ES2223698T3 - (co)polimeros de (met) acrilicos de hidroxialquilo, procedimiento para su obtencion, asi como su empleo en formas de administracion farmaceuticas. - Google Patents

(co)polimeros de (met) acrilicos de hidroxialquilo, procedimiento para su obtencion, asi como su empleo en formas de administracion farmaceuticas.

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ES2223698T3 ES01123521T ES01123521T ES2223698T3 ES 2223698 T3 ES2223698 T3 ES 2223698T3 ES 01123521 T ES01123521 T ES 01123521T ES 01123521 T ES01123521 T ES 01123521T ES 2223698 T3 ES2223698 T3 ES 2223698T3
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Abstract

Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales de a) un 80 a un 20 % en peso de (met) acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B) con R1 = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 = H, CH3 R3 = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono o mezclas de los mismos, en presencia de b) un 20 a un 80 % en peso de alcohol polivinílico (PVA) y c) en caso dado un 0 a un 20 % en peso de otros compuestos polimerizables (C).

Description

(Co)polímeros de (met)acrilatos de hidroxialquilo, procedimientos para su obtención, así como su empleo en formas de administración farmacéuticas.
La presente invención se refiere a copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua de (met)acrilatos de hidroxialquilo, a procedimientos para su obtención, así como a su empleo como agente de revestimiento, agente aglutinante y/o agente auxiliar filmógeno en formas de administración farmacéuticas.
Las formas de administración farmacéuticas sólidas, como comprimidos, cápsulas, aglomerados en bolas, granulados, cristales, etc., se revisten por muy diversos motivos, es decir, se dotan de un revestimiento peliculado. A modo de ejemplo, se puede enmascarar un mal olor o sabor, así como mejorar la aptitud para ingestión. La estabilidad de producto activo se puede aumentar mediante el revestimiento, llegando menos vapor de agua y oxígeno al interior del comprimido. Las formas de administración tienen mejor aspecto, y se pueden diferenciar mejor mediante la incorporación de colorantes. Además se puede ajustar en especial la velocidad de liberación de producto activo a través del revestimiento peliculado.
Generalmente se diferencia entre formas de liberación instantánea y formas de liberación retardada, o bien lenta.
En el caso de formas de liberación instantánea no se debe influir sobre la descomposición del comprimido y la liberación del producto activo a partir de la forma de administración mediante el revestimiento en tanto sea posible, por lo tanto el revestimiento peliculado se debe disolver rápidamente en el jugo gástrico. Además, éste debe disponer de buenas propiedades filmógenas. La resistencia a la tracción y el alargamiento de rotura deberán ser elevados para que el revestimiento peliculado soporte acciones mecánicas, como se presentan en la elaboración farmacéutica -en especial la confección-, y también durante el envío, o bien el almacenaje.
Un producto empleado frecuentemente para el revestimiento de comprimidos de liberación instantánea es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La hidroxipropilmetilcelulosa presenta un aumento agudo de la viscosidad en disolución acuosa con concentración creciente. También hidroxipropilcelulosa (HPC) muestra un comportamiento similar. Ya que la disolución filmógena se debe pulverizar finamente en el revestimiento de comprimidos, y las gotitas formadas humedecen convenientemente la superficie de los comprimidos, y también se deben dispersar convenientemente, la viscosidad no debe sobrepasar un cierto límite (150 y 250 mPas), que es dependiente del tipo de tobera de pulverizado y de aparato. Por consiguiente, en el caso de HPMC se pueden emplear sólo concentraciones de filmógenos relativamente reducidas.
Como recomendación para la concentración de Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu), en la literatura se indica un 5 a un 7% en peso (Pharmaceutical Coating Technology, editado por Graham Cole, Taylor y Francis Ltd. 1995 y hojas informativas técnicas del fabricante). Esta concentración de pulverizado reducida ocasiona un tiempo de elaboración relativamente largo, y con ello costes elevados.
Además, la hidroxipropilmetilcelulosa presenta otros inconvenientes, entre otras cosas en el comportamiento de humectado, en la adhesividad sobre la superficie de comprimidos, en el poder enlazante de pigmentos, en las propiedades mecánicas de la película, en la higroscopicidad, así como en la permeabilidad de vapor de agua y oxígeno, en la velocidad de disolución en la diferencia de tiempo de descomposición entre comprimido peliculado y núcleo.
La baja elasticidad de las películas de hidroxipropilmetilcelulosa conduce frecuentemente a que los comprimidos peliculados se rompan en el caso de almacenaje húmedo, debido al hinchamiento del núcleo. Tampoco el empleo de plastificantes da por resultado mejoras de este problemas dignas de mención. Este puede conducir más bien a películas pegajosas, y a modificaciones de las propiedades de comprimido debidas a migración.
Los agentes aglutinantes se emplean en formas de administración farmacéuticas para aumentar la elaborabilidad y la resistencia mecánica. Habitualmente se emplean en comprimidos, granulados y aglomerados en bolas, y conducen a fluidez mejorada, resistencia a la rotura más elevada y friabilidad más reducida.
Los agentes aglutinantes empleados actualmente, como maltodextrina o polivinilpirrolidona, conducen frecuentemente a resistencias a la rotura y friabilidades insatisfactorias. Otros agentes aglutinantes, como cola de almidón e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se pueden emplear sólo en baja concentración debido a su viscosidad elevada.
Además se emplean substancias auxiliares filmógenas en disoluciones y sprays, que se aplican sobre la piel o mucosa, o también se pueden alimentar al cuerpo de manera sistémica. Son ejemplos a tal efecto preparados para el tratamiento de heridas, vendajes en spray, y también preparados para la aplicación sobre piel, o bien mucosa intacta. En este caso se protege la piel mediante una película, y los productos activos pueden penetrar, o bien a través de la piel.
En el caso de sistemas terapéuticos transdérmicos y en el caso de esparadrapos, al igual que en las formas de administración citadas anteriormente, es necesaria una flexibilidad elevada, que no presentan los productos disponibles actualmente. El empleo de posibles plastificantes para la consecución de la flexibilidad necesaria no es deseable por motivos toxicológicos y farmacológicos.
En la GB 1 278 813 se describen polímeros en emulsión de acrilato, que se distinguen por una resistencia al agua elevada frente a dispersiones de jabón convencionales, lo que los hace inservibles para el empleo en comprimidos de liberación instantánea.
La DE 31 11 602 describe polímeros en emulsión estabilizados mediante alcohol polivinílico, que están constituidos al menos en un 60% en peso por unidades de (met)acrilato y/o estireno. Estos se emplean como agentes aglutinantes para pinturas en dispersión y pegamentos.
En la DE-A 196 29 948 se dan a conocer dispersiones en las que está contenida forzosamente en estireno, y que se emplean como substancias de empleo en materiales de construcción.
La presente invención tomaba como base la tarea de poner a disposición polímeros hidrosolubles o dispersables en agua como agentes de revestimiento, agentes aglutinantes y/o substancias auxiliares filmógenas en formas de administración y farmacéuticas, en especial para formas de liberación instantánea, que no presentaran los inconvenientes citados anteriormente.
Según la invención, se solucionó el problema mediante copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua, que son obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales, preferentemente polimerización en emulsión de
a)
un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
1
con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} = H, CH_{3}
R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los mismos,
en presencia de
b)
un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
c)
en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C).
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de copolímeros mediante polimerización iniciada a través de radicales, preferentemente polimerización en emulsión, en un disolvente acuoso o no acuoso, pero miscible con agua o en disolventes mixtos no acuosos/acuosos. Es preferente la obtención en agua como disolvente, o bien dispersante.
Los disolventes no acuosos apropiados son, a modo de ejemplo, alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, así como glicoles, como etilenglicol y glicerina.
Como (met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono se emplean preferentemente metacrilato de hidroximetilo, metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxibutilo, metacrilato de hidroxipentilo, de modo especialmente preferente metacrilato de hidroxietilo. Como compuestos de la fórmula (A) se emplean preferentemente (met)acrilatos de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, en especial metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo, o mezclas de los mismos. Como compuestos de la fórmula B se emplean ésteres vinílico son 3 a 24 átomos de carbono, en especial acetato de vinilo. Los compuestos de la fórmula A son preferentes frente a compuestos de la fórmula (B).
Como compuestos (C) entran en consideración preferentemente: ácido acrílico y metacrílico. Otros compuestos (C) son ácido crotónico, maleinato de monoalquilo con 1 a 8 átomos de carbono, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itacónico, (met)acrilonitrilo, dicarboxilatos de dialquilo con 1 a 22 átomos de carbono con insaturación etilénica, preferentemente maleinato de butilo, ácidos sulfónicos con insaturación etilénica o derivados de ácidos sulfónicos, como ácido vinilsulfónico o sus sales alcalinas. Amidas de ácido N-vinilcarboxílico acíclicas y N-vinillactamas, como vinilpirrolidona.
También pueden estar contenidos compuestos copolimerizables con insaturación polietilénica, que actúan como reticulantes, preferentemente a partir del grupo divinilbenceno, ftalato de dialilo, diacrilato de butanodiol, dimetacrilato de butanodiol. Otros monómeros reticulantes apropiados se citan, por ejemplo, en la DE 197 12 247 A1, página 5. No obstante, la fracción de compuestos (C) asciende preferentemente a un 0% en peso.
Una forma preferente de ejecución de la invención son copolímeros hidrosolubles dispersables en agua, que son obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales, preferentemente polimerización en emulsión de
a)
un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
2
con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} = H, CH_{3}
R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los mismos,
en presencia de
b)
un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
c)
en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C), siendo la fracción en % en peso de (met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono al menos igual, preferentemente doble, en especial triple que la fracción en % en peso de compuestos de la fórmula (A) o (B).
Como alcoholes polivinílicos (PVA) entran en consideración preferentemente PVA, de modo preferente parcialmente saponificados, pero también completamente saponificados, hidrosolubles (en frío), con pesos moleculares entre aproximadamente 2.000 y aproximadamente 250.000, en especial aproximadamente 10.000 a 100.000, como se obtienen mediante alcoholisis o hidrólisis de ésteres polivinílicos, preferentemente de acetatos de polivinilo. Son preferentes PVA con un grado de saponificado de un 65 a un 99%, de modo especialmente preferente de un 80 a un 90%.
La polimerización tiene lugar preferentemente en presencia de un 20 a un 80% en peso, preferentemente de un 20 a un 60% en peso, en especial de un 30 a un 55% en peso de alcohol polivinílico. El "resto" para dar un 100% en peso corresponde respectivamente a los compuestos (met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, A y/o B, o bien (C).
Si además de (met)acrilatos de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono se emplea uno o varios compuestos de la fórmula A o B, la fracción en % en peso de (met) acrilatos de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono es al menos igual, preferentemente al menos doble, en especial preferentemente al menos triple que la fracción en % en peso de compuestos de la fórmula (A) o (B).
Para la obtención de polímeros se pueden polimerizar los monómeros de la fórmula A y/o B y/o C, en presencia de PVA, tanto con ayuda de iniciadores que forman radicales, como también acción de radiación rica en energía, por la cual se debe entender también la acción de electrones de alta energía.
La polimerización en emulsión se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 60 a 100ºC.
Para la iniciación de la polimerización en emulsión se emplean iniciadores a través de radicales. Las cantidades empleadas de iniciador, o bien mezclas de iniciadores, referidas al monómero empleado, se sitúan entre un 0,01 y un 10% en peso, preferentemente entre un 0,3 y un 5% en peso.
Según tipo de disolvente empleado son apropiados peróxidos tanto orgánicos, como también inorgánicos, o iniciadores azoicos, como azo-bis-isobutironitrilo, dihidrocloruro de azo-bis-(2-amidopropano) o 2,2'-azo-bis-(2-metil-butironitrilo).
Los iniciadores peroxídicos son, a modo de ejemplo, peróxido de dibenzoilo, peróxido de diacetilo, peróxido de succinilo, perpivalato de terc-butilo, 2-etilhexanoato de terc-butilo, permaleinato de terc-butilo, bis-(terc-butil-peroxi)-ciclohexano, carbonato de terc-butilperoxi-isopropilo, peracetato de terc-butilo, 2,2-bis-(terc-butilperoxi)-butano, peróxido de dicumilo, peróxido de di-terc-amilo, peróxido de di-terc-butilo, hidroperóxido de p-mentano, hidroperóxido de pinano, hidroperóxido de cumol, hidroperóxido de terc-butilo, peróxido de hidrógeno, así como mezclas de los citados iniciadores. Los citados iniciadores se pueden emplear también en combinación con componentes redox, como ácido ascórbico.
Es especialmente apropiado como iniciador persulfato alcalino o amónico.
La polimerización en emulsión a través de radicales tienen lugar preferentemente en agua bajo empleo concomitante de alcohol polivinílico, en presencia de iniciadores de polimerización que forman radicales, en caso dado emulsionantes, en caso dado otros coloides de protección, en caso dado reguladores de peso molecular, en caso dado sistemas tampón, y en caso dado subsiguiente ajuste de pH por medio de bases o ácidos. Los copolímeros se obtienen como dispersiones acuosas o disoluciones acuosas con una viscosidad menor que 500 mPas, preferentemente menos que 250 mPas, de modo especialmente preferente menor que 150 mPas, o como polvos dispersables en agua o hidrosolubles tras eliminación de la fracción de agua.
Los coloides de protección apropiados, además de PVA, son derivados de celulosa hidrosolubles, preferentemente del grupo hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, o (co) polímeros hidrosolubles de compuestos de N-vinilamida o compuestos de N-vinillactama, preferentemente polivinilpirrolidona (PVP) o polímeros hidrosolubles, óxidos de polialquileno copolímeros o copolímeros en bloques preferentemente óxido de etileno y/o de óxido de propileno.
Como reguladores de peso molecular son apropiados compuestos de sulfuro de hidrógeno, como alquilmercaptanos, por ejemplo n-dodecilmercaptano, terc-dodecilmercaptano, ácido tioglicólico y sus ésteres, mercaptoalcanoles, como mercaptoetanol. Otros regulados apropiados se citan, por ejemplo, en la DE 197 12 247 A1, página 4. La cantidad necesaria de regulador de peso molecular se sitúa en el intervalo de un 0 a un 5% en peso, referido a la cantidad de (co) monómeros a polimerizar, en especial un 0,05 a un 2% en peso, de modo especialmente preferente un 0,1 a un 1,5% en peso.
Como emulsionantes se emplean, a modo de ejemplo, agentes tensioactivos iónicos o no iónicos, cuyo valor HLB se sitúa habitualmente en el intervalo de 3 a 13. Para la definición del valor HLB se remite a la publicación de W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., tomo 5, 249 (1954).
El tipo de emulsionante y el modo de adición de emulsionante influyen sobre la polimerización: en este caso se han observado de diferencias respecto al tamaño de partícula, distribución de tamaños de partícula, estabilidad de la dispersión de copolímeros, así como la medida de reacciones de injerto, a modo de ejemplo dependiendo de que el emulsionante se disponga o se añada con dosificación durante la copolimerización. Los emulsionantes aniónicos preferentes en la obtención de copolímeros en emulsión aniónicos son, a modo de ejemplo, sulfatos de alquilo tensioactivos, sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilarilo, sulfonatos de alquilarilo, sales alcalinas y/o amónicas de éter sulfatos de alquil- o bien alquilarilmono- o -poliglicoléter. Los emulsionantes no ionógenos preferentes son, a modo de ejemplo, alcoholes grasos etoxilados o alquilfenoles oxetilados. Según la invención se emplea de modo especialmente preferente laurilsulfato sódico, también en combinación Polysorbat 80.
La cantidad de agentes tensioactivos, referida al polímero, asciende a un 0,05 hasta un 10% en peso, preferentemente un 0,1 a un 5% en peso.
En el caso de polimerización en emulsión puede ser de significado decisivo si el monómero se añade por sí sólo, o como emulsión acuosa. La emulsión acuosa de monómeros contienen generalmente agua, emulsionantes aniónicos y/o no iónicos y/o coloides de protección, como alcohol polivinílico y en caso dado otros coloides de protección, así como, en caso dado, reguladores. El monómero, o bien una mezcla de monómeros o la emulsión que contienen monómero(s) se disponen junto con el iniciador, que se presenta generalmente en disolución en un reactor de agitación en la temperatura de polimerización (proceso discontinuo), o se añade con dosificación, en caso dado continuamente, o en varias etapas sucesivas, al reactor de polimerización (procedimiento de alimentación). En el procedimiento de alimentación es habitual que el reactor, antes del comienzo de la verdadera polimerización, se cargue, además de con agua (para posibilitar una agitación del reactor), ya con cantidades parciales rara vez con la cantidad total prevista para la polimerización, de substancias de empleo, como emulsionantes, coloides de protección, monómeros, reguladores, etc., o cantidades parciales de alimentaciones (en general alimentación de monómeros o emulsión, así como alimentación de iniciador).
Además se debe considerar que, en el caso de los comonómeros empleados respectivamente, debe ser posible en principio, y también se efectúa de hecho, una copolimerización entre sí. En el caso más sencillo, esto se puede estimar con ayuda de parámetros de copolimerización, o bien de los valores Q y e (véase, a modo de ejemplo, B. Brandrup, Immergut, Polymer Handbook, 2^{nd} od. (1975), John Wiley & Sons, New York).
En caso dado, de este modo se puede hacer viable una copolimerización bajo cierta circunstancia, disponiéndose uno o varios componentes monómeros, y añadiéndose con dosificación el monómero restante, o bien la mezcla de monómeros restante, sólo en el transcurso de la polimerización.
El contenido en productos sólidos de las dispersiones, o bien disoluciones de polímeros acuosas obtenidas, asciende generalmente a un 10 hasta un 70% en peso, preferentemente un 20 a un 60% en peso, de modo especialmente preferente un 25 a un 40% en peso.
Las dispersiones de polímeros o disoluciones se pueden transformar en forma de polvo mediante diversos procedimientos de secado, como por ejemplo secado por pulverizado, secado por spray fluidizado, secado por laminado o liofilizado. Mediante la viscosidad de las disoluciones, o bien dispersiones de polímeros, ventajosamente reducida, se emplea preferentemente el secado por pulverizado como procedimiento de secado. A partir del polvo seco de polímero obtenido de este modo, mediante redispersión en agua se puede obtener de nuevo una dispersión, o bien disolución acuosa. La transformación en forma de polvo tiene la ventaja de una mayor aptitud al almacenaje, una posibilidad de transporte más sencilla, así como una tendencia más reducida al ataque por gérmenes.
Los copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según la invención son extraordinariamente apropiados como filmógenos dispersables, agentes aglutinantes, agentes auxiliares de humectado y/o rectificadores de solubilidad para formas de administración farmacéuticas.
Debido a la flexibilidad y a la baja viscosidad, por regla general no son necesarios plastificantes adicionales.
Por lo tanto, también son objeto de la invención formas de administración farmacéuticas que contienen al menos un polímero hidrosoluble o dispersable en agua según la invención como agente de revestimiento, agente aglutinante y/o substancia auxiliar filmógena.
En el caso de las formas de administración revestidas se trata preferentemente, entre otros, de comprimidos peliculados, microcomprimidos peliculados, grageas, pastillas revestidas, cápsulas, cristales o granulados o aglomerados en bolas.
En el caso de las formas de administración que contienen agentes aglutinantes se trata preferentemente, entre otros, de comprimidos, microcomprimidos, núcleos, granulados o aglomerados en bolas.
Además, se pueden emplear los polímeros según la invención para la obtención de disoluciones y sprays, que forman una película sobre piel o mucosa. Debido a la enorme dilatabilidad y adhesividad las películas se adhieren altamente sobre la piel o mucosa. La frecuencia de aplicación se puede reducir de este modo, y la comodidad al uso es elevada. Son ejemplos a tal efecto apósitos en spray para heridas, sprays de desinfección, disoluciones con micoestáticos, sprays o disoluciones bucales con antibióticos, etc. Debido a la flexibilidad, también es ventajoso el empleo en sistemas terapéuticos transdérmicos.
Los copolímeros empleados según la invención humedecen fácilmente superficies lipófilas, y poseen extraordinarias propiedades de coloide de protección. Incorporados en suspensiones y emulsiones, se añaden a las partículas de la fase dispersa, y estabilizan la misma. Por lo tanto, se pueden emplear como agentes auxiliares de humectado y estabilizadores en sistemas dispersos.
Mediante interacción con productos farmacéutico hidrosolubles, estos mejoran su solubilidad y velocidad de disolución, mediante lo cual se mejoran reabsorbibilidad y biodisponibilidad de productos farmacéutico. Esta acción ventajosa se muestra, a modo de ejemplo, en las formas de administración en las que el producto activo se presenta en forma no disuelta, como por ejemplo comprimidos, granulados, suspensiones, etc.
En caso dado, los polímeros empleados según la invención se pueden emplear también en combinación con otras substancias auxiliares, junto con productos activos, para dar fusiones de polímero-producto activo, que se extrusionan para dar productos farmacéutico y se calandran, o bien se descomponen tras la extrusión para dar granulados o polvos, y se elaboran sólo a continuación para dar formas farmacéuticas, a modo de ejemplo se prensan para dar comprimidos. En este caso, los copolímeros introducen las propiedades indicadas anteriormente en la forma de administración.
En diversas formas de administración farmacéuticas, los polímeros según la invención pueden cumplir extraordinariamente las siguientes funciones:
substancia auxiliar dispersante, substancia auxiliar de suspensión, agente humectante, solubilizador para productos farmacéuticos poco solubles, emulsionantes, inhibidor de cristalización, substancia auxiliar antiaglomerado, coloide de protección, agente auxiliar de dispersión, regulador de viscosidad, substancia auxiliar para la obtención de disoluciones sólidas con productos farmacéuticos, substancia auxiliar para el ajuste de la liberación de producto activo.
En el caso de empleo para la obtención de supositorios y glóbulos vaginales, los polímeros garantizan por una parte flexibilidad de la forma de administración, y fomentan por otra parte la descomposición y la disolución de producto activo, y revisten la mucosa con una película que contiene producto activo, que intensifica la reabsorción. Como muestra la comparación de viscosidades de los polímeros según la invención (ejemplo 1, viscosidad de 77 mPas) con correspondientes disoluciones de hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 606) (ejemplo 1, viscosidad 2.000 mPas), los polímeros según la invención presentan una viscosidad sensiblemente más reducida.
A través de las viscosidades reducidas de las disoluciones de polímeros, en el revestimiento de comprimidos, al igual que en el caso de aplicaciones de agentes aglutinantes, se pueden emplear preparados polímeros concentrados, mediante lo cual se pueden configurar los procedimientos en forma sensiblemente más económica y rápida.
La disolución, o redispersión de los polímeros pulverulentos en forma de granulados para dar dispersiones, o bien disoluciones acuosas, se efectúa sensiblemente de manera más rápida que en el caso de otros filmógenos o agentes aglutinantes, ya que los polímeros según la invención se humedecen convenientemente con agua, se aglomeran menos, y presentan una velocidad de disolución muy elevada.
Los comprimidos solubles en jugos gástricos, que se revistieron con los polímeros, muestran un tiempo de descomposición prolongado sólo de manera insignificante frente al núcleo, es decir, el revestimiento peliculado se disuelve muy rápidamente en el jugo gástrico sintético.
Además, mediante el empleo de polímeros según la invención se aumenta en medida mucho mayor la resistencia mecánica de comprimidos en comparación con hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos se hinchan en diferente medida en dependencia de los productos auxiliares y activos empleados, del tiempo de almacenaje y de las condiciones de almacenaje, como temperatura y humedad. Un revestimiento peliculado rígido sufre roturas en el hinchamiento del núcleo. Por lo tanto, la elasticidad de filmógenos en una multitud importante. Los copolímeros según la invención poseen una flexibilidad y elasticidad marcadamente elevadas. De este modo, el alargamiento de rotura puede ascender hasta un 300%. Por lo tanto, no es de esperar una formación de grietas tampoco en el caso de un fuerte hinchamiento del núcleo.
Los polímeros se pueden aplicar en forma pura, o bien junto con las substancias auxiliares habituales, sobre el núcleo que contiene producto activo. Las substancias auxiliares habituales son, por ejemplo, pigmentos colorantes para el teñido, pigmentos blancos como dióxido de titanio, para el aumento del poder cubriente, talco y dióxido de silicio, como agentes antiadhesivos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo como plastificantes, y diversas substancias tensioactivas, como laurilsulfato sódico, Polysorbat 80, Pluronics y Cremophore, para la mejora del comportamiento de humectado. Las substancias citadas a modo de ejemplo no constituyen una limitación. Se pueden emplear todos los aditivos apropiados, como es sabido, para revestimientos peliculados solubles jugos gástricos.
Además es posible combinar los polímeros empleados según la invención con otros filmógenos, o bien polímeros, en proporción 1:9 a 9:1.
A tal efecto se pueden emplear, a modo de ejemplo, los siguientes polímeros:
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa hidrosolubles, como hdiroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolímeros de acrilato y metacrilato, alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles, polímeros en bloques de óxido de etileno-óxido de polipropileno.
Como procedimiento de revestimiento se pueden aplicar los procedimientos de uso común, como el revestimiento en el lecho fluidizado o en el revestidor de tambor horizontal, el procedimiento de cuchilla de inmersión y el procedimiento de revestimiento en caldera. Además de la aplicación sobre comprimidos, los polímeros según la invención se pueden emplear también para el revestimiento de otros preparados farmacéuticos, como granulados, comprimidos, cristales o cápsulas. Los nuevos agentes de revestimiento se aplican habitualmente en un grosor de 5 a 200 \mum, preferentemente 10 a 100 \mum.
En el caso de empleo como agentes aglutinantes, según procedimiento de elaboración se diferencia entre agentes aglutinantes en húmedo y en seco. Estos últimos se emplean, entre otros, en el tableteado directo y en el granulado en seco, o bien compactado. En este caso se mezcla el agente aglutinante con el producto activo, y en caso dado otras substancias auxiliares, y a continuación se tabletea directamente o se granula, o bien se compacta.
En contrapartida, en el caso de granulado en húmedo se humedece la mezcla de productos activos-substancias auxiliares con una disolución de agente aglutinante en agua, o un disolvente orgánico, se añade la masa húmeda a través de un tamiz, y a continuación se seca. En este caso se pueden desarrollar humectado y secado también paralelamente, como por ejemplo en el granulado en lecho fluidizado. Para una elaboración óptima, el agente aglutinante debe ser poco viscoso en disolución, ya que disoluciones viscosas conducen a granulados inhomogéneos.
Un agente aglutinante debe conducir a granulados, o bien comprimidos uniformes, duros, estables a la abrasión. En especial en el caso de comprimidos, corresponde un significado especial a la resistencia a la rotura, ya que muchos productos activos se pueden prensar con dificultad, y proporcionan, por consiguiente, comprimidos con estabilidad mecánica insuficiente.
Además, el agente aglutinante influirá desfavorablemente, de modo no digno de mención, sobre la descomposición de formas farmacéuticas, así como la velocidad del liberación de productos activos.
Los agentes aglutinantes más comunes son, a modo de ejemplo, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo-vinilpirrolidona, gelatinas, engrudos de almidón, maltodextrinas, derivados de celulosa hidroxialquilados, o bien carboxialquilados o bien carboxialquilados, como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, así como tipos de goma naturales, como por ejemplo goma arábiga, peptina o alginato.
Muchos de estos agentes aglutinantes presentan una viscosidad elevada en disolución, y son difícilmente elaborables. Mediante la viscosidad elevada se humedecen difícilmente y de forma poco uniforme las partículas de polvo a granular, de modo que resulta una resistencia de granulado demasiado reducida, y una distribución de tamaños de grano desfavorable.
Además, muchos agentes aglutinantes son higroscópicos, y se hinchan en el caso de absorción de agua. De este modo se pueden modificar dramáticamente las propiedades de granulados y comprimidos.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que los polímeros según la invención disponen de acciones de agentes aglutinantes extraordinarias, y además no influyen de manera digna de mención sobre la descomposición en intervalos de concentración de un 0,5 a un 20% en peso, preferentemente un 1 a un 10% en peso de la cantidad total de la formulación. Debido al comportamiento de humectado los copolímeros, se puede mejorar además la liberación de productos activos poco solubles.
Con los copolímeros como agentes aglutinantes se producen granulados, o bien comprimidos extraordinariamente estables desde el punto de vista mecánico y también estables durante los tiempos de almacenaje largos.
En los siguientes ejemplos se explica más detalladamente la obtención y el empleo de copolímeros según la invención, pero sin limitar la invención a los ejemplos de ejecución.
Ejemplo 1
Composición: 35% en peso de Mowiol 4-88 (alcohol polivinílico, firma Clariant),
55% en peso de metacrilato de hidroxietilo,
10% en peso de metacrilato de metilo.
Depósito: 230,0 g de agua VE (agua completamente desalinizada),
0,7 g de laurilsulfato sódico,
101,5 g de Mowiol® 4 - 88,
30 ml de alimentación 1.
Alimentación 1: 550,0 g de agua VE,
0,3 g de laurilsulfato sódico,
133,3 g de Mowiol® 4-88 como disolución acuosa al 30%,
220,0 g de metacrilato de hidroxietilo,
40,0 g de metacrilato de metilo.
Alimentación 2: 5,0 g de disolución de persulfato sódico, como disolución acuosa al 7%,
Alimentación 3: 30,0 g de disolución de persulfato sódico, como disolución acuosa al 7%,
55,0 g de agua VE.
Instalación: mecanismo de agitación piloto de 2 litros, baño de aceite, agitador de ancla, sistema de guía
de proceso para alimentaciones.
La instalación es barrida con nitrógeno.
Régimen
Se calienta el depósito a 80ºC de temperatura interna. Se añade con dosificación la alimentación 2 a aproximadamente 75ºC, y se polimeriza 15 minutos. Se añadió la alimentación 1 en un 1,5 horas, la alimentación 3 simultáneamente en 10 minutos. Una vez concluida la alimentación 1 se polimerizó de modo subsiguiente 3 horas más a 80ºC. A continuación se enfrió la carga y se filtró a través de 120 \mum.
\newpage
Contenido en producto sólido 28,9% en peso
Tamaño medio de partícula 325 nm
Coagulado 0,1 g
Viscosidad (al 20%) 77 mPas
Propiedades de película (54% de humedad relativa, 23ºC)
Alargamiento de rotura 43%
Resistencia a la rotura 45 N/mm^{2}
Comparación Pharmacoat® 606 (firma Shin-etsu)
Viscosidad (al 20%) 2000 mPas
Propiedades de película (54% de humedad relativa, 23ºC)
Alargamiento de rotura 17%
Resistencia a la rotura 58 N/mm^{2}
Ejemplo de aplicación
Obtención de comprimidos peliculados de propanolol-HCL (revestimiento soluble en el jugo gástrico)
Se pulverizó sobre núcleos de comprimido curvados de 9 mm con 40 mg de propanolol-HCl (firma Knoll AG), 195,0 mg de Ludipress® (firma BASF Aktiengesellschaft), 12,50 mg de Kollidon® VA 64 (firma BASF Aktiengesellschaft y 2,50 mg de estearato de magnesio en un revestidor de tambor horizontal (Accela-Cota 24'', firma Manesty), un revestimiento peliculado según la siguiente composición:
Polímero del ejemplo 1
alcohol polivinílico/metacrilato de hidroxietilo/metacrilato de metilo 12,0% en peso
Sicovit® rot (firma BASF Aktiengesellschaft) 1,5% en peso
Oxido de titanio BN 56 (firma Kronos) 3,0% en peso
Polvo de talco (firma Riedel de Haen) 4,5% en peso
Agua 79,0% en peso
Para la obtención de la dispersión de pulverizado se redispersión en agua bajo agitación el polímero desecado por pulverizado del ejemplo 1, se mezcló con Sicovit® rot, dióxido de titanio y talco, y a continuación se homogeneizó en un molino de disco de corindón. Se aplicaron 1090 g (incluido una carga de un 10% para pérdidas por pulverizado) sobre 5.000 g de núcleos a una temperatura de aire de admisión de 55ºC y una velocidad de pulverizado de 31 g/min, con una tobera de pulverizado de 1,0, mm de anchura, y una presión de pulverizado de 1,8 bar. Tras el pulverizado se secó de modo subsiguiente 5 minutos más a 55ºC.
Se obtuvo comprimidos peliculados lisos, brillantes, rojos con las siguientes propiedades:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Apariencia: \+ superficie muy lisa, grabado ya formado\cr 
Descomposición (jugo gástrico sintético): \+ 5 min. 13 s.\cr 
Diferencia de tiempo de descomposición (comprimido
peliculado-núcleo): \+ 55 s.\cr  Resistencia a la
rotura: \+ 94 N\cr  Diferencia de resistencia a la rotura
(comprimido peliculado-núcleo): \+ 24
N.\cr}

Claims (9)

1. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua obtenibles mediante polimerización iniciada a través de radicales de
a)
un 80 a un 20% en peso de (met)acrilato de hidroxi alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, así como, en caso dado, uno o varios compuestos de la fórmula (A) o (B)
3
con R^{1} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} = H, CH_{3}
R^{3} = alquilo con 1 a 24 átomos de carbono
o mezclas de los mismos,
en presencia de
b)
un 20 a un 80% en peso de alcohol polivinílico (PVA) y
c)
en caso dado un 0 a un 20% en peso de otros compuestos polimerizables (C).
2. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según la reivindicación 1, caracterizados porque la polimerización iniciada a través de radicales es una polimerización en emulsión.
3. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque se emplea metacrilato de hidroxietilo como (met)acrilato de hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
4. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los compuestos de la fórmula (A), son seleccionados a partir del grupo metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de metilo, o mezclas de los mismos.
5. Copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los compuestos de la fórmula (B) son seleccionados a partir del grupo de ésteres vinílicos con 3 a 24 átomos de carbono.
6. Procedimiento para la obtención de copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 5, mediante polimerización iniciada a través de radicales en un disolvente acuoso o no acuoso pero miscible con agua, o en disolventes mixtos no acuosos/acuosos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la polimerización tiene lugar en presencia de un 30 a un 55% en peso de alcohol polivinílico.
8. Formas de administración farmacéuticas que contienen al menos un copolímero hidrosoluble o dispersable en agua según una de las reivindicaciones 1 a 5, como substancia de revestimiento, agente aglutinante y/o substancia auxiliar filmógena.
9. Empleo de copolímeros hidrosolubles o dispersables en agua según una de las reivindicaciones 1 a 5, como agente de revestimiento, aglutinante y/o substancia auxiliar filmógena en formas de administración farmacéuticas.
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