ES2224164T3 - Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina. - Google Patents

Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.

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ES2224164T3
ES2224164T3 ES96911220T ES96911220T ES2224164T3 ES 2224164 T3 ES2224164 T3 ES 2224164T3 ES 96911220 T ES96911220 T ES 96911220T ES 96911220 T ES96911220 T ES 96911220T ES 2224164 T3 ES2224164 T3 ES 2224164T3
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Timothy P. Burkholder
Tieu-Binh Le
Elizabeth M. Kudlacz
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Aventis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE DERIVADOS DE PIPERAZINA SUSTITUIDA (DENOMINADOS EN LA PRESENTE LOS COMPUESTOS O LOS COMPUESTOS DE FORMULA (1)), O LOS ESTEREOISOMEROS O LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TAQUICININA. ESTOS ANTAGONISTAS RESULTAN UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS MEDIADOS POR TAQUICININAS QUE SE DESCRIBEN EN LA PRESENTE, QUE INCLUYEN EL ASMA, LA TOS Y LA BRONQUITIS.

Description

Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taquiquinina.
La presente invención se refiere a derivados de piperazina sustituida (denominados aquí compuestos o compuestos de la fórmula (1)) o a sus estereoisómeros, o a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su uso como antagonistas del receptor de la taquiquinina. Tales antagonistas son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina descritas en esta memoria que incluyen: asma, tos, y bronquitis.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1):
1
en los que
G_{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{2} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{3} es -CH_{2}- o -C(O)-;
m es 0 ó 1;
Ar_{1} es un radical elegido del grupo:
2
en el que
Z_{1} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es un radical elegido del grupo:
3
en el que
Z_{2} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{3} es un radical elegido del grupo:
4
en el que
Z_{3} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CHO;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4}, o -CH_{2}C(O)Ar_{4}, en los que q es un número entero de 1 a 4 y Ar_{4} es un radical de la fórmula:
5
en el que
Z_{4} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
o sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando G_{1} es -C(O)-, entonces G_{2} no es -C(O)-;
y con la condición adicional de que, cuando G_{3} es -CH_{2}-, entonces G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-.
Como pueden apreciar los expertos en la técnica, los compuestos de la fórmula (1) existen como estereoisómeros. La designación de Cahn-Ingold-Prelog de (R)- y (S)- para la estereoquímica de los compuestos representados por la fórmula (1) depende de la naturaleza de los sustituyentes presentes. Cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos de la fórmula (1) pretende englobar o bien estereoisómeros específicos o bien una mezcla de estereoisómeros. Los estereoisómeros específicos pueden ser preparados mediante síntesis estereoespecífica o pueden ser preparados y recuperados por métodos conocidos en la técnica, tales como la cromatografía sobre fases estacionarias quirales, la formación de amida con un ácido quiral seguida por la separación de las amidas diastereómeras resultantes y la hidrólisis hasta el estereoisómero deseado, o la recristalización fraccional de sales de adición formadas mediante reactivos usados para este fin, como se describe en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen, Wiley (1981).
Como se usan en esta solicitud:
a) el término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, a un átomo de cloro, a un átomo de bromo, o a un átomo de yodo;
b) el término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etc;
c) el término "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etc;
d) la designación -C(O)- o C(O) se refiere a un grupo carbonilo de la fórmula:
6
e) la designación "vvvvv" se refiere a un enlace para el que no se señala la estereoquímica;
f) como se usan en las preparaciones y ejemplos: el término "mg" se refiere a miligramos; el término "g" se refiere a gramos; el término "kg" se refiere a kilogramos; el término "mmol" se refiere a milimoles; el término "ml" se refiere a mililitros; el término "ºC" se refiere a grados Celsius; el término "R_{f}" se refiere al factor de retención; el término "mp" se refiere al punto de fusión; el término "dec" se refiere a descomposición; el término "THF" se refiere a tetrahidrofurano; el término "DMF" se refiere a dimetilformamida; el término "[\alpha]^{2}_{D}º" se refiere a la rotación específica de la línea D del sodio a 20ºC obtenida en una cubeta de 1 decímetro; el término "c" se refiere a la concentración en g/ml; el término "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; el término "M" se refiere a molar; el término "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; el término "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución;
g) mediante la designación
7 
\vskip1.000000\baselineskip
se entiende que el radical está unido en la posición 1 y el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5, o 6;
h) mediante la designación
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
se entiende que el radical puede estar unido o bien en la posición 1 o bien en la posición 2, se entiende también que cuando el radical está unido en la posición 1, el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 y que cuando el radical está unido en la posición 2, el sustituyente o sustituyentes representados por Z pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 1, 3, 4, 5, 6,
7, u 8;
i) el término "sus sales farmacéuticamente aceptables" se refiere o bien a una sal de adición de ácido o bien a una sal de adición de base.
La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico, no tóxica, de los compuestos básicos representados por la fórmula (1) o cualquiera de sus intermedios. Ejemplos de ácidos inorgánicos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales ácidas de un metal tales como monohidrógenoortofosfato de sodio, e hidrógenosulfato de potasio. Ejemplos de ácidos orgánicos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di-, y tricarboxílicos. Ejemplos de tales ácidos son por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxi-benzoico, p-toluenosulfónico y los ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir o bien en forma hidratada o bien en forma sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son solubles en agua y en diferentes disolventes hidrófilos, y en comparación con sus formas de base libre, generalmente presentan puntos de fusión más altos.
La expresión "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal de adición de base orgánica o inorgánica de los compuestos representados por la fórmula (1) o cualquiera de sus intermedios. Ejemplos de bases que forman sales adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos tales como los hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina. Con estos compuestos se pueden formar las sales monobásicas o dibásicas.
Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que posee una utilidad genérica particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los compuestos de la fórmula (1) en su solicitud de uso final.
Las realizaciones preferidas de la fórmula (1) se dan a continuación:
1) se prefieren los compuestos en los que G_{3} es -C(O)-;
2) se prefieren los compuestos en los que G_{1} es -C(O)- y G_{2} es -CH_{2}-, y son más preferidos los compuestos en los que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -C(O)-;
3) se prefieren los compuestos en los que R_{1} es hidrógeno;
4) se prefieren los compuestos en los que Ar_{3} es el radical
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se debe entender que se pueden seleccionar otras realizaciones preferidas de la fórmula (1) exigiendo una o más de las realizaciones preferidas 1 a 4 de la fórmula (1) o por referencia a los ejemplos que se dan aquí.
Ejemplos aclaratorios de los compuestos englobados por la presente invención incluyen los siguientes. Se pretende que esta lista sea solamente representativa y que no limite de ningún modo el alcance de la invención:
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(S)-3-(1-metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(S)-3-fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(S)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida];
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionami-
da];
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propiona-
mida];
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-2-[[(S)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida];
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-[(S)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1-metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionamida];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propiona-
mida];
(R)-2-[(S)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-2-[[(S)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida];
(R)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-[(S)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina];
(R)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1-metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionamida];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propiona-
mida];
(S)-2-[(R)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(fenil)-propionamida];
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-2-[[(R)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida];
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-[(R)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina];
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1-metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionamida];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propiona-
mida];
(R)-2-[(R)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(fenil)-propionamida];
(R)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-2-[[(R)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida];
(R)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-[(R)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina];
(R)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida].
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden sintetizar mediante el uso de los siguientes procedimientos de síntesis para producir los intermedios o los compuestos finales de la invención:
\bullet
El Esquema A.1 se refiere a la síntesis de los compuestos de la fórmula (1) en los que G_{3} es -C(O)-.
\bullet
El Esquema A.2 se refiere a la síntesis de los compuestos de la fórmula (1) en los que G_{3} es -CH_{2}-.
\bullet
El Esquema B se refiere a la síntesis del aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -C(O)- usado como material de partida en el Esquema A.1.
\bullet
El Esquema C se refiere a la síntesis del aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -C(O)- y G_{2} es -CH_{2}- usado como material de partida en el Esquema A.1.
\bullet
El Esquema D se refiere a la síntesis del aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -CH_{2}- usado como material de partida en el Esquema A.1.
En el Esquema A.1, se indica un procedimiento sintético general para preparar estos compuestos de la fórmula (1) en los que G_{3} es -C(O)-. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. En el Esquema A.1, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.
\newpage
Esquema A.1
10 
\newpage
Esquema A.1 (continuación)
11
En el Esquema A.1, etapa a, un aldehído apropiado de la estructura (3) se pone en contacto con una amina apropiada de la estructura (2) o una de sus sales en una aminación reductora para dar un compuesto de la estructura (4).
Un aldehído apropiado de la estructura (3) es aquel en el que la estereoquímica, G_{1}, G_{2}, Ar_{1}, y Ar_{2} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o puede ser también aquel en el que la estereoquímica, Ar_{1}, y Ar_{2} dan origen después de resolución, desprotección, o modificación a la estereoquímica, Ar_{1}, y Ar_{2} deseadas en el producto final de la fórmula (1).
Una amina apropiada de la estructura (2) es aquella en la que R_{10} es un alquilo C_{1}-C_{4}, siendo preferidos los compuestos de la estructura (2) en los que R_{10} es metilo, y la estereoquímica, m y Ar_{3} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o puede ser también aquella en la que la estereoquímica y Ar_{3} dan origen después de resolución, desprotección, o modificación a la estereoquímica y Ar_{3} deseadas en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un aldehído apropiado de la estructura (3) se pone en contacto con una amina apropiada de la estructura (2) o con una sal de una amina apropiada de la estructura (2) en una aminación reductora. La reacción se lleva a cabo usando un exceso molar de un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, siendo preferido cianoborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como metanol. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC a 50ºC. La reacción generalmente requiere 1 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A.1, etapa b, el compuesto de la estructura (4) se desprotege para dar un diamino-éster de la estructura (5).
Por ejemplo, un compuesto de la estructura (4) se hace reaccionar con un ácido prótico, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como acetato de etilo, dioxano, metanol, o etanol. La reacción generalmente requiere de 1 a 48 horas y se lleva a cabo a temperatura ambiente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A.1, etapa c, un éster diamino-éster de la estructura (5) en el que R_{10} es alquilo C_{1}-C_{4} se hidroliza para dar ácido diamino-ácido de la estructura (5a). La hidrólisis de ésteres, tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene es bien conocida y apreciada en la técnica. Como puede ser apreciado por los expertos normales en la técnica, las etapas b y c se pueden realizar en cualquier orden.
Por ejemplo, un diamino-éster de la estructura (5) en el que R_{10} es alquilo C_{1}-C_{4}, se hace reaccionar con un agente hidrolizante adecuado, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como agua o mezclas de agua/metanol, mezclas de agua/etanol, mezclas de agua/tetrahidrofurano. Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente y generalmente requieren de 30 minutos a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A.1, etapa d, un diamino-ácido de la estructura (5a) o una de sus sales sufre una reacción de ciclación para dar un compuesto de la fórmula (1) en el que G_{3} es -C(O)- y R_{1} es hidrógeno. Esta reacción de ciclación puede llevarse a cabo en presencia de reactivos de acoplamiento, tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina o 1,3-diciclohexilcarbodiimida o puede realizarse a través de un intermedio activado, tal como (O)-hidroxibenzotriazol, que puede ser preparado pero no es necesariamente aislado antes de la ciclación.
Por ejemplo, un diamino-ácido de la estructura (5a) o una de sus sales, se pone en contacto con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en presencia de un ligero exceso molar de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde -50ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción generalmente requiere de 1 hora a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A.1, etapa e opcional, un compuesto protegido de la fórmula (1) puede ser desprotegido o modificado para dar un compuesto de la fórmula (1).
Una reacción de desprotección incluye la separación de un grupo protector de hidroxi. La selección, uso, y separación de los grupos protectores que utilizan grupos protectores adecuados, tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene es bien conocida y apreciada en la técnica.
Una reacción de modificación incluye la alquilación de una amina, una reacción de adición a un nitrógeno indólico, o la formación de un amidato. Un compuesto de la fórmula (1) en el que G_{3} es -C(O)- y R_{1} es hidrógeno se alquila con un agente alquilante apropiado para dar un compuesto de la fórmula (1) en el que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4} o -CH_{2}C(O)Ar_{4}. Un agente alquilante apropiado es aquel que transfiere un alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4} o -CH_{2}C(O)Ar_{4}, tal como yodometano, bromometano, bromoetano, bromopropano, bromobutano, bromuro de bencilo, cloruro de bencilo, bromuro de fenetilo, 3-cloro-1-fenil-propano, 4-cloro-1-fenil-butano, \alpha-cloroacetofenona, \alpha-bromoacetofenona, 3-[(cloro)acetil]-indol, etc. Las reacciones de modificación que incluyen la alquilación de un nitrógeno indólico realizadas sobre los compuestos de la fórmula (1) en los que R_{1} es hidrógeno pueden requerir el uso de un grupo protector. Cuando éste es el caso, se puede usar un grupo protector t-BOC. El uso y la separación del grupo protector t-BOC como se describe en Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene es bien conocida y apreciada en la técnica.
Por ejemplo, una modificación puede incluir un compuesto de la fórmula (1) en el que R_{1} es hidrógeno y que se pone en contacto con un ligera cantidad molar de un apropiado agente alquilante. La reacción se lleva a cabo en presencia de un ligero exceso molar de una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, etanol, o dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador adecuado, tal como yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio, yoduro de trimetilbencilamonio, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de trimetilbencilamonio, bromuro de tetraetilamonio, hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, hidrógenosulfato de trimetilbencilamonio, hidrógenosulfato de tetraetilamonio, etc. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 50ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción generalmente requiere de 1 hora a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
Como es bien conocido y apreciado en la técnica, pueden ser necesarias una serie de etapas de protección, desprotección, y modificación incluidas en el Esquema A.1 etapa opcional e, y se pueden realizar en cualquier orden que permita la incorporación apropiada de los grupos que se desee en el producto final de la fórmula (1).
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describen en el Esquema A.1. Se debe entender que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención.
Ejemplo 1 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
12
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (4,87 g, 11, 87 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (3,02 g, 11,86 mmol) en metanol (120 ml). Se añade cianoborohidruro de sodio en solución (9,5 ml, 1 M en THF, 9,5 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 48 horas. se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,57 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida (0,28 g, 0,58 mmol) y dioxano 4 M (10 ml) y se agita durante 1 hora. Se evapora en vacío. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con diclorometano y después con metanol al 3% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,51 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano). HRMS calculada para C_{29}H_{36}N_{3}O_{3} 474,2757. Encontrada 474,2755.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]etilamino]-3-fenil-propionamida (0,48 g, 0,93 mmol) e hidróxido de sodio 1 M (10 ml, 10 mmol) en etanol (20 ml) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la capa acuosa con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido: TLC R_{f} = 0,43 (gel de sílice, 85% de cloroformo, 10% de metanol, 5% de ácido acético). HRMS calculada para C_{30}H_{35}N_{4}O_{3} 499,2709. Encontrada 499,2696.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]- 3-fenil-propionamida (0,10 g, 0,20 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,043 g, 0,22 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,033 g, 0,22 mmol), diisopropiletilamina (0,053 g, 0,22 mmol), y dimetilformamida (2 ml). Se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío. Se cromatografía eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 50% en hexano, acetato de etilo, y metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,51 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano). HRMS calculada para C_{30}H_{33}N_{4}O_{2} 481,2604. Encontrada 481,2582.
Ejemplo 2 (S)-2-[(S)-3-(1-Metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
13
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando la sal hidrocloruro de (S)-2-(1-metil-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (Lin-Hua Zhang and James M. Cook Heterocycles 27, 2795-2802 (1988)) (1,0 mmol) y (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (1,0 mmol) para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-[N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboxi]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[3-(1-metil-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-[(1-metil-indol-3-il)-1-carboxi]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 3 (S)-2-[(R)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
14
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando la sal hidrocloruro de (R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (R)-triptófano) (0,25 g, 1,0 mmol) y (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (0,41 g, 1,0 mmol) para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,54 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida (0,31 g, 0,5 mmol) para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,50 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano). HRMS calculada para C_{31}H_{37}N_{4}O_{3} 513,2865. Encontrada 513,2839.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 4 (S)-2-[(S)-3-Fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida] 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboximetil]-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, usando la sal hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-fenil-propiónico (sal hidrocloruro del éster metílico de (S)-fenilalanina) (0,26 g, 1,0 mmol) y (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (0,41 g, 1,0 mmol) para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,51 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboximetil]-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,51 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboxi]-etilamino]-etilamino-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboximetil]-etilamino]-etilamino-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-fenilmetil-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-fenil-1-carboxi]-etilamino]-etilamino-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 5 (S)-2-[(S)-3-Fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
16
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboximetil-metilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando la sal hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-1-amino-1-fenil-acético (sal hidrocloruro del éster metílico de (S)-fenilglicina) (1,0 g, 4,96 mmol) y (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (2,04 g, 4,96 mmol) para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,80 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboximetil-metilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboxi-metilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida y se purifica por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro: TLC R_{f} = 0,76 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano). Análisis elemental calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}.0,25H_{2}O: C, 72,47; H, 7,23, N, 9,05. Encontrado C, 72,47; H, 7,53, N, 9,10.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboxi-metilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboximetil-metilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-fenil-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-1-fenil-1-carboxi-metilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 6 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida]
17
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbo-
nil)-2-oxo-etilamino]-3-(2-naftil)-propionamida (0,46 g, 1,0 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,26 g, 1,0 mmol). Se purifica por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,34 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,75 (gel de sílice, 85% de cloroformo, 10% de metanol, 5% de ácido acético). HRMS calculada para C_{35}H_{39}N_{4}O_{3} 563,3022. Encontrada 563,2996.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida y se purifica por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-bencil-3-(naft-2-il)-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-bencil-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 7 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionamida]
18
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-(naftil-2-il)-propionamida (0,47 g, 0,96 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,28 g, 1,1 mmol). Se purifica por cromatografía para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-pro-pionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe: HRMS calculada para C_{32}H_{39}N_{4}O_{4} 543,2971. Encontrada 543,2980.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(naft-2-il)-propionami-da]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 8 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propionamida]
19
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-(naftil-2-il)-propionamida (0,29 g, 0,55 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,14 g, 0,55 mmol). Se purifica por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,58 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,57 (gel de sílice, metanol al 50% en diclorometano).
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-(3,4-diclorobencil)-3-(naft-2-il)-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 9 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-(fenil)-propionamida]
20
Esquema A.1, etapa a
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida (0,71 g, 1,6 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,45 g, 1,76 mmol). Se purifica por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,56 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Esquema A.1, etapa b
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa c
(S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-il)-2-oxo-piperazin-1-il)-1-[N-metil-N-(2-metoxibencil)-3-fenil-propionamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propionamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 10 (S)-2-[3-(1H-Indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-2-[[(S)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida]
21
Esquema A.1, etapa a
N-metil-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida (0,11 g, 0,27 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,076 g, 0,3 mmol). Se purifica por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa b
N-metil-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando N-metil-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida para dar el compuesto del epígrafe. HRMS calculada para C_{31}H_{37}N_{4}O_{3} 513,2865. Encontrada 513,2872.
Esquema A.1, etapa c
N-metil-N-[(S)--2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando N-metil-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propil]-benzamida para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-2-[[(S)-N-metil-N-(3-fenil-propil)]-benzamida]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando N-metil-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propil]benzamida para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 12 (S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-[(S)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina] 
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Esquema A.1, etapa a
N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propilamina
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa a, usando (S)-N-metil-N-bencil-N-[2-[N'-(t-butoxi-
carbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propilamina (0,5 mmol) y la sal hidrocloruro de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamina (sal hidrocloruro del éster metílico del (S)-triptófano) (0,55 mmol). Se purifica por cromatografía para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa b
N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propilamina
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa b, usando N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-N'-(t-butoxicarbonil)-etilamino]-3-fenil-propilamina para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa c
N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propilamina
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa c, usando N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboximetil-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propilamina para dar el compuesto del epígrafe.
Esquema A.1, etapa d
(S)-2-[3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il)-[(S)-N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina]
Se prepara por el método del Ejemplo 1, Esquema A.1, etapa d, usando N-metil-N-bencil-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-carboxi-etilamino]-etilamino]-3-fenil-propilamina para dar el compuesto del epígrafe.
En el Esquema A.2, se indica un procedimiento sintético general para preparar estos compuestos de la fórmula (1) en los que G_{3} es -CH_{2}-. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. En el Esquema A.2 todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.
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Esquema A.2
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23 
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En el Esquema A.2 etapa a, un compuesto apropiado de la fórmula (1) en el que G_{3} es -C(O)- y R_{1} es hidrógeno, se reduce para dar un compuesto de la fórmula (1) en el que G_{3} es -CH_{2}- y R_{1} es hidrógeno.
Para el Esquema A.2, un compuesto apropiado de la fórmula (1) en el que G_{1} y G_{2} son o -C(O)- o -CH_{2}-, G_{3} es -C(O)- y R_{1} es hidrógeno; y la estereoquímica, m, Ar_{1}, Ar_{2}, y Ar_{3} son como se desea en el producto final de la fórmula (1) o puede ser también uno en el que la estereoquímica y Ar_{1}, Ar_{2}, y Ar_{3} dan origen después de la resolución, desprotección, o modificación a la estereoquímica y Ar_{1}, Ar_{2}, y Ar_{3} deseados en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un compuesto apropiado de la fórmula (1) se pone en contacto con 1 a 10 equivalentes de un agente reductor de amidas adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, o complejo de dimetilsulfóxido-borano. La cantidad usada del agente reductor de amidas adecuado depende del número de amidas reducidas en el Esquema A.2, etapa a, por ejemplo, cuando cualquiera de G_{1} o G_{2} son -C(O)-, la cantidad del agente reductor de amidas adecuado usada deberá ser aumentada como es bien conocido y apreciado en la técnica. La reacción se efectúa en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno, o éter dietílico. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren de 1 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como sofocación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema A.2, etapa b opcional, un compuesto protegido de la fórmula (1) puede ser desprotegido o modificado para dar un compuesto de la fórmula (1), como se ha indicado de forma general antes en el Esquema A.1, etapa f opcional.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describen en el Esquema A.2. Se debe entender que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención.
Ejemplo 13 (S)-2-[(S)-3-(1H-Indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina]
24
Esquema A.2, etapa a
(S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propilamina]
Se combinan (S)-2-[(S)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida] (5 mmol) y tetrahidrofurano (25 ml). Se añade lentamente en porciones hidruro de aluminio y litio (16 mmol). Se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se añade lentamente agua (0,6 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (0,6 ml) y agua (1,8 ml). Se agita hasta que todo el reactivo reductor se ha agotado. Se filtra y se evapora en vacío para obtener un residuo. El residuo se somete a reparto entre acetato de etilo y agua. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
En el Esquema B se indica un procedimiento sintético general para preparar el aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -C(O)-, usado como un material de partida en el Esquema A.1. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. En el Esquema B, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.
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Esquema B
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Esquema B (continuación)
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En el Esquema B, etapa opcional a, un amino-éster apropiado de la estructura (11) o una de sus sales se somete a alilación para dar un alil-amino-éster de la estructura (12).
Un amino-éster apropiado de la estructura (11) o una de sus sales es uno en el que la estereoquímica y Ar_{2} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o puede ser uno que da origen después de la resolución o desprotección a la estereoquímica o Ar_{2} deseadas en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un amino-éster apropiado de la estructura (11) o una sal de un amino-éster apropiado de la estructura (11) se pone en contacto con 1 a 3 equivalentes molares de bromuro de alilo o cloruro de alilo. El bromuro de alilo o cloruro de alilo se añade preferiblemente en porciones a lo largo de la reacción. Cuando se usa una sal de un amino-éster apropiado de la estructura (11), la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC a 60ºC. Generalmente, las reacciones requieren de 1 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema B, etapa b opcional, el grupo alil-amino de un alil-amino-éster de la estructura (12) o de una de sus sales, se convierte en un carbamato con un reactivo apropiado formador de carbamatos para dar un compuesto de la estructura (14).
Un reactivo apropiado formador de carbamatos es aquel que transfiere a una amina el grupo -CO_{2}R_{5}, tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de iso-butilo, y dicarbonato de di-t-butilo, etc.
Por ejemplo, un alil-amino-éster apropiado de la estructura (12) o una de sus sales se pone en contacto con un reactivo que transfiere a una amina el grupo -CO_{2}R_{5}. Cuando se usa una sal de un alil-amino-éster de la estructura (12), la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Cuando la reacción se lleva a cabo usando un reactivo formador de carbamatos que libera un ácido cuando se forma el carbamato, tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de iso-butilo, etc, se usa una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina para neutralizar el acido que se libera. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetato de etilo, o mezclas de dimetilformamida/acetato de etilo. Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
Alternativamente, un carbamato de la estructura (14) en el que R_{5} es t-butilo, se puede preparar según el Esquema B, etapas c y d opcionales.
En el Esquema B, etapa c opcional, un amino-éster apropiado de la estructura (11) o una de sus sales, se pone en contacto con un reactivo apropiado formador de carbamatos para dar un compuesto de la estructura (13).
Un reactivo formador de carbamatos apropiado para el uso de esta ruta alternativa de preparación de los compuestos de la estructura (14) es aquel que transfiere un carbamato de t-butilo, tal como el dicarbonato de di-t-butilo.
Un amino-éster apropiado de la estructura (11) o una de sus sales es aquel en el que la estereoquímica y Ar_{2} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o puede ser aquel que da origen después de la resolución o desprotección a la estereoquímica o Ar_{2} deseadas en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un amino-éster de la estructura (11) o una de sus sales se pone en contacto con un reactivo que transfiere un grupo t-butoxicarbonilo, tal como el dicarbonato de di-t-butilo. Cuando se usa una sal de un amino-éster de la estructura (11), la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, acetato de etilo, o mezclas de dimetilformamida/acetato de etilo. Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema B, etapa d opcional, un éster carbamato de la estructura (13) en el que R_{5} es t-butilo se somete a alilación para dar un éster carbamato de alilo de la estructura (14) el que R_{5} es t-butilo.
Por ejemplo, un éster carbamato de la estructura (13) se pone en contacto con bromuro de alilo o cloruro de alilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o mezclas de tetrahidrofurano/dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema B, etapa e, un éster carbamato de alilo de la estructura (14) se hidroliza para dar un carbamato ácido de alilo de la estructura (15).
Por ejemplo, un éster carbamato de alilo de la estructura (14) se pone en contacto con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de potasio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, agua, mezclas de metanol/agua, mezclas de etanol/agua, o mezclas de tetrahidrofurano/agua. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. Generalmente, la reacción requiere de 2 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como acidificación, filtración, extracción, evaporación, y recristalización.
En el Esquema B, etapa f, un carbamato ácido de alilo de la estructura (15) sufre una reacción de amidación con una amina apropiada para dar una amida de carbamato de alilo de la estructura (16).
Una amina apropiada de la estructura HN(CH_{3})CH_{2}Ar_{1} es una en la que el grupo Ar_{1} es como se desea en el producto de la fórmula (1) o que da origen después de la desprotección al Ar_{1} deseado en el producto final de la fórmula (1).
Se puede realizar una reacción de amidación a través de un intermedio activado, tal como un anhídrido mixto o un (O)-hidroxibenzotriazol, que puede ser preparado pero que no es necesariamente aislado antes de la adición de una amina apropiada, HN(CH_{3})CH_{2}Ar_{1}.
Por ejemplo, un carbamato ácido de alilo de la estructura (15) se pone en contacto con 1,2 a 1,7 equivalentes de una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Generalmente, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura entre -50ºC y 0ºC, siendo preferido entre - 25ºC a -20ºC, antes de la adición de 1,2 a 1,7 equivalentes de cloroformiato de isobutilo. Se deja la reacción en agitación durante aproximadamente 30 minutos a 3 horas para permitir la formación del anhídrido mixto, un intermedio activado. A la vez que se mantiene la temperatura entre -50ºC y 0ºC se añade una amina apropiada de la estructura HN(CH_{3})CH_{2}Ar_{1}. Una vez que se completa la adición de la amina, se puede calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción requiere de 2 a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un carbamato ácido de alilo de la estructura (15) se pone en contacto con un ligero exceso molar de una amina apropiada, HN(CH_{3})CH_{2}Ar_{1}, e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en presencia de un ligero exceso molar de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, diclorometano, o cloroformo. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, se puede preparar una amida de carbamato de alilo de la estructura (16) a partir de un aminoácido según el Esquema B, etapas opcionales j, k, y l.
En el Esquema B, etapa j opcional, un aminoácido apropiado de la estructura (11) o una de sus sales, se pone en contacto con un reactivo apropiado formador de carbamatos para dar un compuesto de la estructura (17).
Un reactivo apropiado formador de carbamatos para el uso de esta ruta alternativa para preparar compuestos de la estructura (13) es aquel que transfiere un carbamato de t-butilo, tal como el dicarbonato de di-t-butilo.
Un aminoácido apropiado de la estructura (11) o una de sus sales es aquel en el que la estereoquímica y Ar_{2} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o es aquel que da origen después de la resolución o desprotección a la estereoquímica o Ar_{2} deseadas en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un aminoácido apropiado de la estructura (11) o una de sus sales se pone en contacto con un reactivo que transfiere un grupo t-butoxicarbonilo, tal como el dicarbonato de di-t-butilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad equimolar de una base adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Cuando se usa una sal de un aminoácido apropiado de la estructura (11), se usa una cantidad equimolar de una base adecuada. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, acetato de etilo, o mezclas de dimetilformamida/acetato de etilo. Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema B, etapa k, un aminoácido de la estructura (13) protegido con t-BOC, sufre una reacción de amidación con una amina apropiada; como se indica en general en el Esquema B, etapa f, para dar una amino-amida de la estructura (17) protegida con t-BOC.
Una amina apropiada de la estructura HN(CH_{3})CH_{2}Ar_{1} es una en la que el grupo Ar_{1} es como se desea en el producto de la fórmula (1) o da origen, después de la desprotección, al Ar_{1} deseado en el producto final de la fórmula (1).
En el Esquema B, etapa l opcional, una amino-amida de la estructura (17) protegida con t-BOC se somete a alilación como se indica en general en el Esquema B, etapa d, para dar una amida de carbamato de alilo de la estructura (16) en la que R_{5} es t-butilo.
En el Esquema B, etapa g, una amida de carbamato de alilo de la estructura (16) se convierte en un aldehído de la estructura (3). Una amida de carbamato de alilo de la estructura (16) se puede convertir en un aldehído de la estructura (3) por alguno de los siguientes procedimientos: ozonolisis en presencia de metanol seguido por un tratamiento reductor, o la formación, mediada por tetraóxido de osmio, de un diol intermedio seguida por la escisión oxidativa con tetraacetato de plomo o meta-peryodato de sodio.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describen en el Esquema B. Se debe entender que estos ejemplos y preparaciones son solamente ilustrativos y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención.
Ejemplo 44 2-(Metoxi)bencilmetilamina Material de partida para los ejemplos 50 y 55
Se combinan cloruro de o-anisoilo (cloruro de 2-metoxibenzoilo) (2,9 g, 17,0 mmol) y tetrahidrofurano (170 ml) y se enfrían a 0ºC. Se añade diisopropiletilamina (5,92 ml, 34 mmol). Se añade hidrocloruro de metilamina (1,26 g, 18,7 mmol). Se deja agitando durante 1 hora y se concentra en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 50% en hexano para dar N-metil-2-metoxibenzamida: TLC R_{f} = 0,45 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Se combinan la N-metil-2-metoxibenzamida (1,55 g, 9,36 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se calientan a reflujo. Se añade lentamente gota a gota una solución de complejo de sulfuro de dimetilo-borano (28,1 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 56,2 mmol). Una vez que se termina la adición, se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío para obtener un residuo. Se enfría el residuo a 0ºC. Se añade lentamente una solución de ácido clorhídrico 6 M. Una vez que se termina la adición, se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría a 0ºC, y se añade solución de hidróxido de sodio 6 M hasta pH 7. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 45 3,4,5-(Trimetoxi)bencilmetilamina Material de partida para el ejemplo 51
Se combinan cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (2,9 g, 17,0 mmol) y tetrahidrofurano (170 ml) y se enfrían a 0ºC. Se añade diisopropiletilamina (5,92 ml, 34 mmol). Se añade hidrocloruro de metilamina (1,26 g, 18,7 mmol). Se deja agitando durante 1 hora y se concentra en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 50% en hexano para dar N-metil-3,4,5-trimetoxibenzamida: TLC R_{f} = 0,45 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Se combinan N-metil-3,4,5-trimetoxibenzamida (1,55 g, 9,36 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se calientan a reflujo. Se añade lentamente gota a gota una solución de complejo de sulfuro de dimetilo-borano (28,1 ml, 2,0 M en tetrahidrofurano, 56,2 mmol). Una vez que se termina la adición, se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío para obtener un residuo. Se enfría el residuo a 0ºC. Se añade lentamente una solución de ácido clorhídrico 6 M. Una vez que se termina la adición, se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfría a 0ºC, y se añade solución de hidróxido de sodio 6 M hasta pH 7. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 46 Éster metílico del ácido (S)-2-alilamino-3-fenil-propiónico
Esquema B, etapa opcional a
Se combinan la sal hidrocloruro del éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-fenil-propiónico (sal hidrocloruro del éster metílico de (S)-fenilalanina) (8,63 g, 40,0 mmol), diisopropiletilamina (6,8 ml, 40,0 mmol), y bromuro de alilo (1,8 ml, 20,0 mmol) en THF (200 ml). Se agita en atmósfera inerte durante 16 horas. Se añade bromuro de alilo (1,8 ml, 20,0 mmol) y se agita durante 24 horas más. Se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,43 (gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano).
Ejemplo 47 Éster metílico del ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propiónico
Esquema B, etapa opcional b
Se combinan el éster metílico del ácido (S)-2-alilamino-3-fenil-propiónico (6,62 g, 30,4 mmol), y dicarbonato de di-t-butilo (7,29 g, 33,5 mmol) en DMF/ acetato de etilo (30 ml/30 ml). Se agita durante 16 horas en atmósfera inerte. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 48 Ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propiónico
Esquema B, etapa e
Se combinan el éster metílico del ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino-3-fenil-propiónico (0,32 g, 1,0
mmol), e hidróxido de sodio 1 M (10 ml, 10 mmol) en etanol (10 ml). Se agita durante 4 horas. Se acidifica la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,40 (gel de sílice, metanol al 5% en diclorometano).
Ejemplo 49 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa f
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino-3-fenil-propiónico (11,1 g, 36,35 mmol), y THF (360 ml). Se enfría a -22ºC. Se añade N-metilmorfolina (7,09 ml, 54,53 mmol) y después se agita durante 10 minutos. Se añade cloroformiato de isobutilo (7,09 ml, 54,53 mmol) y se agita durante 30 minutos a -22ºC. Se añade N-metil-N-bencilamina (7,09 ml, 54,53 mmol). Se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 50 (S)-N-(2-Metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propiónico (1,59 g, 5,20 mmol), (2-metoxibencil)metilamina (0,79 g, 5,20 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,12 g, 5,72 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,38 g, 2,52 mmol), y diisopropiletilamina (1,34 ml, 6,5 mmol) en diclorometano (50 ml) y se agitan durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 5% en hexano y acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano).
Ejemplo 51 (S)-N-(3,4,5-Trimetoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propiónico (0,91 g, 2,97 mmol), (3,4,5-trimetoxi)-bencilmetilamina (0,63 g, 2,97 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,63 g, 3,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,349 g, 3,27 mmol), y diisopropiletilamina (0,77 ml, 6,27 mmol) en diclorometano (30 ml) y se agitan durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con metanol al 10% en diclorometano y metanol al 30% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,30 (gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano).
Ejemplo 52 Ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propiónico
Esquema B, etapa opcional j
Se combinan el ácido (S)-2-amino-3-(naft-2-il)-propiónico ((S)-2-naftil)-alanina) (2,0 g, 9,29 mmol), y dicarbonato de di-t-butilo (2,23 g, 10,22 mmol) en DMF/acetato de etilo 1/1 (200 ml). Se añade diisopropiletilamina (2,0 ml) para solubilizar el ácido (S)-2-amino-3-(2-naftil)-propiónico y se agita durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con solución de ácido clorhídrico 1 M. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,47 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano).
Ejemplo 53 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional k
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propiónico (2,92 g, 9,3 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,96 g, 10,22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,38 g, 10,22 mmol), N-metil-N-bencilamina (9,3 mmol) y diisopropiletilamina (1,78 ml, 10,22 mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitan durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,29 (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 54 (S)-N-(3,4-Diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional k
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propiónico (1,23 g, 3,93 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,435 g, 2,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,297 g, 2,2 mmol), N-metil-N-(3,4-diclorobencil)amina (0,382, 2,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,53 ml, 2,2 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agitan durante 72 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 55 (S)-N-(2-Metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional k
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propiónico (1,89 g, 6,0 mmol), (2-metoxibencil)metilamina (1,67 g, 11,1 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,30 g, 6,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,89 g, 6,6 mmol), y diisopropiletilamina (1,59 ml, 6,6 mmol) en diclorometano (60 ml) y se agitan durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
Ejemplo 56 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional l
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2-il)-propionamida (3,3 g, 7,9 mmol) y THF/DMF (70 ml/7 ml) y se enfría en un baño de hielo a 0ºC. Se añade hidruro de sodio (0,7 g, al 60% en aceite, 17,38 mmol) y bromuro de alilo (4,1 ml, 47,4 mmol). Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas. Se secan sobre MgSO_{4}, se filtran, y se evaporan en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 10% en hexano y acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,59 (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 57 (S)-N-(3,4-Diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional l
Se combinan (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2- il)-propionamida (0,48 g, 0,99 mmol) y THF/DMF (9 ml/1 ml) y se enfría en un baño de hielo a 0ºC. Se añade hidruro de sodio (0,048 g, al 60% en aceite, 2,0 mmol) y bromuro de alilo (0,52 ml). Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas. Se secan sobre MgSO_{4}, se filtran, y se evaporan en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 10% en hexano y acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido.
Ejemplo 58 (S)-N-(2-Metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa opcional l
Se combinan (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-amino]-3-(naft-2- il)-propionamida (0,63 g, 1,41 mmol) y THF/DMF (15 ml/5 ml) y se enfría en un baño de hielo a 0ºC. Se añade hidruro de sodio (0,067 g, al 60% en aceite, 2,82 mmol) y bromuro de alilo (0,73 ml, 8,46 mmol). Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y después se calienta a reflujo durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas. Se secan sobre MgSO_{4}, se filtran, y se evaporan en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 59 (S)-N-(2-Bencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida (10,04 g, 24,5 mmol) y piridina (0,13 ml) en diclorometano/metanol (300 ml/30 ml). Se enfría a -78ºC. Se pasa oxígeno ozonizado a través de la solución hasta que se obtiene un color azul claro persistente. Se pasa nitrógeno a través de la solución hasta que desaparece el color azul. Se añade sulfuro de dimetilo (55 ml). Se deja que se caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,53 (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano).
Ejemplo 60 (S)-N-(2-Metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida (0,66 g, 1,52 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,20 g, 1,67 mmol), acetona (5 ml) y agua (5 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,78 ml, 0,04 M en THF, 0,032 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el diol crudo que se recoge para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (10 ml). Se añade una solución de tetraacetato de plomo (0,74 g, 1,67 mmol) en cloroformo (10 ml). Se agita durante 30 minutos y después se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano y se separa la capa orgánica. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe que se puede usar sin purificación adicional.
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Ejemplo 61 (S)-N-(3,4,5-Trimetoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-alilamino]-3-fenil-propionamida
(0,50 g, 1,0 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,13 g, 1,1 mmol), acetona (15 ml) y agua (20 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,51 ml, 0,04 M en THF, 0,021 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se recoge el diol crudo para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (10 ml). Se añade tetraacetato de plomo (0,48 g, 1,1 mmol) como una solución en cloroformo (10 ml). Se agita durante 30 minutos. Se vierte la reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe. El compuesto del epígrafe se puede usar sin purificación adicional.
Ejemplo 62 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida (3,34 g, 7,29 mmol) y piridina (0,03 ml) en diclorometano/metanol (66 ml/7 ml). Se enfría a -78ºC. Se pasa oxígeno ozonizado a través de la solución hasta que se obtiene un color azul claro persistente. Se pasa nitrógeno a través de la solución hasta que desaparece el color azul. Se añade sulfuro de dimetilo (12 ml). Se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,70 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano).
Ejemplo 63 (S)-N-(3,4-Diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
(0,26 g, 0,50 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,065 g, 0,55 mmol), acetona (10 ml), tetrahidrofurano (5 ml), y agua (5 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,26 ml, 0,04 M en THF, 0,042 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el diol crudo que se recoge para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (10 ml). Se añade una solución de tetraacetato de plomo (0,24 g, 0,55 mmol) en cloroformo (10 ml). Se agita durante 30 minutos y después se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano y se separa la capa orgánica. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe que se puede usar sin purificación adicional.
Ejemplo 64 (S)-N-(2-Metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
Esquema B, etapa q
Se combinan (S)-N-(2-metoxibencil)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-(naft-2-il)-propionamida
(0,46 g, 0,96 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,12 g, 1,06 mmol), acetona (20 ml), y agua (10 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,50 ml, 0,04 M en THF, 0,02 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el diol crudo que se recoge para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (10 ml). Se añade una solución de tetraacetato de plomo (0,46 g, 1,06 mmol) en cloroformo (10 ml). Se agita durante 30 minutos y después se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano y se separa la capa orgánica. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe que se puede usar sin purificación adicional.
Ejemplo 65 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxipropilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa opcional h
Se enfría una solución de borano (1,5 ml, 1 M en THF, 1,5 mmol) a 0ºC en un baño de hielo en atmósfera inerte. Se añade ciclohexeno (0,31 ml, 3,1 mmol) y se agita durante 15 minutos con enfriamiento continuo. Se añade la suspensión de diciclohexilborano en THF preparada antes a (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida (2 mmol), y se agita en un baño de hielo durante 15 minutos. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se diluye la mezcla con solución tampón de fosfato de pH 7 (40 ml) y etanol (20 ml). Se añade peróxido de hidrógeno al 30% (8 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 66 (S)-N-Bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-3-oxo-propilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema B, etapa opcional i
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxipropilamino]-3-fenil-propionamida (20
mmol), trietilamina (10 mmol) y dimetilsulfóxido (4 ml). Se añade la solución preparada anteriormente a una solución de complejo de piridina y trióxido de azufre (6,4 mmol) en dimetilsulfóxido (12 ml). Se agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se extrae con agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe que se puede usar sin purificación adicional.
En el Esquema C se indica un procedimiento sintético general para preparar el aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -C(O)- y G_{2} es -CH_{2}-, usado como un material de partida en el Esquema A.1. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. En el Esquema C, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.
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Esquema C
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27 
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En el Esquema C, etapa a, un carbamato ácido de alilo apropiado de la estructura (15) preparado usando los métodos del Esquema B, sufre una reacción de amidación con metilamina o una sal de metilamina para dar una N-metil-amida del carbamato ácido de alilo de la estructura (19).
Un carbamato ácido de alilo apropiado de la estructura (15) es uno en el que la estereoquímica, R_{5}, y Ar_{2} son como se desean en el producto de la fórmula (1) o es uno que da origen después de la resolución o desprotección a la estereoquímica o Ar_{2} y R_{5}, deseados en el producto final de la fórmula (1).
Se puede realizar una reacción de amidación a través de un intermedio activado, tal como un anhídrido mixto o un (O)-hidroxibenzotriazol, que puede ser preparado pero que no es necesariamente aislado antes de la adición de metilamina o una sal de metilamina.
Por ejemplo, un carbamato ácido de alilo apropiado de la estructura (15) se pone en contacto con 1,2 a 1,7 equivalentes de una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. Generalmente, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura entre -50ºC y 0ºC, siendo preferido entre -25ºC a -20ºC, antes de la adición de 1,2 a 1,7 equivalentes de cloroformiato de isobutilo. Generalmente, se deja la reacción en agitación durante 30 minutos a 3 horas para permitir la formación del anhídrido mixto, un intermedio activado. A la vez que se mantiene la temperatura entre -50ºC y 0ºC se añade metilamina o una sal de metilamina. Una vez que se completa la adición de la amina, se puede calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción requiere de 2 a 48 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, un carbamato ácido de alilo apropiado de la estructura (15) se pone en contacto con un ligero exceso molar de metilamina o con una sal de metilamina e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en presencia de un ligero exceso molar de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, o cloroformo. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema C, etapa b, una N-metil-amida del carbamato ácido de alilo de la estructura (19) se reduce para dar un compuesto N-metilamino de la estructura (20).
Por ejemplo, una N-metil-amida del carbamato ácido de alilo de la estructura (19) se pone en contacto con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio, siendo preferido el hidruro de diisobutilaluminio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Después de un apropiado tratamiento, como es bien conocido en la técnica, el tratamiento usado depende de los productos producidos y del agente reductor usado, se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema C, etapa c, un compuesto N-metilamino de la estructura (20) se somete a aroilación con un cloruro ácido de aroilo apropiado para dar una N-metil-aroilamida de la estructura (21).
Un cloruro ácido de aroilo apropiado, Ar_{1}C(O)Cl, es uno en el que Ar_{1} es como se desea en el producto de la fórmula (1) o da origen después de desprotección al Ar_{1} deseado en el producto final de la fórmula (1).
Por ejemplo, un compuesto N-metilamino de la estructura (20) se pone en contacto con un cloruro ácido de aroilo apropiado, Ar_{1}C(O)Cl. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, cloroformo, piridina, dioxano, tetrahidrofurano o agua. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde -20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.
En el Esquema C, etapa d, una N-metil-aroilamida de la estructura (21) se convierte en un aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -C(O)- y G_{2} es -CH_{2}-. Una N-metil-aroilamida de la estructura (21) se convierte en un aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -C(O)- y G_{2} es -CH_{2}- por alguno de los siguientes procedimientos: ozonolisis en presencia de metanol seguido por un tratamiento reductor, o la formación, mediada por tetraóxido de osmio, de un diol intermedio seguida por la escisión oxidativa con tetraacetato de plomo o meta-peryodato de
sodio.
Por ejemplo, una N-metil-aroilamida de la estructura (21) se pone en contacto con ozono en presencia de metanol. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde -100ºC hasta -60ºC, siendo preferido -70ºC. La reacción se trata de forma reductora mediante la adición de un agente reductor adecuado, tal como tributilfosfina o dimetilsulfóxido. Se puede aislar el producto de la zona de la reacción por evaporación y se puede usar sin purificación adicional. Se puede purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como cromatografía y recristalización.
Alternativamente, por ejemplo, una N-metil-aroilamida de la estructura (21) se pone en contacto con tetraóxido de osmio para dar un diol intermedio. La reacción se puede llevar a cabo usando 0,01 a 0,05 equivalentes molares de tetraóxido de osmio y un ligero exceso molar de un oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como mezclas de acetona/agua. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y requiere de 12 a 48 horas. Se añade la mezcla de reacción a una solución saturada de bisulfito de sodio, y el diol intermedio se aísla por extracción y evaporación y se usa sin purificación adicional. El diol intermedio se pone en contacto con un ligero exceso molar de tetraacetato de plomo o meta-peryodato de sodio. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como cloroformo. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y requiere de 30 minutos a 8 horas. Se puede aislar el producto de la zona de la reacción por evaporación y se puede usar sin purificación adicional. Se puede purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como cromatografía y recristalización.
Ejemplo 67 (S)-N-Metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema C, etapa a
Se combinan el ácido (S)-2-[N-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propiónico (0,7 g, 2,29 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,50 g, 2,52 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,38 g, 2,52 mmol), hidrocloruro de metilamina (0,17 g, 2,52 mmol) y diisopropiletilamina (0,59 ml, 2,52 mmol) en diclorometano (23 ml) y se agitan durante 18 horas. Se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con metanol al 5% en diclorometano y metanol al 10% en diclorometano para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,44 (gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano).
Ejemplo 68 (S)-N-Metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema C, etapa b
Se disuelve (S)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propionamida (0,31 g, 0,98 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfría a -78ºC en un baño de acetona-hielo seco. Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,96 ml, 1,5 M en tolueno, 2,94 mmol). Se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se añade lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (3,0 ml). Se extrae con diclorometano, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe como una mezcla que se puede usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 69 (S)-N-Metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenilpropil]-benzamida
Esquema C, etapa c
Se combinan (S)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propilamina (1,23 g, 4,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,0 mmol) en diclorometano (20 ml). Se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añade cloruro de benzoilo (0,24 ml, 2,0 mmol) y se agita la reacción a 0ºC durante 2 horas. Se extrae la mezcla de reacción con agua, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,59 (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 70 (S)-N-Metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenilpropil]-(3,4,5-trimetoxi)benzamida
Esquema C, etapa c
Se combinan (S)-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenil-propilamina (0,57 g, 1,87 mmol) y diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,74 mmol) en diclorometano (40 ml). Se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añade cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (0,43 ml, 1,87 mmol) y se agita la reacción a 0ºC durante 4 horas. Se extrae la mezcla de reacción con agua, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo al 5% en hexano, acetato de etilo al 20% en hexano y acetato de etilo al 35% en hexano para dar el compuesto del epígrafe.
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Ejemplo 71 (S)-N-Metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenilpropil]-(3,4,5-trimetoxi)benzamida
Esquema C, etapa opcional d
Se combinan (S)-N-metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenilpropil]-(3,4,5-trimetoxi)benzamida
(0,145 g, 0,29 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,037 g, 0,32 mmol), acetona (5 ml), y agua (5 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,15 ml, 0,04 M en THF, 0,006 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para obtener el diol crudo que se recoge para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (10 ml). Se añade tetraacetato de plomo (0,32 g, 0,32 mmol) como una solución en cloroformo (10 ml). Se agita durante 30 minutos. Se vierte la reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,79 (gel de sílice, metanol al 10% en diclorometano). El compuesto del epígrafe se puede usar sin purificación
adicional.
Ejemplo 72 (S)-N-Metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenilpropil]-benzamida
Esquema C, etapa opcional d
Se combinan (S)-N-metil-N-[[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-alilamino]-3-fenilpropil]-benzamida (0,14 g, 0,35 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (0,044 g, 0,38 mmol), acetona (5 ml), y agua (5 ml). Se añade tetraóxido de osmio (0,18 ml, 0,04 M en THF, 0,0074 mmol) y se agita en atmósfera inerte durante 18 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de bisulfito de sodio, y se extrae el diol intermedio con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para obtener el diol crudo que se recoge para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disuelve el diol crudo en cloroformo (5 ml). Se añade tetraacetato de plomo (0,16 g, 0,38 mmol) como una solución en cloroformo (5 ml). Se agita durante 30 minutos. Se vierte la reacción sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica separada sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe: TLC R_{f} = 0,76 (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano). El compuesto del epígrafe se puede usar sin purificación adicional.
En el Esquema D se indica un procedimiento sintético general para preparar el aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -CH_{2}-, usado como un material de partida en el Esquema A.1. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. En el Esquema D, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema D
28
En el Esquema D, etapa opcional a, un aldehído apropiado de la estructura (3) se reduce usando un agente reductor adecuado para dar un alcohol-amida de la estructura (25).
Un aldehído apropiado de la estructura (3) es aquel en el que G_{1} es -CH_{2}-, G_{2} es -C(O)-, la estereoquímica, R_{5}, Ar_{1}, y Ar_{2}, son como se desea en el producto final de la fórmula (1) o puede ser también aquel en el que la estereoquímica y los grupos Ar_{1} y Ar_{2}, y R_{5}, dan origen después de la resolución y desprotección, o modificación a la estereoquímica y grupos Ar_{1} y Ar_{2}, y R_{3}, deseados en el producto final de la fórmula (1). Para la preparación de los aldehídos de la estructura (3) en los que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -CH_{2}-, se prefiere el uso de los aldehídos (3) en los que G_{1} es -CH_{2}-, G_{2} es -C(O)-, y R_{5} es t-butilo.
Por ejemplo, un aldehído apropiado de la estructura (3) se pone en contacto con 1 a 4 equivalentes de un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio. Un agente reductor adecuado en la etapa opcional a, reduce a un aldehído y no afecta a una amida de cualquier grupo protector que pudiera estar presente. La reacción se efectúa en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren de 1 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como sofocación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema D, etapa opcional b, un alcohol-amida de la estructura (25) se protege usando un grupo protector de hidroxi adecuado, Pg_{1}, para dar un compuesto hidroxi-amida protegido de la estructura (26). Un alcohol-amida de la estructura (25) se puede preparar como se indica en el Esquema D, etapa opcional a.
Un grupo protector de hidroxi adecuado es uno que permite la reducción de una amida, y tales grupos protectores incluyen pero sin limitarse a ellos tetrahidropiran-2-ilo, t-butildimetilsililo, o t-butildifenilsililo. La selección y uso de los grupos protectores de hidroxi adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica y se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
En el Esquema D, etapa opcional c, un compuesto hidroxi-amida protegido de la estructura (26) se reduce usando un agente reductor adecuado para dar un compuesto hidroxi-amina de la estructura (27).
Por ejemplo, un compuesto hidroxi-amida protegido de la estructura (26) se pone en contacto con 1 a 5 equivalentes de un agente reductor de amidas adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, o complejo de sulfuro de dimetilo-borano. La reacción se efectúa en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno, o éter dietílico. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren de 1 a 72 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como sofocación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el Esquema D, etapa opcional d, un compuesto hidroxi-amina protegido de la estructura (27) se desprotege para dar un compuesto hidroxi-amina de la estructura (28).
El uso y separación de los grupos protectores de hidroxi adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica y se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Como puede ser apreciado por los expertos en la técnica, un aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -C(O)-, o un alcohol de la estructura (25) pueden ser reducidos directamente a un compuesto hidroxi-amina de la estructura (28) usando un agente reductor de amidas adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, o complejo de sulfuro de dimetilo-borano como se indica en el Esquema D, etapa opcional d.
En el Esquema D, etapa e, un compuesto hidroxi-amina de la estructura (28) se oxida para dar un aldehído de la estructura (3) en el que G_{1} es -CH_{2}-, G_{2} es -CH_{2}-.
Las oxidaciones de alcoholes en los compuestos que contienen aminas terciarias son bien conocidas y apreciadas en la técnica y han sido descritas por T. P. Burkholder and P. L. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 112, 9601 (1990) y M. P. Kotick et al., J. Med. Chem. 26, 1050 (1983).
Por ejemplo, dos equivalentes molares de dimetilsulfóxido se añaden gota a gota a una solución de anhídrido trifluoroacético en diclorometano, a aproximadamente -60ºC. Una vez que se ha completado la adición, se agita la reacción durante aproximadamente dos minutos. Se añade gota a gota un equivalente molar de un compuesto hidroxi-amina de la estructura (28) como una solución en diclorometano. Una vez que se ha completado la adición, se agita la mezcla de reacción durante aproximadamente cuarenta minutos y después se añade un exceso de trietilamina de 3 veces a 5 veces. Se deja agitar la mezcla de reacción con calentamiento a temperatura ambiente durante 1 hora a 5 horas. Se puede aislar y purificar el producto por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización.
Ejemplo 75 (S)-N-Bencil-N-metil-N-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-etilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema D, etapa opcional a
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-N-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil- propionamida (5,0 mmol) y borohidruro de sodio (5,0 mmol) en etanol (20 ml). Se agita durante 16 horas. Se concentra en vacío para obtener un residuo. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se extrae con solución de ácido clorhídrico 0,5 M y agua. Se separan las capas, se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 76 (S)-N-Bencil-N-metil-N-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-etilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema D, etapa opcional b
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-N-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-etilamino]-3-fenil-propionamida (4
mmol), ácido p-toluenosulfónico (50 mg), y dihidropirano (4 mmol) en diclorometano anhidro. Después de 8 horas, se somete a reparto la mezcla de reacción entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 0,5 M. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 77 (S)-N-Bencil-N-metil-N-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-propilamino]-3-fenil-propionamida
Esquema D, etapa opcional b
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N'-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxipropilamino]-3-fenil-propionamida (4
mmol), ácido p-toluenosulfónico (50 mg), y dihidropirano (4 mmol) en diclorometano anhidro. Después de 8 horas, se somete a reparto la mezcla de reacción entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 0,5 M. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 78 (S)-N-Bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-etilamino]-3-fenil-propilamina
Esquema D, etapa opcional c
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-etilamino]-3-fenil-propionamida (4 mmol) e hidruro de litio y aluminio (8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mmol). Se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se añade lentamente agua (0,3 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (0,3 ml) y agua (0,9 ml). Se agita hasta que se agota todo el reactivo. Se filtra, y se evapora en vacío para obtener un residuo. El residuo se somete a reparto entre acetato de etilo y agua. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 79 (S)-N-Bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-propilamino]-3-fenil-propilamina
Esquema D, etapa opcional c
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-2-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-propilamino]-3-fenil-pro-
pionamida (4 mmol) e hidruro de litio y aluminio (8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mmol). Se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se añade lentamente agua (0,3 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (0,3 ml) y agua (0,9 ml). Se agita hasta que se agota todo el reactivo. Se filtra, y se evapora en vacío para obtener un residuo. El residuo se somete a reparto entre acetato de etilo y agua. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 80 (S)-N-Bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-etilamino]-3-fenil-propilamina
Esquema D, etapa opcional c
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-etilamino]-3-fenil-propilamina (2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (3 mmol) en metanol (20 ml). Después de 8 horas, se evapora en vacío. El residuo se somete a reparto entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 0,5 M. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 81 (S)-N-Bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-propilamino]-3-fenil-propilamina
Esquema D, etapa opcional c
Se combinan (S)-N-bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-tetrahidropiran-2-il-oxi-propilamino]-3-fenil-propilamina (2,0 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (3 mmol) en metanol (20 ml). Después de 8 horas, se evapora en vacío. El residuo se somete a reparto entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 0,5 M. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 82 (S)-N-Metil-N-bencil-N-[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-etilamino]-3-fenil-propilamina
Esquema D, etapa e
Se combina anhídrido del ácido trifluoroacético (4,8 mmol) con diclorometano (10 ml) y se enfría a -60ºC. Se añade gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (9,6 mmol) en diclorometano (1 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -55ºC. Una vez que se ha completado la adición, se agita durante 2 minutos. Se añade una solución de (S)-N-bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-etilamino]-3-fenil-propilamina (2 mmol) en diclorometano y se agita durante 45 minutos. Se enfría la reacción a -78ºC y se añade trietilamina (10 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos. Se vierte la reacción sobre agua. Se extrae esta mezcla con éter dietílico. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 83 (S)-N-Metil-N-bencil-N-[2-[N'-(t-butoxicarbonil)-2-oxo-propilamino]-3-fenil-propilamina
Se combina anhídrido del ácido trifluoroacético (4,8 mmol) con diclorometano (10 ml) y se enfría a -60ºC. Se añade gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (9,6 mmol) en diclorometano (1 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -55ºC. Una vez que se ha completado la adición, se agita durante 2 minutos. Se añade una solución de (S)-N-bencil-N-metil-N-[N-(t-butoxicarbonil)-2-hidroxi-propilamino]-3-fenil-propilamina (2 mmol) en diclorometano y se agita durante 45 minutos. Se enfría la reacción a -78ºC y se añade trietilamina (10 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos. Se vierte la reacción sobre agua. Se extrae esta mezcla con éter dietílico. Se separa la capa orgánica y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se evapora en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
Las taquiquininas son una clase de neuropéptidos que comparten una secuencia C-terminal común, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH_{2}. Las taquiquininas están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central y periférico donde se unen al menos a tres tipos de receptores. Los receptores NK_{1},NK_{2}, y NK_{3} se definen por la afinidad preferida de unión de la sustancia P, neuroquinina A (NKA), y neuroquinina B (NKB), respectivamente.
El antagonismo de los efectos de la sustancia P sobre su receptor preferido, esto es, NK_{1}, no evitará los efectos de la NKA sobre su receptor preferido, esto es, NK_{2}. Por tanto, los beneficios potenciales de un antagonista con afinidad tanto por ambos receptores, NK_{1} y NK_{2}, deben ser reducir o evitar las manifestaciones clínicas de enfermedades y afecciones que están mediadas por ambos receptores.
El uso de los antagonistas de la taquiquinina está indicado como terapia para una variedad de enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina, que incluyen: cistitis; broncoconstricción; reacciones de hipersensibilidad; tratamiento del dolor; neuropatía periférica; neuralgia post-herpética; reacciones inmunológicas adversas; enfermedades respiratorias, tales como asma, bronquitis, tos, rinitis, y alergias y similares; enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis y conjuntivitis primaveral; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y urticaria; enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis, y similares; afecciones gastrointestinales, tales como la enfermedad de Crohn, emesis, y colitis ulcerosa; afecciones debidas a la vasodilatación, tales como angina y migraña; y enfermedades y afecciones del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión psicosis, esquizofrenia, demencia.
Se debe entender que las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina son aquellas enfermedades y afecciones en las que están implicadas las taquiquininas, ya sea en todo o en parte, en sus manifestaciones clínicas. Además, la implicación de las taquiquininas no es necesariamente la causa de una particular enfermedad y afección mediada por la taquiquinina. Los antagonistas de la taquiquinina son útiles para controlar o proporcionar alivio terapéutico de las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina.
La presente invención proporciona nuevos y útiles antagonistas de la taquiquinina de la fórmula (1) o sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1) que son antagonistas del receptor NK_{1}, antagonistas del receptor NK_{2}, y antagonistas de ambos receptores, NK_{1} y NK_{2}.
La presente invención proporciona por tanto un método para tratar las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1). Diferentes enfermedades y afecciones que se describen aquí para ser tratadas, son bien conocidas y apreciadas por los expertos en la técnica. Se debe reconocer también que un experto en la técnica puede afectar a las enfermedades y afecciones asociadas tratando a un paciente que sufre actualmente tales enfermedades o afecciones o tratando profilácticamente a un paciente que sufre tales enfermedades o afecciones con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la fórmula (1).
Como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero que sufre una particular enfermedad o afección mediada por la taquiquinina. Se debe entender que los cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas y los seres humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término.
Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la fórmula (1) se refiere a una cantidad que es eficaz para controlar las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina. El término "controlar" se refiere a todos los procesos en los que puede haber un enlentecimiento, interrupción, detención, o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas aquí, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y afección, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico de las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina.
Una cantidad terapéuticamente eficaz, puede ser determinada fácilmente por el médico que hace el diagnóstico, como experto en la técnica, mediante el uso de métodos convencionales y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz, la dosis, el médico que hace el diagnóstico considera una serie de factores, que incluyen pero sin limitarse a ellos: la especie de mamífero; su tamaño, edad, y estado general de salud; la enfermedad específica implicada; el grado o el desarrollo o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Se espera que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1) varíe desde aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Un experto en la técnica puede determinar las cantidades preferidas.
Para efectuar el tratamiento de un paciente que sufre las enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina descritas antes, se puede administrar un compuesto de la fórmula (1) en cualquier forma o modo que haga que el compuesto sea biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo las vías oral, de inhalación y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (1) se pueden administrar oralmente, por inhalación de un aerosol o polvo seco, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, tópicamente, y modos similares. La administración oral o por inhalación es generalmente preferida para el tratamiento de las enfermedades y afecciones respiratorias, por ejemplo, asma. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo de administración apropiados que dependen de las características particulares del compuesto seleccionado, la enfermedad o afección a ser tratada, la situación de la enfermedad o afección, y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración elegida, y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención, aunque eficaces por sí mismos, se pueden formular y administrar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de adición de ácido o las sales de adición de base, con fines de estabilidad, aumento de la solubilidad y similares.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1) en mezcla o en otro tipo de asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede ser adaptada para uso oral, inhalación, parenteral, o tópico y se puede administrar al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones, o similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden estar incluidos en cápsulas de gelatina o preparados en comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y se pueden usar en la forma de comprimidos, comprimidos para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos, chicles y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar dependiendo de la forma particular y puede estar convenientemente entre 4% hasta aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es aquella con la que se puede obtener una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención pueden ser determinadas por los expertos en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos para chupar y similares pueden contener también uno o más de los siguientes coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubrificantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; fluidificantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, en adición a los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros diferentes materiales que modifican la forma física de la forma farmacéutica unitaria, como por ejemplo, los recubrimientos. Por tanto los comprimidos o las píldoras se pueden recubrir con azúcar, shellac, u otros agentes de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener, en adición a los presentes compuestos, azúcar como un agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y aromatizantes. Los materiales usados para preparar estas diferentes composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.
Con destino a la administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar a una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero pueden variar para contener entre 0,1% y aproximadamente 50% del peso de la misma. La cantidad del compuesto de la fórmula (1) presente en tales composiciones es aquella con la que se puede obtener una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser determinadas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por inhalación, tal como por aerosol o polvo seco. La dispensación puede realizarse mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bombeo adecuado que dispensa los compuestos de la presente invención o una de sus formulaciones. Las formulaciones para administración por inhalación de los compuestos de la fórmula (1) se pueden liberar en sistemas monofásicos, bifásicos o trifásicos. Están disponibles una variedad de sistemas para la administración por aerosol de los compuestos de la fórmula (1). Las formulaciones en polvo seco se preparan o bien peletizando o bien moliendo el compuesto de la fórmula (1) hasta un tamaño de partícula adecuado o mezclando el compuesto de la fórmula (1) peletizado o molido con un material vehículo adecuado tal como lactosa y similares. La dispensación por inhalación incluye el necesario recipiente, activadores, válvulas, recipientes secundarios, y similares. Las formulaciones en aerosol y en polvo seco preferidas para la administración por inhalación se pueden determinar por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también tópicamente, y para ello el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, base de pomada o de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes compuestos: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral y similares; diluyentes tales como agua y alcoholes; emulsionantes; y estabilizantes. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de un compuesto de la fórmula (1) o su sal farmacéutica desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen).
Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes coadyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; soluciones tampón tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ir en ampollas, jeringas de un solo uso o viales de dosis múltiples de vidrio o de plástico.
Los expertos en la técnica pueden determinar la afinidad por el receptor NK_{1} y por el receptor NK_{2} in vitro como sigue. La afinidad de los antagonistas de taquiquinina por el receptor NK_{1} se evalúa en pulmones de cobayas (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) y la afinidad por el receptor NK_{2} se evalúa en células HSKR-1 (que son fibroblastos de ratón 3T3 que expresan el receptor humano NK_{2} yeyunal). Los tejidos o células se homogenizan con un Polytron en 15 volúmenes de solución tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4, 4ºC) y se centrifugan. Se resuspende el sedimento en tampón Tris-HCl y se centrifuga; el sedimento se lava dos veces por resuspensión. El sedimento final se resuspende a una concentración de 40 mg/ml para los tejidos y 20 mg/ml para las células en tampón de incubación y se deja a temperatura ambiente durante al menos 15 minutos antes de su uso. La unión al receptor se inicia mediante la adición de 250 \mul de la preparación de la membrana por duplicado a una concentración 0,1 nM de los siguientes radioligandos: sustancia P marcada con ^{125}I-Bolton Hunter Lys-3 y ^{125}yodohistidil-1-neuroquinina A; en un volumen final de 500 \mul de tampón que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,4, a temperatura ambiente), seroalbúmina bovina al 0,1%, MnCl_{2} 2 mM, bacitracina a 40 \mug/ml, leupeptina y quimiostatina a 4 \mug/ml, tiorfano 10 \muM y diferentes dosis de los antagonistas putativos de la taquiquinina. Se realizan las incubaciones a temperatura ambiente durante 90 minutos (ensayos del receptor NK_{1}) o durante 2 horas (ensayo del receptor NK_{2}); la unión se termina por la adición de solución tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4, 4ºC) y filtración en vacío a través de filtros GF/B empapados previamente con polietilenimina al 0,1% (ensayos del receptor NK_{1}) o con seroalbúmina bovina al 0,5% (ensayo del receptor NK_{2}). La radiactividad unida al filtro se cuantifica en un contador gamma. La unión no específica se define como la unión en presencia de sustancia P 1 \muM o neuroquinina A. La unión específica se calcula restando la unión no específica de la unión total. La competición de la unión de SP o NKA yodados por los compuestos de ensayo o los estándares se expresa como un porcentaje de esta competición máxima. Los valores de IC_{50} (concentración requerida para inhibir el 50% de la unión al receptor) se generan para cada uno de los compuestos de ensayo mediante la regresión no lineal usando un programa iterativo de ajuste de curvas (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).
Un experto en la técnica puede determinar también el antagonismo del receptor NK_{1} y del receptor NK_{2} in vitro como sigue. Se mide la acumulación del fosfatidilinositol (PI, fosfato de inositol) mediada por la taquiquinina en células UC11 o SKLKB82#3 en presencia y ausencia de antagonistas de los receptores NK_{1} o NK_{2}, respectivamente. Se siembran las células en placas con 24 pocillos a 125.000 células por pocillo, dos o tres días antes del ensayo. Se cargan las células con 0,5 ml de mio[2-^{3}H(N)]inositol 0,2 \muM, 20-24 horas antes del ensayo. Se mantienen las células cultivadas a 37ºC en un ambiente de 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. El día del ensayo, se aspira el medio y se incuban las células en medio RPMI-1640 (para las células UC11) o medio D-MEM/F12 (para las células SKLKB82#3) (que contienen 40 \mug/ml de bacitracina, 4 \mug/ml de cada una de leupeptina y quimiostatina, seroalbúmina bovina al 0,1% y tiorfano 10 \muM y LiCl 10 \muM) incluyendo el compuesto de ensayo que se añade. Después de 15 minutos, se añade SP a las células UC11 o NKA a las células SKLKB82#3 a diferentes concentraciones para empezar la reacción. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente se termina la reacción mediante la separación del medio y la adición de 0,1 ml de metanol a todos los pocillos. Se añaden dos alícuotas de metanol (0,5 ml) a los pocillos para recoger las células seguido por cloroformo (1 ml) y después, agua bidestilada (0,5 ml). Se agitan las mezclas en vórtex, se centrifugan, y se separan 0,9 ml de la fase acuosa (superior) y se añaden a 2 ml de H_{2}O bidestilada. Se agita la mezcla en vórtex y se carga sobre una columna de intercambio Bio-Rad 50% AG 1-X8 (forma formiato, 100-200 mallas) (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Se lavan las columnas, en este orden, con: 1) 10 ml de agua bidestilada, 2) 5 ml de tetraborato de disodio 5 mM/formiato de sodio 60 mM, y 3) 5 ml de formiato de amonio 1 M/ácido fórmico 0,1 M. Se recoge la tercera elución y se hace el contaje de 1 ml en 7 ml de fluido de centelleo. Se separa una alícuota de 50 \mul de la fase orgánica (inferior), se seca en un vial de centelleo y se cuenta en 7 ml de fluido de centelleo.
Se calcula para cada muestra la relación de DPM en la alícuota de la fase acuosa (fosfatos de inositol totales) al DPM en la alícuota de 50 \mul de la fase orgánica [^{3}H]inositol total incorporado). Los datos se expresan como porcentaje de la acumulación, inducida por el agonista, de fosfatos de [^{3}H]-inositol sobre los niveles basales. Las relaciones en presencia del compuesto de ensayo y/o de los estándares se comparan con las relaciones de las muestras testigos (es decir, sin agonista estimulante). Se construyen los gráficos dosis-respuesta y se determina la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el recambio, inducido por la taquiquinina, del fosfatidilinositol con la ayuda de un programa de ordenador. Los datos se expresan como porcentaje de la estimulación de la acumulación total de fosfato de inositol sobre los niveles basales y se normalizan con relación a la respuesta máxima producida por la SP. Se realiza el análisis de Schild usando curvas dosis-respuesta para obtener un valor indicativo de la potencia de un antagonista competitivo y se expresa como el pA_{2},que es el logaritmo negativo de la concentración molar del antagonista que reduce el efecto de una dosis de agonista a la mitad de lo que se espera en la dosis de agonista.
Un experto en la técnica puede determinar que los compuestos de ensayo de la presente invención son antagonistas del receptor NK_{1} in vivo evaluando la capacidad del compuesto para inhibir la extravasación, inducida por SP, de las proteínas plasmáticas en la tráquea de los cobayas. El escape de proteínas inducido por SP, a través de las vénulas postcapilares se evalúa midiendo la acumulación, inducida por el agonista, de color azul de Evans en la tráquea de los cobayas. Se anestesian los animales con pentobarbital, después se les inyecta color azul de Evans (20 mg/kg, i.v., preparado en solución de NaCl al 0,9%). Un minuto después de la administración del color, se administra el antagonista (i.v.) seguido por SP (0,3 nmol/kg, i.v.) y después de 5 min, se elimina el exceso de color de la circulación por perfusión transcardiaca de 50 ml de solución de NaCl al 0,9%. Se separan la tráquea y los bronquios primarios, se secan y se pesan. Se realiza la cuantificación del color espectrofotométricamente (620 nM) después de extraer los tejidos en formamida durante 24 horas a 50ºC. Se restan los valores de la base (solamente el color, no el agonista). Se calcula la ED_{50} (dosis de compuesto que inhibe el 50% de la extravasación de las proteínas plasmáticas inducida por SP) mediante análisis de regresión lineal.
Un experto en la técnica puede determinar que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor NK_{2} in vivo evaluando la capacidad de los compuestos para inhibir los efectos respiratorios inducidos por NKA. En adición, tanto el antagonismo frente a NK_{1} como frente a NK_{2} se puede evaluar después de la administración de capsaicina, que como es sabido libera tanto SP como NKA de los nervios sensoriales respiratorios. El antagonismo de NKA y los efectos respiratorios inducidos por la capsaicina en cobayas conscientes se realizan como sigue. Los experimentos in vivo se llevan a cabo usando cobayas machos Duncan Hartley (250-350 g). Los cambios en las pautas de respiración consciente se monitorizan en cuatro animales simultáneamente usando la pletismografía del cuerpo entero que consta de cuatro pequeñas cajas de plexiglás, conectadas cada una de ellas a una caja de referencia por medio de transductores de presión diferencial Validyne DP 45-16. Las 4 cajas están equipadas con una línea de suministro de aire (usada también para administración de aerosol) y una línea de salida de aire. Las líneas de suministro y salida son de la misma longitud y estrechez de calibre y proceden de una cámara común de suministro y descargan en una cámara común de salida. Este sistema se usa para asegurar que las fluctuaciones en el suministro de aire y la presión atmosférica permanecen sincronizadas y son eliminadas de la señal neta por los transductores de presión diferencial. Las señales analógicas de presión se digitalizan por medio de una placa Data Translation DT2821 A a D. Se recogen los datos a una velocidad de 100 muestras/segundo/animal. Cada ciclo de cambio de presión se analiza usando los siguientes parámetros: pendiente del aumento y caída determinada entre las presiones mínima y máxima, la relación de la pendiente del aumento a la pendiente de la caída, y la magnitud del cambio entre la presión inicial inferior y el pico del ciclo de presión. Usando estos valores (y observando a los animales) los ciclos de presión se caracterizan como respiraciones normales, exhalaciones forzadas (evidentes por levaciones abdominales), sucesos respiratorios significativos (SREs; usualmente tos, menos frecuentemente estornudos o jadeos que se caracterizan por aumentos de la presión extremadamente grandes, transitorios que se distinguen del ruido) y movimiento/ruido con un PCAT 286 que dirige un sistema operativo System V UNIX. La disnea se define como un aumento significativo sostenido de la presión del pletismógrafo que se asocia con una tendencia observable hacia la respiración penosa del animal.
Durante la realización de un típico experimento en el que se examina la respuesta respiratoria a diferentes agentes broncoconstrictores, se dispensan aerosoles durante 19 min (0,33 ml/min) usando un nebulizador ultrasónico
DeVilbiss Ultraneb 99 y se monitoriza la presión en el pletismógrafo durante este tiempo. Antes de la nebulización, los datos de la presión de respiración de 1 min de descanso se recogen para establecer una presión de la línea base. En los experimentos preliminares, se evaluan diferentes concentraciones de los agentes broncoconstrictores y la concentración elegida que maximiza el número de animales que presentan disnea pero que minimiza la gravedad de la respuesta. Por tanto, se dispensa neuroquinina A a una concentración final de 0,05% y capsaicina a 0,001%. El vehículo para la nebulización de todos los agentes broncoconstrictores es solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) que no produce efectos respiratorios por sí misma. Se administran (i.v.) antagonistas putativos del receptor de taquiquinina 20 min antes del comienzo de la exposición al aerosol u oralmente 1 hora antes del comienzo de la exposición al aerosol.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
29
en el que
G_{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{2} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{3} es -CH_{2}- o -C(O)-;
m es 0 ó 1;
Ar_{1} es un radical elegido del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
30
en el que
Z_{1} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es un radical elegido del grupo:
31
en el que
Z_{2} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{3} es un radical elegido del grupo:
32
en el que
Z_{3} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CHO;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4}, o -CH_{2}C(O)Ar_{4}, en los que q es un número entero de 1 a 4 y Ar_{4} es un radical de la fórmula:
33
en el que
Z_{4} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
o sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando G_{1} es -C(O)-, entonces G_{2} no es -C(O)-;
y con la condición adicional de que, cuando G_{3} es -CH_{2}-, entonces G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que G_{1} es -CH_{2}- y G_{2} es -C(O)-.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que G_{3} es -C(O)-.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es (S o R)-2-[(S o R)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-piperazin-1-il]-1-[N-metil-N-bencil-3-(fenil)-propionamida] o sus mezclas.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso como un compuesto farmacéuticamente activo.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la taquiquinina, para el tratamiento del asma, tos y bronquitis.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula
34
en el que
G_{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{2} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{3} es -C(O)-;
m es 0 ó 1;
Ar_{1} es un radical elegido del grupo:
35
en el que
Z_{1} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es un radical elegido del grupo:
36
en el que
Z_{2} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{3} es un radical elegido del grupo:
37
en el que
Z_{3} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CHO;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4}, o -CH_{2}C(O)Ar_{4}, en los que q es un número entero de 1 a 4 y Ar_{4} es un radical de la fórmula:
38
en el que
Z_{4} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
o sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando G_{1} es -C(O)-, entonces G_{2} no es -C(O)-,
que comprende ciclar un compuesto de la fórmula
39
en el que m, G_{1}, G_{2},Ar_{1}, Ar_{2} y Ar_{3}, son como se han definido antes, usando un reactivo de acoplamiento y opcionalmente modificando mediante la alquilación de una amina, una reacción de adición a un nitrógeno de indol, o la formación de un amidato y opcionalmente desprotegiendo y opcionalmente preparando una sal farmacéuticamente aceptable mediante la reacción adicional con un ácido aceptable o una base aceptable.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula
40
en el que
G_{1} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{2} es -CH_{2}- o -C(O)-;
G_{3} es -CH_{2}-;
m es 0 ó 1;
Ar_{1} es un radical elegido del grupo:
41
en el que
Z_{1} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es un radical elegido del grupo:
42
en el que
Z_{2} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
Ar_{3} es un radical elegido del grupo:
43
en el que
Z_{3} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o -CHO;
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -(CH_{2})_{q}Ar_{4}, o -CH_{2}C(O)Ar_{4}, en los que q es un número entero de 1 a 4 y Ar_{4} es un radical de la fórmula:
44
en el que
Z_{4} representa 1 a 3 sustituyentes elegidos cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, benciloxi, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxi C_{1}-C_{4};
o sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando G_{1} es -C(O)-, entonces G_{2} no es -C(O)-,
que comprende reducir un compuesto de la fórmula
45
en el que m, G_{1}, G_{2},Ar_{1}, Ar_{2} y Ar_{3}, son como se han definido antes, usando un agente reductor de amida seleccionado del grupo constituido por hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, y complejo de dimetilsulfóxido-borano y opcionalmente modificando mediante la alquilación de una amina, una reacción de adición a un nitrógeno de indol, o la formación de un amidato y opcionalmente desprotegiendo y opcionalmente preparando una sal farmacéuticamente aceptable mediante la reacción adicional con un ácido aceptable o una base aceptable.
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