ES2222975T3 - Uso de antagonistas de pirimidina endotelina en animales de compañia. - Google Patents
Uso de antagonistas de pirimidina endotelina en animales de compañia.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula**, en la que R1 y R2 representan cada uno H, o representan conjuntamente un segundo enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a los que están unidos; cuando R1 y R2 representan cada uno H, entonces R3 y R4 también representan H; cuando R1 y R2 representan conjuntamente un segundo enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a los que están unidos, entonces R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-6; Ar representa: fenilo o naftilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-6 [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C1-6, CO2H, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2], halo, alcoxi C1-6, CO2H, alcoxi C1-6-carbonilo, NO2, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, OH y alquilen C1-3-dioxi, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-6 [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C1-6, CO2H, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2], halo, alcoxi C1-6, CO2H, alcoxi C1-6-carbonilo, NO2, CN, NH2, NH(alquilo C1-6) y N(alquilo C1-6)2; o una sal veterinariamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por la endotelina en un animal de compañía, en donde el animal de compañía es un gato, un perro o un caballo.
Description
Uso de antagonistas de pirimidina endotelina en
animales de compañía.
Esta invención se refiere al uso de ciertos
antagonistas de endotelina en el tratamiento de animales de compañía
que sufren de afecciones mediadas por la endotelina.
La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor
sintetizado y liberado por las células del endotelio. Hay tres
isoformas distintas de la ET: ET-1,
ET-2 y ET-3, siendo todas ellas
péptidos de 21 aminoácidos y en la presente invención el término
"endotelina" se refiere a cualquiera de todas las isoformas. Se
han definido farmacológicamente dos subtipos de receptor, ET_{A} y
ET_{B} (véase por ejemplo H. Arai y col., Nature, 348, 730, 1990)
y se han comunicado recientemente más subtipos. La estimulación del
ET_{A} promueve la vasoconstricción, y la estimulación de los
receptores ET_{B} provoca tanto vasodilatación como
vasoconstricción. Los principales efectos de la ET se observan en el
sistema cardiovascular, de forma particular en la circulación
coronaria, renal, cerebral y mesentérica, y los efectos de la
endotelina son frecuentemente de larga duración. La estimulación de
los receptores de la ET también media en otras respuestas biológicas
en tejidos cardiovasculares y no cardiovasculares tales como la
proliferación celular y la formación de matriz.
Se han observado mayores niveles en circulación
de endotelina en pacientes que han sufrido angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PCTA) (A. Tahara y col., Metab. Clin. Exp.
40, 1235, 1991) y se ha encontrado que la ET-1
induce a la formación neoíntima en ratas tras angioplastia con balón
(S. Douglas y col, J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Supl. 8), 371, 1993).
Los mismos investigadores han encontrado que un antagonista de
endotelina, documento SB-209670, provoca una
reducción del 50% en la formación neoíntima respecto a los animales
de control (S. Douglas y col., Circ Res, 75, 1994). Por tanto, los
antagonistas del receptor de la endotelina pueden ser útiles en la
prevención de la restenosis tras PTCA. El antagonista del recetor
ET_{A/B}, bosentan, disminuyó la presión sanguínea en pacientes
hipertensos (New Eng. J. Med. (1998) 338, 784-790).
Los antagonistas de los receptores ET_{B}, tal como el
BQ-788, han demostrado que aumentan la resistencia
periférica en el hombre (Hypertension (1999) 33,
581-585). Así pues, los antagonistas del receptor
selectivo ET_{A} son probablemente beneficiosos en la
hipertensión.
La endotelina-1 se produce en la
glándula de la próstata humana y se han identificado receptores de
la endotelina en este tejido (Eur. J. Pharmacol. (1988) 349,
123-128). Debido a que la endotelina es un agente
contráctil y proliferativo, los antagonistas de endotelina podrían
ser útiles en el tratamiento de la hipertrofia de próstata
benigna.
Hay una amplia localización de la endotelina y
sus receptores en el sistema nervioso central y en el sistema
cerebrovascular (R. K. Nikolov y col., Drugs of Today, 28(5),
303, 1992) estando la ET implicada en el vasospasmo cerebral, los
infartos cerebrales, el choque séptico, el infarto de miocardio y la
muerte neuronal.
Se han observado también niveles elevados de
endotelina en pacientes con:
- obstrucción recurrente de las vías
respiratorias (Pulm. Pharm. Ther. (1998)
11:231-235);
- asma (Am. J. Resp. Crit. Care Med. (1995)
151:1034-1039);
- insuficiencia renal aguda (K. Tomita y col,
Med. Philos. (1994) 13(1), 64-66);
- insuficiencia renal crónica (F. Stockenhuber y
col., Clin Sci (Lond.) 82, 255, 1992);
- enfermedad cardiaca isquémica (M. Yasuda, Am.
Herat J., 119, 801, 1990);
- angina estable e inestable (J. T. Stewart, Br.
Heart J. 66, 7 1991);
- hipertensión pulmonar (D. J. Stewart y col.,
Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991);
- insuficiencia cardiaca congestiva (R. J.
Rodeheffer y col., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991);
- preeclampsia (B.A. Clark y col., Am. J. Obstet.
Gynecol., 166, 962, 1992);
- diabetes (A. Collier y col., Diabetes Care,
15(8), 1038, 1992);
- enfermedad de Crohn (S. H. Murch y col, Lancet,
339, 381, 1992); y
- arterosclerosis (A. Lerman y col., New Eng. J.
Med., 325, 997, 1991).
A tales enfermedades se puede hacer referencia
como "trastornos mediados por la endotelina". Aunque la
anterior discusión se refiere principalmente a humanos, se pueden
encontrar estados de enfermedad correspondientes en animales de
compañía tales como perros, gatos y caballos. En todos los casos el
estado de enfermedad asociado con niveles fisiológicamente elevados
de endotelina es potencialmente tratable con una sustancia que
disminuye el efecto de la endotelina, tal como un antagonista del
receptor de la endotelina o un compuesto que se una a la endotelina,
de modo tal que reduzca la concentración efectiva de la misma en los
receptores de la endotelina.
Se ha encontrado ahora que un pequeño grupo de
compuestos antagonistas del receptor de la endotelina son de
utilidad particular en el tratamiento de trastornos mediados por la
endotelina en animales de compañía (tales como perros, gatos y
caballos).
Así pues, de acuerdo con la presente invención se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} y R^{2}
representan cada uno H, o representan conjuntamente un segundo
enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a
los que están
unidos;
- cuando R^{1} y R^{2} representan cada uno H, entonces R^{3} y R^{4} también representan H;
- cuando R^{1} y R^{2} representan conjuntamente un segundo enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a los que están unidos, entonces R^{3} y R^{4} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
Ar representa:
- fenilo o naftilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6} [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2}], halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, NO_{2}, CN, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, OH y alquilen C_{1-3}-dioxi, o
- un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6} [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2}], halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, NO_{2}, CN, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2};
o una sal veterinariamente aceptable del
mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por la endotelina
en un animal de compañía.
Las sales veterinariamente aceptables incluyen
sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo sales de
sodio y de potasio) y sales formadas con aminas básicas (por
ejemplo, aminas sustituidas con tri(alquilo
C_{1-6})).
Las características preferidas de la invención
incluyen:
- a)
- el animal de compañía es un gato, un perro o un caballo (más preferiblemente, un perro o un gato; lo más preferible, un perro);
- b)
- el trastorno mediado por la endotelina es la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva o la insuficiencia renal crónica;
- c)
- R^{1} y R^{2} representan cada uno H;
- d)
- R^{3} y R^{4} representan cada uno H; y
- e)
- Ar representa fenilo, naftilo o tienilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halo, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H y alcoxi C_{1-6}-carbonilo, lo más preferible es que Ar sea fenilo.
Es de interés especial el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva en perros.
Es de interés especial adicional el tratamiento
de la insuficiencia renal crónica en gatos.
Se describen compuestos de fórmula I en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno H en la solicitud de patente
internacional WO 98/57938. Se describen compuestos de fórmula I en
la que R^{1} y R^{2} representan conjuntamente un segundo enlace
carbono-carbono entre los átomos de carbono a los
que están unidos en la solicitud de patente europea 882719. Ambas
publicaciones se incorporan a la presente invención como
referencia.
El compuesto de fórmula I en donde R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representan cada uno H, y Ar es fenilo,
es
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletansulfonamida.
Se describe en el ejemplo 1 de la solicitud de patente
internacional WO 98/57938, y se hace referencia al mismo en la
presente invención como "compuesto X" y es de interés
particular.
El compuesto de fórmula I en donde R^{1} y
R^{2} representan conjuntamente un segundo enlace
carbono-carbono entre los átomos de carbono a que
están unidos, R^{3} y R^{4} representan cada uno H, y Ar es
fenilo, es
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletensulfonamida.
Se describe en el ejemplo 2 de la solicitud de patente europea
882719, se hace referencia al mismo en la presente invención como
"COMPUESTO Y" y es de interés particular.
La invención presenta la ventaja de que los
compuestos de fórmula I presentan una mayor duración de acción que
los compuestos de la técnica anterior. Esto significa que la
frecuencia con la que estos se deben administrar deberá reducirse.
Esto es particularmente importante con las medicinas veterinarias,
debido a que los animales a menudo se resisten a la administración
frecuente de medicamentos. Por lo tanto, la frecuencia de
administración reducida llevará a un tratamiento más regular
(mejorando el control de la enfermedad) y a una conveniencia mayor
(mejor complacencia del paciente). La actividad biológica de los
compuestos de fórmula I (y algunos compuestos comparativos) se
analiza en los siguientes ensayos.
Ensayo
A
Un valor K_{b} es una medida de la actividad
funcional, y esta se considera que es concentración en plasma libre
de un compuesto de ensayo requerida para proporcionar eficacia.
Se cortan en espirales arterias renales
procedentes de perros sabuesos (de 9-15 kg de peso
corporal) y se dividen en tiras de 5 mm de largo. El lado de cada
tira que era adyacente al lumen del vaso se fricciona generosamente
para eliminar el endotelio. Cada tira se coloca bajo una tensión de
restitución de 1,2 g en un baño de órgano que contiene solución de
Krebs-Henseleit a 37ºC gasificado con CO_{2} al 5%
en O_{2} al 95%. Se registra isométricamente la tensión generada
por cada tira. Después de la incubación de los tejidos con el
compuesto de ensayo durante 75 minutos, se construyeron curvas de
respuesta a la concentración acumulativas de ET-1
en presencia de bestatina 10 \muM, captoprilo 10 \muM, tiorfano
10 \muM, indometacina 50 \muM y BSA al 0,001%. Solamente se
construye una curva de ET-1 única en cada tejido y
se expresan los aumentos de tensión como un porcentaje de la
respuesta a KCl 120 mM determinado antes de la adición del compuesto
de ensayo. Se determina la actividad antagonística del compuesto de
ensayo mediante el cálculo de la K_{b} aparente para una
concentración única de cada compuesto usando el procedimiento
descrito por MacKay (J. Pharm. Pharmac. 30,
321-313, 1978). Se calcula la concentración de
ET-1 que provoca el 50% de la respuesta máxima
(EC_{50}) y, a partir de esta, la relación de dosis (DR). Esta es
la relación de EC_{50} en presencia del compuesto de ensayo
dividida por la EC50 en su ausencia. La DR se lleva luego a la
siguiente
ecuación:
ecuación:
pK_{b} aparente = log (DR-1) -
log [B] (en la que B = concentración molar de compuesto de
ensayo)
K_{b}
aparente = antilog
pK_{b}
(1) La estructura de LU 135.252 (compuesto
comparativo) es:
(2) La estructura del ejemplo 2, documento WO
98/57938 (compuesto comparativo) es:
Ensayo
B
Con el fin de analizar el potencial de los
antagonistas de la ET de ensayo para proporcionar eficacia, se lleva
a cabo un estudio farmacocinético en perro.
Se supone en general que la fracción de fármaco
que está libre (es decir, no unida) en plasma está en equilibrio con
el fármaco libre en otros compartimentos acuosos del cuerpo,
procurando que el fármaco sea capaz de cruzar las barreras membrana.
De ahí que aunque que la cantidad exacta de fármaco en plasma puede
representar una pequeña proporción del fármaco en el cuerpo, esta
proporciona información de valor sobre la concentración libre de
fármaco en todo el cuerpo. Suponiendo que solo se encuentra
disponible fármaco libre para ejercer un efecto farmacológico,
entonces la determinación de la concentración de fármaco libre en
plasma y la combinación de este con el conocimiento de la potencia
del fármaco, proporciona una medida de la eficacia potencial de ese
compuesto in vivo [véase William J. Jusko y Mark Gretch,
"Plasma and tissue protein binding of drugs in
pharmacokinetics", Drug Metabolism Reviews, 5(1),
43-140 (1976)].
Se administraron los compuestos de ensayo a un
perro mediante infusión intravenosa durante 10 minutos para dar una
dosis de 0,5 mg/kg. Se tomaron muestras sanguíneas en distintos
momentos y se centrifugaron para dar lugar a muestras de plasma.
Estas muestras se analizan usando espectrometría de masas para
proporcionar concentraciones en plasma total.
Se prepararon de forma típica muestras y patrones
de plasma (preparados usando blanco de plasma con trazas de
compuesto en la concentración apropiada) mediante precipitación de
proteína con acetonitrilo (MeCN) [MeCN/plasma 2:1], se centrifuga y
se inyecta el sobrenadante en un sistema cromatografía
líquida/espectro de masas/espectro de masas (LC/MS/MS) (PE Sciex API
365) que funciona en las siguientes condiciones:
| Caudal: | 1,0 ml/min |
| Columna: | Hypersil^{TM} BDS C18, 5 \mum, 4,6 mm diámetro interior x 50 mm |
| Fase móvil: | (A) acetato de amonio 5 mM en MeCN al 2%, H_{2}O al 98% |
| (B) acetato de amonio 5 mM en MeCN al 90%, H_{2}O al 10% |
Gradiente:
| \hskip1cm 0,0 min | 95% (A) | 5% (B) |
| \hskip1cm 1,0 min | 95% (A) | 5% (B) |
| \hskip1cm 2,0 min | 5% (A) | 95% (B) |
| \hskip1cm 4,0 min | 5% (A) | 95% (B) |
| \hskip1cm 6,5 min | 95% (A) | 5% (B) Primeros 2,5 minutos desviados a residuos, el resto a MS |
Volumen de inyección del sobrenadante preparado
anteriormente: 150 \mul
Modo de EM: pulverización iónica, ion positivo,
MRM
| Tiempo de toma de muestras: 500 mseg | Tiempo de pausa: 50 mseg |
| Ajuste de gas de colisión: 1 | Energía del ion: optimizada para cada compuesto. |
Se determinaron las concentraciones en plasma
total en el perro mediante comparación con la línea patrón
construida (usando las muestras de plasma con trazas) para cubrir el
intervalo de concentración esperado.
Los procedimientos usados se basan en los
principios descritos por Pacifici y Viani ["Methods of determining
plasma and tissue binding of drugs", Clinical Pharmacokinetic
Concepts 23(6), 449-468 (1992)]. Se describe
a continuación un ejemplo de un procedimiento usado.
Se colocó plasma que contiene el compuesto de
ensayo en una cámara (semicelda) separada por medio de una membrana
semi-permeable (Spectra/Por^{TM} 1 47 mm diam MWCO
6-8000) de tampón isotónico a pH fisiológico en la
otra semicelda. Se dejó que el sistema se equilibrase, de modo que
los compuestos de bajo peso molecular se distribuyeron entre las dos
cámaras (plasma y tampón), mientras que las moléculas de peso
molecular alto quedaban restringidas en la cámara de plasma. En el
equilibrio la concentración del compuesto de ensayo no unido es la
misma a cualquier lado de la membrana. Se determinó entonces la
concentración de compuesto de ensayo total en cada semicelda (usando
esencialmente lo descrito anteriormente) y se calcula la extensión
de unión de proteína en plasma.
El dializador Spectra/Por^{TM} Equilibrium
Dyalizer usado para determinar la unión de la proteína fue
suministrado por NBS Biologicals.
Fracción no unida (Fu) = concentración en
tampón/concentración en plasma
o, proteína unida en % =
(1-Fu) x
100
Se pueden determinar luego las concentraciones en
plasma libre del compuesto.
Concentración
en plasma libre = concentración en plasma total (a partir del
procedimiento (a)) x fracción no unida (a partir del procedimiento
(b))
A partir de los datos anteriores se puede
expresar la concentración en plasma libre encontrada como un
porcentaje de la concentración en plasma libre del compuesto de
ensayo requerida para proporcionar eficacia (valor K_{b}, a partir
del ensayo A anterior), y mediante multiplicación por 4, se puede
estimar el porcentaje de K_{t} para una dosis de 2,0 mg/kg (una
dosis probable a usar en la práctica):
A partir de la tabla anterior se puede ver que
únicamente el COMPUESTO Y y el compuesto X serían aún eficaces
después de 24 horas tras una dosis intravenosa de 2,0 mg/kg (debido
a que estarían presentes a un 100% del valor K_{b} o más).
Ensayo
C
Se llevaron a cabo estudios en perros sabueso
conscientes preparados quirúrgicamente (13-17 kg)
que se adaptaron bien al ambiente del laboratorio. La preparación
quirúrgica se llevó a cabo bajo recuperación anestésica para
insertar un catéter aórtico permanente con acceso externo entre las
escápulas y los botones del ECG (electrocardiograma) subcutáneos que
sobresalen, posicionados para el registro de electrocardiogramas.
Durante los estudios se colocaron los perros, sin restricción al
movimiento, en eslingas tipo "Pavlov". Se conectó el catéter
aórtico a un transductor de presión para la medida de la presión
arterial sistémica y los botones del ECG, vía cables al paciente, a
un bio-amplificador para el registro de los
electrocardiogramas. Se administró ET-1 como una
infusión durante 15 minutos (25 pmoles/kg/min) mediante un catéter
temporal insertado en la vena safena. Se administró compuesto de
ensayo o placebo por toma oral (0,5 ó 2,0 mg/g) a 1 y 24 horas antes
de la infusión de la ET-1. Los estudios individuales
se experimentaron con no más de una dosis única de compuesto de
ensayo o placebo en momento alguno. Se registraron la presión
arterial sistémica y los electrocardiogramas durante una hora antes
y una hora después del comienzo de la infusión de la
ET-1. Se evaluaron los compuestos de ensayo mediante
comparación de los efectos del placebo o compuesto de ensayo sobre
la magnitud de la respuesta presora educida por la
ET-1.
La administración oral de los compuestos de
ensayo mostró una acción supresora excelente sobre las respuestas
presora inducidas por la ET-1 en perros conscientes.
Se muestran en las siguientes tablas los cambios en la presión
arterial (\Delta mmHg):
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe adicionalmente a continuación el
tratamiento de perros con insuficiencia cardiaca congestiva.
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es un
síndrome clínico complejo caracterizado por anormalidades de la
función ventricular y cambios neurohumorales, acompañados por
intolerancia al ejercicio, retención de fluidos y supervivencia
reducida. Las principales causas de la CHF en animales de compañía
(CA) son la hipertensión, miopatía de distintas etiologías y
disfunción valvular, mientras que la enfermedad de la arteria
coronaria, la principal causa en humanos, juega un papel menor [1].
La CHF es una enfermedad común con una prevalencia dependiente de la
edad de 1-10% [2]. En la CHF debería determinarse
siempre la presencia de una afección corregible. Desafortunadamente,
sin embargo, el trastorno patofisiológico subyacente no es
normalmente reversible mediante tratamiento específico, y solo se
puede esperar que un enfoque preventivo presente un mayor impacto
sobre el resultado de esta enfermedad. No obstante, debido a que el
tratamiento específico no es posible en la mayoría de los pacientes
con CHF clínicamente enfermos, el fin de la terapia vislumbrada en
la presente invención es aminorar los síntomas y retardar el daño al
miocardio progresivo para reducir la mortalidad y para mejorar la
calidad de vida del animal de compañía y de su propietario.
El síndrome clínico de la CHF está dominado por
la disfunción ventricular izquierda y la terapia con fármaco se
enfoca frecuentemente a si la reversión de la disfunción ventricular
izquierda puede mejorar tanto los síntomas como la prognosis.
La terapia actual se basa en gran medida en
diuréticos (aproximadamente el 70% de los casos con cardiomiopatía
dilatada) y digoxina (aproximadamente el 61% de los casos). Este
régimen de terapia dual no mejora de forma significativa el
resultado clínico de perros con enfermedad cardiaca ya que el
tratamiento está aún asociado con una prognosis pobre en general
(tasas de supervivencia de aproximadamente 17,5% en un año y
aproximadamente 7,5% en dos años [3]). Los veterinarios, por tanto,
emplean a veces la inhibición con ACE para tratar la enfermedad
coronaria en perros (< 10% de los casos, referencia 3) y un
ensayo clínico veterinario reciente reveló una ralentización
significativa en la progresión de la enfermedad mediante el
enalaprilo [4], pero no mejoraba la función cardiaca. Por lo tanto,
hay necesidad de un mejor tratamiento que mejore la función
cardiaca.
La endotelina (ET)-1, un péptido
derivado del endotelio, puede provocar no sólo una vasoconstricción
potente y prologada sino también la retención del sodio y activación
de a catecolamina, angiotensina II y secreción de aldosterona. Estos
efectos pueden contribuir de forma significativa al desarrollo y
progresión de la CHF [5]. Se observan aumentos significativos de los
niveles de ET-1 en plasma en CHF humana y estos
valores se relacionan fuertemente con la supervivencia en pacientes
con CHF [6]. El estudio llevado a cabo incluyó tanto puntos finales
hemodinámicas como clínicos y se diseñó para asemejarse a la
situación clínica tanto como sea posible. Un grupo de animales que
recibió el tratamiento con inhibidor con ACE sirvió como control
positivo.
Se indujo la insuficiencia cardiaca mediante
estimulación ventricular rápida, que es un modelo bien establecido y
documentado de forma extensiva [2, 9]. Es el único modelo de
insuficiencia cardiaca que permite el control del grado de
insuficiencia cardiaca mediante el ajuste de la velocidad de los
estímulos por pulsos. Este ha mostrado ser adecuado para los
experimentos planificados en trabajos farmacológicos previos en
muchos estudios por parte de otros grupos usando clases de
sustancias estrechamente relacionadas [7, 10].
Se miden en reposo los efectos de los fármacos
durante los estados de insuficiencia cardiaca que preceden a la
enfermedad clínica grave. De acuerdo con la clasificación de New
York Heart Association (NYHA), que se usa comúnmente en la práctica
veterinaria [4], la CHF se subdivide en 4 etapas clínicos de acuerdo
con los siguientes criterios:
La actividad normal no produce fatiga, disnea o
tos excesivas (únicamente perros). Se reduce la capacidad de
ejercicio.
El perro/gato está cómodo en reposo pero la
actividad física ordinaria provoca fatiga, disnea o tos (véase
anteriormente).
El perro/gato está cómodo en reposo, pero el
mínimo ejercicio produce fatiga o disnea.
Insuficiencia cardiaca descompensada. La disnea
está presente incluso en reposo, EI absoluto.
Durante el estudio los perros se estimularon por
pulsos a velocidades de estimulación de hasta
220-240 bpm lo que lleva a una CHF que progresa de
forma constante.
Se inicia el tratamiento con:
Grupo 1: placebo (Furosemida 4 mg/kg/día, dos
veces al día per os, n = 6)
Grupo 2: antagonista del receptor de la ET (2
mg/kg/día, varias veces al día + Furosemida como
anteriormente,
n = 6)
n = 6)
Grupo 3: maleato de enalaprilo (1 mg/kg/día dos
veces al día per os + Furosemida como anteriormente) ( n = 6,
control positivo)
2 semanas después del comienzo de la estimulación
y se continúa durante 3 semanas. Durante el estudio se midieron
tanto los parámetros clínicos (murmullos cardiacos, formación de
edema, disnea) como también los hemodinámicos (CO, presión
sanguínea, contractibilidad cardiaca y ritmo cardiaco) como los
parámetros humorales (catecolaminas en plasma, ANF,
ET-1) para determinar la morbilidad y calidad de
vida de los animales.
- 1
- Detweiler D. K. y Patterson D. F. (\underline{1986}) The prevalence and types of cardiovascular disease in dogs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 481-516.
- 2
- Pensinger R. R. (\underline{1986}) Comparative aspects of congestive heart failure in dogs 335-345.
- 3
- Tilholm A., Svensson H. y Sylven C. (\underline{1997}) Survival and prognostic factors in 189 dogs with dilated cardiomyopathy. J. Am. An. Hosp. Assoc. 33, 364-368.
- 4
- Ettinger, S. J. y col. (\underline{1998}) Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. JAVMA 213, 1573-1577.
- 5
- Miller, WL y col. (\underline{1989}) Integrated cardiac, renal and endocrine actions of endothelin, J. Clin. Invest. 83, 317-320.
- 6
- Pacher, R. y col. (\underline{1996}) Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. Am. J. Coll. Cardiol. 27, 633-641.
- 7
- Moe, GW y col. (\underline{1998})Beneficial effects of long-term selective endothelin type A receptor blockade in canine experimental heart failure. Cardiovasc Res 39, 571-579.
- 8
- Coleman, H.N. y col. (\underline{1971}) Congestive heart failure following chronic tachycardia. Am. Heart J 81: 790:798.
- 9
- Hasenfuss, G. (\underline{1998})Animal models of cardiovascular disease, heart failure and hypertrophy Cardiovasc. Res 39: 60-76
- 10
- Sato, N y col. (\underline{1999}) Mechanisms of desensitization to a PDE-inhibitor (milrinone) in conscious dogs with heart failure Am. J. Physiol 276: H1699-H1705.
Durante los experimentos los perros tuvieron que
correr (trotar) de forma voluntaria (durante más de 20 minutos)
sobre una cinta rodante durante la medida continua de los parámetros
hemodinámicos (cables conectados a los implantes).
Para asegurar el éxito del entrenamiento, solo se
seleccionaron perros que mostraron que corrían 3 veces durante al
menos cinco minutos de forma satisfactoria sobre la cinta rodante.
Por el contrario, los animales que no corren sobre la cinte rodante
después de 3 sesiones se consideraron como no válidos y se
excluyeron del estudio.
Todos los perros que completaban de forma
satisfactoria el entrenamiento se volvieron a examinar por parte de
un cirujano veterinario y se declararon adecuados para el uso. El
examen incluyó, a juicio del cirujano veterinario, una toma de
muestra sanguínea repetida para hematología y analítica clínica.
Los perros entrenados (3 x 2/semanas = 6 primeros
animales) se sometieron a un periodo prequirúrgico de 2 semanas.
Durante este tiempo los animales se familiarizaron con los
experimentadores y el laboratorio. Se llevaron a cabo otras sesiones
de entrenamiento en la cinta rodante (mínimo 2) para asegurar la
aptitud para el estudio.
Se colocan los instrumentos a los perros con las
siguiente técnicas quirúrgicas de uso convencional:
- sonda de flujo arterial pulmonar (Triton)
- transductor de presión en la aorta
(Konigsberg)
- cordón de estimulación (epicardial) +
marcapasos
- cordón de ECG conectado a un transductor
Konigsberg
- transductor de presión en el ventrículo
izquierdo (Konigsberg)
Se llevaron a cabo inspecciones de salud diarias
durante todo el estudio. Las inspecciones incluyeron: prueba
cutánea, peso corporal, contorno, ritmo respiratorio (medidas
cualitativas).
Se llevaron a cabo inspecciones de salud
veterinarias adicionales de forma semanal (estado general,
valoración cardiovascular y respiratoria, prueba cutánea)
Durante el estudio se comprueban los perros de
forma rutinaria en las siguientes ocasiones:
- Tras un periodo de recuperación
post-quirúrgico antes de la estimulación (1x)
- Durante la estimulación antes del tratamiento
con fármaco (1 x semana = 2 x)
- Durante el tratamiento (2 x/semana = 6 x en 3
semanas)
El protocolo llevó aproximadamente 90 minutos e
incluyó
- Transporte de los animales hasta el
laboratorio
- Medidas del basal tras desconexión del
marcapasos y toma de muestra sanguínea (30 minutos)
- Ejercicio en cinta rodante (20 minutos)
- Recuperación (10 minutos)
- Retorno con el marcapasos conectado
La dosificación de los animales durante el
periodo de tratamiento de 3 semanas tuvo lugar dos veces al día @ 8
am y 4 pm:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mejora en la función cardiaca se ilustra
mediante el efecto del compuesto X sobre la presión diastólica final
ventricular izquierda (LVEDP) en perros en reposo antes y durante la
CHF progresiva inducida por estimulación a 210-240
bpm. Se administran los compuestos de ensayo durante 3 semanas
mientras se continúa la estimulación. En el gráfico siguiente el eje
Y es la LVEDP en mm y el eje X es el tiempo en semanas. Se
observaron mejoras significativas tanto con placebo como con
enalaprilo [en el estudio se trataron 5 perros con placebo, se
trataron 3 perros con enalaprilo y se trataron 5 perros con
compuesto X].
Se estimulan con pulsos los perros durante 2
semanas para desarrollar CHF y luego se asignaron a tratamiento por
toma oral bien con placebo (vehículo), compuesto X (2 mg/kg/día,
varias veces al día) o enalaprilo (1 mg/kg/día, dos veces al día).
Además, todos los animales recibieron la furosemida diurética (4
mg/kg/día, dos veces al día) durante todo el periodo de tratamiento.
Durante periodo de tratamiento de 3 semanas, se continúa con la
estimulación ventricular rápida. La estimulación llevó a un
deterioro de la función del miocardio y circulatoria con progreso de
la CHF como se indica mediante el aumento en la presión diastólica
final ventricular (LVEDP) y reducciones de la contractilidad y
salida cardiaca. Además, se analizaron todos los animales en cuanto
a los parámetros clínicos de CHF por parte de un veterinario
independiente. Todos los perros mostraron signos de insuficiencia
ventricular izquierda y derecha como se indica mediante el edema
pulmonar y ascitis suave a moderada, acompañados respectivamente por
pérdidas de peso compensatorias.
Durante el estudio se estudiaron los perros dos
veces a la semana en reposo y durante ejercicio estandarizado en una
cinta rodante a dos velocidades diferentes. El compuesto X mejoró de
forma significativa la LVEDP no solo en las condiciones de reposo
sino incluso más aún durante el ejercicio en la cinta rodante. El
compuesto X disminuyó la LVEDP por debajo de los valores de
pre-tratamiento. Esto indica que este antagonista
del receptor de la endotelina presenta el potencial para mejorar el
estado de enfermedad de perros con CHF. Los efectos del compuesto X
sobre la función circulatoria sistémica se manifestaron por medio de
una menor presión sanguínea arterial (PA) y salida cardiaca
mantenida o incluso incrementada.
Los efectos beneficiosos del compuesto X sobre
las funciones hemodinámicas se evidenciaron en la observación
clínica de los animales. Mientras que en el grupo del placebo tres
de los seis animales desarrollaron intolerancia al ejercicio y por
tanto alcanzaron insuficiencia cardiaca de clase III en la escala
NYHA (I-IV), todos los animales tratados con
compuesto X mantuvieron la tolerancia al ejercicio durante todo el
estudio y se podrían asignar mejor por tanto a la clase II de la
insuficiencia cardiaca.
En lo referente al tratamiento de gatos, se
dosificaron oralmente tres gatos con insuficiencia clase IV con 2
mg/kg. La vida media medida fue de aproximadamente 4,5 horas en los
gatos. La concentración total a las 24 horas tras una dosis oral de
2 mg/kg administrada a gatos fue de aproximadamente 232 ng/ml.
Los compuestos de fórmula I se administraran
normalmente de forma oral o mediante cualquier ruta parenteral en
forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente
activo, de forma opcional en forma de un ácido orgánico, o
inorgánico no tóxico, o base, sal de adición, en una forma de
dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno
y del paciente a tratar, así como también de la ruta de
administración, las composiciones se pueden administrar a dosis
variables (véase más adelante).
Se pretende que los términos "farmacéutico",
farmacéuticamente aceptable etc., incluyan los equivalentes
veterinarios correspondientes cuando sea apropiado.
Si bien es posible administrar un compuesto de la
invención directamente sin formulación alguna, los compuestos se
emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica, o
veterinaria, que comprende un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente o veterinariamente aceptable y un compuesto de la
invención. El vehículo, diluyente o excipiente se puede seleccionar
de acuerdo con la ruta pretendida de administración y la práctica
farmacéutica y/o veterinaria convencional. Las composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención pueden
contener del 0,1 por ciento en peso al 90,0 por ciento en peso del
ingrediente activo.
Los procedimientos por los que se pueden
administrar los compuestos para uso veterinario incluyen la
administración oral de una cápsula, bolo, comprimido, polvo, poción,
elixir, solución, pasta, suspensión, alimento o bebida medicinal tal
como agua potable o formulaciones bucales o sublinguales, que pueden
contener agentes aromatizantes, agentes de sabor y/o colorantes, que
pueden incluir agentes para la liberación inmediata, retardada,
modificada, sostenida, por pulsos o controlada, administración
tópica como un ungüento, formulación para aplicación por vertido,
formulación para aplicación por contacto directo sobre el punto de
aplicación, inmersión, pulverización, mousse, champú, collar,
etiqueta para la oreja o formulación en polvo, o, de forma
alternativa, se pueden administrar por inyección (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como un implante. Otras
rutas posibles de administración son la intranasal, inhalaciones y
supositoria. Tales formulaciones se pueden preparar de forma
convencional de acuerdo con la práctica veterinaria
convencional.
Para el tratamiento de animales de compañía tales
como gatos, perros y caballos, los compuestos de fórmula I, o sus
sales veterinariamente aceptables, se pueden administrar solos pero
por lo general se administrarán en mezcla con un vehículo
farmacéutico/veterinario seleccionado respecto a la ruta pretendida
de administración y la práctica farmacéutica/veterinaria
convencional. Por ejemplo, se pueden administrar de forma oral en
forma de comprimidos que contengan excipientes tales como almidón o
lactosa o en cápsulas u óvulos bien solos o en mezcla con
excipientes o en la forma de elixires, soluciones o suspensiones que
contienen la sustancia en un vehículo líquido, por ejemplo un aceite
vegetal, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Estos se pueden inyectar de forma parenteral, por ejemplo de forma
intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración
parenteral, se usan mejor como soluciones acuosas estériles que
pueden contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente glucosa o
sales para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la
administración parenteral la sustancia también se puede administrar
como una solución o suspensión en un aceite adecuado, por ejemplo
polietilenglicol, lecitina o aceite de sésamo.
Las sustancias se pueden administrar también
mediante inhalación de una solución, suspensión o emulsión que se
puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol usando
un propelente convencional tal como el diclorodifluorometano.
De forma alternativa, las sustancias se pueden
administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden
aplicar de forma tópica en forma de una loción, solución, crema,
ungüento o polvo pulverulento o en la forma de un emplaste, parche o
membrana médica. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que
contenga una emulsión acuosa o polietilenglicoles o parafina
líquida. Los compuestos se pueden administrar también de forma
intranasal.
Las formulaciones variarán con respecto al peso
del compuesto activo contenido en las mismas, dependiendo de la
especie de animal que ha de tratarse, la gravedad y el tipo de
infección y el peso corporal del animal. Para la administración
parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos del
ingrediente activo son 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del
animal. Preferiblemente el intervalo es de 0,1 a 10 mg por kg.
En cualquier caso, el practicante veterinario, o
la persona especialista, será capaz de determinar la dosificación
exacta que será la más adecuada para un paciente determinado, que
puede variar con la especie, la edad, peso y respuesta del paciente
determinado. Las anteriores dosificaciones son ejemplares del caso
medio; por supuesto, pueden darse situaciones determinadas en las
que se consideren intervalos de dosificación superiores o
inferiores, y estos se encuentran dentro del alcance de esta
invención.
Como una alternativa para el tratamiento de
animales, los compuestos se pueden administrar con el pienso del
animal y para este fin se puede preparar un aditivo alimenticio
concentrado o una premezcla para la mezcla con el alimento normal
del animal.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
bien solos o en combinación con uno o más agentes usados en el
tratamiento o profilaxis de la enfermedad o en la reducción o
supresión de los síntomas. Ejemplos de tales agentes (que se
proporcionan a modo de ilustración y no se deberían entender como
limitantes) incluyen antiparasitarios, por ejemplo, arilpirazoles
tales como fipronilo, lufenurona, imidacloprida, avermectinas (por
ejemplo, abamectina, ivermectina, doramectina, selamectina),
milbemicinas, organofosfatos, piretroides, antihistaminas, por
ejemplo clorofeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina,
antifungicidas, por ejemplo fluconazol, cetoconazol, itraconazol,
griseofulvina, amfotericina B; antibacterianos, por ejemplo,
enroflaxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina;
antiinflamatorios, por ejemplo, prednisolona, betametasona,
dexametasona, carprofeno, cetoprofeno, suplementos dietéticos, por
ejemplo ácido gamma-linoleico; agentes inotrópicos
(por ejemplo digoxina), agentes diuréticos (por ejemplo furosemida)
y emolientes. Por tanto, la invención proporciona además un producto
que contiene un compuesto de la invención y uno o más compuestos
seleccionados de la lista anterior como una preparación combinada
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de
enfermedades moduladas mediante receptores de la endotelina.
El especialista en la técnica también apreciará
que los compuestos de la invención se pueden tomar como una dosis
única o en una base "como se requiera" (es decir, como se
necesite o se desee).
Tales formulaciones se preparan de manera
convencional de acuerdo con la práctica farmacéutica o veterinaria
convencional. Por tanto, se pueden preparar cápsulas, bolos o
comprimidos mediante mezcla del ingrediente activo con un diluyente
o vehículo finamente dividido adecuado que contenga adicionalmente
un agente disgregante y/o aglutinante tal como el almidón, lactosa,
talco o estearato de magnesio etc. Se preparan pociones orales
mediante disolución o suspensión del ingrediente activo en un medio
adecuado. Se puede preparar formulaciones de aplicación por vertido
o de aplicación por contacto directo sobre el punto de aplicación
mediante disolución del ingrediente activo en un vehículo portador
líquido aceptable tal como el butildigol, parafina líquida o un
éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente
volátil tal como el propan-2-ol.
De forma alternativa, se pueden preparar
formulaciones de aplicación por vertido, de aplicación por contacto
directo sobre el punto de aplicación o de pulverización mediante
encapsulado, para dejar un residuo del agente activo sobre la
superficie del animal. Se pueden preparar formulaciones inyectables
en forma de una solución estéril que puede contener otras
sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer la
solución isotónica con la sangre. Vehículos líquidos aceptables
incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos
tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo,
miristato de isoproprilo y derivados de ácido graso de
propilenglicol, así como también disolventes orgánicos tales como
pirrolidin-2-ona y glicerolformal.
Las formulaciones se preparan mediante disolución o suspensión del
ingrediente activo en el vehículo líquido, de modo que la
formulación final contenga de 0,1 a 10% en peso del ingrediente
activo.
Estas formulaciones variarán respecto al peso de
la sustancia activa contenida en su interior, dependiendo de la
especie de animal que ha de tratarse, la gravedad y tipo de
infección y el peso corporal del animal. Para la administración
parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos de
ingrediente activo son de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del
animal. Preferiblemente el intervalo es de 0,1 a 10 mg por kg, más
preferiblemente de 0,5 a 5 mg por kg, lo más preferiblemente de 2 a
4 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 2 mg por kg o 4 mg por
kg.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más usualmente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo
farmacéutico adecuado.
Como una alternativa para el uso veterinario las
sustancias se pueden administrar con el pienso del animal y para
este fin se puede preparar un aditivo alimenticio concentrado o una
premezcla para la mezcla con el alimento normal del animal.
Así pues, la invención proporciona adicionalmente
una formulación que contiene un compuesto de fórmula I, tal como se
definió anteriormente, o una sal veterinariamente aceptable del
mismo, caracterizada porque se adapta para la administración a un
animal de compañía. Las formulaciones adecuadas incluyen aquellas
adaptadas para la administración oral, que presentan un gusto
atractivo para el animal de compañía (por ejemplo, contiene un
agente aromatizante adecuado).
Preferiblemente, la ruta de administración es
oral.
Preferiblemente, la formulación es un comprimido
aromatizado o no aromatizado.
Preferiblemente, la dosificación administrada al
animal de compañía es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4
mg/kg, es decir, para un animal de 10 kg la dosificación unitaria
contiene aproximadamente de 20 a aproximadamente 40 mg del compuesto
de fórmula I.
Una realización preferida es aquella en la que el
compuesto de fórmula I se administra con un agente activo adicional
seleccionado entre un agente inotrópico (por ejemplo digoxina), y un
agente diurético (por ejemplo furosemida). La
co-administración puede ser secuencial o simultánea
y las rutas de administración de los agentes activos separados
pueden ser diferentes o pueden ser las mismas.
Claims (12)
1. El uso de un compuesto de fórmula I,
en la que R^{1} y R^{2}
representan cada uno H, o representan conjuntamente un segundo
enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a
los que están
unidos;
- cuando R^{1} y R^{2} representan cada uno H, entonces R^{3} y R^{4} también representan H;
- cuando R^{1} y R^{2} representan conjuntamente un segundo enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono a los que están unidos, entonces R^{3} y R^{4} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};
Ar representa:
- fenilo o naftilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6} [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2}], halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, NO_{2}, CN, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, OH y alquilen C_{1-3}-dioxi, o
- un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6} [que puede estar el mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2}], halo, alcoxi C_{1-6}, CO_{2}H, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, NO_{2}, CN, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) y N(alquilo C_{1-6})_{2};
o una sal veterinariamente aceptable del
mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por la endotelina
en un animal de compañía,
en donde el animal de compañía es un gato, un
perro o un caballo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
trastorno mediado por la endotelina es la hipertensión, la
insuficiencia cardiaca congestiva o la insuficiencia renal
crónica.
3. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} y R^{2}
representan cada uno H.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} y R^{4}
representan cada uno H.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Ar representa fenilo,
naftilo o tienilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por
uno o más grupos seleccionados entre alquilo
C_{1-6}, halo, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, CO_{2}H y alcoxi
C_{1-6}-carbonilo.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Ar es fenilo.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el uso es para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca congestiva en un perro.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el uso es para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica
en un gato.
9. Una formulación que contiene un compuesto de
fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal
veterinariamente aceptable del mismo, caracterizada porque se
adapta para la administración a un gato, un perro o un caballo.
10. Una formulación según la reivindicación 9,
que se adapta a la administración oral y presenta un gusto atractivo
para el gato, perro o caballo.
11. Un paquete farmacéutico que comprende una
formulación de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10 e instrucciones
que describen el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva
en un perro.
12. Un paquete farmacéutico que comprende una
formulación de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10 e instrucciones
que describen el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en un
gato.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| GBGB0003234.2A GB0003234D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Method of treatment |
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|---|---|
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8647660B2 (en) | 2004-12-29 | 2014-02-11 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Combination of limited nutrients and enhanced dietary antioxidants to impart improved kidney health |
| CA2605222C (en) | 2005-04-19 | 2011-11-08 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of kidney disease |
| WO2011104210A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for determining the binding constant of high affinity compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997022595A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same |
| WO1998057938A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted lower alkanesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing the same |
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