ES2223862T3 - Nuevos compuestos de la familia de las n-acilaminoamidas, composiciones que las comprenden y utilizaciones. - Google Patents

Nuevos compuestos de la familia de las n-acilaminoamidas, composiciones que las comprenden y utilizaciones.

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ES2223862T3 ES01936599T ES01936599T ES2223862T3 ES 2223862 T3 ES2223862 T3 ES 2223862T3 ES 01936599 T ES01936599 T ES 01936599T ES 01936599 T ES01936599 T ES 01936599T ES 2223862 T3 ES2223862 T3 ES 2223862T3
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Abstract

Compuesto de **Fórmula** en la cual: - el radical Y representa O o S, - el radical R1 representa: (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR¿; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)2; -SO2-OR; representando R y R¿, independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R¿ junto con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR-; -O-COR-; -SH; -SR-; -S-COR-;-NH2; -NHR-; -NH-COR-; -Hal (halógeno); -CN; -COOR-; -COR-; representando R- un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; (iii) un radical seleccionado entre los radicales -OR; -NH2; -NHR; -NRR¿; -NH-COR; -COOR; -COR; representando R y R¿, independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R¿ juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR-; -O-COR-; -SH; -SR-; -S-COR-; -NH2; -NHR-; -NH-COR-; -Hal (halógeno); -CN; -COOR-; -COR-; representando R- un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; - el radical R R2 representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; --SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR¿; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R¿, independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R¿ juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR-; -O-COR-; -SH; -SR-; -S-COR-; -NH2; -NHR-; -NH-COR-; -Hal (halógeno); -CN; -COOR-; -COR-; representando R- un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.

Description

Nuevos compuestos de la familia de las N-acilaminoamidas, composiciones que las comprenden y utilizaciones.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la familia de las N-acilamino-amidas, a su utilización particularmente en cosmética o en farmacia, y a las composiciones que las incluyen.
La piel humana está constituida por dos compartimientos a saber un compartimiento superficial, la epidermis y un compartimiento profundo, la dermis.
La epidermis humana natural está compuesta principalmente por tres tipos de células que son los queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos y las células de Langerhans. Cada uno de estos tipos celulares contribuye por sus funciones propias al papel esencial desempeñado en el organismo por la piel. La dermis proporciona a la epidermis un soporte sólido. Es igualmente su elemento nutritivo. Está principalmente constituida por fibroblastos y una matriz extracelular compuesta por si misma principalmente de colágeno, elastina y una sustancia, llamada sustancia fundamental, componentes sintetizados por el fibroblasto. Se encuentran en ella también leucocitos, mastocitos o también macrófagos de tejidos. Es atravesada igualmente por vasos sanguíneos y fibras nerviosas.
Se sabe que en un estrés cutáneo superficial, que puede particularmente ser de origen químico, físico o bacteriano, los queratinocitos de las capas superficiales de la epidermis liberan mediadores biológicos que poseen la capacidad de atraer algunas células infiltrantes de la piel, por si mismas responsables del mantenimiento de una irritación local transitoria. Entre los mediadores biológicos que pueden ser producidos por los queratinocitos así estresados, se citarán las quimioquinas que son citoquinas quimioatractivas responsables del agrupamiento de los leucocitos en los sitios inflamados, de los cuales la interleuquina 8 (IL-8) que es más particularmente responsable del agrupamiento de los neutrofilos. Estas células que infiltran las zonas irritadas o agredidas liberan entonces enzimas entre las cuales se puede citar la elastasa leucocitaria.
Particularmente bajo la acción de esta enzima, las fibras elásticas de sustento extracelular del tejido conjuntivo pueden ser degradadas, y producir así una disminución de la elasticidad de la piel. Es también por otro lado conocido que en sinergia con la catepsina G, la elastasa leucocitaria puede disocia la integridad de la epidermis ensanchando los espacios intercelulares interqueratinocitarios.
Así, a largo plazo, la suma de los micro-estrés cutáneos superficiales, generados por ejemplo por una exposición prolongada a los rayos UV o por agentes irritantes, puede producir una perdida más o menos acelerada de la elasticidad natural de la piel. La red formada por las fibras elásticas del tejido conjuntivo subyacente y de los espacios extracelulares pueden ser entonces progresivamente desestructurados. Con ello se produce un envejecimiento acelerado de la piel (piel arrugada y/o menos flexible) por la alteración de la red elástica dérmica, así como una acentuación de las arrugas (arrugas más profundas).
Por otro lado, se sabe que la solidez de la dermis está principalmente asegurada por las fibras de colágeno. Estas fibras están constituidas por fibrillas selladas las unas a las otras, formando así más de diez tipos de estructuras diferentes. La solidez de la dermis se debe en gran parte al enmarañamiento de las fibras del colágeno agrupadas las unas contra las otras en todos los sentidos. Las fibras del colágeno forman parte de la elasticidad y de la tonicidad de la piel y/o de las mucosas.
Las fibras de colágenos se renuevan constantemente pero esta renovación disminuye con la edad lo que produce un adelgazamiento de la dermis. Este adelgazamiento de la dermis se debe igualmente a causas patológicas como por ejemplo la hipersecreción de hormonas corticoides, algunas patologías o también carencias vitamínicas (caso de la vitamina C en el escorbuto). Está igualmente admitido que factores extrínsecos como las radiaciones ultravioleta, el tabaco o algunos tratamientos (Glucocorticoides, vitamina D y derivados por ejemplo) tienen igualmente un efecto sobre la piel y sobre su porcentaje de colágeno.
Aunque muy resistentes, las fibras de colágeno son sensibles a algunos enzimas llamados colagenasas. Una degradación de las fibras de colágeno produce la apariencia de piel blanda y arrugada que el ser humano, que prefiere la apariencia de una piel lisa y estirada, busca desde siempre combatir.
Por otro lado en la menopausia, los principales cambios que conciernen a la dermis son una disminución del porcentaje de colágeno y del espesor dérmico. Ello produce en la mujer menopáusica un adelgazamiento de la piel y/o de las mucosas. La mujer siente entonces una sensación de "piel seca" o de piel tirante y se observa una acentuación de las finas arrugas y pequeñas arrugas superficiales. La piel presenta un aspecto rugoso al tocarse. Por último la piel presenta una flexibilidad disminuida.
La presente invención tiene por objetivo proponer una solución a estos diferentes problemas, y particularmente proponer nuevos compuestos susceptibles de ser utilizados en cosmética o en farmacia para limitar el envejecimiento de la piel, ya sea cronobiológico o foto-inducido, y particularmente el envejecimiento generado por una disminución de la elasticidad de la piel y/o por una degradación del colágeno en la estructura de los tejidos.
Sin estar ligado por la presente explicación, se puede considerar que el hecho de aportar, a nivel de los queratinocitos capas superficiales de la piel, compuestos susceptibles de ralentizar la actividad de degradación de las fibras elásticas de los espacios intercelulares, puede permitir disminuir este fenómeno de envejecimiento acelerado de la piel, debido a los estrés cutáneos superficiales.
Algunos compuestos que pertenecen a la familia de las N-acilamino-amidas son conocidos en la técnica anterior. A título de ejemplo se puede citar el documento J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(18) páginas 6075-82) que describe un procedimiento de síntesis de los derivados siguientes:
- N-Acetilglicil-N-(bencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2-nitrobencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2,4-dimetiloxibencil)-DL-valilglicina ter-butil éster.
La presente invención tiene por consiguiente por objeto un compuesto de fórmula (I) tal como la definida a continuación, a excepción de los siguientes derivados:
- N-Acetilglicil-N-(bencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2-nitrobencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2,4-dimetiloxibencil)-DL-valilglicina ter-butil éster.
La invención tiene igualmente por objeto una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de este tipo de fórmula (I).
Otro objeto de la invención es la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o de una composición que lo comprende, para la preparación de un medicamento destinado a tratar, de forma preventiva o curativa, los signos del envejecimiento de la piel del cuerpo o de la cara, ya sea cronobiológico o foto-inducido, y particularmente el envejecimiento generado por una disminución de la elasticidad de la piel y/o una degradación del colágeno en la estructura de los tejidos.
Otro objeto de la invención es la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o de una composición que lo comprende, para la preparación de un medicamento destinado a tratar, de forma preventiva o curativa, las arrugas y/o pequeñas arrugas, la piel marchita, la falta de elasticidad y/o de tono de la piel, el adelgazamiento de la dermis, la degradación de las fibras de colágeno, la piel blanda, la piel adelgazada; las degradaciones internas de la piel como consecuencia de una exposición a las radiaciones ultravioleta.
Otro objeto de la invención es la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o de una composición que lo incluye, para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la actividad de las elastasas y/o para limitar y/o combatir la degradación de las fibras elásticas.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o de la cara, comprendido el cuero cabelludo, en el cual se aplica sobre la piel una composición cosmética tal como la definida a continuación.
En efecto se ha observado que los compuestos de fórmula (I) presentaban una actividad inhibidora de la actividad de las elastasas, y que podían por consiguiente ser utilizados para limitar y/o combatir la degradación de las fibras elásticas.
Sucede que pueden ser utilizados en o para la preparación de una composición, estando los compuestos o la composición destinados a tratar, de forma preventiva y/o curativa, los signos cutáneos del envejecimiento.
Por signos cutáneos del envejecimiento se entienden todas las modificaciones del aspecto exterior de la piel debidas al envejecimiento bien sea cronobiológico y/o foto-inducido, como por ejemplo las arrugas y pequeñas arrugas, la piel marchita, la falta de elasticidad y/o de tono de la piel, el adelgazamiento de la dermis y/o la degradación de las fibras de colágeno lo que produce la apariencia de piel blanda y arrugada; se entiende igualmente todas las modificaciones internas de la piel que no se traducen sistemáticamente por un aspecto exterior modificado, como por ejemplo todas las degradaciones internas de la piel, particularmente de las fibras de elastina, o fibras elásticas, como consecuencia de una exposición a las radiaciones ultravioleta.
Una ventaja de la presente invención reside en el hecho de que los compuestos de fórmula (I) pueden fácilmente ser preparados.
Los compuestos susceptibles de ser empleados en la presente invención responden pues a la fórmula (I) siguiente:
1
en la cual:
- el radical Y representa O o S,
- el radical R_{1} representa:
- (i) un átomo de hidrógeno;
- (ii) un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-(iii) un radical seleccionado entre los radicales -OR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -COOR; -COR;
representando R y R', independientemente el uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical R_{2} representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente el uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'', un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical R_{3} representa un radical seleccionado entre los de fórmula (II) o (III):
(II)-A-C_{6}H_{(5-y)}B_{y}
(III)-C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'}
en las cuales:
- y es un número entero comprendido entre 0 y 5 ambos inclusive, e y' es un número entero comprendido entre 1 y 5 ambos inclusive;
- A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos , idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, hasta perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR;
representando R y R', independientemente el uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR'';
representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- B representa al menos un grupo, idéntico o diferente, seleccionado entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Halógeno; -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; o representa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR;
representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'', un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical X representa un radical seleccionado entre -OH; -OR_{4}; -NH_{2}; -NHR_{4}; -NR_{4}R_{5}; -SR_{4}; -COOR_{4}; -COR_{4}; representando R_{4} y R_{5}, independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (Halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; pudiendo los indicados radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'', un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
pudiendo formar los indicados radicales R_{4} y R_{5} juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'', un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
a excepción de los derivados siguientes:
- N-Acetilglicil-N-(bencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2-nitrobencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2,4-dimetiloxibencil)-DL-valilglicina ter-butil éster.
Están igualmente comprendidos en esta definición, las sales de ácido mineral u orgánico de dichos compuestos, así como sus isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racémica.
Por radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, se entienden particularmente los radicales de tipo alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo.
El grupo C_{6}H_{5} presente en el radical R_{3} debe estar comprendido como un grupo cíclico aromático.
De preferencia, el radical Y representa el oxígeno.
De preferencia, el radical R_{1} representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y particularmente 1,2,3,4,5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente sustituido. Particularmente, los sustituyentes pueden ser seleccionados entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R_{1} representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido por un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2} representando R, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
De preferencia, el radical R_{2} representa un radial hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, particularmente 1,2,3,4,5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Particularmente, los sustituyentes pueden ser seleccionados entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R_{2} representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo o
isobutilo.
De preferencia, el radical R_{3} representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'} para el cual y' = 1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y)}-B_{y} para el cual y = 0, 1 ó 2. De preferencia, A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Los sustituyentes de A son de preferencia seleccionados entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado, o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado. De preferencia, B representa al menos un grupo -OR; -NHR; -CN; -COOR; -COR o representa un radical hidrocarbonado seleccionado entre un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido.
Los sustituyentes de B son de preferencia seleccionados entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical R_{3} representa un grupo seleccionado entre una de las fórmulas siguientes:
2
en las cuales A y B tienen los significados indicados anteriormente.
Particularmente, el radical divalente A puede ser un metileno, un etileno, un propileno.
De preferencia, el radial B representa al menos un grupo -OR; -NHR; -CN; -COOR; -COR para los cuales R designa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, o representa un radical hidrocarbonado seleccionado entre un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido por uno o varios halógenos, particularmente cloro, bromo, yodo o flúor, y preferentemente totalmente halogenado (perhalogenado), tal como perfluorado. Se puede en particular citar el radical perfluorometilo (-CF3) como muy particularmente preferido.
De preferencia, el radical X representa un radical seleccionado entre -OH u -OR_{4} representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido. Los sustituyentes pueden ser seleccionados entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
Preferentemente, el radical X representa un radical seleccionado entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} u -OC_{4}H_{9}.
Entre los compuestos particularmente preferidos, se pueden citar:
- el ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
- el {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo,
- el ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
- el [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo,
- el (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)acetato de etilo.
Los compuestos según la invención pueden ser fácilmente preparados por el experto en la materia sobre la base de sus conocimientos generales. Se pueden particularmente hacer reaccionar juntos un ácido carboxílico, un aldehído, un compuesto aminado y un isonitrilo, según la reacción de Ugi.
Bien entendido, en la síntesis de los compuestos según la invención, y en función de la naturaleza de los diferentes radicales presentes en los compuestos de partida, el experto en la materia podrá tratar de proteger algunos sustituyentes para que estos no intervengan en la secuencia de reacciones.
La cantidad de compuesto a utilizar en las composiciones según la invención puede determinarse fácilmente por el experto en la materia, en función de la naturaleza del compuesto utilizado, de la persona a tratar y/o del efecto buscado. De una forma general, esta cantidad puede estar comprendida entre un 0,00001 y un 20% en peso con relación al peso total de la composición, particularmente entre un 0,001 y un 10% en peso, y de preferencia entre un 0,05 y un 5% en peso, y todavía mejor entre un 0,1 y un 2% en peso, y preferentemente entre un 0,5 y un 1% en peso.
Los compuestos de fórmula (I) pueden particularmente ser empleados, solos o en mezcla, en una composición que comprende un medio fisiológicamente aceptable, particularmente en una composición cosmética o farmacéutica que comprende pues por otro lado un medio cosmética o farmacéuticamente aceptable.
El medio fisiológicamente aceptable en el cual los compuestos según la invención pueden ser empleados, así como sus constituyentes, su cantidad, la forma galénica de la composición y su modo de preparación, pueden ser seleccionados por el experto en la materia en base a sus conocimientos generales en función del tipo de composición buscada.
De una forma general, este medio puede ser anhidro o acuoso. Así puede comprender una fase acuosa y/o una fase grasa.
Para una aplicación sobre la piel, la composición puede tener la forma particularmente de solución acuosa o aceitosa; de dispersión del tipo loción o suero; de emulsiones de consistencia líquida o semi-líquida del tipo de leche obtenidas por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (H/E) o a la inversa (E/H); de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda del tipo crema o gel acuoso o anhidras; de microcápsulas o micropartículas; de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.
Para una aplicación sobre los cabellos, la composición puede encontrarse en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas; en forma de cremas, geles, emulsiones, espumas; en forma de composiciones para aerosol que comprenden igualmente un agente propulsor bajo presión.
Cuando la composición se presenta en forma acuosa, particularmente en forma de dispersión, emulsión o solución acuosa, puede comprender una fase acuosa, que puede incluir agua, un agua floral y/o un agua mineral.
La indicada fase acuosa puede comprender además alcoholes tales como monoalcoholes de C_{1}-C_{6} y/o polioles tales como el glicerol, butilenglicol, isopropen glicol, propilenglicol, polietilenglicol.
Cuando la composición según la invención se presenta en forma de una emulsión, la misma puede comprender eventualmente además un agente tensioactivo, de preferencia en una cantidad de un 0,01 a un 30% en peso con relación al peso total de la composición. La composición según la invención puede igualmente comprender al menos un co-emulsionante que puede ser seleccionado entre el monoestearato de sorbitano oxietilenado, alcoholes grasos tales como el alcohol estearílico o alcohol cetílico, o ésteres de ácidos grasos y polioles tales como el estearato de glicérilo.
La composición según la invención puede igualmente comprender una fase grasa, particularmente constituida de cuerpos grasos líquidos a 25ºC, tales como los aceites de origen animal, vegetal, mineral o sintético, volátiles o no; cuerpos grasos sólidos a 25ºC tales como ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético; cuerpos grasos pastosos; gomas; sus mezclas.
Los aceites volátiles son generalmente aceites que tienen, a 25ºC, una tensión de vapor saturante al menos igual a 0,5 milibares (bien sea 50 Pa). Entre los constituyentes de la fase grasa, se pueden citar:
- las siliconas volátiles cíclicas que tienen de 3 a 8 átomos de silicio, de preferencia de 4 a 6,
- los ciclocopolímeros de tipo dimetilsiloxano/metilalquilsiloxano,
- las siliconas volátiles lineales que tienen de 2 a 9 átomos de silicio,
- los aceites volátiles hidrocarbonados, tales como las isoparafinas y particularmente el isododecano y aceites fluorados,
- los polialquil(C_{1}-C_{20}) siloxanos y particularmente aquellos con grupos terminales trimetilsililo, entre los cuales se pueden citar los polidimetilsiloxanos lineales y los alquilmetilpolisiloxanos tales como la cetildimeticona (nombre CTFA),
- las siliconas modificadas por grupos alifáticos y/o aromáticos, eventualmente fluorados, o por grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, tioles y/o aminas,
- los aceites de silicona fenilados,
- los aceites de origen animal, vegetal o mineral, y particularmente los aceites animales o vegetales formados por ésteres de ácido graso y polioles, en particular los triglicéridos líquidos, por ejemplo los aceites de girasol, maíz, soja, calabaza, pepitas de uvas, sésamo, avellana, albaricoque, almendras o aguacate; aceites de pescado, el tricaprocaprilato de glicerol, o los aceites vegetales o animales de fórmula R_{1}COOR_{2} en la cual R_{1} representa el resto de un ácido graso superior que comprende de 7 a 19 átomos de carbono y R_{2} representa una cadena hidrocarbonada ramificada que contiene de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el aceite de Purcellin; el aceite de parafina, de vaselina, el perhidroescualeno, el aceite de gérmenes de trigo, calophyllum, sésamo, macadamia, pepitas de uvas, colza, copra, cacahuete, palma, ricino, jojoba, oliva o de gérmenes de cereales; ésteres de ácidos grasos; alcoholes; acetilgliceridos; octanoatos, decanoatos o ricinoleatos de alcoholes o de polialcoholes; triglicéridos de ácidos graso; glicéridos;
- los aceites fluorados y perfluorados,
- las gomas de silicona;
- las ceras de origen animal, vegetal, mineral o sintético tales como las ceras microcristalinas, la parafina, el petrolatum, la vaselina, la ozoquerita, la cera montan; la cera de abejas, la lanolina y sus derivados; las ceras de Candellila, de Ouricury, de Carnauba, del Japón, la manteca de cacao, las ceras de fibras de corcho o de caña de azúcar; los aceites hidrogenados concretos a 25ºC, las ozoqueritas, los ésteres grasos y los glicéridos solidificados a 25ºC; las ozoqueritas, los ésteres gratos y los glicéridos sólidos a 25ºC; las ceras de polietileno y las ceras obtenidas por síntesis de Fischer-Tropsch; aceites hidrogenados sólidos a 25ºC; lanolinas; ésteres grasos sólidos a 25ºC; las ceras de silicona; las ceras fluoradas.
De forma conocida, la composición según la invención puede comprender los adyuvantes habituales en el ámbito considerado, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos, los aditivos hidrófilos o lipófilos, los agentes activos particularmente cosméticos o farmacéuticos hidrófilos o lipófilos, los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los pigmentos, los nácares, los filtros UV, los absorbentes de olor y los colorantes. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en esférulas lipídicas.
La naturaleza y la cantidad de estos adyuvantes pueden ser seleccionadas por el experto en la materia, en base a sus conocimientos generales, con el fin de obtener la forma de presentación deseada para la composición. De todas las maneras, el experto de la materia tratará de seleccionar todos los eventuales compuestos complementarios y/o su cantidad, de forma tal que las propiedades ventajosas de la composición según la invención no sean, o sustancialmente, alteradas por la adición considerada.
Las composiciones cosméticas o farmacéuticas según la invención pueden particularmente presentarse en forma de una composición destinada para el cuidado y/o el tratamiento de las zonas ulceradas o que hayan experimentado un estrés o microestrés cutáneo, particularmente generado por una exposición a los rayos UV y/o la puesta en contacto con un producto irritante.
Así, las composiciones según la invención pueden particularmente presentarse en forma:
- de un producto de cuidado, tratamiento, limpieza o protección, de la piel de la cara o del cuerpo, comprendido el cuero cabelludo, tal como una composición de cuidado (de día, de noche, hidratante) de la cara o del cuerpo; una composición anti-arrugas o anti-envejecimiento para la cara; una composición matificante para la cara; una composición para las pieles irritadas; una composición desmaquillante; una leche para el cuerpo, particularmente hidratante eventualmente para después del sol;
- de una composición de protección solar, de bronceado artificial (autobronceante) o de cuidado para después del sol;
- de una composición capilar, y particularmente una crema o un gel protector solar; una composición de cuidado del cuero cabelludo, particularmente anti-caída o de crecimiento de los cabellos; un champú antiparasitario;
- de un producto de maquillaje de la piel de la cara, del cuerpo o de los labios, tal como un maquillaje de fondo, una crema colorante, un maquillaje de mejillas o de ojos, un polvo suelto o compacto, una barra anti-ojeras, una barra camuflante, u rojo de labios, un tratamiento de los labios;
- de un producto de higiene bucal tal como una pasta dentífrica o una loción de enjuague bucal.
Las composiciones según la invención encuentran una aplicación preferida como composición de cuidado de la piel de la cara, de tipo anti-arrugas o anti-edad, y como composición de protección solar o para después del sol.
La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o de la cara, comprendido el cuero cabelludo, en el cual se aplica sobre la piel una composición cosmética que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), en dejar esta en contacto y luego eventualmente aclarar.
El procedimiento de tratamiento cosmético de la invención puede ser utilizado particularmente aplicando las composiciones cosméticas tales como las definidas anteriormente, según la técnica de utilización habitual de estas composiciones. Por ejemplo: aplicación de cremas, geles, sueros, lociones, leches de desmaquillado o composiciones anti-solares sobre la piel o sobre los cabellos secos; aplicación de una loción para el cuero cabelludo sobre cabellos mojados; aplicación de dentífrico sobre las encías.
La invención se ilustra más en detalle en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Preparación del {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo de fórmula 
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3 
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Se mezclaron 0,63 ml de isobutiraldehido y 1 ml de trifluorometilanilina (1,15 eq) en 15 ml de metanol, bajo agitación. Se dejó reaccionar durante 15 minutos a 20ºC, luego se añadieron 0,46 ml de ácido acético (1,15 eq) y se dejó reaccionar durante 10 minutos a 20ºC. Se añadieron entonces 0,8 ml de isocianoacetato de etilo al 95% (1 eq) y se dejó reaccionar durante 48 horas a 20ºC.
Se concentró el medio reacción en el rotovapor y se purificó el residuo sobre columna de sílice (eluyente : heptano: 3 / acetato de etilo: 7; Rf = 0,5).
Se obtuvieron 2,45 g de compuesto en forma de sólido ceroso, de ahí un rendimiento del 91%.
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta ppm: 0,9 (6H;c), 1,3 (3H;t), 1,8 (3H;s), 2,3 (1H;m), 4,0 (2H,c), 4,2 (2H;c), 4,4 (2H;d), 7,3 (1H;t), 7,5 (4H;m).
Ejemplo 2 Preparación del ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético de fórmula 
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4 
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Se solubilizaron 2 g del compuesto preparado en el ejemplo 1 en 30 ml de acetona. Se añadieron 30 ml de sosa 2N y se dejó reaccionar durante 6 horas a 20ºC. Se concentró el medio de reacción en el rotovapor. Se aciduló la fase acuosa residual a un pH de 2 mediante aporte de HCl concentrado y luego se extractó mediante CH_{2}Cl_{2}.
La fase orgánica se concentró a sequedad después del secado sobre sulfato de sodio.
Se obtuvo un residuo que se solubilizó mediante una mezcla de agua básica a un 10% de etanol, luego de nuevo se aciduló mediante HCl concentrado a un pH de 2. Se extractó una nueva vez mediante CH_{2}Cl_{2} y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se la filtró y concentró a sequedad a vacío en rotovapor.
Se obtuvieron 1,3 g de compuesto en forma de un sólido ligeramente marrón claro, de ahí un rendimiento de un 70%.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO) \delta ppm : 0,9 (6H;c), 3,7 (2H;m), 1,8 (4H;m), 4,8 (2H;d), 7,6 (4H,m), 8,4 (1H;t), 12,5 (1H;s)
Ejemplo 3
Se determinó in vitro la actividad anti-elastásica de compuestos según la invención, respecto de la elastasa leucocitaria humana (ELH).
El estudio se efectuó de la siguiente forma:
Se dejó incubar, a 37ºC, durante 60 minutos, un substrato Me-OSAAPV-p-NA (Metil-O-succinato alanina alanina prolina valina-p-nitroanilida) sobre el cual se aplicó ELH (40 miliunidades por ml) y un 0,1% del compuesto a someter a ensayo.
Se determinó seguidamente por espectrofotometría el % de inhibición de la actividad de la elastasa testigo.
Los compuestos sometidos a ensayo fueron los siguientes:
Compuesto A: ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético
Compuesto B: (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)acetil]-amino}-3-metil-butirilamino)acetato de etilo
Compuesto C: ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético
Compuesto D: [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo
Se obtuvieron los siguientes resultados:
\newpage
Compuesto (concentración : 0,1%) % de inhibición de la actividad elastasa testigo
Compuesto A 67%
Compuesto B 17%
Compuesto C 20%
Compuesto D 13%
Se determinó de la misma manera el % de inhibición de la actividad elastasa testigo para el compuesto A, a diferentes concentraciones.
Se obtuvieron los resultado siguientes:
Concentración del compuesto A % de inhibición de la actividad elastasa testigo
0,01% 53%
0,05% 50%
0,1% 68%
0,2% 68%
El compuesto A provoca pues una fuerte inhibición de la actividad elastasa, incluso en una débil cantidad.
Ejemplo 4
Se evaluó la actividad ex vivo del compuesto del ejemplo 2 sobre pieles humanas en supervivencia tratadas mediante elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se realizó de la siguiente forma:
Cortes frescos de pieles humanas, procedentes de 2 donadores diferentes, fueron tratados durante 2 horas, a 20ºC, mediante 20 \mul de solución tampón (pH 7,4) que comprenden eventualmente 10 \mug/ml de ELH y eventualmente 0,1% del compuesto a estudiar, eventualmente puesto previamente en solución en etanol.
Las fibras elásticas se colorearon en azul con (+) catequina y se cuantificaron morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. El porcentaje de superficie de dermis medio ocupado por las fibras elásticas fue así evaluado.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
% de superficie ocupada por las fibras elásticas
Piel 1 Piel 2
Testigo (piel no tratada) 12,7% 15,25%
Piel tratada con ELH 4,85% 6,85%
Piel tratada con ELH + compuesto del ejemplo 2 13,95% 11,85%
Se observó pues que el compuesto según la invención genera una protección significativa de las pieles respecto a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la elastasa.
Ejemplo 5
Se evaluó la actividad ex vivo del compuesto del ejemplo 2 sobre pieles humanas en supervivencia tratadas mediante elastasa leucocitaria humana (ELH).
El ensayo se realizó de la siguiente forma:
Fragmentos de piel humana normal procedente de tres donadores diferentes fueron depositadas en insertos posicionados en pocillos de cultivo. Se añadió medio de cultivo suplementado con antibióticos al fondo de los pocillos. Un paso se realizó por difusión lenta entre los dos compartimientos por mediación de una membrana porosa (tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renovó cada tres días.
Se añadieron sobre los fragmentos de piel eventualmente 0,5 \mum de ELH por ml de medio de cultivo.
Se añadió igualmente, cada dos días, 5 \mul del compuesto a someter a ensayo, previamente puesto en solución al 0,2% en peso en etanol.
Las pieles se mantuvieron en supervivencia durante 10 días a 37ºC. Las fibras elásticas se colorearon con azul con (+) catequina y se cuantificaron morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. El porcentaje de superficie de dermis medio ocupado por las fibras elásticas fue así evaluado.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
% de superficie ocupada por las fibras elásticas
Testigo (piel no tratada) 7,4%
Piel tratada con ELH 5,1%
Piel tratada con ELH + compuesto del ejemplo 2 7,1%
Se observó por consiguiente que el compuesto según la invención genera una protección significativa de las pieles respecto a la destrucción de las fibras elásticas inducida por la elastasa.
Ejemplo 6
Se evaluó la actividad del compuesto del ejemplo 2 sobre pieles humanas en supervivencia irradiadas mediante UVA (8 J/cm^{2}).
El ensayo se realizó de la siguiente forma:
Fragmentos de piel humana normal procedentes de cuatro donadores diferentes se depositaron en injertos colocados en pocillos de cultivo. Se añadió medio de cultivo suplementario con antibióticos al fondo de los pocillos. Un paso se efectuó por difusión lenta entre los dos compartimientos por la mediación de una membrana porosa (tamaño de los poros: 12 \mum).
El medio de cultivo se renovó cada tres días.
Se añadieron sobre los fragmentos de piel, cada dos días, 5 \mul del compuesto a someter a ensayo previamente puesto en solución al 0,2% en etanol. Las pieles se mantuvieron en supervivencia durante 7 días a 37ºC. Las pieles fueron irradiadas una sola vez a 8 J/cm^{2} (lámpara Vilbert-Lourmat RMX-3W).
Las fibras elásticas se colorearon en azul con (+) catequina y se cuantificaron morfométricamente por análisis de imagen asistida por ordenador. El porcentaje de superficie de dermis medio ocupado por las fibras elásticas fue así evaluado.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
Análisis morfométrico de las fibras Análisis morfométrico del colágeno
elásticas (dermis superficial) (dermis superficial)
Piel no tratada 6,75% 87%
Piel tratada por UVA (8 J/cm^{2}) 3,9% 81%
Piel tratada por UVA (8 J/cm^{2}) 6,8% 92%
+ compuesto
Se observó que el compuesto según la invención presenta una actividad respecto a la degradación de las fibras elásticas en la dermis superficial de las pieles irradiadas por radiaciones UVA.
Este compuesto presenta igualmente un efecto adecuado sobre la protección del colágeno.
Ejemplo 7 Composición para aplicación tópica
Se preparó la emulsión siguiente de forma clásica (% en peso):
- compuesto del Ejemplo 1 1%
- isoestearato de propilen glicol 13%
- polietilen glicol (8 OE) 5%
- propilen glicol 3%
- pentilen glicol 3%
- estearato de glicerilo y estearato de polietilen glicol (100 OE) 5%
- mono-estearato de sorbitano oxietilenado (20 OE) 0,5%
- alcohol cetílico oxietilenado (20 OE) oxipropilenado (5 OP) 1%
- gelificantes 0,5%
- benzoatos de alquilo de C_{12-15} 4%
- etanol 3%
- hidróxido de sodio 0,12%
- conservantes cs
- agua csp 100%
Ejemplo 8 Crema de tratamiento de la cara
Se preparó la emulsión aceite-en-agua siguiente de forma clásica (% en peso):
- Compuesto del Ejemplo 2 1%
- Estearato de glicerol 2%
- Polisorbato 60 (Tween 60® vendido por la sociedad ICI) 1%
- Ácido esteárico 1,4%
- Trietanolamina 0,7%
- Carbomer 0,4%
- Fracción líquida de manteca de caridad 12%
- Perhidroescualeno 12%
- Antioxidante cs
- Perfume cs
- Conservante cs
- Agua csp 100%
Ejemplo 9 Leche para la cara
Se preparó la leche siguiente de forma clásica (% en peso):
- Aceite de vaselina 7%
- Compuesto del ejemplo 2 1%
- Monoestearato de glicerilo, estearato de polietilen glicol (100 OE) 3%
- Polímero carboxivinílico 0,4%
- Alcohol estearílico 0,7%
- Proteínas de soja 3%
- NaOH 0,4%
- Conservante cs
- Agua csp 100%
Ejemplo 10 Loción capilar
Se preparó la loción siguiente de forma clásica (% en peso):
- compuesto del Ejemplo 1 1%
- propilen glicol 23%
- etanol 55%
- agua csp 100%
Se puede aplicar esta loción sobre el cuero cabelludo de individuos alopécicos, para prevenir los efectos de las radiaciones UV, antes y/o después de la exposición al sol.
Ejemplo 11 Loción anticaída
Se preparó la loción siguiente de forma clásica (% en peso):
- compuesto del Ejemplo 2 1%
- propilen glicol 23%
- etanol 55%
- Aminexil 1,5%
- agua csp 100%
Se puede aplicar esta loción anticaída sobre el cuero cabelludo de los individuos alopécicos.

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula (I):
5
en la cual:
- el radical Y representa O o S,
- el radical R_{1} representa:
- (i) un átomo de hidrógeno;
- (ii) un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR; -P(O)-(OR)_{2}; -SO_{2}-OR; representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' junto con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
-(iii) un radical seleccionado entre los radicales -OR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -COOR; -COR;
representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2};
-NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical R_{2} representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR; -COR;
representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical R_{3} representa un radical seleccionado entre los de fórmula (II) o (III):
(II)-A-C_{6}H_{(5-y)}B_{y}
(III)-C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'}
en las cuales:
- y es un número entero comprendido entre 0 y 5 ambos inclusive, e y' es un número entero comprendido entre 1 y 5 ambos inclusive;
- A es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos , idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR;
representando R y R' independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o puede ser sustituido por 1 a 5 grupos idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- B representa al menos un grupo, idéntico o diferente, seleccionado entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Halógeno; -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; o representa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR;
representando R y R', independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, hasta perhalogenado, pudiendo formar los indicados radicales R y R' juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
- el radical X representa un radical seleccionado entre -OH; -OR_{4}; -NH_{2}; -NHR_{4}; -NR_{4}R_{5}; -SR_{4}; -COOR_{4}; -COR_{4};
representando R_{4} y R_{5}, independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH_{2}; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (Halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -COR; representando R y R' independientemente uno del otro, un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, hasta perhalogenado; pudiendo los indicados radicales R y R' formar juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado;
pudiendo formar los indicados radicales R_{4} y R_{5} juntos con N un ciclo carbonado de 5 ó 6 eslabones que pueden comprender además al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S en el ciclo, y/o que puede ser sustituido por 1 a 5 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre -OH; -OR''; -O-COR''; -SH; -SR''; -S-COR''; -NH_{2}; -NHR''; -NH-COR''; -Hal (halógeno); -CN; -COOR''; -COR''; representando R'' un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado,
sus sales de ácido mineral u orgánico su isómeros ópticos, en forma aislada o en mezcla racemica,
a excepción de los derivados siguientes:
- N-Acetilglicil-N-(bencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2-nitrobencil)-DL-valilglicina ter-butil éster;
- N-Acetilglicil-N-(2,4-dimetiloxibencil)-DL-valilglicina ter-butil éster.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual:
- el radical Y representa oxigeno, y/o
- el radical R_{1} representa hidrógeno o un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, y particularmente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente sustituido, y/o
- los sustituyentes de R_{1} son seleccionados entre -OH, -OR y/o -P(O)-(OR)_{2} representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- el radical R_{2} representa un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12, particularmente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- los sustituyentes de R_{2} son seleccionados entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- el radical R_{3} representa un radical de fórmula -C_{6}H_{(5-y')}-B_{y'} para el cual y' = 1, 2 ó 3; o un radical de fórmula -A-C_{6}H_{(5-y)}-B_{y} para el cual y = 0, 1 ó 2; y/o
- el radical A de R_{3} es un radical divalente hidrocarbonado, lineal o ramificado saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- el radical B de R_{3} representa al menos un grupo -OR; -NHR; -CN; -COOR; -COR o representa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- los sustituyentes de A y/o de B son seleccionados entre -Hal (halógeno, incluso perhalógeno); -CN; -COOR; -NO_{2}; -SO_{2}-OR; representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado; y/o
- el radical X representa un radical seleccionado entre -OH o -OR representando R_{4} un radical hidrocarbonado, lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido; y/o
- los sustituyentes de R_{4} de X son seleccionados entre -OH y -OR representando R un radical hidrocarbonado, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente halogenado, incluso perhalogenado.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, en el cual:
- el radical R_{1} representa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, eventualmente sustituido por un grupo -OH o -P(O)-(OR)_{2} representando R metilo, etilo, propilo o isopropilo; y/o
- el radical R_{2} representa un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo o isobutilo; y/o
- el radical R_{3} representa un grupo seleccionado entre una de las fórmulas siguientes:
6
en las cuales el radical divalente A es un metileno, un etileno, un propileno y/o el radical B representa al menos un grupo -OR; -NHR; -CN; -COOR; -COR para los cuales R designa un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, o representa un radical hidrocarbonado seleccionado entre un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo, sustituido por uno o varios halógenos, particularmente cloro, bromo, yodo o flúor, y preferentemente totalmente halogenado (perhalogenado), tal como perfluorado, particularmente el radical perfluorometilo (-CF3),
- el radical X representa un radical seleccionado entre -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -O-C_{3}H_{7} u -OC_{4}H_{9}.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores, de nombre químico:
- ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acético,
- {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}acetato de etilo,
- ácido [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acético,
- [2-(acetil-bencil-amino)-3-metil-butirilamino]acetato de etilo,
- (2-{bencil-[(dietoxi-fosforil)-acetil]-amino}-3-metil-butirilamino) acetato de etilo.
5. Composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Composición según la reivindicación 5, en la cual el compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad comprendida entre un 0,00001 y un 20% en peso con relación al peso total de la composición, particularmente entre un 0,001 y un 10% en peso, y de preferencia entre un 0,05 y un 5% en peso, todavía mejor entre un 0,1 y un 2% en peso, y preferentemente entre un 0,5 y un 1% en peso.
7. Composición según una de las reivindicaciones 5 a 6, que se presenta en forma de una composición cosmética o farmacéutica destinada al cuidado y/o al tratamiento de las zonas ulceradas o que han sufrido un estrés o microestrés cutáneo, particularmente generado por una exposición a las radiaciones UV y/o la puesta en contacto con un producto irritante.
8. Composición según una de las reivindicaciones 5 a 6, que se presenta en forma:
- de un producto de cuidado, tratamiento, limpieza o protección, de la piel de la cara o del cuerpo comprendido el cuero cabelludo, tal como una composición de cuidado (de día, de noche, hidratante) de la cara o del cuerpo; una composición anti-arrugas o antienvejecimiento para la cara; una composición matificante para la cara; una composición para las pieles irritadas;
- de una composición de protección solar, de bronceado artificial (autobronceante) o de cuidado para después del sol;
- de una composición capilar, y particularmente una crema o un gel protector solar; una composición de cuidado del cuero cabelludo, particularmente anti-caída o generadora de cabellos;
- de un producto de maquillaje de la piel de la cara, del cuerpo o de los labios, tal como un maquillaje de fondo, una crema colorante, un maquillaje de mejillas o de ojos, un polvo suelto o compacto, una barra anti-ojeras, una barra camuflante, un rojo de labios, un tratamiento de labios;
- de un producto de higiene bucal tal como una pasta dentífrica o una loción de enjuague bucal.
9. Composición según una de las reivindicaciones 5 a 8, que se presenta en forma de una composición de cuidado de la piel de la cara, de tipo anti-arrugas o antienvejecimiento, o de una composición de protección solar o para después del sol.
10. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición que lo comprende tal como la definida en una de las reivindicaciones 5 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar, de forma preventiva o curativa, los signos del envejecimiento de la piel del cuerpo o de la cara, bien sea cronobiológico o foto-inducido, y particularmente el envejecimiento generado por una disminución de la elasticidad de la piel y/o por una degradación del colágeno en la estructura de los tejidos.
11. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición que lo comprende tal como la definida en una de las reivindicaciones 5 a 9, para la preparación de un medicamento destinado a tratar, de forma preventiva o curativa, las arrugas y/o pequeñas arrugas, la piel marchita, la falta de elasticidad y/o de tono de la piel, el adelgazamiento de la dermis, la degradación de las fibras de colágeno, la piel blanda, la piel delgada; las degradaciones internas de la piel consecutivas a una exposición a la radiación ultravioleta.
12. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición que lo comprende tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 5 a 9, para la preparación de una medicamento destinado a inhibir la actividad de las elastasas y/o para limitar y/o combatir la degradación de las fibras elásticas.
13. Procedimiento de tratamiento cosmético de la piel del cuerpo o de la cara, comprendido el cuero cabelludo, en el cual se aplica sobre la piel una composición cosmética tal como la definida en una de las reivindicaciones 5 a 9.
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