ES2223183T3 - Combinaciones antivirales de lamivudina y adefovir. - Google Patents
Combinaciones antivirales de lamivudina y adefovir.Info
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Abstract
Una combinación que comprende (2R, cis)-4-amino-1-(2- hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo agente terapéutico bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2- (fosfonometoxi)etiladenina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la (2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il)-2- pirimidinona y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo de 40:1 a 1:1 en peso.
Description
Combinaciones antivirales de lamivudina y
adefovir.
La presente invención trata de combinaciones
terapéuticas que comprenden (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
(lamivudina) y un segundo agente terapéutico
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
el profármaco oral de la PMEA
((9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o
adefovir), adefovir dipivoxil. La presente invención trata también
de composiciones farmacéuticas que contienen combinaciones que
comprenden (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y un segundo agente terapéutico seleccionado de entre
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de infecciones por VHB, incluidas infecciones por VHB mutantes que
presentan resistencias a inhibidores nucleósidos y no nucleósidos
de la replicación del virus de la hepatitis B.
La hepatitis B es una enfermedad viral
transmitida por vía oral o parenteral a través de material
contaminado como sangre o productos sanguíneos, agujas
contaminadas, por transmisión sexual así como vertical de madres
infectadas o portadoras a su descendencia. En las áreas del mundo
en que la enfermedad es común, la transmisión vertical en una edad
temprana representa una elevada proporción de los individuos
infectados que se convierten en portadores crónicos de hepatitis B.
Se estima que 350 millones de personas en todo el mundo tienen
infección crónica con hepatitis B y hasta 150 millones pueden morir
de enfermedad hepática si no se interviene.
En la actualidad, el único enfoque establecido
para el tratamiento de la hepatitis B son inyecciones repetidas de
interferón, que se pueden asociar con efectos secundarios indeseados
y que solamente producen una respuesta duradera en un tercio o
menos de las personas tratadas. El interferón es un inmunomodulador
diseñado para estimular la capacidad del sistema inmune para luchar
contra la infección.
En un estudio de dos años se ha observado que la
lamivudina es eficaz frente al VHB, mostrando que la mayoría de los
pacientes presentaron niveles sustancialmente reducidos de
replicación viral, manteniendo el 52% de ellos niveles
indetectables de virus hasta el final del segundo año.
Se ha informado de que el adefovir posee una
actividad anti-VHB in vitro y se ha
demostrado que el profármaco oral del adefovir, el adefovir
dipivoxil, es activo frente a la replicación del VHB in vivo
y se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II con
pacientes infección crónica por el virus de la hepatitis B.
Se ha elaborado un informe acerca de la falta de
resistencia cruzada a la PMEA para la ADN polimerasa humana de la
hepatitis B que expresa codones de lamivudina. X. Xiong y col.
(Hepatology Vol 26, No. 4, Pt. 2, 1997, Abstract No. 1211).
Mulato y col. (Antiviral Research, 36, 1997,
91-97) describen la actividad
anti-VHB de la PMEA en combinación con compuestos
antiretrovirales como d4T, ddC, AZT, ddI, lamivudina (3TC),
nelfinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir. Se vio que la
combinación de PMEA con lamivudina presentaba una inhibición
adicional del VIH.
El uso de combinaciones de la invención puede dar
lugar a un efecto antiviral equivalente con una toxicidad reducida
o a un incremento de la eficacia del medicamento porque se produce
un sinergismo entre los compuestos. Las dosis totales más bajas de
medicamento también reducirán, posiblemente, la frecuencia de
aparición de variantes del VHB resistentes a medicamentos.
Hemos descubierto ahora que la lamivudina
presenta ventajas inesperadas cuando se usa en combinación con
adefovir. En particular, la combinación muestra un efecto sinérgico
anti-VHB estadísticamente significativo. Resultados
preliminares han demostrado que la combinación de lamivudina y
adefovir dipivoxil también presenta un efecto sinérgico
anti-VHB. Es una característica de esta invención
que el uso de estas combinaciones de medicamentos proporcionen
efectos antivirales sinérgicos, una supresión viral más completa,
una supresión viral a lo largo de periodos más prolongados, limiten
la aparición de mutantes del VHB resistentes a medicamentos y
permitan un mejor manejo de las toxicidades asociadas a
medicamentos. El uso de estas combinaciones de medicamentos también
puede dar como resultado una disminución del número de, por ejemplo,
comprimidos administrados al día, y por lo tanto puede aumentar el
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Tal como apreciarán los expertos en la materia,
las referencias al tratamiento en la presente memoria descriptiva
abarcan tanto la profilaxis como el tratamiento de infecciones y
síntomas establecidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
lamivudina, el adefovir o el adefovir dipivoxil incluyen aquellas
que derivan de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, como el ácido oxálico, aunque no
son farmacéuticamente aceptables en sí mismos pueden ser útiles en
la preparación de sales útiles como productos intermedios en la
obtención de compuestos de la invención o sus sales de adición
ácidas farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y NR_{4+} (en
el que R es un grupo alquilo C_{1-4}).
Los ésteres preferidos de la lamivudina, el
adefovir o el adefovir dipivoxil se seleccionan independientemente
dentro del siguiente grupo: (1) ésteres del ácido carboxílico en
los que el radical no carbonilo del grupo ácido carboxílico del
grupo éster se selecciona de entre los grupos alquilo con una cadena
lineal o ramificada (por ejemplo, metilo,
n-propilo, t-butilo o
n-butilo), cicloalquilo, alkoxialquilo (por
ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo eventualmente sustituido por, por ejemplo, un halógeno, un
alquilo C_{1-4} o un alkoxi
C_{1-4}) o amino; (2) ésteres sulfonato, como
alquilo o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3)
ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); y (4) ésteres fosfonato. En estos
ésteres, a menos que se especifique lo contrario, cualquier radical
alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 18 átomos de
carbono, especialmente de 1 a 6 átomos de carbono, más
especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier radical
cicloalquilo presente en estos ésteres contiene ventajosamente de 3
a 6 átomos de carbono. Cualquier radical arilo presente en estos
ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo. Cualquier
referencia a cualquiera de los compuestos anteriores incluye
también una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos.
Los ésteres especialmente preferidos son los
ésteres mono, di y trifosfato de la lamivudina (que pueden estar
eventualmente bloqueados) o cualquier otro compuesto que tras su
administración a un sujeto humano sea capaz de proporcionar
(directa o indirectamente) dicho éster mono, di o trifosfato.
De este modo y de acuerdo con un aspecto, la
presente invención proporciona una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo de
40:1 a 1:1 en peso.
Las combinaciones tales como las que se han
descrito más arriba se pueden denominar en lo sucesivo
combinaciones de acuerdo con la invención.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye
cualquier sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente
aceptable de la lamivudina, el adefovir o el adefovir dipivoxil o
cualquier otro compuesto que, tras su administración al receptor,
sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) dicho
compuesto o un metabolito o residuo del mismo con actividad
antiviral.
La presente invención proporciona además
combinaciones de acuerdo con la invención para su uso en terapia,
especialmente en el tratamiento de una infección por VHB incluidas
las infecciones resistentes a inhibidores nucleósidos y/o no
nucleósidos de la replicación del virus de la hepatitis B.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de una combinación que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico seleccionado de entre
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo
entre 40:1 y 1:1 en peso, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección por VHB.
Se apreciará que los compuestos de la combinación
se pueden administrar de forma simultánea, en la misma o en
distintas composiciones farmacéuticas, o de forma secuencial. Si la
administración es secuencial, el retraso en la administración del
segundo principio activo no debería ser suficiente como para perder
el beneficio de un efecto terapéutico sinérgico de la combinación
de los principios activos. También se entenderá que la lamivudina y
el adefovir dipivoxil o los derivados farmacéuticamente aceptables
de los mismos o el adefovir o los derivados farmacéuticamente
aceptable del mismo, si se presentan simultáneamente o de forma
secuencial, se pueden administrar individualmente o en cualquier
combinación de los mismos. La lamivudina y el adefovir dipivoxil o
adefovir se administran preferiblemente simultáneamente o de forma
secuencial, en formulaciones farmacéuticas separadas, más
preferiblemente de forma simultánea.
La combinación de acuerdo con la invención se
administra, preferiblemente, en forma de formulación combinada
única.
La presente invención proporciona también el uso
de lamivudina para la fabricación de un medicamento para su
administración simultánea o secuencial con adefovir o adefovir
dipivoxil para el tratamiento de infecciones por VHB. Se apreciará
que la lamivudina, el adefovir dipivoxil o el adefovir o cualquier
combinación de los mismos (excepto adefovir y adefovir dipivoxil) se
pueden usar para la fabricación del medicamento anterior.
De acuerdo con la invención, la lamivudina y el
adefovir dipivoxil o adefovir están presentes en una relación
sinérgica.
Los efectos sinérgicos de la combinación de
lamivudina y adefovir dipivoxil o adefovir o derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos se observan en una
relación de 40:1 a 1:1 (en peso), preferiblemente de 25:1 a 15:1 (en
peso).
Cada compuesto se empleará convenientemente en la
combinación en una cantidad a la que presente actividad
anti-VHB cuando se usa solo.
La cantidad de una combinación de lamivudina,
adefovir o adefovir dipivoxil requerida para ser eficaz como agente
anti-VHB, por supuesto, variará y es, en última
instancia, criterio del médico. Los factores a tener en cuenta
incluyen la vía de administración y la naturaleza de la
formulación, el peso corporal, la edad y el estado general del
animal y la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar.
Para la lamivudina, en general, una dosis diaria
adecuada estará dentro del intervalo entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
al día, preferiblemente dentro del intervalo entre 0,5 y 20 mg por
kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente dentro del
intervalo entre 0,5 y 2 mg por kilogramo de peso corporal al
día.
El compuesto se administra, convenientemente, a
un nivel de aproximadamente 100 mg al día.
Para el adefovir dipivoxil una dosis diaria
adecuada se estará dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01
y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
al día, preferiblemente dentro del intervalo entre 0,01 y 1 mg por
kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente dentro del
intervalo entre 0,01 y 0,05 mg por kilogramo de peso corporal al
día.
El adefovir dipivoxil se administra,
convenientemente, a un nivel de aproximadamente 10 mg al día.
Para el adefovir, una dosis diaria adecuada
estará dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor
al día, preferiblemente dentro del intervalo entre 0,01 y 1 mg por
kilogramo de peso corporal al día, más preferiblemente dentro del
intervalo entre 0,01 y 0,05 mg por kilogramo de peso corporal al
día.
El adefovir se administra, convenientemente, a un
nivel de aproximadamente 10 mg al día.
A menos que se indique lo contrario, todos los
pesos de los principios activos están calculados haciendo
referencia al medicamento en sí. En el caso de los derivados
farmacéuticamente aceptables de la lamivudina, el adefovir dipivoxil
o el adefovir o un solvato de cualquiera de ellos, las cifras se
incrementarían proporcionalmente. La dosis deseada se presenta
preferiblemente en forma de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más
subdosis administradas en intervalos apropiados a lo largo de todo
el día. Estas subdosis se pueden administrar en forma de dosis
unitaria, que contiene, por ejemplo, de 1 a 1500 mg, preferiblemente
de 5 a 1000 mg, más preferiblemente de 5 a 500 mg de principio
activo por dosis unitaria. De forma alternativa, la dosis se puede
administrar en forma de infusión continua.
Los componentes de la combinación, a los que se
puede hacer referencia como principios activos, se pueden
administrar para tratamiento a un animal, por ejemplo, un mamífero,
incluido tradicionalmente el hombre.
Mientras que es posible administrar los
principios activos de la combinación en forma de sustancias
químicas en bruto es preferible presentarlos en forma de
composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con
la invención en asociación con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables y eventualmente otros agentes
terapéuticos. El(los) vehículo(s) ha(n) de ser
aceptable(s) en el sentido de que ha(n) de ser
compatible(s) con los demás ingredientes de la fórmula y no
debe(n) ser perjudicial(es) para el receptor de los
mismos. Cuando los componentes individuales de la combinación se
administran por separado cada uno de ellos se presenta,
generalmente, en forma de composición farmacéutica. Las referencias
en lo sucesivo a composiciones hacen referencia, a menos que se
establezca lo contrario, a composiciones que contienen la
combinación o un componente de la misma.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona una formulación farmacéutica para su uso en
el tratamiento del VHB que comprende (2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico seleccionado de entre
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,
cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo
entre 40:1 y 1:1 en peso.
Una combinación de lamivudina y adefovir
dipivoxil o adefovir o derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos se pueden presentar, convenientemente, en forma de
composición farmacéutica con uno o más vehículos de los mismos,
farmacéuticamente aceptables, en forma de dosis unitaria. Una
formulación de dosis unitaria conveniente contiene los principios
activos en cantidades de 1 mg a 2 g cada uno, por ejemplo, 2 mg a
200 mg, como 25 a 150 mg, de lamivudina y 5 a 60 mg de adefovir o
adefovir dipivoxil.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden
recetar al paciente en forma de "envases del paciente" que
contiene todo el tratamiento en un solo paquete, generalmente un
envase blister. Los envases del paciente tienen una ventaja sobre
las dispensaciones tradicionales, en las que el farmacéutico separa
la cantidad de un producto farmacéutico para un paciente a partir
de una cantidad al por mayor, porque el paciente siempre tiene
acceso al prospecto del medicamento presente en el envase del
paciente y del que normalmente carecen las dispensaciones
tradicionales. La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar
el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente con las
instrucciones del médico.
Se entenderá que la administración de la
combinación de la invención por medio de un único envase del
paciente o de envases del paciente con cada composición, junto con
un prospecto que guíe al paciente hacia el uso correcto de la
invención constituye una característica adicional y deseable de esta
invención.
El envase del paciente puede comprender al menos
un principio activo de la combinación de acuerdo con la invención y
un prospecto informativo que contenga instrucciones acerca del uso
de la combinación de la invención.
El envase del paciente también puede comprender
un envase doble que comprende una asociación, para su
administración por separado, de lamivudina y adefovir dipivoxil o
adefovir o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las composiciones incluyen aquellas que son
adecuadas para su administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluida transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral
(incluida subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Las composiciones se pueden presentar, convenientemente, en forma de
dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la profesión farmacéutica. Dichos
procedimientos representan una característica más de la presente
invención e incluyen la etapa de asociación de los principios
activos y el vehículo que constituye uno o más ingredientes
accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando
uniforme e íntimamente los principios activos y los vehículos
líquidos o los vehículos sólidos divididos en trozos muy pequeños o
ambos y a continuación, si es necesario, dándole forma al
producto.
Las composiciones de la presente invención
adecuadas para su administración oral se pueden presentar como
unidades separadas como cápsulas, comprimidos recubiertos de
gelatina, cápsulas amiláceas o comprimidos que contienen cada uno
de ellos una cantidad predeterminada de los principios activos; como
polvos o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o
una emulsión líquida agua en aceite. El principio activo también se
puede presentar en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede elaborar por compresión o
moldeado, eventualmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar por compresión, en una máquina
adecuada, de los principios activos en forma libre como polvos o
gránulos, eventualmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo,
povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un
diluyente inerte, un conservante, un desintegrante (por ejemplo,
almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa
sódica reticulada), un agente tensioactivo o un dispersante. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina
adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido y un
diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden, eventualmente,
recubrir o marcar y se pueden formular de forma que proporcionen una
liberación lenta o controlada de los principios activos que
contienen usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en
proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación
deseado. Los comprimidos se pueden proporcionar eventualmente con
un revestimiento entérico para proporcionar su liberación en partes
del intestino que no sean el estómago.
Preferiblemente, las combinaciones de acuerdo con
la invención se administran por vía oral.
Las composiciones adecuadas para su
administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden
los principios activos sobre una base aromatizada, generalmente
sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el
principio activo sobre una base inerte como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia; y elixires bucales que comprenden el principio
activo en un vehículo líquido adecuado. Las composiciones para su
administración rectal se pueden presentar en forma de supositorio
con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao
o un salicilato.
La administración tópica también se puede
realizar por medio de un dispositivo transdérmico
iontoforético.
Las formulaciones adecuadas para su
administración vaginal se pueden presentar como formulaciones de
pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores
que contienen además del principio activo los vehículos conocidos
en la materia como adecuados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para su
administración rectal en las que el vehículo es un sólido se
presentan más preferiblemente supositorios de dosis unitarias. Los
vehículos adecuados incluyen la manteca de caco y otros materiales
usados comúnmente en la materia. Los supositorios se pueden preparar
convenientemente mezclando la combinación activa con el(los)
vehículo(s) ablandado(s) o derretido(s). A
continuación, la mezcla se enfría y se le da forma en moldes.
Las formulaciones adecuadas para su
administración parenteral incluyen soluciones para inyección
estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que convierten la
formulación en isotónica en relación con la sangre del receptor
previsto; suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden
incluir agentes suspensores y agentes espesantes; y liposomas u
otros sistemas de micropartículas diseñados para que la diana del
compuesto sean componentes de la sangre o uno o más órganos. Las
formulaciones se pueden presentar en envases sellados de dosis
unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y se
pueden almacenar en estado liofilizado requiriendo solamente la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para
inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y
suspensiones para su inyección extemporánea se pueden preparar a
partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo de los
que se han descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosis unitarias preferidas
son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria de los
principios activos, tal como se ha relatado anteriormente en la
presente memoria descriptiva, o una fracción apropiada de las
mismas.
Se debería entender que además de los
ingredientes especialmente mencionados anteriormente, las
formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes
convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas que son adecuadas
para su administración oral pueden incluir agentes adicionales como
agentes edulcorantes, espesantes y aromatizantes.
Los compuestos de la combinación de la presente
invención se pueden obtener de manera convencional.
Se describen procedimientos para la preparación
de lamivudina en las Solicitudes de Patente Internacional Números
WO91/17159 y WO95/29174.
Se describen procedimientos para la preparación
de adefovir en la Patente Europea Número 206459.
Se describen procedimientos para la preparación
de adefovir dipivoxil en la Patente Europea Número 481214.
Los siguientes ejemplos solamente pretenden
ilustrar y no pretenden limitar en ningún sentido el alcance de la
invención. "Principio activo" significa lamivudina, adefovir o
adefovir dipivoxil o varios de ellos o un derivado fisiológicamente
funcional de cualquiera de los compuestos anteriormente
mencionados.
Las siguientes formulaciones A, B y C se preparan
por granulación húmeda de los ingredientes con una solución de
povidona, seguida de adición de estearato de magnesio y
compresión.
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Lactosa B.P. | 105 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Almidón glicolato sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{255} |
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Lactosa B.P. | 75 |
| Avicel PH 101 | 30 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Almidón glicolato sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| \overline{255} |
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 100 |
| Almidón | 25 |
| Povidona | 2 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{234} |
Las siguientes formulaciones, D y E, se preparan
por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa en
la formulación E es de tipo compresión directa (Dairy Crest -
"Zeparox").
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Almidón pregelatinizado NF15 | 75 |
| \overline{205} |
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 70 |
| Avicel | 50 |
| \overline{255} |
La formulación se prepara por granulación húmeda
de los ingredientes con una solución de povidona, seguida de
adición de estearato de magnesio y compresión.
| mg/comprimido | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium) | 28 |
| Lactosa B.P. | 13 |
| Povidona B.P. | 7 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| \overline{180} |
La liberación del medicamento se produce a lo
largo de un periodo de aproximadamente 6-8 horas y
es completa al cabo de 12 horas.
Formulación
A
Se prepara una formulación de cápsulas mezclando
los ingredientes de la formulación D en el Ejemplo 1 más arriba y
rellenando con la misma una cápsula de gelatina dura de dos partes.
La formulación B (abajo) se prepara de forma similar.
| mg/cápsula | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Lactosa B.P. | 70 |
| Almidón glicolato sódico | 10 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| \overline{186} |
| mg/cápsula | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Macrogel 4000 B.P. | 170 |
| \overline{300} |
Las cápsulas de la formulación C se preparan
derritiendo el Macrogel 4000 B.P., dispersando los principios
activos en el Macrogel derretido y rellenando una cápsula de
gelatina dura de dos partes con todo ello.
| mg/cápsula | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Lecitina | 50 |
| Aceite de maní | 50 |
| \overline{205} |
Las cápsulas de la formulación D se preparan
dispersando los principios activos en la lecitina y el aceite de
maní y rellenando con la dispersión cápsulas de gelatina elástica y
blanda.
La siguiente formulación de cápsulas de
liberación controlada se prepara por extrusión de los ingredientes
a, b y c usando un extrusor, seguida de esferonización del extruido
y secado. Los sedimentos secos se revisten entonces con una
membrana controladora de la liberación (d) y se rellena con ello una
cápsula de gelatina dura de dos piezas.
| mg/cápsula | ||
| (a) | Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 | |
| (b) | Celulosa microcristalina | 60 |
| (c) | Lactosa B.P. | 60 |
| (d) | Etilcelulosa | 6 |
| \overline{256} |
| mg | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o | |
| Solución de hidróxido de sodio 0,1 c.s hasta pH | 4,0 a 7,0 |
| Agua estéril c.s. hasta | 10 ml |
El principio activo se disuelve en la mayoría del
agua (35º-40ºC) y el pH se ajusta entre 4,0 y 7,0 con ácido
clorhídrico o hidróxido de sodio, según corresponda. El conjunto se
lleva entonces hasta el volumen con agua y se filtra a través de un
filtro de microporo estéril en un vial estéril de vidrio color
ámbar (tipo 1) de 10 ml y se sella con cierres estériles.
| Principio activo A | 125 mg |
| Tampón fosfato pH 7 estéril, libre de pirógeno, c.s hasta | 25 ml |
| Principio activo A | 100,000 | mg |
| Principio activo B | 30,000 | mg |
| Bencil alcohol | 0,067 | g |
| Glicofurol 75 | 0,940 | g |
| Agua para inyección c.s. hasta | 3,000 | ml |
El principio activo se disuelve en glicofurol. Se
añade entonces el alcohol bencilo y se disuelve, y se añade agua
hasta 3 ml. La mezcla se filtra entonces a través de un filtro de
microporo estéril y se sella en viales estériles de vidrio de color
ámbar (tipo 1) de 3 ml.
| Principio activo A | 100,0000 | mg |
| Principio activo B | 5,0000 | mg |
| Solución de sorbitol | 0,6000 | g |
| Glicerol | 0,8500 | g |
| Benzoato sódico | 0,0025 | g |
| Sabor, Melocotón 17.42.3169 | 0,0125 | ml |
| Agua purificada c.s hasta | 5,0000 | ml |
El principio activo se disuelve en una mezcla de
glicerol y la mayoría del agua purificada. Una solución acuosa de
benzoato de sodio se añade entonces a la solución, seguida de la
adición de la solución de sorbital y finalmente el sabor. El
volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.
| mg/cápsula supositorio | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 30 |
| Materia grasa dura, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) | 1770 |
| 1900 |
Se derrite una quinta parte del Witepsol H15 en
una batea con envoltura de calentamiento por vapor a 45ºC máximo.
El principio activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \muM y
se añade a la base derretida, mezclándolo con un Silverston
equipado con una cabeza cortante, hasta conseguir una dispersión sin
grumos. Mantenida la mezcla a 45ºC, se añade el resto del Witepsol
H15 a la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea.
La suspensión en su totalidad se pasa a través de una pantalla en
malla de acero inoxidable de 250 m y, en agitación continua, se
deja enfriar hasta 40ºC. A una temperatura entre 38ºC y 40ºC, se
rellenan moldes de plástico de 2 ml adecuados con 2,02 g de la
mezcla. Los supositorios se dejan enfriar a temperatura
ambiente.
| mg/pesario | |
| Principio activo A | 100 |
| Principio activo B | 5 |
| Dextrosa anhidra | 160 |
| Almidón de patata | 150 |
| Estearato de magnesio | 3 |
| 418 |
Los ingredientes anteriores se mezclan
directamente y se preparan los pesarios por compresión directa de
la mezcla resultante.
La línea celular de hepatoblastoma humano
(Hep-G2-2.2.15), que produce
constitutivamente VHB infecciosos, se sembró en placas de
microvaloración de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{3}
células por pocillo. Estas células se trataron con una combinación
de lamivudina y PMEA en placas por triplicado. El medio de cultivo
que contenía los medicamentos se repuso un día sí y otro no durante
9 días, al cabo de los cuales se recogieron los sobrenadantes y se
analizaron para su contenido en VHB.
La combinación de lamivudina/PMEA se ensayó dos
veces por triplicado en forma de matriz. En el experimento 1 se usó
un intervalo de lamivudina de 100 nM a 0,14 nM (diluciones a un
tercio en columnas), y PMEA,
9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
(adefovir), a concentraciones de 1 \muM a 10 nM (diluciones 3,16
veces en filas). El experimento 2 se realizó con diluciones de
lamivudina que variaban entre 100 nM y 0,045 nM (diluciones a un
tercio en columnas) y un intervalo de PMEA de 5 \muM a 0,16 nM
(diluciones 3,16 veces en filas). Ambos medicamentos se diluyeron
en distintas placas de microvaloración de 96 pocillos y se
transfirieron subsecuentemente a unas placas que contenían las
monocapas de células. Las células se crecieron en 150 \mul de
RPMI 1640 con L-Glutamina 2 mM y un 10% de suero
bovino fetal. Antes de transferir el medicamento, se retiraron 120
\mul de medio de las células, dejando 30 \mul sobre la monocapa
para evitar que se seque. Se añadieron 90 \mul de medio nuevo sin
medicamento, seguido de 30 \mul de diluciones del medicamento 5X.
La lamivudina y la PMEA se ensayaron cada una en sus placas
respectivas de forma individual a las mismas concentraciones. Los
datos se normalizaron con los valores obtenidos en células no
tratadas con los medicamentos y se expresaron como porcentaje del
control para su análisis.
El procedimiento usado para la detección del VHB
ha sido descrito anteriormente (Jansen RW, Johnson LC, Averett
DR. High-Capacity in vitro assessment of
anti-hepatitis B virus compound selectivity by a
virion-specific polymerase chain reaction assay.
Antimicrob Agents Chem 1993; 37 (3): 441-447.).
En resumen, la detección de VHB se realizó por "captura" del
virus, presente en los sobrenadantes, en placas revestidas con
anti-HBsAg, lavado, desnaturalización para liberar
el ADN del VHB, realización de la PCR con cebadores biotinilados,
captura con estreptavidina de los productos de PCR biotinilados con
hibridación concomitante con una sonda, adición del sustrato y
lectura de las densidades ópticas de la reacción colorimétrica. Se
incluyeron diluciones de un sobrenadante patrón que contenía VHB en
cada placa y las concentraciones de ADN del VHB de los pocillos
ensayados se calcularon a partir de esta curva patrón para VHB. El
intervalo útil de detección es al menos de 0,045 a 45 fg de ADN del
VHB, con el que se pueden detectar de forma fiable 30 copias del
genoma. Las muestras se ensayaron junto con un control tanto
positivo (0,448 fg/\mul de ADN del plásmido) como negativo (medio
RPMI suplementado con L-Glutamina y un 10% de suero
de ternera fetal).
La CI_{50} media y el error estándar de las
CI_{50} para las placas por triplicado se calcularon por regresión
no lineal con SAS para ajustar los datos a la ecuación de Hill para
cada curva de concentración respuesta. Cuando solamente se pudo
hacer una determinación de CI_{50} para una combinación de dosis
concreta, se usó la media de los errores estándar de las
concentraciones adyacentes para estimar el error estándar. Las
concentraciones inhibitorias fraccionadas (FIC50) se calcularon
para cada combinación y se representaron en un gráfico usando la
representación en forma de isobolograma (Berenbaum, M.C. (1985)
The Expected Effect of a Combination of Agents: the General
Solution. J. Theor. Biol. 114, 413-431). Para
evaluar la significación estadística del sinergismo o el
antagonismo, se usó un test t para muestras no apareadas para
comparar cada suma de valores de FIC50 apareados con el valor
teórico 1. Los valores de P menores de 0,05 se consideraron
estadísticamente significativos. La comparación de los valores de P
entre los experimentos se debe interpretar con mucha cautela, ya
que los experimentos emplearon distintos intervalos de
concentración en los ensayos (o intervalos utilizables para el
método del isobolograma). En algunos casos, no se pudo calcular la
CI_{50} para todas las concentraciones ensayadas, ya que la
respuesta se inhibió en más de un 50% en todas las dosis con
respecto al control.
\newpage
La Figura 1 muestra un solo isobolograma,
realizado combinando los datos de ambos experimentos, que muestra
un sinergismo estadísticamente significativo.
La CI_{50} de la PMEA se determinó frente a VHB
salvaje (WT) y frente a VHB resistente a lamivudina, expresados
transitoriamente en un sistema de cultivo celular como se describe
más abajo. Las células HepG2 se transfectaron transitoriamente con
un plásmido que contenía el genoma del VHB con la secuencia salvaje
o con las siguientes mutaciones de resistencia a lamivudina en el
gen de la transcriptasa inversa; M552I, M552V, L528M, L528MM552V.
Previamente, se había determinado que solamente las mutaciones
M552I y L528MM552V se observaban en pacientes infectados por VHB
que desarrollaban resistencia al tratamiento con lamivudina aunque
las mutaciones M552V y L528M individuales contribuían parcialmente
a la pérdida de la sensibilidad de la lamivudina frente a la
replicación de VHB in vitro (Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW,
Tipples GA, Walters KA, Tyrrel DLJ, Brown N for Lamivudine Clinical
Investigation Group, and Condreay LD. Identification and
characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to
lamivudine. HEPATOLOGY 1998; 27: 1670-1677). Las
células HepG2 se sembraron en placas de 96 pocillos de Costar a 6300
células por pocillo, en 150 \mul de medio para HepG2 (Dulbecco's
Modified Eagle Medium (DMEM), con un 10% de suero bovino fetal) y
se incubaron durante toda la noche a 37ºC. Para cada pocillo
transfectado, se incubaron 75 ng de ADN del plásmido y 0,5 \mul
de lipofectamina (Gibco) conjuntamente durante 30 minutos, a
temperatura ambiente, en 12,5 \mul de OptiMem (Gibco) antes de
añadir la mezcla de ADN/lipofectamina a las células. Cada pocillo
se lavó con 150 \mul de DMEM sin suplementos. La mezcla de
ADN/lipofectamina se añadió a cada pocillo en un volumen total de
150 \mul de medio OptiMem. Las células se incubaron con la
solución de ADN/lipofectamina durante 5 horas a 37ºC. Tras la
incubación, se añadieron 150 \mul de DMEM con un 20% de suero a
cada pocillo y las placas se incubaron durante toda la noche a
37ºC. El medio se repuso con 150 \mul de medio de HepG2 solamente
o medio que contenía PMEA.
Las células 2.2.15 se sembraron en placas de 96
pocillos de Costar a 2250 células por pocillo, en 150 \mul de
medio completo (medio RPMI con un 10% de suero bovino fetal) y se
incubaron durante toda la noche a 37ºC. El medio se repuso con 150
\mul de medio completo solamente o medio que contenía la
concentración deseada de PMEA.
Las células transfectadas, así como las células
2.2.15 productoras estables de VHB, se trataron con medio control
libre de medicamento o medio que contenía PMEA un día sí y otro no
(día 1, 3 y 5). Las concentraciones finales de PMEA que se usaron
para el tratamiento de las células fueron 25, 5, 1, 0,2, 0,04 \muM
(para los cultivos transfectados con el plásmido WT y las células
2.2.15 control) o 125, 25, 5, 1, 0,2 \muM (para todos los
cultivos transfectados con el plásmido mutante).
Los niveles de ADN del VHB se cuantificaron a
partir de medio recogido de las células en el día 7 usando los
procedimientos descritos en Jansen RW, Johnson LC, Averett DR.
High-Capacity in vitro assessment of
anti-hepatitis B virus compound selectivity by a
virion-specific polymerase chain reaction assay.
Antimicrob Agents Chem 1993; 37 (3): 441-447. Se
dan más detalles en el Ejemplo 8.
La citotoxicidad debida al tratamiento
medicamentoso se determinó usando el método de tinción del ADN con
bisbenzimida (H33342 3HCl 4H_{2}O; Calbiochem Company, La Jolla
CA). Tras recoger el medio, las células se fijaron con etanol al
70%, durante 30 minutos. Las células se lavaron una vez con medio
sin suero y se incubaron con la solución para la tinción del ADN
con bisbenzimida (H33342 3HCl 4H_{2}O; Calbiochem Company, La
Jolla CA) a 33 \mug/ml durante 1 hora a 37ºC en medio libre de
suero. Los valores de fluorescencia se determinaron con un lector
de fluorescencia para placas Millipore Cytofluor 2350 (excitación,
355 nm; emisión 460 nm; unidades arbitrarias). Los valores de la
CC_{50} de cada compuesto (concentración de compuesto que es
tóxica para el 50% de las células) se determinaron a partir de la
toxicidad, en porcentaje, de cada concentración de compuesto
comparado con células sin tratar (sin medicamento) usando el
procedimiento descrito más abajo.
Las curvas de concentración respuesta generadas a
partir de cada construcción en el experimento de transfección
transitoria se ajustaron a la ecuación de Hill (y = Vmax *
(1-(x^n/k^n + x^n))) por regresión no lineal para estimar la
CI_{50} (concentración de medicamento que inhibe la producción de
ADN del VHB en un 50%, comparado con cultivos paralelos libres de
medicamento) y la CC_{50} de la PMEA. La CI_{50} calculada para
cada construcción se muestra, con intervalos de confianza del 95%,
para las medias geométricas y para n replicados. El programa JMP
(SAS, Cary NC) se usó para realizar una evaluación de los datos,
por medio del test de la T de Student, para determinar diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento. La
CI_{50} de la PMEA obtenida frente al VHB WT producido por las
células 2.2.15 (0,43 \muM) también se podía comparar con el valor
de la CI_{50} (0,7 \muM) usando la misma línea celular.
(Heijtink RA, De Wilde GA, Kruining J, Berk L, Balzarini , De
Clercq E, Holy A, Schalam SW. Inhibitory Effect of
9-(phosphonylmethoxyethyl)adenina (PMEA) on Human and Duck
Hepatitis B Virus Infection. Antiviral Research 1993; 21 (2):
141-153).
Para células HepG2, la CI_{50} citotóxica para
la PMPA fue mayor de 125 \muM, la CI_{50} citotóxica para la
PMEA varió entre 25 y 40 \muM.
Claims (17)
1. Una combinación que comprende
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo de
40:1 a 1:1 en peso.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la relación está en el intervalo de 25:1
a 15:1 en peso de principios activos.
3. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 para su uso en medicina.
4. Una formulación farmacéutica que comprende una
combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 asociada a uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables
para la misma.
5. Una formulación farmacéutica para su uso en el
tratamiento del VHB que comprende
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico seleccionado de entre
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo de
40:1 a 1:1 en peso.
6. Una formulación de acuerdo con las
reivindicaciones 4 ó 5 en forma de dosis unitaria.
7. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 6 adecuada para su administración
oral.
8. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 7 que comprende entre 25 y 150 mg de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y entre 5 y 60 mg de
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etil]adenina.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 8 que comprende 100 mg de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y 10 mg de
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etil]adenina.
10. Uso de una combinación que comprende
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo
agente terapéutico seleccionado de entre
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y el segundo agente terapéutico están presentes en el intervalo de
40:1 a 1:1 en peso, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección por VHB.
11. Uso según la reivindicación 10 en el que la
combinación es según la reivindicación 1 ó 2.
12. Uso según la reivindicación 10 u 11 para el
tratamiento de una infección por VHB resistente a inhibidores
nucleósidos y/o no nucleósidos de la replicación del virus de la
hepatitis B.
13. Uso de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para su administración simultánea o
bien secuencial junto con
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que la
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
y la (9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o
la
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
están presentes en el intervalo de 40:1 a 1:1 en peso, para el
tratamiento de una infección por VHB.
14. Uso de
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para su administración simultánea o
bien secuencial junto con
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que la
(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina o la
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
y la
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
están presentes en el intervalo de 1:40 a 1:1 en peso, para el
tratamiento de una infección por VHB.
15. Un producto que comprende
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma como una
preparación para su uso simultáneo, por separado o secuencial junto
con
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una
relación de 40:1 a 1:1 en peso en el tratamiento de una infección
por VHB.
16. Un producto que comprende
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma como una
preparación para su uso simultáneo, por separado o secuencial junto
con
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una
relación de 1:40 a 1:1 en peso en el tratamiento de una infección
por VHB.
17. Un producto que comprende
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-2-pirimidinona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
bis(pivaloiloximetil)(9-(R)-2-(fosfonometoxi)etiladenina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una
relación de 40:1 a 1:1 en peso como una preparación combinada para
su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de
una infección por VHB.
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