{2}O_{3} u Ho_{2}O_{3} midiendo la pérdida
de peso de probetas de vidrio a granel en el estado colado o
recocido que se sumergen en una solución salina tampón de fosfatos
(PBS) (pH 7,4) a 37ºC. Se emplea la solución PBS a 37ºC como medio
de corrosión para simular tanto el contenido iónico, relacionado en
la Tabla VI, como la temperatura de los fluidos corpóreos, por
ejemplo, el fluido sinovial.
\vskip1.000000\baselineskip
Se seleccionan para los ensayos de corrosión
probetas en estado colado de trozos de vidrios DyLB, HoLB, DyMLB,
DyLAB o HoLAB exentos de grietas o aristas afiladas delgadas.
Se cortan probetas de vidrio rectangulares
(placas) para los ensayos de corrosión a partir de vidrios DyMLB y
DyLAB recocidos y se pulen hasta un acabado superficial de 0,05
\mum con el empleo de papel de lija SiC y abrasivo de pulir de
Al_{2}O_{3}. Se emplean sólo lubricantes no acuosos, o sea,
queroseno y aceite mineral durante el corte y pulido para evitar la
corrosión del vidrio antes de los ensayos. Se elimina todo
queroseno o aceite mineral residual de la superficie del vidrio
antes de los ensayos aclarando las placas con acetona. Se emplean
placas de vidrio (\approx10 x 5 x 2 mm) para poder calcular la
velocidad de disolución (VD en g/cm^{2}/min.) a partir de la
pérdida de peso del vidrio. Con anterioridad a su inmersión en la
solución PBS, se estima el área superficial de las placas de vidrio
DyMLB y DyLAB a partir de sus dimensiones globales, y se determina
el peso inicial de todas las probetas de vidrio.
Las probetas de vidrio a granel (piezas en estado
colado o placas de vidrio recocidas) se sumergen por separado en
aproximadamente 100 ml de solución de PBS a 37ºC, contenida en
frascos de polietileno de alta densidad (HDPE). Las probetas de
vidrio se retiran periódicamente de la solución de PBS, se aclaran
suavemente con acetona para eliminar todo residuo de la solución de
PBS, y se secan en aire a 70ºC durante por lo menos 30 minutos. Una
vez secas, se pesan las probetas de vidrio reaccionadas o corroídas
y se colocan nuevamente en su respectiva solución de PBS para
continuar el ensayo. Se repiten estos pasos varias veces durante
hasta 18 días (o 75 y 90 días en el caso de los vidrios DyLAB y
HoLAB, respectivamente).
Se emplea la espectroscopia de emisión por plasma
de acoplamiento inductivo (ICP) para medir la cantidad de Dy, si la
hay, liberada de las probetas de vidrios DyLB y DyMLB después de
inmersión en la solución de PBS a 37ºC durante 5 o 24 horas. Se
decanta aproximadamente 10 ml de la solución de PBS de cada probeta
de vidrio y se repone con solución nueva. Se filtra la solución de
PBS decantada para eliminar partículas y se analiza mediante ICP
para determinar la concentración de Dy. Obsérvese que dentro de 5 y
24 horas el 77,8 y el 99,9% del ^{165}Dy, respectivamente, decae
a su hija no radioactiva ^{165}Ho.
Se ensaya la factibilidad de preparar las
microesferas vítreas para uso in vivo a partir de vidrios de
tierras raras-borato lítico empleando la técnica de
esferoidización por llama. Se intenta la esferoidización por llama
con el empleo de por lo menos una de cada una de las composiciones
vítreas DyLB, HoLB, DyMLB, DyLAB y HoLAB de la Tabla I anterior. Se
tritura cada vidrio con un mortero y mano de porcelana y se criba
para obtener un polvo de -45 \mum (malla -325). Se deja que el
vidrio en polvo caiga lentamente en una llama de propano/aire, a
través de una espátula vibratoria situada por encima de la llama,
donde cada partícula se funde y se convierte en esfera por la
tensión superficial. Al salir de la llama, la gotitas esféricas se
enfrían para formar vidrio y se recogen en un cilindro de acero
inoxidable.
Cada lote de vidrio de tierras
raras-borato lítico se funde totalmente y deviene
libre de burbujas después de mantenerse a su temperatura de fusión
respectiva (1000 a 1300ºC) durante unos pocos minutos. Todas las
masas vítreas fundidas son notablemente más fluidas que el
B_{2}O_{3} fundido o la mayoría de las masas fundidas de
silicatos fundidos formadores de vidrio. La viscosidad de un vidrio
típico de sosa-cal-silicato a su
temperatura de "fusión", 1450ºC, es de 10 a 100 poises. La
baja viscosidad de las masas vítreas fundidas de tierras
raras-borato lítico es una ventaja ya que ayuda a
la homogeneización de la masa fundida y reduce el tiempo necesario
para el refino, lo que limita toda pérdida de los elementos más
volátiles como el boro y el litio. No hay evidencia de
volatilización de las masas fundidas de tierras
raras-borato lítico, salvo una leve salida de humo
que se observó únicamente en el caso de la masa fundida de
Dy-LAB-20 que se funde a 1300ºC.
La mayoría de los vidrios DyLB y HoLB y todos los
vidrios de tierras raras-borato lítico que
contienen Al_{2}O_{3}, MgO y/o SiO_{2} (DyMLB, DyLAB, HoLAB,
YLAB, y SmLAB) forman un vidrio transparente cuando se cuelan en
plancha de acero, según indica las Tablas II a VI inclusive. Los
vidrios de tierras raras-borato lítico contienen
algunas estrías pero parecen homogéneos por otra parte. Todas las
tierras raras, salvo Y, dan como resultado un vidrio coloreado,
anaranjado en el caso del Ho y amarillo en el caso del Dy o Sm.
La densidad de los vidrios de tierras
raras-borato lítico varía de 2,29 a 2,95 g/cm^{3}
y aumenta de forma lineal con el aumento del % molar de
Tr_{2}O_{3}.
El índice de refracción (n_{D}) de los vidrios
de tierras raras-borato lítico varía de 1,544 a
1,604 y aumenta con un aumento del % molar del óxido de tierra
rara, lo que se espera, vista el aumento de densidad. No obstante,
las fluctuaciones del índice de refracción debidas a la adición de
Al_{2}O_{3} o MgO son más acusadas que las que se deben a la
densidad de los vidrios de tierras raras-borato
lítico.
La durabilidad química de un vidrio de tierras
raras-borato lítico es importante desde el punto de
vista tanto de la fuga indeseada de radiación como de la
desintegración y disolución finales del vidrio. Las microesferas de
vidrio de tierras raras-borato lítico,
preferentemente, deberán retener totalmente el radionúclido de
tierra rara dentro del lugar de tratamiento mientras siga siendo
significativamente radioactivo, lo que es aproximadamente un día,
11, 20 ó 27 días (o sea 10 vidas medias) para ^{165}Dy,
^{166}Ho, ^{90}Y, o ^{153}Sm, respectivamente. Diez vidas
medias corresponden al tiempo en el cual ha decaído el 99,9% de la
radiación, en cuyo momento las microesferas de vidrio de tierras
raras-borato lítico podrían desintegrarse totalmente
sin liberar cantidades dañinas de radiación.
No se encuentra cantidad detectable alguna de Dy
(\geq 0,1 ppm) mediante análisis ICP en cualquiera de las
soluciones de PBS que tienen contacto con los vidrios DyLB (1 a 5
inclusive) o DyMLB durante 5 a 24 horas a 37ºC. Se confirman estos
resultados mediante ensayos de dos probetas adicionales de cada
vidrio DyMLB.
La durabilidad química de los vidrios de tierras
raras-borato lítico varía drásticamente con la
composición, y por lo general aumenta con el aumento del % molar
del óxido de tierra rara. La pérdida de peso y velocidad de
disolución (VD) de los vidrios DyLB y DyMLB después de 8 días y de
los vidrios DyLAB y HoLAB después de 7 días se relacionan en las
Tablas VII y VIII, respectivamente.
Globalmente, los vidrios HoLB y DyLB son los
vidrios de tierras raras-borato lítico menos
duraderos. Los vidrios DyLB-1 a
DyLB-5 inclusive, que contienen de 0,84 a 3,9%
molar de Dy_{2}O_{3}, respectivamente, son más duraderos que los
vidrios HoLB y no reaccionan totalmente dentro de 24 horas. En
total, los vidrios DyMLB son ligeramente más duraderos que los
vidrios DyLB y presentan una pérdida de peso de 1,0 a 13,7% después
de inmersión en la solución de PBS a 37ºC durante 8 días (véase la
Tabla VII).
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La VD de los vidrios DyMLB (relacionada en la
Tabla VII) es del mismo orden de magnitud (10^{-7} g/cm^{2}
min.) para todos los vidrios pero, a semejanza del porcentaje de
pérdida de peso, es algo inconsistente con las diferencias de
composición.
Por lo general, los vidrios DyLAB son mucho más
duraderos químicamente que los vidrios DyLB o DyMLB, lo que no
sorprende, porque los vidrios DyLAB tienen el contenido más elevado
de Dy_{2}O_{3} (5% molar) y contienen SiO_{2},
Al_{2}O_{3} y MgO. Los vidrios HoLAB contienen menos tierra rara
(2% molar de Ho_{2}O_{3}) que los vidrios DyLAB y, por
consiguiente, son menos químicamente duraderos. Los vidrios
DyLAB-15, DyLAB-20 y
HoLAB-20, que no pierden peso o pierden poco en la
solución de PBS a 37ºC son claramente los menos degradables de los
vidrios de tierras raras-borato lítico.
Se preparan con éxito microesferas vítreas
macizas (diámetro de 1 a 40 \mum) a partir de todos los vidrios
DyLAB y HoLAB y de los vidrios DyLB-3,
DyLB-8, DyMLB-6,
DyMLB-8 y HoLB-5. Las microesferas
hachas del vidrio DyLAB-5 exhiben uniformidad y
superficies lisas representativas de todas las microesferas de
vidrio de tierras raras-borato lítico preparadas
mediante esferoidización en llama. Una pequeña fracción de las
microesferas de vidrio de tierras raras- borato lítico contiene una
o más pequeñas burbujas de gas que no tendría que tener ningún
efecto adverso sobre el uso de las microesferas en la
radioterapia.
Se preparan cincuenta gramos de cada uno de los
vidrios de disprosio y holmio relacionados en la siguiente Tabla IX
fundiendo una mezcla homogénea de polvos de alta pureza (o sea,
Dy_{2}O_{3}, H_{3}BO_{3}, Li_{2}CO_{3},
Al_{2}O_{3}, SiO_{2} y MgO) en un crisol de platino o de
aleación de platino/rodio en un horno eléctrico.
Todos los materiales de los lotes empleados para
preparar los vidrios son óxidos salvo H_{3}BO_{3} y
Li_{2}CO_{3}. Cada lote se funde totalmente y se hallan
esencialmente exentos de burbujas entre 1200 y 1300ºC después de
menos de 30 minutos. La viscosidad de las masas fundidas es mucho
más baja que la del vidrio de sosa-cal (10 a 100
poises a \sim 1500ºC). Cada masa fundida se mantiene a su
temperatura de fusión durante aproximadamente una hora antes de
agitarse con una barra de alúmina y colarse a continuación en una
barra o galleta sobre una plancha de acero inoxidable. Se recuece
una porción de cada vidrio de disprosio en aire a 500ºC durante 30
minutos. Se inspeccionan los vidrios de disprosio recocidos para
esfuerzos residuales inspeccionándolos a través de luz
transpolarizada.
Para la formación de las microesferas vítreas, se
trituran los vidrios con un mortero y mano de porcelana y se criban
las partículas para obtener vidrio en polvo de una medida de -45
\mum (malla -325). A continuación, se alimenta el vidrio en polvo
a una llama de propano/aire donde cada partícula se funde y se
esferoidiza debido a la tensión superficial. Al salir de la llama,
las partículas esféricas se enfrían para dar microesferas vítreas
macizas y se recogen en un gran cilindro (tambor) de acero
inoxidable. Se preparan microesferas de cada vidrio relacionado en
la anterior Tabla IX. Después de la esferoidización, se criban las
microesferas vítreas en seco a gamas de tamaño de +38, -38/+32,
-32/+25, -25/+20, y -20 \mum de diámetro y luego se almacenan en
un secador.
Para los ensayos de corrosión de los vidrios de
disprosio y holmio a granel, se cortan probetas rectangulares
(placas) de los vidrios de disprosio recocidos, y se selecciona un
trozo en estado colado de cada vidrio de holmio. Las placas de
vidrio de disprosio se pulen hasta un acabado de 0,05 \mum con el
empleo de papel de lija de SiC y abrasivo de pulir de
Al_{2}O_{3}. Se emplean únicamente lubricantes no acuosos
durante el corte y pulido para reducir al máximo la potencial
corrosión del vidrio antes de los ensayos. Se eliminan los
lubricantes de la superficie del vidrio lavando las probetas en
acetona. Se miden el peso y el área superficial de las probetas de
vidrios de disprosio y holmio a granel con anterioridad a los
ensayos de corrosión. Puesto que las probetas del vidrio de holmio
no son rectangulares, su área superficial es sólo una
estimación.
Las probetas de los vidrios de disprosio y holmio
a granel se someten a corrosión por separado empleando solución
salina tampón de fosfatos (PBS) (pH 7,4) a 37ºC en frascos de
polietileno de alta densidad. Se emplea la solución de PBS (Sigma
Chemical Co., St. Louis, Mo.) porque su pH y su contenido en iones
inorgánicos están muy próximos a los de los fluidos corpóreos. La
relación entre el área superficial del vidrio y la solución (AS/V)
para cada probeta vítrea es de aproximadamente 0,1 cm^{-1}.
Periódicamente se retiran las probetas vítreas de la solución de
PBS, se sumergen brevemente en acetona para eliminar toda solución
de PBS residual, y se secan al aire a 70ºC durante 30 minutos. A
continuación, se pesan las probetas vítreas e inmediatamente se
vuelven a colocar en su respectiva solución de PBS para continuar
el ensayo. Se repiten estos pasos varias veces durante hasta 90
días. Se determina la velocidad de disolución (VD en
g/cm^{2}/min.) de cada vidrio de disprosio y holmio para un
periodo dado dividiendo la pérdida en peso entre el área superficial
inicial y el tiempo de disolución transcurrido.
Se emplean la espectroscopia de emisión por
plasma de acoplamiento inductivo (ICP) o contaje de escintilación
del ^{165}Dy radioactivo lixiviado en dos experimentos separados
para cuantificar la cantidad de Dy^{3+}, si hubiera, que se
disuelve de las antes descritas microesferas de vidrio DyLAB durante
la corrosión. Para el análisis con ICP, se corroen aproximadamente
70 mg de microesferas no radioactivas de vidrios
DyLAB-5, DyLAB-10,
DyLAB-15 o DyLAB-20 (diámetro medio
28\pm 4 \mum) en 30 ml de solución de PBS a 37ºC (AS/V estimada
\sim1,8 cm^{-1}) durante 5 ó 24 horas. En un caso, se emplea
ICP para analizar la solución de PBS que ha estado en contacto con
microesferas de vidrio DyLAB-10 durante 23 días.
Después de inmersión durante 5 ó 24 horas (o 23 días), se filtran
al vacío las microesferas vítreas de la solución de PBS y se
examinan con microscopia electrónica de barrido (SEM). Se analiza
cada solución de PBS mediante ICP para determinar la cantidad de Dy
y de otros componentes del vidrio, o sea, B, Al, Si y Mg, en
solución. El equipo de ICP empleado tiene un límite inferior de
detección de 0,1 ppm para Dy, B, Al, Si y Mg.
Se mide la radioactividad de H_{2}O desionizada
(DI) en la cual se sumergen las microesferas de vidrio
DyLAB-10 o DyLAB-20 activadas
neutrónicamente a 37ºC (AS/V estimada\simcm^{-1}), para
determinar la cantidad de ^{165}Dy radioactivo en solución.
Aproximadamente cada tres horas, se retira la mitad de cada
solución probeta y se repone con un volumen igual de H_{2}O
desionizada nueva. Se filtra la solución probeta decantada para
eliminar las eventuales microesferas vítreas residuales y a
continuación se analiza contando las emisiones gamma a 94 KeV del
^{165}Dy. Se mide también como control la radioactividad de las
microesferas de vidrio DyLAB.
Se emplean la espectroscopia de dispersión de
electrones (EDS) y la espectroscopia fotoelectrónica de
rayos-X (XPS) para determinar la composición
superficial de placas de vidrio DyLAB en su estado recién hecho y en
estado corroído. De más interés es la concentración de Dy en la
superficie corroída de los vidrios DyLAB en comparación con el
vidrio en estado recién hecho. Se realiza el análisis de EDS sobre
la misma placa de vidrio DyLAB-5 que se ha corroído
para la medición de pérdida de peso. Para el análisis con XPS, se
corroe un juego separado de placas de vidrio
DyLAB-10 en solución de PBS a 37ºC durante 0, 5, 24
o 336 horas (2 semanas).
Se realiza una investigación preliminar de la
durabilidad química y biocompatibilidad in vivo de las
microesferas vítreas inyectando microesferas de vidrio
DyLAB-10 no radioactivas directamente en la
articulación de babilla (rodilla) sana de una rata. Se suspenden
las microesferas de vidrio DyLAB-10 (diámetro de 20
a 25 \mum) en una solución salina-glicerol al 75%
en peso (0,04 mg de esferas/\mul) con anterioridad a la
inyección. Se emplea el glicerol para aumentar la viscosidad del
líquido portador de modo que las microesferas vítreas permanecen en
suspensión para su inyección. Se inyectan cincuenta y 100 \mul de
la anterior suspensión, o sea 2 y 4 mg de microesferas de vidrio
DyLAB-10 (aproximadamente 50.000 esferas/mg en la
articulación de la babilla (rodilla) izquierda y derecha,
respectivamente.
Se sacrifica el animal dos semanas después de la
inyección de las microesferas vítreas y se preparan secciones
tisulares delgadas de cada articulación de rodilla. Para la
preparación de las secciones tisulares, se extirpan las
articulaciones de la rata, se deshidratan y se fijan en
polimetilmetacrilato. Se cortan secciones delgadas de las
articulaciones fijas, a lo largo del plano sagital, y se pulen
empleando papel de lija SiC y abrasivo de pulir de Al_{2}O_{3}.
Se examinan las secciones pulidas mediante microscopia óptica para
determinar el estado físico de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 y el tejido sinovial circundante y toda
evidencia de necrosis tisular u otras respuestas adversas.
Todas las masas fundidas de disprosio y holmio se
enfrían para dar un vidrio transparente exento de burbujas y
material constituyente del lote no fundido. Los vidrios de
disprosio y holmio tienen el color amarillo o anaranjado,
respectivamente, y contienen algunas estrías, pero por lo demás
tienen una apariencia homogénea. Se elimina el esfuerzo residual en
los vidrios de disprosio de forma adecuada recociendo los vidrios a
500ºC al aire durante 30 minutos.
Se producen microesferas con éxito a partir de
cada uno de los vidrios de disprosio y holmio, y todos se parecen
tanto en sus cualidades de formación como en apariencia. La
fotomicrografía representativa de la Fig. 2 muestra la uniformidad
y textura superficial lisa de las microesferas vítreas que se
prepararon mediante esferoidización en llama. Si bien no se ve en la
Fig. 2, una pequeña fracción de las microesferas vítreas contiene
una o más burbujas de gas.
En la Tabla X dada a continuación, se relacionan
la pérdida de peso porcentual acumulativa por área superficial (%
PP/cm^{2}) de las probetas de vidrio de disprosio (5% molar de
Dy_{2}O_{3}) y de holmio (2% molar de Ho_{2}O_{3}) después
de inmersión en solución de PBS a 37ºC durante 1, 7 o 75 días (90
días en el caso de los vidrios de holmio).
Los resultados de la pérdida de peso muestran que
la durabilidad química de los vidrios varía de forma significativa,
aumentando con un aumento del Al_{2}O_{3} (5 a 20% molar). Por
ejemplo, las placas de vidrio DyLAB-5 y
DyLAB-10 (5 y 10% molar de Al_{2}O_{3},
respectivamente) presentan una pérdida de peso total de 1,16 y
0,17%/cm^{2} después de 75 días, respectivamente, mientras que
las placas de vidrio DyLAB-15 y
DyLAB-20 (15 y 20% molar de Al_{2}O_{3},
respectivamente) presentan poca a ninguna pérdida de peso
mensurable.
Igualmente, la pérdida de peso de las placas de
vidrio HoLAB después de 90 días se reduce de 33,53 a 0,19% cm^{2}
a medida que el contenido en Al_{2}O_{3} aumenta de 10 a 20%
molar.
Los vidrios DyLAB claramente son más duraderos
químicamente que los vidrios HoLAB que contienen un % molar igual de
Al_{2}O_{3}, lo que se atribuye a la diferencia de la cantidad
(5 o 2% molar de Dy_{2}O_{3}, u Ho_{2}O_{3},
respectivamente) en vez de al óxido de tierra rara específico. El %
molar de Dy_{2}O_{3}, u Ho_{2}O_{3} se mantiene constante
dentro de cada serie de vidrio TRLAB, DyLAB u HoLAB, para
estandarizar el tiempo de activación neutrónica y la actividad
específica resultante de las microesferas de vidrio TRLAB. La
durabilidad química de los vidrios DyLAB y HoLAB se controla
ajustando el contenido en Al_{2}O_{3}, que no tendría efecto
alguno en el tiempo de activación neutrónica.
No se libera cantidad mensurable alguna de
radioactividad (límite de detección sub-nCi) de las
microesferas de vidrio DyLAB-10 o
DyLAB-20 activadas neutrónicamente e inmersas en
agua desionizada a 37ºC durante hasta 11 horas (o sea, 4,8 vidas
medias de ^{165}Dy. tiempo durante el cual decae el 96,4% de la
radiación). La ausencia de toda radiación detectable en el agua
desionizada constituye evidencia importante que no se liberaría
radiación alguna fuera del lugar de tratamiento y apoya la
seguridad del uso de microesferas de vidrio DyLAB in vivo.
Además, estos resultados ponen de manifiesto que la activación
neutrónica no afecta adversamente la durabilidad química de las
microesferas de vidrio DyLAB. La ausencia de liberación de Dy de las
microesferas de vidrio DyLAB radioactivas se confirma mediante
mediciones similares empleando microesferas no radioactivas.
El análisis con ICP de la solución de PBS que
estuvo en contacto con las microesferas de vidrio DyLAB a 37ºC
indica que la pérdida de peso del vidrio se debe a la disolución de
los componentes no activables del vidrio y no a la disolución del
Dy. No se detecta cantidad mensurable alguna de Dy (>0,1 ppm) por
el análisis con ICP de la solución de PBS que estuvo en contacto
con las microesferas de vidrio DyLAB-5,
DyLAB-10, DyLAB-15 o
DyLAB-20 a 37ºC durante hasta 24 horas. Esto es
significativo, puesto que en 24 horas el 99,9% del ^{165}Dy decae
a su isótopo hija no radioactivo de ^{165}Ho. En otras palabras,
no se liberaría cantidad detectable alguna de ^{165}Dy radioactivo
en las 24 primeras horas. Tampoco se detecta el disprosio en la
solución de PBS que había contenido las microesferas de vidrio
DyLAB-10 durante 23 días.
Si bien no hay evidencia de la disolución de Dy
de las microesferas de vidrio DyLAB, sí se disuelven cantidades
detectables de B, Al, Si y Mg de las microesferas de cada vidrio
DyLAB. La cantidad de componentes específicos del vidrio que se
disuelve de las microesferas de vidrio DyLAB disminuye con un
aumento del % molar de Al_{2}O_{3} en el vidrio, o sea, la
resistencia global a la corrosión de las microesferas de vidrio
DyLAB aumenta con un aumento del contenido de Al_{2}O_{3}, lo
que reza también para las placas de vidrio DyLAB a granel (véase la
Tabla X).
Como se ha mostrado, los vidrios de TRLAB no se
disuelven de manera uniforme y no se esperaría la liberación de
ninguna de las tierras raras radioactivas, con inclusión de
^{166}Ho, ^{90}Y o ^{153}Sm, de las microesferas de vidrio
TRLAB. La disolución no uniforme de las microesferas de vidrio TRLAB
en las que el radionúclido de tierra rara queda retenido en el
vidrio es claramente una ventaja para una radioterapia in
vivo segura, especialmente en el caso de los vidrios que
contengan el ^{166}Ho, ^{90}Y o ^{153}Sm de vida más
larga.
Se emplean varías técnicas para verificar la
formación de una capa de reacción rica en Dy en la superficie de
las placas y microesferas de vidrio DyLAB que se sumergen en la
solución de PBS a 37ºC.
La microscopia SEM y óptica muestran que se forma
una capa de reacción visible tanto en las microesferas como en las
placas de vidrio DyLAB-5 y DyLAB-10
sumergidas en la solución de PBS. Los fotomicrografías de SEM de las
microesferas de vidrio DyLAB-5 y
DyLAB-10 después de 24 horas en solución de PBS a
37ºC (Figs. 3 (a) y 3 (b)) muestran agrietamiento y separación
parcial de una capa de la superficie de la microesfera. Las grietas
aparecen en la superficie de las microesferas de vidrio DyLAB
cuando se secan las esferas, lo que sugiere unas gradientes de
esfuerzo capilar y encogimiento que son características de la
deshidratación. Ello indica que la superficie corroída del vidrio
DyLAB-5 o DyLAB-10 es permeable a
la solución de PBS y mecánicamente más débil que el vidrio de
partida, debido probablemente a una estructura más abierta y
porosidad resultantes de la corrosión.
También se ven grietas en la superficie de las
placas de vidrio DyLAB-5 y
DyLAB-10, representados en las Figs. 4 (a) y (b). La
Fig. 4a muestra también que una fracción de la capa de corrosión de
la placa de vidrio DyLAB-5 se ha separado del
vidrio que ha estado inmerso en solución de PBS a 37ºC durante 11
días. Por lo que se desprende del análisis con ICP de la solución,
no sorprende que la relación atómica entre Dy y Al más Si
(Dy/Al+Si)), según se determina mediante el análisis con EDS, sea
de 3,3 veces mayor en la capa de corrosión que se separó del vidrio
DyLAB-5 que en el vidrio DyLAB-5 en
estado recién hecho. Ya que no se lixivia cantidad detectable
alguna de Dy de los vidrios DyLAB, se esperaba que la concentración
de Dy en el vidrio corroído aumentara a medida que los demás
componentes del vidrio se disolvieran o bien en la solución de PBS o
bien en el agua desionizada. El análisis por EDS revela también que
el Mg, un componente de los vidrios DyLAB, es ausente de la capa
corroída sobre la placa de vidrio DyLAB-5.
La resolución superficial del análisis con XPS
del vidrio es de 10 a 20 \ring{A}, en comparación con una micra
en el caso de EDS, y puede combinarse con el fresado por bombardeo
de iones para dar un perfil de profundidad de la composición. El
aumento creciente del pico provocado por el Dy en los espectros XPS
(no representados) indica que la concentración de Dy en el vidrio
DyLAB-10 aumenta a medida que avanza la corrosión.
En base al tamaño de los picos XPS correspondientes a B y Al, la
concentración de B y Al aparece inferior hasta una profundidad de
1000 y 80 \ring{A}, respectivamente en el vidrio
DyLAB-10 sumergido durante 5 o 24 horas. Los picos
de XPS correspondientes a B y Al en la probeta del vidrio
DyLAB-10 de 2 semanas se asemejan más estrechamente
a los de la placa de vidrio DyLAB-10 recién hecha.
La concentración de Dy parece permanecer igual o aumentar en el
vidrio DyLAB-10 incluso después de 2 semanas de
corrosión, en vez de disminuir, como haría si el Dy estuviera siendo
liberado del vidrio por disolución.
El análisis XPS revela también que los iones de
fósforo procedentes de la solución de PBS están presentes en la
superficie del vidrio DyLAB-10 después de inmersión
durante 5, 24 ó 336 horas. Los espectros XPS de las probetas
inmersas durante 5 ó 24 horas muestran que la concentración de
fósforo disminuye con la profundidad pero aumenta con el tiempo de
disolución. Esta gradiente de concentración sugiere que el fósforo
se difunde en la capa de corrosión y posiblemente reaccione con los
componentes no disueltos del vidrio en vez de precipitarse
simplemente en la superficie.
La reacción de las microesferas de vidrio DyLAB
se muestra de forma más vívida en la microscopia de vídeo en tiempo
real (RTVM). La RTVM muestra claramente que el tamaño de las
microesferas de vidrio DyLAB no disminuye cuando las microesferas
empiezan a degradarse en la solución de PBS. Las imágenes RTVM
cronológicas de la Fig. 5 de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 en la solución de PBS (AS/V estimada
<0,1 cm^{-1}) a 22ºC ilustran el crecimiento de una capa que
se inicia en la superficie exterior de la microesfera y crece hacia
dentro a medida que transcurre el tiempo. Esta "cáscara" se ve
por vez primera después de aproximadamente 5 y 26 horas para las
microesferas de vidrio DyLAB-5 y
DyLAB-10, respectivamente, y es prueba visual que
se forma una capa de reacción en el vidrio. Las imágenes de la Fig.
5 muestran que el diámetro exterior (interfaz entre la capa de
reacción/solución) de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 permanece casi constante y la capa de
reacción se hace cada vez más gruesa a medida que la interfaz
vidrio/capa de corrosión se desplaza hacia el centro de cada
esfera. Esto da la apariencia de un "núcleo" esférico menguante
dentro de las microesferas de vidrio DyLAB, que se cree consiste en
el vidrio sin reaccionar. El hecho de que el diámetro exterior de
las microesferas de vidrio DyLAB no cambie es una indicación más
que la capa de corrosión consiste principalmente de componentes del
vidrio no disueltos y no de compuestos reprecipitados.
Una capa de corrosión se forma también en la
superficie de microesferas de vidrio DyLAB-10 no
radioactivas (diámetro medio de 23 \mum) que se inyectan en la
articulación de babilla (rodilla) sana de una rata. Las
fotomicrografías de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 incrustadas en la membrana sinovial, Figs.
6(a) y (b) (dos semanas después de inyectadas), muestran
evidencia de una capa de corrosión, que es de apariencia similar a
la capa corroída vista en las microesferas de vidrio
DyLAB-5 o DyLAB-10 inmersas en
solución de PBS a 22 ó 37ºC. Igualmente, el tamaño de las
microesferas de vidrio DyLAB-10 inyectadas en la
rata no disminuyó de forma observable durante las dos semanas que
estuvieron en la articulación de la rodilla. No se halló ninguna de
las microesferas fuera de la membrana sinovial (véase la Fig.
6(A)). No hay diferencia discernible en las articulaciones
de la rodilla inyectadas con 2 ó 4 mg del vidrio
DyLAB-10.
DyLAB-10.
Estos resultados indican que los ensayos de
corrosión en condiciones corpóreas simuladas son representativos
del comportamiento de las microesferas de vidrio TRLAB durante el
uso in vivo. Hay pocas razones para creer que la capa de
corrosión sobre la superficie de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 inyectadas en la rata fuera
apreciablemente diferente en su composición que la que se forma en
la superficie de las microesferas de vidrio DyLAB-5
o DyLAB-10 inmersas en el agua desionizada o en la
solución de PBS. Así, se esperaría que la capa de corrosión que se
forma en las microesferas de vidrio DyLAB incrustadas en la
membrana sinovial retuviera la mayor parte, si no todo, del Dy del
vidrio de partida durante por lo menos dos semanas después de
inyectadas las esferas, en cuyo momento todas las microesferas son
ya no radioactivas. Ello sugiere que no se fugaría ninguna cantidad
de la radioactividad inyectada de las microesferas de vidrio DyLAB
u HoLAB, bien en forma de partículas de vidrio o bien de ^{165}Dy
u ^{166}Ho disuelto, fuera de una articulación humana durante la
sinovectomía radioactiva.
De igual importancia es el hecho de que no se
encuentra ninguna de las microesferas de vidrio
DyLAB-10 inyectadas (\approx100.000 ó 200.000
esferas/articulación) fuera del saco sinovial. Todas las
microesferas de vidrio DyLAB-10 aparecen estar
incrustadas en la membrana sinovial. Se trata de una observación
crítica, puesto que las microesferas de vidrio TrLAB pueden
suministrar una dosis más uniforme de radiación terapéutica cuando
están ubicadas dentro de la membrana sinovial.
La rata resume una actividad normal
inmediatamente después de la inyección de las microesferas y no
muestra respuesta negativa alguna durante las dos semanas que las
microesferas permanecen en la articulación de la rodilla. No hay
evidencia de necrosis del tejido articular ni daño físico al
cartílago articular, mostrado en la Fig. 6(a), uno de los
cinco criterios para el empleo in vivo de los vidrios TRLAB.
Se observa una respuesta a cuerpo extraño, y las microesferas de
vidrio DyLAB-10 fueron rodeadas de macrófagos
(fagocitos) que aparecen como halo elíptico que circunda las
microesferas. Los macrófagos son visibles en las Figs. 6(a)
y (b), pero se muestran más claramente alrededor de las
microesferas de vidrio DyLAB-10 representadas en la
Fig. 7. No hay evidencia de que la respuesta a cuerpo extraño
observada en la rata provocara daño alguno a la articulación, y
puede ser beneficioso que los macrófagos rodeen las microesferas de
vidrio TrLAB, ya que se considera que es un método mediante el cual
pueden eliminarse las microesferas del cuerpo cuando ya no sean
radioactivas.
En vista de lo que antecede, se verá que se
logran las distintas finalidades de la invención y se consiguen
otros resultados ventajosos.
Puesto que distintos cambios son posibles en las
composiciones y métodos antes expuestos sin separarse del alcance
de la invención, es la intención que toda la materia contenida en
la descripción anterior o representada en los dibujos anexos se
interprete en sentido ilustrativo y no limitativo.
Claims (43)
1. Vidrio no radioactivo en forma de partículas
adaptado para la radioterapia en mamíferos, que comprende un
material vítreo de tierras raras-borato lítico
biodegradable que tiene una composición seleccionada del grupo
consistente en:
- xTR_{2}O_{3}\cdot(100-x) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yLi_{2}O\cdot(100-x-y) \ B_{2}O_{3}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
- xTR_{2}O_{3}\cdot 3MgO\cdot 5SiO_{2}\cdot yAl_{2}O_{3}\cdot (92-y-x) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
donde TR es un elemento de tierra
rara activable por neutrones que, al someterse a una cantidad
efectiva de irradiación neutrónica, producirá un radioisótopo emisor
de radiación beta o gamma, estando distribuido dicho radioisótopo en
todo dicho material vítreo, x es el porcentaje molar de
Tr_{2}O_{3} y se halla en el rango de 0,5 y 5 e y es el
porcentaje molar de Li_{2}O, MgO o Al_{2}O_{3} y el resto es
un material vítreo de borato lítico donde dicho vidrio de borato
lítico se halla substancialmente libre de litio-6 y
boro-10; y donde dicho vidrio al introducirse en un
fluido corpóreo para la radioterapia está adaptado para reaccionar
con él haciendo que dicho radioisótopo forme un compuesto insoluble
en la superficie de dicho material vítreo que queda retenido en
dicho material vítreo y con ello queda impedido de fugarse del
lugar de
tratamiento.
2. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho radioisótopo emisor de
radiación beta o gamma se selecciona del grupo consistente en
disprosio-165, holmio-166,
itrio-90, renio-186, renio 188 y
samario-153.
3. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
4. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
5. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
6. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
7. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho vidrio presenta la forma
esférica.
8. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
7, caracterizado porque dicho vidrio adopta la forma de
microesferas con un diámetro menor de aproximadamente 100
micras.
9. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
8, caracterizado porque dichas microesferas presentan un
diámetro de entre aproximadamente 1 y 40 micras.
10. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un fosfato de tierra rara.
11. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un óxido de tierra rara.
12. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un hidróxido de tierra rara.
13. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho radioisótopo es el
disprosio-165.
14. Vidrio no radioactivo según la reivindicación
1, caracterizado porque dicho radioisótopo es el
holmio-166.
15. Vidrio radioactivo en forma de partículas
para la radioterapia en mamíferos, que comprende un material vítreo
biodegradable que tiene una composición seleccionada del grupo
consistente en:
- xTR_{2}O_{3}\cdot(100-x) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yLi_{2}O\cdot (100-x-y) \ B_{2}O_{3}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot (100-x-y) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot (100-x-y) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
- xTR_{2}O_{3}\cdot 3MgO\cdot5SiO_{2}\cdot yAl_{2}O_{3}\cdot (92-y-x) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
donde TR es un elemento de tierra
rara activable por neutrones que emite una intensidad terapéutica
de radiación beta o gamma, estando distribuido dicho radioisótopo
en todo dicho material vítreo, x es el porcentaje molar de
Tr_{2}O_{3} y se halla en el rango de 0,5 y 5 e y es el
porcentaje molar de Li_{2}O, MgO o Al_{2}O_{3} y el resto es
un material vítreo de borato lítico; donde dicho vidrio de borato
lítico se halla substancialmente libre de litio-6 y
boro-10; y donde dicho vidrio al introducirse en un
fluido corpóreo para la radioterapia está adaptado para reaccionar
con él haciendo que dicho radioisótopo forme un compuesto insoluble
en la superficie de dicho material vítreo que queda retenido en
dicho material vítreo y con ello queda impedido de fugarse del
lugar de
tratamiento.
16. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho radioisótopo se selecciona
del grupo consistente en disprosio-165,
holmio-166, itrio-90,
renio-186, renio 188 y
samario-153.
17. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
18. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
19. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
20. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
21. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho vidrio presenta la forma de
microesferas de configuración esférica.
22. Vidrio radioactivo según la reivindicación
21, caracterizado porque dicho vidrio adopta la forma de
microesferas con un diámetro menor de aproximadamente 100
micras.
23. Vidrio radioactivo según la reivindicación
21, caracterizado porque dichas microesferas presentan un
diámetro de entre aproximadamente 1 y 40 micras.
24. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un fosfato de tierra rara.
25. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un óxido de tierra rara.
26. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado
por dicho radioisótopo es un hidróxido de tierra rara.
27. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho radioisótopo es el
disprosio-165.
28. Vidrio radioactivo según la reivindicación
15, caracterizado porque dicho radioisótopo es el
holmio-166.
29. Uso de un vidrio radioactivo en forma de
partículas, que comprende un material vítreo biodegradable que
tiene una composición seleccionada del grupo consistente en:
- xTR_{2}O_{3}\cdot(100-x) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yLi_{2}O\cdot(100-x-y) \ B_{2}O_{3}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ LiB_{3}O_{5}
- xTR_{2}O_{3}\cdot yMgO\cdot(100-x-y) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
- xTR_{2}O_{3}\cdot 3MgO\cdot5SiO_{2}\cdot yAl_{2}O_{3}\cdot (92-y-x) \ Li_{2}B_{8}O_{13}
donde TR es un elemento de tierra
rara activable por neutrones que emite una intensidad terapéutica de
radiación beta o gamma, estando distribuido dicho radioisótopo en
todo dicho material vítreo, x es el porcentaje molar de
Tr_{2}O_{3} y se halla en el rango de 0,5 y 5 e y es el
porcentaje molar de Li_{2}O, MgO o Al_{2}O_{3} y el resto es
un material vítreo de borato lítico; donde dicho vidrio de borato
lítico se halla substancialmente libre de litio-6 y
boro-10; y donde dicho vidrio al introducirse en un
fluido corpóreo para la radioterapia está adaptado para reaccionar
con él haciendo que dicho radioisótopo forme un compuesto insoluble
en la superficie de dicho material vítreo que queda retenido en
dicho material vítreo y con ello queda impedido de fugarse del
lugar de tratamiento, para la fabricación de un medicamento
destinado a administración a un mamífero para la realización de
radioterapia.
30. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho radioisótopo se selecciona del
grupo consistente en disprosio-165,
holmio-166, itrio-90,
renio-186, renio 188 y
samario-153.
31. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
32. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
33. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
34. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho material vítreo de tierras
raras-borato lítico presenta la siguiente
composición:
35. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho medicamento está destinado a la
sinovectomía radioactiva de articulaciones artríticas.
36. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho vidrio presenta la forma
esférica.
37. Uso según la reivindicación 35,
caracterizado porque dicho vidrio adopta la forma de
microesferas con un diámetro menor de aproximadamente 100
micras.
38. Uso según la reivindicación 35,
caracterizado porque dichas microesferas presentan un
diámetro de entre aproximadamente 1 y 40 micras.
39. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado por
dicho radioisótopo es un fosfato de tierra rara.
40. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado por
dicho radioisótopo es un óxido de tierra rara.
41. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho compuesto insoluble formado por
dicho radioisótopo es un hidróxido de tierra rara.
42. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho radioisótopo es el
disprosio-165.
43. Uso según la reivindicación 29,
caracterizado porque dicho radioisótopo es el
holmio-166.
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