ES2224602T3 - Metodo y dispositivo de modulacion de tejido. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo (110) de modulación de tejido que tiene una superficie superior y una superficie inferior, en el que la superficie superior comprende una región rebajada (920) adyacente a una región elevada (150), en el que el dispositivo (110) es ópticamente transparente en al menos una de la región rebajada (920) o una de la región elevada (150), en el que la aplicación de una primera parte de un tejido a la región elevada (150) deprime la primera parte del tejido con respecto a una segunda parte del tejido que está en aposición con la región rebajada (920), estando este dispositivo (110) caracterizado por una superficie curva en la región ópticamente transparente en la superficie inferior del dispositivo (110) para reducir sustancialmente la luz retrodispersa en un camino de luz que se desplaza a través de la región ópticamente transparente.

Description

Método y dispositivo de modulación de tejido.

El invento se refiere a un método y a un dispositivo para modular el flujo de sangre en tejido. Se aplica una presión mecánica a una región de tejido con el fin de afectar al flujo y a la presencia de sangre en el lecho capilar asociado. El método facilita la medida no invasora de los analitos de la sangre.

Desde hace mucho tiempo ha existido un interés considerable en la vigilancia no invasora de la química de la sangre. Hay 16 millones de norteamericanos con diabetes, de los que todos se beneficiarían de un método para la medida no invasora de los niveles de glucosa en la sangre. Al utilizar los métodos actualmente aceptados para medir los niveles de glucosa en la sangre, muchos diabéticos tienen que dar sangre entre cinco y siete veces al día para vigilar adecuadamente su estado de salud. Con una medida no invasora de la glucosa en sangre, se podría imponer un control más estrecho, y podrían minimizarse los daños continuos, el deterioro y los costes incurridos por la diabetes.

La oximetría de la sangre es un ejemplo de una aplicación de la espectroscopia por absorción electrónica a la vigilancia no invasora del equilibrio entre sangre oxigenada y desoxigenada (patente de EE.UU. Nº 5.615.673, expedida el 1 de abril de 1997). Similarmente, la espectroscopia vibratoria es un modo fiable de análisis ex vivo cuantitativo y cualitativo para mezclas complejas, y existen informes de aplicaciones in vitro de este método a analitos metabólicamente interesantes (S. Y. Wang y colaboradores, Análisis de metabolitos en solución acuosa mediante el uso de espectroscopia láser de Raman, Óptica Aplicada 32 (6): 925-929; A.J. Berger y colaboradores, Medidas rápidas, no invasoras de concentración de analitos biológicos acuosos por espectroscopia próxima con infrarrojos de Raman, Óptica Aplicada 35 (1): 209-212). Las medidas con infrarrojos, tal como la espectroscopia de absorción vibratoria, se han aplicado a tejido de piel, pero con un éxito limitado por la falta de disponibilidad de fuentes luminosas adecuadas y detectores a longitudes de onda cruciales, y debido al calentamiento del tejido como consecuencia de la absorción de radiación incidente (patente de EE.UU. Nº 5.551.422, véase también R.R. Anderson y J.A. Parrish, 1981, La óptica de la piel humana, Dermatología Investigadora 77 (I): 13-19). Los esfuerzos anteriores para proporcionar métodos para la vigilancia no invasora de la glucosa en sangre se resumen en la patente de EE.UU. Nº 5.553.616, expedida el 10 de septiembre de 1996.

En la solicitud de patente alemana 1909882 se describe un dispositivo destinado a la medida no invasora del oxígeno en la sangre. Este dispositivo incluye un par de detectores de luz separados por un pequeño tabique, cuyo dispositivo se puede colocar contra la piel. El tabique entre los elementos ópticos sirve para separar los caminos de recogida de luz de los dos elementos ópticos. El tabique no es lo suficientemente grande para modular flujo de sangre a través del tejido subyacente. El documento WO 93/12712 describe una estrategia para medir glucosa en sangre por medio de la recogida de datos espectrales de tejidos en diferentes estados de volumen de sangre. Los espectros diferenciales se obtienen o bien sujetando con una grapa una región de tejido (por ejemplo, el lóbulo de la oreja o la palma de la mano) y no la otra, tomando medidas de la misma región de tejido con y sin la aplicación de presión externa, o bien basándose en las fluctuaciones en el volumen de la sangre que se producen de forma natural con las pulsaciones a través de los vasos sanguíneos. Esta última estrategia no aporta una diferencia sustancial en volumen de sangre, mientras que las primeras estrategias implican manipulaciones mecánicas complicadas y limitan las regiones de tejido que se pueden usar para la medida (por ejemplo, ajustar dentro de la grapa o soportar la aplicación de presión externa).

La aplicación óptima de técnicas no invasoras para los análisis de sangre requerirá métodos perfeccionados para aislar señales atribuibles a la sangre en función de los tejidos circundantes. El invento proporciona un dispositivo y métodos para satisfacer esta necesidad con el fin de obtener señales relacionadas con analitos de la sangre.

Por tanto, un primer aspecto del invento aporta un dispositivo de modulación de tejido que tiene una superficie superior y una superficie inferior, en el que la superficie superior comprende una región rebajada adyacente a una región elevada, en el que el dispositivo es ópticamente transparente en al menos una de la región rebajada o de la región elevada, en el que la aplicación de una primera parte de un tejido a la región rebajada deprime la primera parte del tejido con respecto a una segunda parte del tejido que está en aposición con la región rebajada, cuyo dispositivo comprende:

una superficie curva en la región ópticamente transparente en la superficie inferior del dispositivo, para reducir sustancialmente la luz retrodispersa en un camino de luz que se desplaza a través de la región ópticamente transparente.

La superficie curva puede ser cóncava o convexa, y preferiblemente tiene un radio de curvatura de menos de aproximadamente 2 cm, con más preferencia alrededor de 7 mm. En una realización, la región elevada es opaca. En otra realización, la región elevada es ópticamente transparente. En una realización, la región rebajada es ópticamente transparente. Opcionalmente, la región rebajada puede estar rebajada con respecto a una parte adyacente de la superficie superior del dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo comprende una pluralidad de regiones elevadas, en que los bordes de las regiones elevadas están separados preferiblemente desde alrededor de 20 \mum hasta aproximadamente 200 \mum.

En una realización, el dispositivo comprende además una serie de regiones alternativamente rebajadas y elevadas, acopladas de tal manera que formen un bucle continuo, y al menos una rueda catalina rotatoria engranada con el bucle de modo que la rotación de la rueda catalina produce la rotación del bucle. La región elevada puede comprender un rodillo sustancialmente cilíndrico. La región rebajada puede comprender un tramo que tiene un primer extremo y un segundo extremo, y la región rebajada puede comprender además una sección transversal sustancialmente rectangular, contigua en un extremo con una parte que tiene una sección transversal sustancialmente circular.

El invento proporciona adicionalmente un método de medida espectroscópica no invasora de un analito en un sujeto, que comprende:

(a) aplicar tejido del sujeto a un dispositivo de modulación de tejido, de acuerdo con el primer aspecto anteriormente expuesto, de tal manera que la región elevada deprima una primera parte de tejido con respecto a una segunda parte de tejido en aposición con la región rebajada;

(b) irradiar el tejido en un estado repleto de sangre con radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación;

(c) recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado repleto de sangre;

(d) irradiar el tejido en un estado reducido de sangre con radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación;

(e) recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado reducido de sangre, y

(f) analizar los espectros recogidos para determinar una concentración de analito presente en el tejido, en el que el análisis comprende determinar la diferencia entre los espectros recogidos en los estados repleto de sangre y reducido de sangre.

Los espectros son preferiblemente espectros de Raman. Ejemplos de otros espectros incluyen, sin carácter limitativo, espectros de NMR, de ESR, de UV de absorción visible, de IR de absorción, de fluorescencia y de fosforescencia.

A continuación se describe adicionalmente el invento, a título de ejemplo y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es una representación de una realización de un dispositivo 110 de modulación estática de tejido para usar conjuntamente con un detector 140 de cuadrante.

La Figura 2 ilustra además el uso de un detector 140 de cuadrantes.

La Figura 3 A es una representación de un dispositivo 110 de modulación de tejido.

Las Figuras 3B a 3C ilustran vistas desde arriba (3B) y lateral (3C) del dispositivo 110 mostrado en la Figura 3 A.

Las Figuras 4 A y 4B muestran una realización sencilla plano-convexa del dispositivo 110 de modulación de tejido en una vista desde arriba (4 A) y de perfil (4B).

La Figura 5 ilustra un dispositivo 110 de modulación de tejido integrado con un divisor de haz polarizante 120 y elementos adicionales de enfoque 160. Este tipo de realización permite la formación simultánea de imágenes de más de un lugar, y el uso de una combinación de longitudes de onda.

La Figura 6 ilustra un dispositivo 110 de modulación de tejido integrado con un divisor de haz polarizante 120.

Las Figuras 7 A a 7F son representaciones de diversas lentes cilíndricas 710-750 que se pueden integrar con el dispositivo 110 de modulación de tejido. La primera vista (7 A) es una vista desde arriba que ilustra una lente cilíndrica 710 que discurre según la longitud del dispositivo. Las vistas restantes ilustran diversos tipos de lentes cilíndricas 710-750 en corte transversal. Estos ejemplos incluyen una lente cilíndrica convencional 710 (Figura 7B), una lente de sección transversal cuadrada con filtro, una lente de cambio de fase/cambio de polarización 720 (Figura 7C), una lente de sección transversal triangular 730 (Figura 7D), una lente cilíndrica convencional 740 utilizada conjuntamente con un elemento adicional de enfoque 760 (Figura 7E), y una lente de sección transversal cuadrada con filtro de fase/filtro de polarización/filtro espectral 750 y un elemento adicional 760 para enfoque o colimación (Figura 7F).

Las Figuras 8 A a 8C ilustran un dispositivo dinámico 800 de modulación dinámica de tejido, que incluye una vista lateral (8 A), una vista desde arriba (8B) de una serie de rodillos 810 y tablillas 820, y una vista desde arriba de una variante (8C) en la tablilla 820 en la que las regiones opacas 870 alternan con regiones transparentes 880.

Las Figuras 9 A a 9C ilustran vistas lateral (9 A y 9B) y desde arriba (9C) de un dispositivo 110 de modulación de tejido caracterizado por regiones rebajadas 920 y regiones elevadas 910 de alturas variables. El símbolo "d" indica la diferencia de altura entre regiones elevadas.

Descripción detallada

El término "modulación de tejido" se refiere a la manipulación del tejido al que se aplica el método para que se puedan realizar medidas, tales como medidas espectroscópicas, en ambos estados repleto de sangre y reducido de sangre. Una estrategia para la modulación de tejido es la aplicación de presión a un área del tejido, tal como a la punta de un dedo. Cuando se aplica la presión, se reduce la sangre en la región del tejido. Cuando se libera o reduce la presión, la sangre vuelve a ocupar el tejido afectado. La diferencia entre las medidas tomadas en los estados repleto de sangre y reducido de sangre proporciona una medida indicativa de los componentes de la sangre, al mismo tiempo que minimiza los efectos de señales espectroscópicas extrañas debidas a callosidades, suciedad, residuos de jabón y otras fuentes asociadas con el tejido circundante. Cuando se emplea la modulación de tejido durante la espectroscopia no invasora, por ejemplo, el análisis puede incluir la determinación de la diferencia entre los espectros recogidos en los estados repleto de sangre y reducido de sangre.

Definiciones

Todos los términos científicos y técnicos utilizados en esta memoria descriptiva tienen significados usados comúnmente en la técnica, a no ser que se indique lo contrario. Tal como se usan en esta memoria descriptiva, las palabras o frases siguientes tienen los significados especificados.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "tejido" significa cualquier parte de un órgano o sistema del cuerpo, incluyendo, pero sin carácter limitativo, piel, lechos capilares, sangre, músculo, pecho y cerebro.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "espectro de Raman asociado con" un componente determinado se refiere a los espectros de Raman emitidos que los expertos en la técnica atribuyen a ese componente.

Se puede determinar qué espectros de Raman son atribuibles a un componente determinado mediante la irradiación de ese componente en una forma relativamente pura, y la recogida y análisis de los espectros de Raman emitidos por el componente en la ausencia relativa de otros componentes.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "repleto de sangre" se refiere a un estado en el que la circulación de la sangre a través de un tejido no está obstruida, por ejemplo, por la vasoconstricción inducida por enfriamiento o por la aplicación de presión. El estado repleto de sangre se puede mejorar por condiciones que aumenten la vasodilatación, tales como el calentamiento.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "reducido de sangre" se refiere a un estado en el que la circulación de la sangre a través de un tejido está sustancialmente restringida y el volumen de la sangre se ha reducido al mínimo. Un estado reducido de sangre se puede alcanzar, por ejemplo, enfriando y/o aplicando presión al tejido.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "opaco" se refiere a la propiedad óptica de un objeto tal que se impide que la luz pase a través del objeto. En realizaciones preferidas del dispositivo de modulación de tejido, a través de las regiones opacas no pasa luz alguna.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "ópticamente transparente" se refiere a la propiedad óptica de un objeto tal que se permite que la luz pase a través del objeto.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "parte de tejido" se refiere a un área de tejido en la que penetra luz, y de la que se recoge una señal.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "región rebajada" se refiere a un área en la que se ha practicado un rebajo con respecto al área elevada, y que puede o no estar rebajada con respecto a la superficie inmediatamente circundante.

Métodos del invento

El invento proporciona un método de medida del volumen de sangre simultáneamente con medidas de una señal o señales indicativas de uno o más analitos de la sangre. Las medidas del volumen de la sangre permiten normalizar las medidas de analitos de la sangre con el fin de calcular los niveles de concentración. Se pueden usar la temperatura y la presión para afectar al contenido capilar y, aunque estas variables se pueden controlar en una gran amplitud, es conveniente usar un aparato de modulación de tejido para ayudar a la normalización. El invento proporciona un método para la normalización que es menos vulnerable a los errores debido a las diferencias entre la anatomía del individuo y los patrones de circulación de sangre.

El invento proporciona un método de medida espectroscópica no invasora de un analito en un sujeto. En una realización, el método comprende aplicar el tejido del sujeto a un dispositivo de modulación de tejido que comprende una región rebajada adyacente a una región elevada, de tal manera que la región elevada deprime a una primera parte de tejido con respecto a una segunda parte de tejido en aposición con la región rebajada. El método comprende además irradiar el tejido en un estado repleto de sangre con una radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación, y recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado repleto de sangre. El método comprende además irradiar el tejido en un estado reducido de sangre con una radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación, y recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado reducido de sangre. El método comprende adicionalmente analizar los espectros recogidos para determinar una concentración de analito presente en el tejido, en el que el análisis comprende la determinación de la diferencia entre los espectros recogidos en los estados repleto de sangre y reducido de sangre. Ejemplos de espectros que se pueden recoger incluyen, sin carácter limitativo, el de Raman, el de resonancia magnética nuclear (en adelante NMR), el de resonancia de espín del electrón (en adelante ESR), el de absorción visible de UV, el de absorción de infrarrojos, el de fluorescencia y el de fosforescencia.

En una realización, el tejido se aplica al dispositivo con una presión suficiente para alcanzar el estado reducido de sangre en la primera parte del tejido que está en contacto con la región elevada. La presión con la que se aplica al tejido puede ser tal que el estado repleto de sangre se alcance simultáneamente en la segunda parte del tejido que está en contacto con la región rebajada del dispositivo. En otra realización, el estado repleto de sangre y el estado reducido de sangre se alcanzan en diferentes momentos en el tiempo en la primera parte del tejido mediante la variación de la intensidad de presión con la que se aplica el tejido a la región elevada del dispositivo. En otra realización, el estado repleto de sangre y el estado reducido de sangre se alcanzan en la primera parte del tejido mediante la aplicación alternativa de la región elevada y de la región rebajada a la primera parte del tejido.

Se pueden hacer diversas modificaciones del dispositivo para acomodarse a diferentes modificaciones del método. Por ejemplo, se puede rebajar la región rebajada con respecto a una superficie adyacente del dispositivo. Esta modificación puede facilitar la obtención de un estado repleto de sangre aplicado a la región rebajada. En otro ejemplo, la región rebajada comprende un canal que pasa a través del dispositivo, de tal manera que se puede irradiar el tejido a través del canal. La provisión de un canal en el dispositivo permite disponer de un camino de luz sin obstrucciones entre una fuente de luz usada para irradiar el tejido y el tejido irradiado, así como entre el tejido y un sistema colector/detector de luz usado conjuntamente con el método.

En realizaciones preferidas, el tejido tiene un amplio suministro de sangre que circula en lechos capilares, tales como la punta de un dedo. Se pueden usar otros tejidos, como el lóbulo de la oreja, un músculo, la piel, el pecho o el cerebro. El sujeto es preferiblemente un vertebrado, tal como un mamífero, un pájaro, un reptil o un pez. Ejemplos de los mamíferos incluyen, sin carácter limitativo, el ser humano, el ganado bovino, porcino, ovino, murino, equino, felino, canino y felino. En una realización de la máxima preferencia, el sujeto es un ser humano.

Dispositivo de modulación de tejido

El invento descrito en la presente memoria proporciona un dispositivo que se puede usar para modular la circulación de la sangre en un tejido. El dispositivo es adecuado para usar en conjunción con métodos para medir un analito en el tejido. El dispositivo se puede usar de una forma no invasora. El dispositivo comprende una superficie superior y una superficie inferior. La superficie superior comprende una o más regiones rebajadas adyacentes a una o más regiones elevadas. La región rebajada puede confluir con la superficie superior del dispositivo, o estar rebajada con respecto a la superficie superior. La región elevada sobresale de la superficie superior de tal manera que la aplicación de una parte de tejido a la región elevada del aparato deprime el tejido con respecto a una segunda parte adyacente de tejido.

En una realización, la región elevada sobresale aproximadamente desde 50 \mum hasta 2 mm de la superficie superior del dispositivo. Preferiblemente, la región elevada sobresale desde alrededor de 100 \mum hasta aproximadamente 300 \mum de la superficie superior. El dispositivo puede tener una sola región elevada o múltiples regiones elevadas, incluyendo regiones elevadas de diferentes alturas. Análogamente, el dispositivo puede tener una pluralidad de regiones rebajadas, que opcionalmente varían en la amplitud a la que están rebajadas con respecto a la superficie superior del dispositivo. Las regiones pueden ser inmediatamente adyacentes entre sí, o bien pueden estar separadas. Preferiblemente, las regiones rebajadas y/o las regiones elevadas están separadas desde alrededor de 20 \mum hasta aproximadamente 2 mm, y con más preferencia, alrededor de 750 \mum.

En realizaciones preferidas, el dispositivo tiene menos de alrededor de 8 mm de diámetro. Con más preferencia, el diámetro del dispositivo es desde alrededor de 4 mm hasta aproximadamente 5 mm. El espesor entre la superficie superior y la superficie inferior de al menos una parte del dispositivo es preferiblemente menor de alrededor de 3 mm.

Al menos una región rebajada y/o al menos una región elevada son ópticamente transparentes. La región ópticamente transparente del dispositivo es curva en la superficie inferior, para reducir sustancialmente la luz retrodispersa en un camino de luz que se desplace a través de la región ópticamente transparente a un sistema colector de luz. El dispositivo se puede acoplar ópticamente con una fuente de radiación electromagnética y/o con un detector de luz. En una realización, el dispositivo incluye un sistema colector de luz, que puede incluir una o más lentes. En una realización preferida, una lente u otro sistema colector de luz están integrados en una o más regiones elevadas del dispositivo. En otra realización, el dispositivo forma parte de un aparato o sistema que incluye adicionalmente medios para irradiar el tejido con una fuente de luz y/o medios para detectar y recoger la luz emitida por el tejido irradiado. Se pueden introducir uno o más divisores de haz y lentes , filtros y colimadores adicionales en el camino de la luz para modificar la luz que entra y sale del tejido.

Como se ilustra en la Figura 1,se puede usar un detector 140 conjuntamente con el dispositivo 110 de modulación de tejido. Se pueden combinar múltiples detectores para usar con un solo dispositivo de modulación de tejido. En una realización, se usa un detector 140 de cuadrantes, con cuatro detectores 160 sensibles a la luz situados en un solo substrato de pequeñas dimensiones, de tal manera que es posible formar individualmente una imagen de luz sobre cada detector. La luz procedente de un láser 130 se dirige a una región 100 de tejido, donde penetra la superficie tal como la piel. En esta realización, la luz reemitida puede tener una anchura espectral característica y una longitud de onda distinta que la longitud de onda de la luz incidente. Cuando esta luz reemitida choca en un detector 160, se produce una corriente eléctrica cuya intensidad es proporcional a la energía descargada por la luz.

Se pueden emplear simultáneamente cada uno de los cuatro elementos óptico-mecánicos 150 que están alineados ópticamente con el detector de cuadrantes 140, aunque cada uno está sometido simultáneamente a una amplitud elegida de modulación de tejido. El patrón de modulación de tejido que se utilice puede definir el conjunto de conexiones realizadas entre cada uno de los cuatro detectores 160 en el detector de cuadrantes 140. Estas conexiones se pueden diseñar de tal manera que la amplitud de la señal que llegue al detector procedente de una zona reducida de sangre se reste de la amplitud de la señal que emane simultáneamente de una zona repleta de sangre.

Preferiblemente, las señales se restan mientras se encuentran en el dominio analógico, antes de la digitalización o amplificación de las mismas. Esto permite mejorar la relación señal/ruido y el intervalo dinámico comparado con el obtenible mediante la amplificación y digitalización de las señales que emanan de las zonas de tejido reducidas de sangre o repletas de sangre antes de la sustracción de la señal. Una ventaja de restar las señales antes de digitalizarlas es que cada detector está en el mismo sustrato y por tanto está polarizado por la misma alimentación de energía eléctrica, de tal manera que el ruido asociado con las fluctuaciones ambientales y la fuente de alimentación son iguales para cada detector. Luego, se elimina el ruido por simple sustracción analógica. Debido a que se pueden integrar en el mismo "chip", los detectores y los circuitos de amplificación/sustracción se pueden diseñar y fabricar de modo que compartan componentes tales como resistencias de carga en amplificadores, de tal manera que gran parte del ruido presente en las corrientes eléctricas producidas por estos detectores diferentes está correlacionado. El ruido se filtra y elimina luego directamente, y se evita la amplificación del ruido antes de la sustracción. La digitalización y posterior sustracción del ruido conducirían a un aumento en ruido en la diferencia entre la señal de una zona repleta de sangre y la señal de una zona reducida de sangre.

La realización de detector de cuadrante anteriormente descrita combina en un solo elemento la producción simultánea de regiones espacialmente distintas de modulación de tejido con unos medios que tengan en cuenta las fluctuaciones en la salida de energía de la fuente de luz empleada. En esta realización, una sola fuente de luz puede producir cuatro regiones distintas que experimentan simultáneamente la misma cantidad de fluctuación de la luz incidente.

La Figura 2 es una representación de un detector 140 de cuadrantes acoplado a un modulador 110 de tejido y a una fuente de luz 130. En el diagrama, los círculos llenos y los círculos vacíos indican regiones repletas de sangre y regiones reducidas de sangre que son interrogadas por un haz de rayos paralelos que emanan de la fuente de luz 130. De las señales que emanan de las regiones repletas de sangre, representadas por A y D, se forman imágenes en los cuadrantes correspondientes del detector 140, de una forma similar a lo que les ocurre a las señales procedentes de las regiones reducidas de sangre, representadas por B y C. El detector 140 de cuadrantes está conexionado para que se produzca el tratamiento siguiente:

Salida total del detector de cuadrantes = (A + D ) - (B + C)

= (señal total de las regiones repletas de sangre) - (señal total de las regiones reducidas de sangre)

= (señal de la sangre).

La luz procedente de la fuente 130 de luz incide contra un divisor 120 de haz de tal manera que es totalmente reflejada hacia el lado posterior del modulador 110, que tiene un recubrimiento antirreflectante. El divisor 120 de haz está conformado de tal manera que la retrorreflexión residual sea divergente. Esto minimiza la cantidad de luz de la fuente que es dirigida de retorno a través del divisor 120 de haz, a través de un conjunto de espectógrafo/polarizador/filtro de muesca y luego al detector 140 de cuadrantes.

La luz que atraviesa la superficie posterior del modulador se enfoca por la forma de la parte frontal del modulador 110, hacia las regiones repletas y reducidas de sangre, como se muestra en la Figura 2. Esta luz, que atraviesa la superficie frontal del modulador, se dispersa desde los tejidos en la zona de interacción (representada por la intersección de las líneas en la Figura 2), y una parte de la luz dispersada tiene una trayectoria que hace que vuelva a entrar a la superficie frontal del modulador 110. Estos rayos se vuelven a colimar y se reenvían hacia el divisor 120 de haz. Al atravesar el divisor 120 de haz, estos rayos pasan por un conjunto de espectógrafo/polarizador/filtro de muesca y luego van al detector 140 de cuadrantes.

En la realización ilustrada en la Figura 2, el haz de rayos paralelos ilumina un área que abarca las diversas regiones. Las regiones repletas de sangre y reducidas de sangre se crean por el contacto mecánico entre el modulador 110 de tejido y la punta 100 del dedo u otra parte del cuerpo utilizada en la medida. La forma del modulador 110 se diseña de tal manera que haya cuatro lentes esféricas que se incorporan a un solo monolito. Los centros de las esferas que crean las zonas reducidas de sangre (indicadas por B y C) se trasladan hacia fuera desde el centro del modulador 110, de tal manera que sobresalen lo suficientemente lejos (al menos alrededor de 200 micras) para impulsar a la sangre fuera de los puntos donde se hace contacto con la punta 100 del dedo. En esta misma posición, las otras dos esferas (representadas por A y D) no hacen un contacto adecuado para impulsar a la sangre fuera de su tejido adyacente.

La solución anteriormente descrita logra una supresión de luz de fondo de la fuente primaria de luz, una señal espectroscópica modulada en tejido, y un tratamiento analógico automático de la señal para minimizar el ruido y aumentar la señal.

Modulación estática de tejido

Una estrategia para modular la circulación de sangre en una región de tejido vivo implica la aplicación de presión mecánica o de otro esfuerzo físico que no fluctúe con el tiempo. A esta estrategia se hará referencia en la presente memoria como modulación estática de tejido. Durante la modulación estática de tejido, el contenido de sangre de la región interrogada se mantiene tan constante como sea posible mientras se realizan las medidas. Entonces se pueden tomar tres medidas: una medida que indique el volumen de sangre, una medida relacionada con el analito de interés, y una medida tomada en una longitud de onda que no interactúe para establecer la calidad de la conexión óptica al tejido de interés. El cociente entre las dos primeras medidas se normaliza usando la tercera medida, y es proporcional a la concentración de analito. Cada usuario puede determinar individualmente la constante de proporcionalidad.

En una realización diseñada para modulación estática de tejido, se combina un componente óptico con la superficie que se use para implementar la modulación de tejido. En una realización, ilustrada en las Figuras 4 A y 4B, una lente está integrada en una región elevada 150 que sobresale de la superficie superior del dispositivo 110 de modulación de tejido. En el ejemplo ilustrado en las Figuras 4 A y 4B, se usa una sola lente plano-convexa. Se pueden incorporar lentes diferentes al diseño, de acuerdo con las propiedades ópticas y mecánicas que se deseen. Los ejemplos descritos en la presente memoria se basan en óptica refractiva. Los expertos en la técnica se darán cuenta de que también se puede incorporar al dispositivo una óptica difractiva.

La presión se aplica típicamente en la modulación de tejido, que requiere una superficie que haga contacto con la piel. Esta superficie se puede elegir en modalidades que utilicen la superficie para conseguir propiedades ventajosas de refracción y/o de codificación espacial de la respuesta de la piel a la presión codificada espacialmente. El uso de esta superficie como la principal superficie colectora óptica permite la recogida más eficiente de luz, porque minimiza el número de superficies ópticas, así como la distancia entre la superficie expuesta de tejido y la primera superficie del sistema colector de luz.

Un dispositivo que tenga múltiples regiones ópticamente transparentes permite codificar información de regiones de tejido espacialmente distintas. La codificación espacial puede proporcionar un contraste entre una situación espacial con respecto a otra, cada una de las cuales recibe intensidades diferentes de presión (modulación de tejido) y proporciona una señal de diferencia indicativa del volumen de sangre por unidad de superficie de tejido expuesto. La Figura 1 presenta un ejemplo de un sistema que utiliza la primera superficie como una superficie óptica. Las Figuras 3 A a 3C sugieren unos pocos tipos de patrones que podrían ser útiles desde un punto de vista de codificación espacial. Por ejemplo, existen detectores de cuadrantes en los que los cuatro detectores están orientados sobre una rejilla cuadrada idéntica pero miniaturizada, que imita la orientación de las minilentes funcionando como puntos de modulación de tejido. En un detector de cuadrantes, los factores que contribuyen al ruido intrínseco del detector tienden a ser iguales para todos los diferentes sitios espaciales, debido a su muy cercana proximidad espacial. Los conceptos de medida sustractiva que utilizan los detectores cancelan el ruido del detector.

Las Figuras 5 a 7 ilustran varias realizaciones del dispositivo 110 de modulación de tejido que se pueden usar para alterar el camino de la luz. Las Figuras 5 y 6 ilustran un dispositivo 110 integrado con un divisor 120 de haz polarizante y unos elementos adicionales de enfoque 160. Estas variaciones se pueden destinar para uso con formaciones de imágenes simultáneas y combinaciones de longitudes de onda. Las Figuras 7 A a 7 F muestran variaciones en una lente cilíndrica 710-760 para uso con el dispositivo 110. Adicionalmente, se pueden incorporar múltiples lentes cilíndricas de anchuras variables para obtener codificación Hadamard y un tratamiento de señal sofisticado. El uso de técnicas con focales permite profundizar en el rechazo de los efectos superficiales de la piel y aumentar los rendimientos de irradiación y recogida de la luz que va y viene de los lechos capilares. Mediante la variación de la altura de las regiones elevadas a través de las que se dirige la luz, se puede enfocar la luz y tomar medidas de la piel usando una altura, y de la sangre usando una segunda altura.

Modulación dinámica de tejido

En algunas realizaciones, el dispositivo de modulación de tejido se diseña de manera que se pueda obtener información de una región determinada de tejido en diferentes instantes en el tiempo. A esta estrategia se hará referencia en la presente memoria como modulación dinámica de tejido. En la modulación dinámica de tejido, se aplica al tejido una intensidad dada de esfuerzo y/o de presión, y luego se libera o se reduce. Se toman medidas durante el tiempo transcurrido hasta que se restablezca por circulación normal la distribución de equilibrio de la sangre en el tejido interrogado. Los componentes de una medida de concentración, señal relacionada con un analito y señal relacionada con el volumen de sangre, se obtienen mediante el tratamiento de las medidas para correlacionar el cambio en las señales con el cambio en volumen de sangre.

Una ventaja de la estrategia de la modulación dinámica de tejido es la amplificación de las señales relacionadas con la sangre obtenida mediante la diferenciación de señales que cambian con el flujo de sangre a partir de señales no relacionadas con la sangre que permanecen constantes cuando cambia el flujo de sangre. Adicionalmente, se puede combinar la modulación temporal o dinámica con la codificación espacial para mejorar considerablemente tanto la precisión como la exactitud de las medidas de analito.

El invento proporciona un dispositivo para la modulación dinámica de tejido. El dispositivo comprende medios para causar que una región de tejido se convierta en reducida de sangre, medios para liberar la causa de la reducción de sangre, y medios para la interrogación espectroscópica de la región de tejido antes, durante y después de la reducción de sangre en la región de tejido. Algunas realizaciones comprenden además unos medios para imponer una placa ópticamente transparente en una posición en la que pueda ejercer suficiente presión contra una superficie de piel para extraer sangre del lecho capilar adyacente. Este tipo de placa puede comprender regiones elevadas y rebajadas para efectuar la modulación de tejido selectiva espacialmente.

Una estrategia para producir y subsiguientemente liberar la reducción de sangre implica el uso de una secuencia continua de placas que forman una configuración de circuito o de cinta transportadora que se desplaza alrededor de una o más ruedas catalinas. La placa se puede girar a una posición y colocarse en ella el dedo u otro tejido con el fin de obtener una región de tejido reducida de sangre. Luego se traslada de lugar rápidamente la cinta hacia los lados, por ejemplo en 0,2 segundos o menos, mediante el giro de la rueda catalina. Este traslado de lugar permite que la sangre vuelva a circular a la región anteriormente reducida de sangre. A lo largo de todo este proceso, la luz interrogante puede incidir sobre el tejido modulado y se pueden tomar medidas espectroscópicas. La intensidad de la presión aplicada puede ser al menos desde alrededor de 1 g/cm^{2} hasta aproximadamente 100 g/cm^{2}, y preferiblemente no más de alrededor de 1 kg/cm^{2}.

Para permitir la medida espectroscópica antes, durante y después de la modulación de tejido, se pueden seleccionar las placas adyacentes en la cinta transportadora de modo que sean opacas o transparentes, o que tengan un intersticio en la estructura. Las placas opacas son útiles para obtener medidas inmediatamente después de liberar la presión, lo que corresponde a la condición reducida de sangre. Las medidas tomadas posteriormente se asociarían con la condición repleta de sangre. Con una placa transparente, es posible acceder al tejido de interés antes y después de la modulación temporal con el fin de obtener medidas de premodulación, de volumen de sangre en estado estacionario y de analito, promediadas durante un período más largo de tiempo. Estas medidas producen números que se pueden usar para calibrar los valores que varían temporalmente que se observen durante el proceso de modulación. La exclusión de una placa, o la provisión de un intersticio entre o en el centro de una placa, permite la interrogación espectroscópica sin luz que interactúe con placas. Esta última estrategia reduce la contaminación de las medidas espectroscópicas por una retrorreflexión no deseada desde una placa.

Así, en una realización, el dispositivo comprende una serie de regiones alternativamente rebajadas y elevadas, acopladas de manera que formen un bucle continuo, y al menos una rueda catalina rotatoria engranada con el bucle de tal manera que la rotación de la rueda catalina efectúa la rotación del bucle. Las regiones rebajadas pueden ser planas, o tener una depresión en la superficie. En una realización, la región elevada comprende un rodillo sustancialmente cilíndrico. En algunas realizaciones, la región rebajada comprende un tramo que tiene un primer extremo y un segundo extremo. La región rebajada comprende además una sección transversal sustancialmente rectangular y que colinda en un extremo con una parte que tiene una sección transversal sustancialmente circular.

En las Figuras 8 A a 8C se ha representado una realización. Una serie de rodillos 810 y tablillas 820 están unidos por barras articuladas 850 entre sus ejes 860 o bastidores 860 (los rodillos tienen ejes y las tablillas tienen bastidores). Estos rodillos 810 y tablillas 820 constituyen un tipo de disposición de cinta transportadora 800. La cinta 800 a su vez está fijada sobre dos ruedas catalinas 840. Las ruedas catalinas se hacen girar mediante un pequeño motor. El dispositivo está orientado de tal manera que el paciente coloca el dedo (u otra parte del cuerpo situada apropiadamente con respecto al dispositivo) sobre las placas que fijan la posición y orientación del dedo y la temperatura con respecto al movimiento de los rodillos 810.

Los rodillos 810 pueden ser nominalmente opacos y cilíndricos con una sección transversal redonda, de tal manera que se extienden hacia fuera de su radio lo suficientemente lejos para que empujen sobre la piel. Las tablillas pueden ser transparentes, y a medida que giran alrededor para intercambiar posiciones con los rodillos, no empujan sobre el tejido casi tanto como los rodillos. Las tablillas pueden ser de una forma tal que funcionen como una lente cilíndrica, en el sentido de que tienen una sección transversal convencional plano-convexa o biconvexa. El movimiento de los rodillos es tal que mueven a la sangre dentro y fuera de los capilares cuando empujan contra el tejido con respecto a las tablillas. El movimiento de las tablillas es tal que permiten una exposición suficiente del tejido a la luz y una recogida eficiente de la luz que se dispersa hacia fuera del tejido. También permiten que se produzca la exposición y recogida de la luz en una proximidad temporal y espacial, definida con precisión, a la región que acaba de ser aplastada por el rodillo precedente. La acción combinada de las tablillas y rodillos consiste en aplastar y soltar repetitivamente al lecho capilar mientras que simultáneamente exploran los tejidos con luz con el fin de obtener medidas espectrales y de volumen de sangre.

A medida que los rodillos se mueven a través del dedo, la sangre es aplastada y sale a las regiones circundantes. Cuando el rodillo desocupa una posición, la tablilla que sigue inmediatamente al rodillo puede permitir una visión de la sangre que vuelve a entrar en la región anteriormente aplastada. La tablilla puede ser un trozo de material de filtro óptico que sea ópticamente transparente o especialmente elegido que permita que la luz entre en la piel situada inmediatamente por encima de ella y que también permita que la luz dispersada desde la región expuesta se recoja y use para la medida del volumen de sangre y del analito. La tablilla puede tener también una forma que sea ventajosa con respecto a las medidas ópticas requeridas. En una realización, las tablillas están conformadas de manera que funcionen como lentes cilíndricas.

En otra realización, las tablillas y los rodillos están conformados de tal manera que la presión sobre el tejido no es uniforme a lo largo de todo el eje longitudinal del rodillo. Por tanto, el lecho capilar no se evacúa uniformemente. En una modalidad complementaria, la forma de la tablilla que sigue al rodillo se diseña de tal manera que exponga y recoja luz hacia dentro y desde las regiones prensadas y no prensadas. De la luz recogida se forma una imagen en un detector monolítico de luz espacialmente selectivo tal como un fotodiodo de cuadrantes o una agrupación de fotodiodos discretos de avalancha, de tal manera que las regiones no prensadas se puedan sustraer automáticamente de las regiones prensadas en el dominio analógico. Esto permite ejecutar una sustracción directa del fondo mientras que simultáneamente se obtiene información temporal sobre el flujo de sangre intercapilar.

La señal esperada de un solo detector que observe luz azul dispersa aparecería como una función decreciente en el tiempo, una vez que la tablilla ha estado en la posición anteriormente ocupada por el rodillo precedente. A medida que aumenta el tiempo, al detector le llegaría una intensidad decreciente de luz. El aparato tiene unos topes mecánicos que permiten intercambiar con rapidez (50 milisegundos) y precisión las tablillas con los rodillos. Las cualidades temporales de esta señal están directamente correlacionadas con las cualidades temporales de las señales del analito de sangre deseado. De ese modo, se puede usar una detección sensible a la fase o una detección mandada, siendo la intensidad de modulación de señal de analito directamente rastreable a la modulación de volumen de sangre. Esto disminuirá efectivamente el intervalo dinámico de la señal, permitiendo un aumento en la ganancia del sistema de detección (tal como, pero sin carácter limitativo, un fotodiodo de avalancha).

En otra realización, el análisis emplea una combinación fijada de rodillos opacos y tablillas transparentes. En esta realización, el aparato es esencialmente el mismo que el anteriormente descrito, con la excepción de que las regiones transparentes y opacas están fijadas mecánicamente en posición. No se emplea cinta transportadora. La persona presiona su dedo pulgar u otro dedo u otra región de tejido sobre la combinación, y luego tira de él hacia atrás o lo empuja hacia delante mientras que al mismo tiempo mantiene la presión del tejido contra el dispositivo de modulación de tejido fijado mecánicamente. En esta realización, las regiones transparentes permiten explorar las regiones que acaban de salir de los rodillos opacos. La temporización de esta modulación se determina por la rapidez con que el paciente tira de su dedo o lo empuja a través del aparato, y la amplitud de la modulación se determina por la intensidad con que la persona esté presionando el dedo sobre el aparato.

En otra realización, se emplean rodillos transparentes y tablillas transparentes. La normalización de la señal para esta realización puede emplear una corrección adicional.

Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas modificaciones a las realizaciones descritas y que se encuentran dentro del alcance del invento.

Claims (38)

1. Un dispositivo (110) de modulación de tejido que tiene una superficie superior y una superficie inferior, en el que la superficie superior comprende una región rebajada (920) adyacente a una región elevada (150), en el que el dispositivo (110) es ópticamente transparente en al menos una de la región rebajada (920) o una de la región elevada (150), en el que la aplicación de una primera parte de un tejido a la región elevada (150) deprime la primera parte del tejido con respecto a una segunda parte del tejido que está en aposición con la región rebajada (920), estando este dispositivo (110) caracterizado por una superficie curva en la región ópticamente transparente en la superficie inferior del dispositivo (110) para reducir sustancialmente la luz retrodispersa en un camino de luz que se desplaza a través de la región ópticamente transparente.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región elevada (150) es opaca.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región elevada (150) es ópticamente transparente.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región rebajada (920) es ópticamente transparente.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región rebajada (920) está rebajada con respecto a una parte adyacente de la superficie superior del dispositivo (110).

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región ópticamente transparente comprende además un filtro óptico.

7. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región ópticamente transparente comprende un sistema colector de luz.

8. El dispositivo de la reivindicación 7, en el que el sistema colector de luz comprende una lente.

9. El dispositivo de la reivindicación 8, en el que la lente es capaz de enfocar luz emitida por un láser sobre el tejido.

10. El dispositivo de la reivindicación 8, en el que la lente es capaz de enfocar luz emitida por el tejido sobre un detector (140).

11. El dispositivo de la reivindicación 7, en el que el sistema colector de luz comprende un colector óptico de fibra.

12. El dispositivo de la reivindicación 8, que comprende una pluralidad de lentes.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que las lentes tienen diferentes índices de refracción.

14. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la superficie curva es convexa.

15. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la superficie curva es cóncava.

16. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la superficie curva tiene un radio de curvatura menor de alrededor de 2 cm.

17. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la superficie curva tiene un radio de curvatura de alrededor de 7 mm.

18. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de regiones elevadas (910).

19. El dispositivo de la reivindicación 18, en el que las regiones elevadas (910) son de alturas diferentes.

20. El dispositivo de la reivindicación 19, en el que, tras la aplicación de tejido externo de un sujeto al dispositivo (110), al menos una primera región elevada (910) enfoca luz sobre una parte del tejido que comprende sangre, y al menos una segunda región elevada (910) enfoca luz sobre una parte del tejido que comprende piel.

21. El dispositivo de la reivindicación 18, en el que los bordes de las regiones elevadas (910) están separados desde alrededor de 20 micras hasta aproximadamente 200 micras.

22. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la región elevada (910) tiene una altura desde aproximadamente 50 \mum hasta alrededor de 2 mm.

23. El dispositivo de la reivindicación 18, que comprende además una pluralidad de regiones rebajadas (920).

24. El dispositivo de la reivindicación 1, que tiene un diámetro de menos de aproximadamente 8 mm.

25. El dispositivo de la reivindicación 24, en el que el diámetro es desde alrededor de 4 mm hasta aproximadamente 8 mm.

26. El dispositivo de la reivindicación 1, que tiene al menos una parte con un espesor menor de aproximadamente 3 mm entre la superficie superior y la superficie inferior.

27. El dispositivo de la reivindicación 1, acoplado ópticamente con una fuente de radiación electromagnética y con un detector (140) de luz.

28. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además una serie de regiones alternativamente rebajadas (820) y elevadas (810), acopladas de tal manera que forman un bucle continuo, y al menos una rueda catalina rotatoria (840) engranada con el bucle de tal manera que la rotación de la rueda catalina efectúa la rotación del bucle.

29. El dispositivo de la reivindicación 28, en el que la región elevada (810) comprende un rodillo sustancialmente cilíndrico.

30. El dispositivo de la reivindicación 28, en el que la región rebajada (820) comprende un tramo que tiene un primer extremo y un segundo extremo, y en el que la región rebajada (820) comprende además una sección transversal sustancialmente rectangular y es contigua en un extremo a una parte que tiene una sección transversal sustancialmente circular.

31. Un método de medida espectroscópica no invasora de un analito en un sujeto, que comprende:

(a)

aplicar tejido del sujeto a un dispositivo (110) de modulación de tejido de la reivindicación 1, de tal manera que la región elevada (150) deprime una primera parte de tejido con respecto a una segunda parte de tejido en aposición a la región rebajada (920);

(b)

irradiar el tejido en un estado repleto de sangre con una radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación;

(c)

recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado repleto de sangre;

(d)

irradiar el tejido en un estado reducido de sangre con una radiación electromagnética que tiene una longitud de onda de excitación;

(e)

recoger los espectros emitidos por el tejido en el estado reducido de sangre; y

(f)

analizar los espectros recogidos para determinar una concentración de analito presente en el tejido, en el que el análisis comprende determinar la diferencia entre los espectros recogidos en los estados repleto de sangre y reducido de sangre.

32. El método de la reivindicación 31, en el que los espectros son espectros de Raman.

33. El método de la reivindicación 31, en el que el tejido se aplica al dispositivo (110) con presión suficiente para alcanzar el estado reducido de sangre en la primera parte del tejido.

34. El método de la reivindicación 31, en el que el tejido se aplica al dispositivo (110) con presión suficiente para alcanzar el estado repleto de sangre en la segunda parte del tejido.

35. El método de la reivindicación 31, en el que el estado repleto de sangre y el estado reducido de sangre se alcanzan en la primera parte del tejido mediante la variación de las intensidades de presión con las que el tejido se aplica al dispositivo (110).

36. El método de la reivindicación 31, en el que el estado repleto de sangre y el estado reducido de sangre se alcanzan en la primera parte del tejido mediante la aplicación alternativa de la región elevada (150) y de la región rebajada (920) a la primera parte del tejido.

37. El método de la reivindicación 31, en el que la región rebajada (920) está rebajada con respecto a una superficie adyacente del dispositivo (110).

38. El método de la reivindicación 31, en el que la región rebajada (920) comprende un canal que pasa a través del dispositivo (110) de tal manera que el tejido se puede irradiar a través del canal.