ES2224733T3 - Tioureas onhibidoras de los virus del herpes. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: en la que R1 a R5 se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO2, -CO2R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CONR7R8, - NR6N(R7R8), -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z, con la condición que al menos uno de R1 a R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 ó R3 y R4, considerados conjuntamente forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos o un heteroarilo de 3 a 7 elementos; R6 y R7 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o R7 y R8 considerados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos; R9 a R12 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, ó R9 y R10 ó R11 y R12 se pueden considerar que forman conjuntamente arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de entre R9-12 no sea hidrógeno; W es O, NR6, o está ausente; Y es ¿(CO)- ó ¿(CO2)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -CO2R6, COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es arilo o heteroarilo bicíclico condensado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO2, - CO2R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n- Z; X es un enlace, -NH-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un entero de 1 a 6, o una de las sales farmacéuticas del mismo.

Description

Tioureas inhibidoras de los virus del herpes.

Antecedentes de la invención

Se han identificado ocho virus que son miembros de la familia Herpesviridae (estudiados en Roizman, B. 1996. Herpesviridae, pág. 2221-2230. En B.N. Fields, D.M. Knipe, y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). Cada miembro de esta familia se caracteriza por una membrana del virus que contiene tegumento proteico y nucleocápside, esta última aloja el genoma del ADN de doble cadena relativamente grande de los virus (es decir de aproximadamente 80 a 250 kilobases). Los miembros de la subfamilia humana de alfaherpesvirus son neurótropos e incluyen el virus simple del herpes de tipo 1 (VSH-1) y de tipo 2 (VSH-2) y el virus zóster de la varicela (VZV). Los betaherpesvirus humanos son el citomegalovirus (HCMV), el herpesvirus 6 humano (HHV-6) y el herpesvirus 7 humano (HHV-7). Los gammaherpesvirus son linfótropos e incluyen el virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpesvirus de Kaposi (HHV-8). Cada uno de estos herpesvirus se relaciona etiológicamente con la enfermedad humana, incluyendo el herpes labialis y el herpes genitalis (HSV-1 y HSV-2 [Whitley, R.J. 1996. Herpes Simplex Viruses, pág. 2297-2342. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); varicela y zóster (VZV [Arvin, A. 1996. Varicella-Zóster Virus, pág. 2547-2585. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); mononucleosis infecciosa (EBV [Rickinson, A.B. y Kieff, E. 1996. Epstein-Barr Virus, pág. 2397-2446. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); pneumonia y retinitis (HCMV [(Britt, W. J. y Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, pág. 2493-2523. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); exantema crítico (HHV-6 [(Pellet, P.E. y Black, J.B. 1996. Human Herpesvirus 6, pág. 2587-2608. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA] y HHV-7 [Frenkel, N. y Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, pág. 2609-2622. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); y el sarcoma de Kaposi (HHV-8 [Neipel, F., Albrecht, J.C. y Fleckenstein, B. 1997. Cell-homologous genes in the Kaposi's sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). HCMV se considera con más detalle a continuación. Después de la infección primaria, los herpesvirus demuestran latencia en los individuos infectados y permanecen allí durante el resto de su vida. Clínicamente es importante la reactivación periódica del virus latente. En el caso de HSV, se puede transmitir el virus reactivado a los niños durante el nacimiento, produciendo infección en la piel o en los ojos, infección del sistema nervioso central o infección generalizada (es decir, en varios órganos o sistemas). El zóster es la manifestación clínica de la reactivación de VZV. El tratamiento del HSV y del VZV generalmente es con fármacos antivíricos tales como aciclovir (Glaxo Wellcome), ganciclovir (Roche) y foscarnet (Asta) cuya diana vírica codificó la ADN polimerasa.

HCMV es un patógeno oportunista omnipresente que infecta del 50 al 90% de la población adulta (Britt, W.J. y Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, pág. 2493-2523. En B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ª ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). La infección primaria con HCMV normalmente es asintomática, si bien se ha observado mononucleosis heterófila negativa. El virus se transmite en horizontal por el contacto sexual, la leche materna y la saliva. La transmisión intrauterina del HCMV tiene lugar desde la madre embarazada al feto y con frecuencia es la causa de graves consecuencias clínicas. HCMV permanece en estado latente dentro de la persona infectada durante el resto de su vida. La inmunidad mediada por la célula desempeña un papel principal en el control de la reactivación desde la latencia. La inmunidad celular alterada conduce a la reactivación del HCMV latente en las personas seropositivas.

La enfermedad por HCMV está asociada a la inmunidad celular insuficiente o inmadura. Existen 3 categorías principales de personas con enfermedad por HCMV (estudiadas por Britt y Alford, 1996). (1) En pacientes inmunodeficientes (SIDA), HCMV es uno de los dos patógenos más corrientes que producen la enfermedad clínica (el otro es Pneumocystis). La manifestación más corriente de HCMV en el SIDA es la retinitis, si bien se describe también con frecuencia la infección de otros órganos, incluyendo las glándulas adrenales, los pulmones, el tubo digestivo y el sistema nervioso central. El 90% de los pacientes de SIDA presentan infección por HCMV activo; del 25 al 40% (\sim85.000 pacientes en los Estados Unidos) presentan la enfermedad por HCMV con riesgo para la vida o la vista. HCMV es la causa de muerte en el 10% de las personas con SIDA. (2) Debido a que la supresión del sistema inmunitario reduce el riesgo de rechazo del transplante, la reactivación o reinfección por HCMV es corriente entre los pacientes de transplante de riñón, hígado, corazón y de médula ósea alógeno. La neumonía es la enfermedad por HCMV más frecuente en estos pacientes, que tiene lugar hasta en el 70% de estos pacientes de transplante. (3) La infección congénita debida al HCMV tiene lugar en el 1% de todos los movimientos, aproximadamente 40.000 al año. Hasta el 25% de estos lactantes presentan síntomas de la enfermedad por HCMV entre las edades de 0 a 3 años. La enfermedad por HCMV es progresiva, produciendo retraso mental y anomalías neurológicas en los niños. Estudios recientes sugieren que el tratamiento con fármacos anti-HCMV puede reducir la morbilidad en estos niños.

Actualmente se están comercializando varios fármacos antivíricos (Bron, D., R. Snoeck y L. Lagneaux. 1996. New insights into the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker, C. 1996. Ganciclovir. New Eng. J. Med. 335:721-729; Sachs, S., y F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatments: a review. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:169-183). Éstos incluyen: ganciclovir (Roche), análogo de nucleósido con toxicidad celular hemopoyética; foscarnet (Astra), análogo de pirofosfato con nefrotoxicidad y cidofovir, (Gilead), fosfonato de nucleósido con nefrotoxicidad aguda. Cada uno de estos fármacos dirige la ADN polimerasa codificada por virus, se administran normalmente por vía intravenosa debido a su baja biodisponibilidad y, como se indicó anteriormente, son el origen de toxicidad significativa. Los mutantes resistentes a Ganciclovir que aparecen clínicamente son a menudo resistentes cruzados con cidofovir. Por consiguiente, se necesitan fármacos antivíricos biodisponibles por vía oral, más seguros (es decir menos tóxicos), que se dirijan contra las nuevas dianas víricas.

Se dan a conocer las fenil tioureas para su utilización en una variedad de aplicaciones farmacéuticas. Armistead, et al., documento WO 97/40028, da a conocer las fenil ureas y tioureas como inhibidores del enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH) que se cree que desempeña un papel en las enfermedades de replicación vírica tal como el herpes.

Widdowson, et al., documento WO 96/25157, da a conocer los compuestos de fenil urea y de tiourea de la fórmula siguiente para tratar las enfermedades mediadas por la quimiocina y la interleucina-8.

1

Morin, Jr., et al., patente U.S. nº 5.593.993 da a conocer determinados compuestos de fenil tiourea para el tratamiento del SIDA y para la inhibición de la replicación de los virus VIH y relacionados.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para inhibir y/o tratar las enfermedades relacionadas con los virus del herpes incluyendo el citomegalovirus humano, los virus del herpes simple, el virus de Epstein-Barr, el virus zóster de la varicela, los herpesvirus 6 y 7 humanos y el herpesvirus de Kaposi.

Descripción de la invención

Según la presente invención se proporcionan los compuestos de fórmula:

2

en la que

R_{1} a R_{5} se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{6}, -COR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -NR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o W-Y-(CH_{2})_{n}-Z con la condición que al menos uno de R_{1} a R_{5} no sea hidrógeno; o R_{2} y R_{3} ó R_{3} y R_{4}, considerados conjuntamente forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos o un heteroarilo de 3 a 7 elementos;

R_{6} y R_{7} son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo;

R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o

R_{7} y R_{8} considerados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos;

R_{9} a R_{12} son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, ó R_{9} y R_{10} ó R_{11} y R_{12} se pueden considerar que forman conjuntamente arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de entre R_{9-12} no sea hidrógeno;

W es O, NR_{6}, o está ausente;

Y es -(CO)- ó -(CO_{2})-, o está ausente;

Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -CO_{2}R_{6}, COR_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -OCOR_{6}, -NR_{6}COR_{7}, -OCONR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, -SR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o fenilo;

G es arilo o heteroarilo bicíclico condensado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{6}, -COR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -NR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o W-Y-(CH_{2})_{n}-Z;

X es un enlace, -NH-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J;

J es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y

n es un entero de 1 a 6,

o una de las sales farmacéuticas del mismo.

En algunas formas de realización preferidas de la presente invención al menos uno de R_{1} a R_{5} no es hidrógeno.

En algunas formas de realización preferidas de la presente invención, R_{9} a R_{12} son cada uno hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi o ciano.

G es preferentemente fenilo. En las formas de realización más preferidas de la presente invención G se sustituye con uno o dos sustituyentes de halógeno. Más preferentemente G es 2-fluorofenilo. En otras formas de realización preferidas todavía de la presente invención G es un heteroarilo bicíclico condensado. Preferentemente, cuando G es un heteroarilo bicíclico condensado, G es quinolina, isoquinolina o benzofurano.

Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos siguientes que incluyen las sales farmacéuticas de los mismos:

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,3,5,6-tetrametil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-benzamida,

N-{3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida,

N-(3-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2,3,4,5-tetraflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2,4,5-triflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-5-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metoxi-fenil)-benzamida,

N-(2,6-dibromo-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-dimetilamino-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-benzamida,

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-dietilamino-etoxil-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-(2-(2-dietilamino-etoxi)-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-(2-etoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-etoxi-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitril-etoxi)-fenil]-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitril-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(5-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-bifenil-2-il)-benzamida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[(15)-1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

2-flúor-N-(4-{3-(1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-trifluormetil-fenil)-benzamida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

N-(4-{3-((1S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-((1R)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-{4-[({[(1S)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-flúorbenzamida,

N-{4-[({[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-flúorbenzamida, o las sales farmacéuticas de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos siguientes:

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-trifluormetilfenil}-2-flúor-benzamida;

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-cianofenil}-2-flúor-benzamida;

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-metilfenil}-2-flúor-benzamida; y

N-(2-benzoil-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéutica del mismo y a un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéutica del mismo para la preparación de un medicamento para inhibir la replicación de un virus del herpes. Preferentemente, el virus del herpes es el citomegalovirus humano, el virus simple del herpes o el virus zóster de la varicela. Preferentemente el compuesto es un isómero óptico (S) prácticamente puro.

En un aspecto adicional todavía, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéutica del mismo para tratar a un paciente que padece de una infección por virus del herpes. Preferentemente, el virus del herpes es el citomegalovirus humano, el virus simple del herpes o el virus zóster de la varicela. Preferentemente el compuesto es un isómero óptico (S) prácticamente puro.

Alquilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. A título de ejemplo los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

Alquenilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo incluye los grupos vinilo.

Alquinilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de la presente invención pueden estar sustituidos o insustituidos.

Cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo mono o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono. A título de ejemplo los grupos cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos o insustituidos.

Heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo mono o bicíclico saturado de 3 a 10 elementos con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, incluyendo, pero sin limitarse a aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. Los grupos heterocíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos o insustituidos.

Arilo, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos de carbono. A título de ejemplo los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos o insustituidos.

Heteroarilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de 5 a 10 elementos que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, S u O incluyendo, pero sin limitarse a tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, furilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxilo, indazolilo y benzofurilo. Los heteroarilos preferidos incluyen quinolilo, isoquinolilo, naftalenilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, piridilo, pirazinilo, tionilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo e imidazolilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos o insustituidos.

Perhaloalquilo se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el que tres o más hidrógenos están sustituidos con halógeno.

Fenilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático de 6 elementos.

Halógeno, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor.

A menos que los sustituyentes estén limitados de otra manera están insustituidos y pueden incluir alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 1 a 6 elementos, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino, dialquilamino, arilo o heteroarilo.

El número de carbono se refiere al número de carbonos en el eje central de carbonos y no incluye los átomos de carbono que existen en los sustituyentes tales como los sustituyentes alquilo o alcoxi.

Cuando se utilizan términos en combinación, se aplica la definición de cada parte individual de la combinación a menos que se defina de otra manera. Por ejemplo, alquilocicloalquilo es un grupo alquil-cicloalquilo en el que el alquilo y el cicloalquilo son como se describieron anteriormente.

Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición del ácido que se pueden formar a partir de un compuesto de la fórmula general anterior y de un ácido aceptable farmacéuticamente tal como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico y similares.

Los compuestos de la presente invención contienen un centro quiral, que proporciona varias formas estereoisómeras de los compuestos, tales como mezclas racémicas así como los isómeros ópticos individuales. Sustancialmente pura significa que la composición contiene más del 75% del isómero deseado y puede incluir no más del 25% del isómero no deseado. En las formas de realización más preferidas, el isómero óptico puro es mayor del 90% del isómero deseado. En algunas formas de realización preferidas, cuando la diana es VZV, se prefiere el isómero (S). Se pueden preparar isómeros individuales directamente o por síntesis asimétrica o estereoespecífica o por separación convencional de los isómeros ópticos de la mezcla racémica.

Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica pueden preparar los compuestos de la presente invención empleando los procedimientos descritos a continuación que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente disponibles, a menos que se describa de otra manera. Los compuestos de la presente invención se preparan de este modo según los esquemas siguientes.

Los nuevos compuestos de la presente invención se preparan según los siguientes esquemas de reacción.

Con relación a los Procedimientos 31 (2 y 3, parte superior) y 34 (4 y 5, parte inferior), se hacen reaccionar de forma apropiada aminas sustituidas 2, en las que los sustituyentes R_{1} a R_{5} y X se describieron anteriormente, con isocianatos 3 sustituidos de forma apropiada, en los que los sustituyentes R_{9} a R_{12} y G están descritos anteriormente, ya sea solos o en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano o N,N-dimetilformamida da las tioureas 1 deseadas. Igualmente, la reacción de los isocianatos 4 sustituidos de forma apropiada, en los que los sustituyentes R_{1} a R_{5} y X están descritos anteriormente con anilinas 5 sustituidas de forma apropiada, en las que los sustituyentes R_{9} a R_{12} y G se describieron anteriormente, en un disolvente apropiado tal como los relacionados anteriormente da las tioureas 1 deseadas.

Procedimientos 31 y 34

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Como alternativa, se pueden preparar tioureas 1 sustituidas de forma apropiada como se describe en los Procedimientos 32 y 33 haciendo reaccionar las aminas 2 y 5, en las que R_{1} a R_{5}, R_{9} a R_{12} y G se describieron anteriormente, en presencia de un equivalente molar de 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un disolvente apropiado tal como diclorometano y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos o un equivalente molar de 1,1'-tiocarbonil-di-(1,2,4)-triazol en un disolvente apropiado tal como diclorometano y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos a temperatura ambiente.

Procedimientos 32 y 33

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En determinados casos, se necesitó una modificación química posterior de las tioureas 1. Estos procedimientos, Procedimientos 35 a 39, se resumen a continuación.

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Las tioureas 1, en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} es 1-hidroxietoxi o carboxi-metoxi, R_{9} a R_{12} y G están definidos anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir de los ésteres de alquilo por hidrólisis alcalina con hidróxido de sodio o de potasio acuoso en un disolvente adecuado, tal como metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos a temperatura ambiente según los Procedimientos 35 y 36.

Las tioureas 1, en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} es 1-aciloxietoxi o metansulfonoxietoxi, R_{9} a R_{12} y G están definidos anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de 1-hidroxietoxi por acilación con agentes acilantes apropiados, tales como cloruro de ácido benzoico o cloruro de ácido metansulfónico en presencia de una base de amina terciaria adecuada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o similares a temperatura ambiente según los Procedimientos 37 y 38.

Las tioureas 1, en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} es1-aminoetoxi, R_{9} a R_{12} y G están definidos anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de 1-metansulfonoxi-etoxi por reacción con una amina secundaria apropiada tal como dimetilamina en una mezcla disolvente adecuada tal como tetrahidrofurano y agua o similares a temperatura ambiente según el Procedimiento 39.

Las tioureas 1 en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} y 1-aminoalquilo, R_{9} a R_{12} y G se definieron anteriormente y X igual a un enlace, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de 1-azidoalquilo por reacción con cloruro estannoso en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o similares a temperatura ambiente según el Procedimiento 40.

Los isotiocianatos 3 y 4 intermedios mostrados anteriormente en los Procedimientos 31 y 34 se preparan según el Procedimiento 41 (a continuación) esencialmente según los procedimientos de Staab, H.A. y Walther, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 657, 104 (1962)) haciendo reaccionar de forma apropiada aminas 5 ó 2 sustituidas, respectivamente, en las que R_{1} a R_{5}, R_{9} a R_{12} y G están descritos anteriormente y X está descrita anteriormente, con un equivalente molar de 1,1'-tiocarbonildiimidazol en un disolvente apropiado tal como diclorometano y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.

Procedimiento 41

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Los productos intermedios 2 y 5 se pueden preparar según los siguientes protocolos:

Según los Procedimientos 1A a 1G, las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidos anteriormente y X está definido anteriormente y las aminas 5, en las que R_{9} a R_{12} están definidos anteriormente, se pueden preparar por reducción de los nitrobencenos sustituidos de forma apropiada según una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y escritos por R.J. Lindsay, Comprehensive Organic Chemistry (ed. Sutherland), volumen 2, capítulo 6.3.1, Aromatic Amines, 1979. Dichos procedimientos incluyen la reducción de nitrobencenos a formas de anilinas por exposición a:

a) polvo de hierro y un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico (Procedimientos 1A) bien solos o en disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

b) polvo de hierro y un ácido acético glacial (Procedimiento 1B) bien solo o en disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

c) polvo de hierro y un cloruro amónico acuoso (Procedimiento 1C) bien solo o en disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

d) estaño y un ácido mineral fuerte, tal como ácido clorhídrico (Procedimiento 1D) bien solo o en disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

e) cuando R_{1} a R_{5} y R_{9} a R_{12} se seleccionan de entre Cl, Br, I, -(OSO_{2})-CF_{3}, o -(OSO_{2})-1-(4-metilfenil), por reducción catalítica tal como con hidrógeno y paladio sobre carbono (Procedimiento 1E) en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol o acetato de etilo, bajo una o más atmósferas de presión o;

f) cuando R_{1} a R_{5} y R_{9} a R_{12} se seleccionan de entre Cl, Br, I, -(OSO_{2})-CF_{3}, o -(OSO_{2})-1-(4-metilfenil), por reducción catalítica tal como con ciclohexeno y paladio sobre carbono (Procedimiento 1F) en un disolvente apropiado tal como metanol, o etanol, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

g) hidrosulfito de sodio acuoso en disolvente alcohólico a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente (Procedimiento 1G).

Como alternativa, según los Procedimientos 3A a 3C, las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidas anteriormente y X está definida anteriormente y las anilinas 5, en las que R_{9} a R_{12} están definidas anteriormente, se pueden preparar por escisión del enlace nitrógeno-carbono de la anilina de derivados de amida y carbamato de estas anilinas según una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y descritos en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis volumen 2, capítulo 7, 1991, y las referencias en ésta. Dichos procedimientos incluyen:

a) la exposición de arilamino-tert-butil-carbamatos sustituidos de forma apropiada a un ácido fuerte tal como el ácido trifluoracético (Procedimiento 3A) bien solo o en un disolvente apropiado tal como diclorometano a temperaturas comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente, o;

b) la exposición de arilamino-(2-trimetilsililetil)-carbamatos a una fuente de ion fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamino o fluoruro de potasio (Procedimiento 3B) en un acetonitrilo acuoso o tetrahidrofurano o mezclas de éstos a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

c) la exposición de arilamino-trifluoracetamidas sustituidas de forma apropiada a una base fuerte, tal como hidróxido de potasio o carbonato de sodio o de potasio en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol (Procedimiento 3C) a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Como alternativa, según el Procedimiento 11, las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidas anteriormente y X es igual a un enlace y al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como vinilo, se puede preparar por acoplamiento catalizado por paladio de un reactivo de viniltrialquilestaño, tal como tributilvinilestaño, con una bromo- o yodo-anilina, sustituida de forma apropiada, por ejemplo 3-cloro-4-yodo-anilina, empleando un catalizador de paladio, tal como tris(dibencilidinacetona)-bipaladio y un ligando, tal como trifenilarsina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o N-metilpirrolidinona, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, esencialmente según los procedimientos de V. Farina y G.P. Roth en Advances in Metal-Organic Chemistry, vol. 5, 1-53, 1996 y las referencias en ésta.

Como alternativa, según el Procedimiento 42, las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidos anteriormente y X está definido anteriormente y al menos un sustituyente de entre R_{2} o R_{4} se define como dialquilamino, se pueden preparar por aminación catalizada por paladio de una 3- ó 5-bromo- o yodo-anilina sustituida de forma apropiada, por ejemplo 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro, por aminas secundarias en condiciones que emplean un catalizador de paladio, tal como bis(dibencilidinacetona)paladio y un ligando, tal como tri-o-tolilfosfina y al menos dos equivalentes molares de una base fuerte, tal como bis-(trimetilsilil)amida de litio en un tubo sellado, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y 100ºC, esencialmente según los procedimientos de J.F. Hartwig y J.Louie Tetrahedron Letters 36 (21), 3609 (1995).

Como alternativa, según el Procedimiento 43, las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidas anteriormente y X está definido anteriormente y al menos un sustituyente de entre R_{2} o R_{4} se define como alquilo, se pueden preparar por alquilación catalizada por paladio de un 3- ó 5-bromo- o yodo-anilina sustituida de forma apropiada, por ejemplo 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro por alquenos en condiciones que emplean un catalizador de paladio tal como el complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano y en presencia de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano y una base adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o similares a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los derivados de acil y carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C se pueden preparar mediante la modificación de las correspondientes aminas, tal como se describe en los Procedimientos 2A a 2G según una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y descritos en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis volumen 2, capítulo 7, 1991, y las referencias en la misma. Dichos procedimientos incluyen:

a) la reacción de una amina sustituida de forma apropiada con un di-tert-butil-dicarbonato (Procedimiento 2A) en presencia o ausencia de uno o más equivalentes molares de una amina terciaria, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, y similares, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente para producir el correspondiente arilamino-tert-butil-carbamato, o;

b) la reacción de una anilina sustituida de forma apropiada con 1-[2-(trimetilsilil)etoxi-carbonil-oxi]benzotriazol (Procedimiento 2B) en presencia de una amina terciaria tal como trimetilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a temperatura ambiente para producir el correspondiente arilamino-(2-trimetilsililetil)-carbamato, o;

c) la reacción de una anilina sustituida de forma apropiada con un cloruro de ácido carboxílico o un anhidrido ácido (Procedimiento 2C) ya sea solo o en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, piridina y similares, en presencia de uno o más equivalentes molares de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o N-N-diisopropiletil-amina para producir la correspondiente arilaminoamida, o;

d) la reacción de una nitro anilina sustituida de forma apropiada con un cloruro de ácido carboxílico (Procedimiento 2D) en ausencia de uno o más equivalentes molares de una base de amina terciaria, tal como de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o N-N-diisopropiletilamina ya sea sola o en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente para producir la correspondiente arilaminoamida, o;

e) la reacción de una anilina sustituida de forma apropiada con un ácido carboxílico (Procedimiento 2E) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-iloxi)-1,1,3,3-tetra-metiluronio, diciclohexil carbodiimida y similares y en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetilformamida y similares, a temperatura ambiente para producir la correspondiente arilaminoamida o;

f) la reacción de una anilina protegida de forma apropiada tal como un arilamino-tert-butil-carbamato o similares en el que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{12} se define como -W-Y-(CH_{2})_{n}-Z en el que W, Y y Z están definidos anteriormente, con un anhidrido del ácido carboxílico (Procedimiento 2F) en presencia de una base adecuada, tal como piridina en un disolvente apropiado tal como diclorometano, dimetilformamida o similares a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente para producir el correspondiente éster del ácido carboxílico, o;

g) la reacción de una anilina sustituida de forma apropiada en la que al menos un sustituyente de entre R_{1} a R_{5} se define como hidroxido con di-tert-butil-dicarbonato (Procedimiento 2G) en ausencia de uno o más equivalentes molares de una amina terciaria, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano y similares, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente para producir el correspondiente arilamino-tert-butil-carbamato.

Los productos intermedios de nitrobenceno que se transformaron por último en las aminas 2 y 5 por los procedimientos mostrados anteriormente en los Procedimientos 1A a 1G se pueden preparar según los Procedimientos 4A, 4C, 4E a 4F.

Con relación a los Procedimientos 4A, 4C y 4E a 4H, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2, R_{2} y R_{4} están definidos anteriormente, y R_{1}, R_{3} y/o R_{5} están definidos como alcoxi, tioalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo y dialquilamino se pueden preparar mediante el desplazamiento nucleófilo de 2-, 4-, y/o 6-flúor-, cloro-, bromo-, yodo-, sustituidos, trifluormetilsulfonil-, o nitrobencenos (4-metilfenil)sulfonil-sustituidos por los procedimientos que incluyen los siguientes:

a) reacción de alcoholes con 2- ó 4- halo- sustituidos de forma apropiada o sulfonato ésteres de nitrobencenos o benzonitrilos (Procedimiento 4A) ya sea solos o en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo en presencia o ausencia de uno o más equivalentes molares de una base, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente;

b) reacciones de los fenóxidos de sodio, litio o potasio formados previamente con 2- ó 4- halo- sustituidos de forma apropiada o sulfonato ésteres de nitrobencenos o benzonitrilos (Procedimiento 4H) ya sea solos o en un disolvente apropiado, tales como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

c) reacciones de amoniaco, aminas primarias o secundarias con 2- ó 4- halo- o sulfonato ésteres sustituidos de forma apropiada de nitrobencenos o benzonitrilos (Procedimiento 4C, F) ya sea solos o en un disolvente apropiado, tales como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

d) reacciones de sales de aminas de sodio, litio o potasio formados previamente con 2- ó 4- halo- o sulfonato ésteres sustituidos de forma apropiada de nitrobencenos o benzonitrilos (Procedimiento 4G) en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, o;

e) reacción del sulfito de sodio con 2- ó 4- halo- o sulfonato ésteres sustituidos de forma apropiada de nitrobencenos o benzonitrilos ya sea solos o en un disolvente apropiado, tales como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de adición de un haluro de alquilo directamente a la mezcla de reacción (Procedimiento 4E).

Como alternativa, con relación a los Procedimientos 5C y 6, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2 en las que al menos un sustituyente R_{1} a R_{5} se define como alcoxi se pueden preparar a partir de los correspondientes hidroxi-nitrobencenos sustituidos por procedimientos que incluyen los siguientes:

a) reacción del hidroxi-nitrobenceno con un haluro de alquilo o un sulfonato éster de dialquilo (Procedimiento 5C) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio o hidruro de sodio, en un disolvente apropiado tal como acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o sulfóxido de dimetilo a a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente o;

b) reacción del hidroxi-nitrobenceno con un alcohol alquílico, trifenilfosfina y un reactivo de dialquilazadicarboxilato (Procedimiento 6), tal como dietilazadicarboxilato, en un disolvente aprótico anhidro tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, esencialmente según los procedimientos descritos en Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1 y referencias en la misma.

Además, con relación a los Procedimientos 5A y 5E, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en las que al menos un sustituyente R_{1} a R_{5} se define como alcoxi, se puede preparar el correspondiente arilamino-tert-butil-carbamato hidroxi sustituido por reacción con haluros de alquilo, trifluormetano-sulfonatos, 4-metilbencenosulfonatos, dialquilsulfonato, carbonato de etileno y similares en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetona, tolueno o N,N-dimetil-formamida a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Como alternativa, con relación a los Procedimientos 7A a G, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2, R_{1} y/o R_{3} es alcoxi y R_{2} y/o R_{4} es un halógeno y X es igual a un enlace, se pueden preparar por las reacciones de halogenación habituales que incluyen las siguientes:

a) reacción de un 2- ó 4- hidroxi-nitrobenceno con hipoclorito de sodio acuoso (Procedimientos 7A y 7B), a temperatura ambiente, o;

b) reacción de un 2-hidroxi-4-metoxi o 2,4-dimetoxinitrobenceno (Procedimientos 7C y 7D) con bromo en un disolvente adecuado tal como cloroformo, diclorometano, ácido acético glacial o similares en presencia o ausencia de trifluoracetato de plata a temperatura ambiente, o;

c) reacción de un 2,4-dimetoxinitrobenceno (Procedimiento 7E) con dicloroyodato de benciltrimetilamonio en presencia de cloruro de cinc anhidro en un disolvente adecuado, tal como ácido acético glacial, a temperatura ambiente o;

d) reacción de un 2-hidroxi-4-metoxinitrobenceno (Procedimiento 7F) con benciltrimetil-dicloroyodato de amonio en presencia de bicarbonato de sodio en una mezcla disolvente adecuada tal como diclorometano y metanol, a temperatura ambiente o;

e) reacción de un 2,4-dimetoxinitrobenceno (Procedimiento 7G) con triflato de 3,5-dicloro-1-fluorpiridina en un disolvente adecuado tal como tetracloroetano, a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Con relación al Procedimiento 8, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2, en las que R_{4}= -CF_{3} y R_{1} a R_{3} y R_{5} a R_{8} están definidos anteriormente y X igual a un enlace, se pueden preparar a partir de los correspondientes 4-yodo-nitrobencenos sustituidos por reacción con trimetil(trifluormetil)-silano en presencia de yoduro cuproso y de fluoruro de potasio en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o similares a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente en un recipiente de reacción sellado.

En referencia a los Procedimientos 19A y 19B, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} = -HNCOCH_{2}NR_{7}R_{8} o -HNCOCH_{2}SR_{6} y R_{1} a R_{3} y R_{5} a R_{8} están definidos anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir de la correspondiente 4-(N-cloroacetil)-nitroanilina sustituida por reacción con una amina secundaria adecuada, tal como dimetilamina, morfolina o similares en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano y/o mezclas de agua a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente o por reacción con un tiol apropiado en presencia de una base adecuada, tal como el carbonato de sodio o de potasio o similares en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Con relación al Procedimiento 25, los productos intermedios de nitrobenceno que se transforman por último en las aminas 2, en los que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como triflato y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del correspondiente fenol por reacción con trifluormetano-anhídrido sulfónico en presencia de aminas terciarias, tales como trietilamina o diisopropil-etilamina o similares en un disolvente adecuado, tal como diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Con relación a los Procedimientos 9, 9B y 10, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como alquilsulfenilo o alquilsulfinilo, se pueden preparar por reacción del derivado 4-alquiltio acil-arilamino o carbamoil arilamino con un agente oxidante apropiado, tal como dimetiloxirano o peryodato de sodio en una mezcla disolvente adecuada tal como acetona y diclorometano o agua a la temperatura ambiente.

Con relación al Procedimiento 12, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 1-hidroxietilo y R_{1} a R_{3} y R_{5} están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-vinil carbamoil anilina con borohidruro de sodio en presencia de acetato de mercurio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares y agua a la temperatura ambiente.

Con relación al Procedimiento 13, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 2-hidroxietilo y R_{1} a R_{3} y R_{5} están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-vinil carbamoil anilina con borohidruro de sodio en presencia de ácido acético glacial en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Con relación al Procedimiento 14, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 1-azidoetilo y R_{1} a R_{3} y R_{5} se definen como anteriormente y X se definió anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-(1-hidroxietil) carbamoil anilina con ácido hidrazoico en presencia de un dialquilazodicarboxilato tal como trifenilfosfina en una mezcla disolvente adecuada tal como tetrahidrofurano y diclorometano a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Con relación al Procedimiento 15, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 3-dimetilaminoprop-1-inil y R_{1} a R_{3} y R_{5} se definieron anteriormente y X se definió anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-yodocarbamoil anilina con 1-dimetilamino-2-propino en un disolvente adecuado de amina terciaria, tal como trietilamina y diisopropilamina en presencia de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro cuproso a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Con relación al Procedimiento 16, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 3-dimetilaminoacriloil y R_{1} a R_{3} y R_{5} se definen como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-(3-dimetilaminoprop-1-inil)carbamoil anilina con un perácido adecuado tal como el ácido 3-cloroperoxibenzoico en una mezcla disolvente adecuada, tal como diclorometano y metanol a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Con relación a los Procedimientos 17 y 18, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en los que R_{4} se define como 4-isoxazol-5-il ó 4-(1H-pirazol-3-il) y R_{1} a R_{3} y R_{5} se definen como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-(3-dimetilamino-acriloil)carbamoil anilina con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrato de hidracina en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o etanol y similares a temperatura ambiente.

Con relación al Procedimiento 20, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en las que R_{4} = -HNCO_{2}Z y R_{1} a R_{3} y R_{5} y Z se definieron anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 4-amino-carbamoil anilina con 1,1-carbonil-di-(1,2,4)-triazol y un alcohol sustituido de forma apropiada en una mezcla disolvente adecuada tal como tetrahidrofurano y diclorometano y similares a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Con relación a los Procedimientos 26 y 30, los derivados de carbamoil amina utilizados como materiales de partida en los Procedimientos 3A a 3C que se transforman por último en las aminas 2, en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como alquilamino y X se definió anteriormente, se pueden preparar por reacción de los aldehídos sustituidos de forma apropiada en presencia de cianoboro-hidruro de sodio o gas hidrógeno y paladio al 10% sobre carbono en un disolvente adecuado, tal como mezclas de agua, metanol, tetrahidrofurano o tolueno o similares a temperatura ambiente.

Con relación a los Procedimientos 27 y 28, las aminas 2, en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como hidroxi y X se definió anteriormente, se pueden preparar por reacción del correspondiente éster, tal como acetato con una base apropiada tales como bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio en una mezcla disolvente adecuada tales como las mezclas etanol-agua a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Con relación al Procedimiento 29, las aminas 2 en las que al menos un sustituyente de R_{1} a R_{5} se define como 2-hidroxibenzamido y X se definió anteriormente, se pueden preparar por reacción de la correspondiente N-(4-aminofenil)ftalimida con borohidruro de litio en un disolvente apropiado, tales como tetrahidrofurano, éter dietílico o similares a temperatura ambiente.

Las aminas intermedias 2 en las que R_{1} a R_{5} se definen como anteriormente y X es igual a -CH_{2}- ó -(CH_{2})_{2}- se puede preparar por los procedimientos siguientes:

a) reducción de un benzo- o fenilacetonitrilo sustituidos de forma apropiada con el complejo borano-dimetilsulfuro en un disolvente adecuado tal como etilenglicol, éter dimetílico, tetrahidrofurano o similares a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. (Procedimiento 44);

b) reducción bajo una o más atmósferas de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio en carbono al 5% o 10% y un ácido tal como el ácido 4-metil-bencenosulfónico, el ácido clorhídrico o similares en un disolvente adecuado, tal como éter monoetílico de etilenglicol, acetato de etilo, etanol o similares a temperatura ambiente. (Procedimiento 50);

c) reducción con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperaturas que oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente. (Procedimiento 51);

Los precursores nitro insaturados que se utilizan como materiales de partida en el Procedimiento 51 y se convierten por último en aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} se definieron anteriormente y X igual a -(CH_{2})_{2}-, se pueden preparar por reacción de un benzaldehído sustituido de forma apropiada con nitro-metano en presencia de acetato de amonio en un disolvente adecuado tal como ácido acético a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. (Procedimiento 53); los benzaldehídos, utilizados como materiales de partida en el Procedimiento 53, se pueden preparar por reducción con hidruro de diisobutilaluminio de un benzonitrilo sustituido de forma apropiada. (Procedimiento 52) los benzonitrilos sustituidos, utilizados como materiales de partida en el Procedimiento 52, se pueden preparar a partir del correspondiente bromuro de arilo por reacción con cianuro de cobre en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. (Procedimiento 59)

Para las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} se definen como anteriormente y X es igual a -O(CH_{2})_{2}NH_{2}, o -S(CH_{2})_{2}
NH_{2},los precursores de nitrilo del requisito se pueden preparar por reacción de un fenol o tiofenol sustituido de forma apropiada con bromoacetonitrilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como acetona a temperatura ambiente según el Procedimiento 49.

Como alternativa, para las aminas 2, en las que R_{1} a R_{5} están definidas anteriormente y X igual a -(CH_{2})_{3}-, los precursores de nitrilo se pueden preparar esencialmente según el procedimiento de Wilk, B. Synthetic Comm.. 23, 2481 (1993), por reacción de un fenetanol sustituido de forma apropiada con acetona cianohidrina y trifenilfosfina en presencia de un azodicarboxilato adecuado, tal como el azodicarboxilato de dietilo en un disolvente adecuado, tal como el éter dietílico o el tetrahidrofurano o similares a temperaturas que oscilan desde 0ºC a la temperatura ambiente. (Procedimiento 54)

Como alternativa, las aminas intermedias 2 en las que R_{1} a R_{5} se definieron anteriormente y X es igual a -(CH(CH_{3}))-, se pueden preparar por hidrólisis catalizada por un ácido o una base de la correspondiente formamida utilizando un catalizador ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico 6N o un catalizador básico adecuado, tal como hidróxido de sodio o de potasio 5N en una mezcla disolvente adecuada, tal como agua o metanol o agua y etanol a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. (Procedimiento 46).

Los precursores de formamida utilizados como materiales de partida en el Procedimiento 46 y que se transforman por último en aminas 2, se preparan según el Procedimiento 45 por tratamiento de una acetofenona sustituida de forma adecuada con formato de amonio, ácido fórmico y formamida a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Como alternativa, las aminas 2 en las que R_{1} a R_{5} se definieron anteriormente y X es igual a (CH(CH_{3}))- se pueden preparar por reducción de una O-metil oxima sustituida de forma apropiada en presencia de borohidruro de sodio y de tetracloruro de circonio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperatura ambiente (Procedimiento 48) esencialmente según el procedimiento de Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K. Synthesis 1988, 995. Las O-metil oximas del requisito se pueden preparar a partir de la correspondiente acetofenona por reacción con hidrocloruro de metoxilamina y piridina en un disolvente adecuado, tal como etanol o metanol a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. (Procedimiento 47).

Las aminas 2 para las que R_{1} a R_{5} se definieron anteriormente y X igual a -CH(J)-, en la que J se definió anteriormente, se pueden preparar por reducción de una acetona sustituida de forma apropiada por los procedimientos descritos anteriormente (Procedimientos 45, 47 y 48). Estas cetonas del requisito, cuando no están disponibles en el comercio, se pueden preparar por reacción de un benzaldehído sustituido de forma adecuada con un reactivo organometálico apropiado tal como fenil-litio, bromuro de isopropil magnesio o bromuro de etilmagnesio o similares en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a temperaturas que oscilan desde -78ºC a 0ºC. (Procedimiento 57) Los alcoholes resultantes se pueden oxidar a la correspondiente cetona con un agente oxidante apropiado, tal como trióxido de cromo en ácido sulfúrico acuoso y acetona o clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio en un disolvente apropiado, tal como diclorometano o similares a temperatura ambiente (Procedimiento 58).

Las anilinas intermedias 5 se pueden preparar como se describió anteriormente en el Procedimiento 3A. De este modo tratando el éster tert-butílico del ácido fenil carbámico 6, en el que G se describe como anteriormente, con ácido trifluoracético solo a temperatura ambiente seguido por neutralización con hidróxido de sodio acuoso da las anilinas 5 deseadas. Los ésteres del ácido carbámico 6 del requisito, en los que R_{9} a R_{12} y G se describieron anteriormente, se preparan como se muestra en el Procedimiento 2C por reacción de cloruros de ácido 8 sustituidos, en los que G se describe como anteriormente y los ésteres tert-butílicos del ácido 4-aminofenilcarbámico 7, en los que R_{9} a R_{12} se describieron anteriormente, en presencia de trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida o mezclas de los mismos. Los cloruros del ácido carboxílico 8 están disponibles en el comercio o se preparan a partir del correspondiente ácido carboxílico por reacción con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano a temperatura ambiente.

Procedimiento 2C, 3A

8

Como alternativa, los ésteres del ácido carbámico 6, en los que R_{9} a R_{12} y G se describen como anteriormente, se preparan como se muestra en el Procedimiento 2E por reacción de los ácidos carboxílicos sustituidos 8a, en los que G está descrito anteriormente y los ésteres tert-butílicos 7 del ácido 4-aminofenil carbámico sustituido de forma apropiada en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como hexafluorfosfato de benzotrialzol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio, hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-iloxi)-1,1,3,3-tetrametiluronio, diciclo-hexil carbodiimida o similares en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, dimetilformamida y similares, a temperatura ambiente para producir la correspondiente arilaminoamida.

Los ácidos carboxílicos 8a están disponibles en el comercio o se preparan según los procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, cuando G es un tiadiazol sustituido, el ácido está disponible en el éster del ácido carboxílico correspondiente por reacción con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio o de potasio en una mezcla disolvente adecuada, tal como metanol o etanol y agua a temperatura ambiente.

Igualmente, cuando G es un tiazol sustituido o insustituido, oxazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido o isoxazol sustituido o insustituido, cuando no está disponible en el comercio, el correspondiente ácido carboxílico 8a está disponible en el correspondiente éster etílico o metílico por reacción con una base apropiada, tal como hidróxido de sodio o de potasio en una mezcla disolvente adecuada, tal como metanol o etanol y agua a temperatura ambiente. Estos ésteres están disponibles en el comercio o se pueden preparar según los procedimientos de la bibliografía.

Cuando los precursores del éster del ácido carboxílico que son transformados por último en los ácidos 8a no están disponibles en el comercio, se pueden preparar por los procedimientos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, los ésteres del ácido 1,2,3-tiadiazol-4 carboxílico 5-sustituidos se pueden preparar esencialmente según el procedimiento de Caron, M. J. Org. Chem. 51, 4075 (1986) y Taber, D.F., Ruckle, R.E. J. Amer. Chem. Soc. 108, 7686 (1986). De este modo, según el procedimiento 21, el tratamiento de un éster de ácido beta-ceto carboxílico con 4-metilbencenosulfonil azida o metansulfonil azida o similares en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo da el correspondiente éster del ácido diazo-beta-ceto carboxílico. El tratamiento de este compuesto con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro en un disolvente adecuado, tal como benceno o tolueno o similares a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente da el éster del ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico sustituido en 5 deseado.

Como alternativa, se pueden preparar ésteres del ácido 1,2,3-tiadiazol-5-carboxílico sustituidos en 4 esencialmente según el procedimiento de Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S., Shahbazian, F. M., Partovi, T. J. Pharmaceutical Sci. 65, 304 (1976). Por lo tanto, según los Procedimientos 22 y 23, la reacción de un éster de ácido beta-ceto carboxílico sustituido de forma apropiada en un disolvente alcohólico adecuado, tal como metanol o etanol con un hidrocloruro de semicarbacida en solución acuosa a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente en presencia de una base adecuada, tal como piridina da el correspondiente derivado de semicarbazona. El tratamiento de este compuesto con cloruro de tionilo solo a 0ºC seguido de tratamiento con una solución acuosa en exceso de bicarbonato de sodio da los correspondientes ésteres del ácido 1,2,3-tiadiazol-5 carboxílico sustituidos en 4.

Los 4-carboalcoxitiazoles se preparan esencialmente según el procedimiento de Schöllkopf, U., Porsch, P., Lau, H. Liebigs Ann. Chem. 1444 (1979). De este modo, según los Procedimientos 55 y 56, la reacción de isocianoacetato de etilo con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en un disolvente alcohólico adecuado, tal como etanol a temperatura ambiente da el correspondiente éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-isociano-acrílico. Una solución de este compuesto en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con sulfuro de hidrógeno gaseoso en presencia de una base de amina terciaria adecuada tal como trietilamina o diiso-propiletilamina o similares a temperatura ambiente para dar el correspondiente 4-carboetoxi-tiazol.

Se pueden preparar otros tiazoles sustituidos de forma apropiada esencialmente según el procedimiento de Bredenkamp, M.W., Holzafel, C.W., van Zyl, W.J. Synthetic Comm. 20, 2235 (1990). Se preparan oxazoles insaturados apropiados esencialmente según el procedimiento de Henneke, K.H., Schöllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Ann. Chem. 1979 (1979). Los oxazoles sustituidos se pueden preparar esencialmente según los procedimientos de Galeotti, N., Montagne, C., Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron Lett. 33, 2807, (1992) y Shin, C., Okumura, K., Ito, A., Nakamura, Y. Chemistry Lett.1305, (1994).

Los siguientes ejemplos específicos incluyen compuestos que están fuera de la invención reivindicada.

Ejemplo 1

Procedimiento 1A

4-metoxi-3-trifluormetil-fenilamina

Una suspensión de 4-metoxi-3-trifluormetil-nitrobenceno (2,2 g) y polvo de hierro (1,68 g) en etanol (35 ml) y agua (15 ml) se trata con una solución de ácido clorhídrico concentrado (0,42 ml) en etanol (6 ml) y agua (3 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Se enfría la mezcla a continuación, se filtra y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se disuelve en acetato de etilo y se extrae tres veces con ácido clorhídrico acuoso al 5%. Se enfrían a continuación los extractos ácidos agrupados en un baño con hielo y se basifican con carbonato potásico sólido, luego se extraen con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran a presión reducida, a continuación se pasan a través de una columna corta de gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite ámbar.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

2,6-dicloro-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-metilsulfanil-fenilamina

2,6-dibromo-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-trifluormetil-fenilamina

3-cloro-4-etilsulfanil-fenilamina

4-metoxi-3-trifluormetil-fenilamina

3,5-dicloro-4-metoxi-3-metil-fenilamina

5-cloro-2-etoxi-4-metoxi-fenilamina

5-cloro-4-etoxi-2-metoxi-fenilamina

5-yodo-2,4-dimetoxi-fenilamina

3,5-diyodo-2,4-dimetoxi-fenilamina

3,5-dibromo-2,4-dimetoxi-fenilamina

5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenilamina

2-cloro-N(1),N(1)-dimetil-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-piperidin-1-il-fenilamina

3-cloro-4-pirrolidin-1-il-fenilamina

N(1)-bencil-2-cloro-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-(4-metil-piperazina-1-il)-fenilamina

2-cloro-N(1)-metil-N(1)-(1-metil-piperidin-4-il)-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-metil-N(1)-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-metil-N(1)-fenil-benceno-1,4-diamina

N(1)-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-cloro-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-ciclopentil-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-[(4-amino-2-cloro-fenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol

2-cloro-N(1)-hexil-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-isobutil-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-[(4-amino-2-cloro-fenil)-metil-amino]-etanol

2-cloro-N(1)-(3-dimetilamino-propil)-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-(2-dimetilamino-etil)-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-(2-dimetilamino-etil)-benceno-1,4-diamina

N(1)-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-(2-metoxi-etil)-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1)-(3-dimetilamino-propil)-benceno-1,4-diamina

N(1)-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-cloro-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina

3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina

3-cloro-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilamina

3-cloro-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenilamina

3-cloro-4-ciclohexiloxi-fenilamina

Ejemplo 2

Procedimiento 1B

4-bromo-2,4-dimetoxi-fenilamina

Una suspensión de 4-bromo-2,4-dimetoxi-fenilamina (0,48 g) y polvo de hierro (0,42 g) en ácido acético (10 ml) y etanol (10 ml) se calienta a 120ºC durante aproximadamente 5 horas. Se enfría la mezcla a continuación, se filtra y se concentra a presión reducida. Se añade agua y se enfría la mezcla en un baño con hielo y se neutraliza con carbonato potásico sólido y a continuación se extrae con diclorometano. Estos extractos orgánicos se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran a presión reducida, a continuación se cromatografían sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite ámbar.

Ejemplo 3

Procedimiento 1C

Éster tert-butílico del ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acético

Una solución del éster tert-butílico del ácido (4-nitro-2,6-dicloro-fenoxi)-acético (1 g) en etanol (17 ml) y agua (8,6 ml) se trata con polvo de hierro (0,861 g) y cloruro de amonio (86 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Se filtra a continuación la mezcla y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se reparte entre agua y acetato de etilo y se lava a continuación la fase orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

4-cloro-benceno-1,2-diamina

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-acetamida

(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acetonitrilo

éster tert-butílico del ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acético

(2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acetonitrilo

éster metílico del ácido (4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acético

éster tert-butílico del ácido (4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acético

éster tert-butílico del ácido (2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acético

N(1)-bencil-4-cloro-5-metoxi-benceno-1,2-diamina

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-flúor-benzamida

N-(4-amino-5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida

N-(4-amino-5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-2-cloro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

éster etílico del ácido (4-amino-2-cloro-fenil)-carbámico

N-(4-amino-5-cloro-2-metil-fenil)-acetamida

N-(4-amino-5-cloro-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-5-cloro-2-metil-fenil)amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-3-cloro-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-3-cloro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-piperidin-1-il-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-metansulfonamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-benzamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-dietilamino-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-azepan-1-il-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-(2-metil-piperidin-1-il)-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-(3-metil-piperidin-1-il)-acetamida

3-cloro-benceno-1,2-diamina

4-cloro-N,N-dimetil-benceno-1,2-diamina

Ejemplo 4

Procedimiento 1D

3,5-dicloro-4-fenoxi-fenilamina

Se añade gota a gota ácido clorhídrico concentrado (60 ml) a una suspensión de 3,5-dicloro-4-fenoxi-nitrobenceno (6,1 g) y polvo de estaño (12 g). Se añade etanol (60 ml) y se calienta a reflujo la mezcla durante aproximadamente 1 hora. A continuación se enfría la mezcla en un baño con hielo y se basifica mediante adición de hidróxido de sodio sólido. Se filtra la suspensión resultante a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan a continuación los extractos orgánicos combinados con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. La recristalización en acetato de etilo-hexanos proporcionó el producto como un sólido amarillo pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

1-furano-2-il-etilamina

3-cloro-4-isopropoxi-fenilamina

2-butoxi-5-cloro-4-metoxi-fenilamina

3,5-dicloro-2-metoxi-4-metil-fenilamina

2-benciloxi-5-cloro-4-metoxi-fenilamina

4-benciloxi-5-cloro-2-metoxi-fenilamina

5-flúor-2,4-dimetoxi-fenilamina

éster etílico del ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acético

3,5-dicloro-4-fenoxi-fenilamina

2-(4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acetamida

(4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-acetonitrilo

2-(2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi)-etanol

2-(4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-etanol

4-(4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-butironitrilo

4-amino-2-cloro-5-metoxi-fenol

2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenol

5-cloro-4-metoxi-2-morfolin-4-il-fenilamina

4-cloro-5-metoxi-N(1),N(1)-dimetil-benceno-1,2-diamina

5-cloro-4-metoxi-2-piperidin-1-il-fenilamina

5-cloro-4-metoxi-2-pirrolidin-1-il-fenilamina

2-cloro-N(1)-ciclohexil-N(1)-metil-benceno-1,4-diamina

N(2)-bencil-4-metoxi-benceno-1,2-diamina

2-(4-amino-2-cloro-fenoxi)-etanol

2-cloro-N(1)-ciclohexilo-N(1)-etil-benceno-1,4-diamina

4-butoxi-3-cloro-fenilamina

(4-amino-2-cloro-fenoxi)-acetonitrilo

2-cloro-N(1)-ciclohexilo-benceno-1,4-diamina

2-cloro-N(1),N(1)-dipropil-benceno-1,4-diamina

3-cloro-4-(2,2,2-triflúor-etoxi)-fenilamina

3-cloro-4-(octahidro-quinolin-1-il)-fenilamina

N(1)-alil-2-cloro-N(1)-ciclohexil-benceno-1,4-diamina

N-(4-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-naftaleno-1-il)-2-flúor-benzamida

3-cloro-N,N-dimetil-benceno-1,2-diamida

3-cloro-4-propoxi-fenilamina

3-yodo-4-metoxi-fenilamina

3-cloro-2,4-dimetoxi-anilina

3-bromo-4-metoxi-fenilamina

3-cloro-4-etoxi-fenilamina.

Ejemplo 5

Procedimiento 1E

Éster isobutílico del ácido (4-amino-fenil)-carbámico

A una solución de N-(4-nitro-fenil)-isobutirilamida (2,0 g) en 100 ml de éter monometílico de etilenglicol (100 ml) se añade paladio al 10% sobre carbono (275 mg). Se hidrogena la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente a 30 psi de hidrógeno en un aparato de hidrogenación Parr. Se elimina a continuación el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas y se evapora el filtrado a sequedad a presión reducida formando un azeótropo tres veces con heptano. La disgregación del residuo en heptano proporciona el producto deseado como un sólido blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilamina

N-(4-amino-fenil)-formamida

1H-benzoimidazol-5-ilamina

éster isobutílico del ácido (4-amino-fenil)-carbámico

N-(4-amino-fenil)-isobutiramida

N-(5-amino-piridin-2-il)-2-metil-benzamida

(5-amino-piridin-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(5-amino-piridin-2-il)-2-flúor-benzamida

éster tert-butílico del ácido [6-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-piridin-3-il]-carbámico

N-(5-amino-piridin-2-il)-2,2,2-triflúor-acetamida

éster tert-butílico del ácido (4-amino-bencil)-carbámico

2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etilamina

1-tert-butil-1H-imidazol-2-ilamina

3-(3-dimetilamino-propil)-5-trifluormetil-fenilamina

Ejemplo 6

Procedimiento 1F

N-(4-amino-2-metilfenil)-2-fluorbenzamida

Se calienta a reflujo durante 30 minutos una mezcla de 2-flúor-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzamida (4,55 g), ciclohexeno (30 ml), etanol (70 ml), agua (30 ml) y paladio al 10% sobre carbón activado (3 g). Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentra a presión reducida. Se disuelve el aceite resultante en 50 ml de acetato de etilo y se enfría a 4ºC durante 12 horas. La filtración proporciona el producto como un sólido de color tostado.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(4-amino-2-metil-fenil)-acetamida

2-metil-benzooxazol-6-ilamina

N-(4-amino-3-metoxi-fenil)-acetamida

ácido 2-acetilamino-5-amino-benzoico

N-(4-amino-fenil)-acetamida

éster tert-butílico del ácido [4-(3-amino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

éster tert-butílico del ácido [4-(2-amino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

N-(4-amino-2-ciano-fenil)-acetamida

N-(4-amino-2,5-dimetoxi-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-2,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-2-metoxi-fenil)-2-flúor-benzamida

N-(4-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-acetamida

N-(4-amino-2-benzoil-fenil)-acetamida

N-(4-amino-2-benzoil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-2-benzoil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-3-metil-fenil)-acetamida

N-(4-amino-3-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-3-metil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

5-amino-2-[(2-fluorbenzoil)amino]-N-fenilbenzamida

(4-amino-2-fenilcarbamoil-fenil)amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-naftaleno-1-il)-acetamida

(4-amino-naftaleno-1-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-acetamida

(4-amino-2-ciano-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-2-metil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

ácido 5-amino-2-(2-flúor-benzoilamino)-benzoico

ácido 5-amino-2-[(furan-2-carbonil)-amino]-benzoico

N-(4-amino-2-ciano-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

N-(4-amino-3-metil-fenil)-2,6-diflúor-benzamida

N-(4-amino-3-trifluormetil-fenil)-acetamida

N-(4-amino-3-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida

N-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

N-(4-amino-2-metoxi-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

N-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-N-(2-flúor-benzoil)-benzamida

N-(4-amino-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida

Ejemplo 7

Procedimiento 1G

N-(4-amino-2-clorofenil)-2-tiomorfolino-4-il-acetamida

Se añade una solución de N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-tiomorfolino-4-il-acetamida (3,02 g) en etanol (200 ml) a una solución de tiosulfato sódico (12 g) en agua (60 ml). Se calienta la mezcla a reflujo de 12 horas, se enfría y se vierte en agua. Se extrae a continuación la mezcla con acetato de etilo. Se lava dos veces la solución de acetato de etilo con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre carbonato potásico anhidro, se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentra a presión reducida para dar un aceite. Se añade tolueno y se enfría la solución para dar el producto deseado como un sólido cristalino de color naranja claro.

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Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-tiomorfolin-4-il-acetamida

N-(4-amino-2-cloro-fenil)-2-dipropilamino-acetamida

Ejemplo 8

Procedimiento 2A

Éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-yodo-fenil)-carbámico

A una solución de 3-cloro-4-yodo-anilina (10 g) en tetrahidrofurano (40 ml) conteniendo diiso-propiletilamina (6,9 ml) se añade di-tert-butil-dicarbonato (8,6 g) y se calienta la mezcla a reflujo. Después de aproximadamente 15 horas se añaden porciones adicionales de diisopropiletilamina (6,9 ml) y de di-tert-butil-dicarbonato (21 g) y se continúa calentando durante aproximadamente 24 horas. Se enfría a continuación la solución, se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente tres veces con ácido clorhídrico acuoso al 5% a continuación una vez con cloruro de sodio acuoso saturado. Se seca la solución sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación se concentra a presión reducida para dar el producto en bruto deseado como un aceite marrón. La cristalización se produce por adición de hexanos y el material sólido recogido se cristaliza en hexanos para dar el producto deseado como un sólido blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

éster tert-butílico del ácido N'-(4-nitro-benzoil)-hidrazincarboxílico

éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-yodo-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (4-bromo-3-cloro-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-vinil-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (4-amino-3-cloro-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (3-tert-butoxicarbonilamino-5-cloro-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (4-nitro-bencil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico

éster tert-butílico del ácido (2-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-carbámico

Ejemplo 9

Procedimiento 2B

Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-cloro-4-vinil-fenil)-carbámico

Se añade 1-[2-(trimetilsilil)-etoxicarbonil-oxi]benzotriazol (7,1 g) a una solución de 3-cloro-4-vinil-fenilamina (3,4 g) en N,N-dimetilformamida (44 ml) conteniendo diisopropiletilamina (5,8 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante tres días. Se diluye a continuación la solución con agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Se lavan los extractos orgánicos combinados sucesivamente con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza acetato de etilo al 10% en hexanos como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.

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Ejemplo 10

Procedimiento 2C

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-flúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

A una solución de mono-N-(t-butoxicarbonil)-1,4-fenilendiamina (1,58 g) y trietilamina (1,50 ml) en 25 ml de diclorometano se añade cloruro de o-fluorbenzoílo (1,20 g). Se forma inmediatamente un sólido, se filtra y se lava con disolvente reciente para dar un sólido blanco, 1,90 g.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-acetamida

N-(4-amino-fenil)-isobutirilamida

2,2,2-triflúor-N-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-acetamida

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster 2-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamiol)-fenílico del ácido acético

Éster tert-butílico del ácido [4-(4-flúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-flúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-flúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-metoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-bromo-acetilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,2,2-triflúor-acetilmino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-benxoilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-metansulfonilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-fenilacetilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-nitro-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-acetilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-metansulfonlamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

[3-[[[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]fenil]amino]carbonil]-fenil]-carbamato de etilo

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-trifluormetil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,6-diflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-cloro-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-bromo-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-nitro-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(naftaleno-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(naftaleno-1-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(3-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Ácido N-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-ftalámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,3-diflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,5-diflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,4-diflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-acetilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metansulfonilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,3,4-triflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,3,4,5,6-pentaflúor-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster metílico del ácido N-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-isoftalámico

2-metilfulfanil-N-[4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-benzamida

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-benciloxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-butoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-difluormetil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(tiofeno-3-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-metil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-bromo-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-hexanoilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(piridino-3-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(4-bromo-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(furan-3-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-fenoxicarbonilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(benzo[1,3]dioxol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-trifluormetoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

N-(2,5-dimetoxi-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

Éster tert-butílico del ácido {4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-fenoxi-acetilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-nitro-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-cloro-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(4-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-tert-butil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

N-[3-ciano-4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-2-flúor-benzamida

[3-ciano-4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]amida del ácido furano-2-carboxílico

N-(4-acetilamino-2-ciano-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

2,2,2-triflúor-N-(4-nitro-2-trifluormetil-fenil)-acetamida

N-(4-acetilamino-2-trifluormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

2-flúor-N-[4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-3-trifluormetil-fenil]benzamida

[4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-3-trifluormetil-fenil]amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(2-metil-benzooxazol-6-il)-benzamida

éster fenílico del ácido 4-(2-flúor-benzoilamino)2-hidroxi-benzoico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(isoxazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

N-(4-acetilamino-2-metoxi-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

2-flúor-N-[3-metoxi-4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]benzamida

2-flúor-N-(2-flúor-benzoil)-N-(4-nitro-2-trifluormetil-fenil)benzamida

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1H-imidazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5-furano-3-il-[1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

2,2,2-triflúor-N-(5-nitro-piridin-2-il)-acetamida

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster metílico del ácido 4-(2-flúor-benzoilamino)-2-hidroxi-benzoico

Ácido N-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-oxalámico

(4-amino-fenil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico

2-flúor-N-(4-nitro-bencil)-benzamida

4-nitro-bencilamida del ácido furan-2-carboxílico

N-[3-cloro-5-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-2,2,2-triflúor-acetamida

N-(3-amino-5-cloro-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-flúor-benzoilamino)-bencil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2,6-diflúor-benzoilamino)-bencil]-carbámico

2,6-diflúor-N-(4-nitro-bencil)-benzamida

Éster tert-butílico del ácido {4-[(furan-2-carbonil)-amino]-bencil}-carbámico

N-(3-amino-5-cloro-fenil)-acetamida

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-cloro-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(4-dimetilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-bencensulfonilamino-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-trifluormetil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

2,2,2-triflúor-N-(5-nitro-pirimidin-2-il)-acetamida

Ejemplo 11

Procedimiento 2D

2-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)acetamida

Se calienta a reflujo durante 1 hora una solución de 2-cloro-4-nitroanilina (19,0 g) y cloruro de cloroacetilo (30 ml) en tetrahidrofurano (150 ml). Se enfría la solución y se concentra a presión reducida, dando un sólido húmedo amarillo. Se añade éter (250 ml) y se recoge el sólido amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)-acetamida

Éster etílico del ácido (2-cloro-4-nitro-fenil)-carbámico

Ácido 2-acetilamino-5-nitro-benzoico

(5-cloro-2-hidroxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

(2-metil-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

(2-metoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-benzamida

2-metoxi-N-(4-nitro-fenil)-acetamida

N-(4-nitro-fenil)-acrilamida

N-(4-nitro-fenil)-isobutirilamida

Éster tert-butílico del ácido [4-(acriloilamino)-fenil]carbámico

Éster isobutílico del ácido (4-nitro-fenil)-carbámico

(5-nitro-piridin-2-il)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

(5-nitro-piridin-2-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(5-nitro-piridin-2-il)-benzamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

(2,5-dimetoxi-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(2-ciano-4-nitro-fenil)-2-flur-benzamida

2-flúor-N-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-benzamida

2-metil-N-(5-nitro-piridin-2-il)-benzamida

(2-metoxi-5-metil-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(2-metoxi-5-metil-4-nitro-fenil)-benzamida

N-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-acetamida

N-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

(2-benzoil-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(3-metil-4-nitro-fenil)-acetamida

2-flúor-N-(3-metil-4-nitro-fenil)-benzamida

(3-metil-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-acetilamino-5-nitro-N-fenil-benzamida

2-[(2-fluorbenzoil)amino]-5-nitro-N-fenilbenzamida

(4-nitro-2-fenilcarbamoil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(4-nitro-naftaleno-1-il)-benzamida

(4-nitro-naftaleno-1-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(5-cloro-2-hidroxi-4-nitro-fenil)-acetamida

N-(5-cloro-2-hidroxi-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

(2-cloro-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-nitro-2-trifluormetil-fenil)-acetamida

(2-ciano-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(4-nitro-2-trifluormetil-fenil)-benzamida

(4-nitro-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-flúor-N-(2-metil-4-nitro-fenil)-benzamida

N-(5-cloro-2-metil-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

(5-cloro-2-metil-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

Ácido 2-(2-flúor-benzoilamino)-5-nitro-benzoico

Ácido 2-[(furan-2-carbonil)-amino]-5-nitro-benzoico

N-(3-cloro-4-nitro-fenil)-2-flúor-benzamida

(3-cloro-4-nitro-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2,6-diflúor-N-(3-metil-4-nitro-fenil)-benzamida

2-flúor-N-(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)-benzamida

(4-nitro-3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

2-cloro-N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-acetamida

N-(2-cloro-4-nitrofenil)metansulfonamida

[3-metoxi-4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

Ejemplo 12 Tert-butil ácido {4-[(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Una solución de 1-(N-tert-butoxicarbonil)-1,4-fenilendiamina (0,8 g) y ácido 4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico (0,7 g) en diclorometano (10 ml) se trata con trietilamina (1,3 ml) y hexa-fluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (1,6 g). Después de agitar a temperatura ambiente, se diluye la reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se lava la capa orgánica con ácido clorhídrico 0,5 N, bicarbonato sódico saturado y agua, a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el producto deseado.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(5,metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(quinolin-8-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(benzofuran-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(isoquinolin-1-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(quinolin-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(piridin-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(isoquinolin-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metilsulfanil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(quinolin-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[(1H-indol-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

4-nitro-bencilamida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Éster tert-butílico del ácido {4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Éster 4-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético

Éster tert-butílico del ácido {4-[(quinolin-6-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

Ejemplo 13

Procedimiento 2F

Éster 2-(4-tert-butoxicarbonilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-etílico del ácido acético

Una solución del éster tert-butílico del ácido [3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-carbámico (0,85 g) en piridina (14 ml) se trata con anhídrido acético (1,24 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Esta solución se lava a continuación dos veces con ácido clorhídrico acuoso al 5%, una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado y a continuación con cloruro sódico acuoso saturado. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Fenilsulfanil-acetonitrilo

Éster 2-(4-tert-butoxicarbonilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-etílico del ácido acético

Ejemplo 14

Procedimiento 2G

Éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-carbámico

A una solución de 2,6-dicloro-4-amino fenol (9,5 g) en tetrahidrofurano (130 ml) se añade dicarbonato di-tert-butílico (11,7 g) y se calienta la mezcla a reflujo durante aproximadamente 15 horas. Se enfría la solución a continuación, se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente tres veces con ácido clorhídrico acuoso al 5%, a continuación una vez con cloruro sódico acuoso saturado. Se seca la solución sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a continuación a presión reducida para dar el producto en bruto deseado. Este material se disgrega a continuación con diclorometano frío para dar el producto como un sólido blan-
co.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se preparó el compuesto siguiente:

Éster tert-butílico del ácido (3-amino-5-cloro-fenil)-carbámico

Ejemplo 15

Procedimiento 3A

3,5-dicloro-4-etoxi-fenilamina

Se añade ácido trifluoracético (5 ml) al éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-etoxi-fenil)-carbámico (0,97 g) sólido y la mezcla se agita durante aproximadamente 45 minutos a temperatura ambiente. Se añade a continuación agua y la mezcla se enfría en un baño con hielo y se basifica con carbonato potásico sólido. Se extrae la solución tres veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas combinadas con cloruro sódico acuoso saturado, a continuación se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración a presión reducida y la recristalización en hexanos proporciona el producto deseado como un sólido cristalino amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

5-bromo-piridin-3-ilamina

3-cloro-4-metansulfonil-fenilamina

N-(4-amino-fenil)-2-metil-benzamida

Éster 2-(4-amino-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético

N-(4-amino-fenil)-4-flúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-flúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-flúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-metoxi-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-metoxi-benzamida

N-(4-amino-fenil)-4-metoxi-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-fenil-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,2-dimetil-propionamida

N-(4-amino-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 1H-pirrol-2-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-3-nitro-benzamida

3-acetilamino-N-(4-amino-fenil)-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-dimetilamino-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-metansulfonilamino-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-trifluormetil-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,6-diflúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-cloro-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-bromo-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-nitro-benzamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido quinolin-8-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-isonicotinamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido naftalen-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido naftalen-1-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico

3,5-dicloro-4-etoxi-fenilamina

4-butoxi-3,5-dicloro-fenilamina

(4-amino-fenil)-amida del ácido isoquinolina-4-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico

4-benciloxi-3,5-dicloro-fenilamina

2-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acetamida

Éster metílico del ácido (4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-acético

Éster etílico del ácido [3-(4-amino-fenilcarbamoil)-fenil]-carbámico

2-amino-N-(4-amino-fenil)-benzamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido bifenil-2-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-2,3-diflúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,5-diflúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,4-diflúor-benzamida

2-acetilamino-N-(4-amino-fenil)-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-metansulfonilamino-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,3,4-triflúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2,3,4,5,6-pentaflúor-benzamida

N-(4-amino-fenil)-2-metilsulfanil-benzamida

Éster 2-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-etílico del ácido acético

Éster metílico del ácido N-(4-amino-fenil)-isoftalámico

N-(4-amino-fenil)-3-benciloxi-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-butoxi-benzamida

Éster etílico del ácido [3-(4-amino-fenilcarbamoil)-fenoxi]-acético

(4-amino-fenil)-amida del ácido piridin-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido quinolin-4-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-difluormetil-furan-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido tiofen-3-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-cloro-furan-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-2-tiofen-2-il-acetamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-nicotinamida

N-(4-aminofenil)-3-furancarboxamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido 4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Éster 3-(4-amino-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético

(4-amino-fenil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-trifluormetoxi-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida

Éster hexílico del ácido (4-amino-fenil)-carbámico

(4-amino-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

Éster fenílico del ácido (4-amino-fenil)-carbámico

(4-amino-fenil)-amida del ácido hexanoico

N-(4-amino-fenil)-acrilamida

N-(4-amino-fenil)-2-metoxi-acetamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido 4-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-tert-butil-furan-2-carboxílico

3-cloro-4-metansulfinil-fenilamina

(4-amino-fenil)-amida del ácido 5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

2-(4-amino-2-cloro-fenil)-etanol

Éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (4-amino-2-cloro-fenil)-carbámico

5-cloro-N,N-dimetil-benceno-1,3-diamina

3-(2-metil-butil)-5-trifluormetil-fenilamina

3-isobutil-5-trifluormetil-fenilamina

(4-aminometil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-aminometil-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-aminometil-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

N-(4-aminometil-fenil)-2,6-diflúor-benzamida

(4-amino-fenil)-amida del ácido oxazol-4-carboxílico

N-(4-amino-fenil)-3-cloro-benzamida

N-(4-amino-fenil)-4-cloro-benzamida

Éster 4-(4-amino-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético

N-(4-amino-fenil)-4-dimetilamino-benzamida

1-(4-amino-fenil)-3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tiourea

N-(4-amino-fenil)-2-yodo-benzamida

N-(4-amino-fenil)-3-trifluormetil-benzamida

Ejemplo 16

Procedimiento 3B

1-(4-amino-2-cloro-fenil)-etanol

Se añade una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (5,7 ml) al éster 2-trimetilsililanil-etílico del ácido [3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-carbámico (0,5 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas. A continuación se concentra la solución a presión reducida, se disuelve en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos, se lava sucesivamente con agua, a continuación con cloruro sódico acuoso saturado y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida, seguida de la cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza acetato de etilo al 40% en hexanos como eluyente) proporciona el producto como un aceite ámbar.

Ejemplo 17

Procedimiento 3C

N-(4-amino-3-cianofenil)-2-flúor-benzamida

Se añade carbonato potásico (5,0 g) a una solución de N-[3-ciano-4-(2,2,2-trifluoracetil-amino)-fenil]-2-flúor-benzamida (2,5 g) en metanol (270 ml) y agua (16 ml) y se calienta a reflujo la mezcla toda la noche. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se pone en suspensión el residuo en agua y se extrae con diclorometano. Se agrupan los extractos orgánicos, se lavan con agua y a continuación cloruro sódico acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(4-amino-fenil)-2-metansulfinil-benzamida

N-(4-amino-3-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-3-ciano-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-3-cian-fenil)-acetamida

(4-amino-3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

N-(4-amino-3-metoxi-fenil)-acetamida

N-(4-amino-3-metoxi-fenil)-2-flúor-benzamida

(4-amino-3-metoxi-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

Ejemplo 17

Procedimiento 4A

2-cloro-1-ciclohexiloxi-4-nitro-benceno

Se añade lentamente ciclohexanol (2,9 g) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) a un matraz que contiene hidruro de potasio (0,90 g, lavado previamente tres veces con hexanos) en una atmósfera de argón y se agita la solución durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Se añade una solución de 3-cloro-4-flúor-nitrobenceno (1 g) en dimetilsulfóxido (10 ml) y a continuación se calienta la solución de color rojo oscuro resultante durante tres horas a aproximadamente 100 grados. Se enfría a continuación la mezcla de reacción, se diluye con éter dietílico (300 ml) y se lava sucesivamente con cloruro amónico acuoso saturado, tres veces con agua, a continuación con cloruro sódico acuoso saturado. Se seca a continuación la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se elimina el disolvente a presión reducida y el aceite resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido naranja.

Ejemplo 18

Procedimiento 4C

(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina

Se combinan 3-cloro-4-fluornitrobenceno (1,0 g) y N,N'-dimetil-3-aminopirrolidina (1,72 g) y se agitan durante aproximadamente 24 horas. Se diluye a continuación la mezcla con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y una vez con cloruro sódico saturado y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utilizan como eluyentes acetato de etilo puro seguido de metanol puro) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

(2-cloro-4-nitro-fenil)-dipropil-amina

1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-piperidina

1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-pirrolidina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-ciclohexil-metil-amina

Bencil-(2-cloro-4-nitro-fenil)-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-ciclohexil-etil-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-ciclohexil-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina

(1-bencil-pirrolidin-3-il)-(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-ciclopentil-metil-amina

1-(2-cloro-4-nitro-fenil)-decahidro-quinolina

Alil-(2-cloro-4-nitro-fenil)-ciclohexil-amina

2-[(2-cloro-4-nitro-fenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol

(2-cloro-4-nitro-fenil)-isobutil-metil-amina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-hexil-metil-amina

2-[(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-amino]-etanol

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N',N'-trimetil-propano-1,3-diamina

(1-bencil-piperidin-4-il)-(2-cloro-4-nitro-fenil)-amina

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-N,N'-dimetil-propano-1,3-diamina

(2-cloro-4-nitro-fenil)-(2-metoxi-etil)-metil-amina

(1-bencil-pirrolidin-3-il)-(2-cloro-4-nitro-fenil)-amina

4-piperidin-1-il-3-trifluormetil-benzonitrilo

4-dimetilamino-3-trifluormetil-benzonitrilo

4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluormetil-benzonitrilo

Ejemplo 19

Procedimiento 4E

Butil-(2-cloro-4-nitro-fenil)tioéter

Una solución de 3-cloro-4-flúor-nitrobenceno (5,0 g) y sulfuro sódico (2,5 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se trata con 1-yodobutano (12,6 g). Se elimina a continuación el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se trata con acetato de etilo y hexanos para precipitar las sales inorgánicas. Se eliminan los sólidos por filtración y el filtrado se reduce a presión reducida. Se pasa a continuación el residuo resultante a través de silicato de magnesio hidratado utilizando diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

1-butilsulfanil-2-cloro-4-nitro-benceno

2-cloro-1-ciclohexilsulfanil-4-nitro-benceno

2-cloro-1-etilsulfanil-4-nitro-benceno

Ejemplo 20

Procedimiento 4F

(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-dimetil-amina

A una solución de éster 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenílico del ácido triflúor-metan-sulfónico (1,0 g) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se añade dimetilamina (4,0 ml de una solución acuosa al 40%) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se concentra a continuación la solución a presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo y a continuación se lava con agua. Se extrae la capa acuosa una vez con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas combinadas con cloruro sódico acuoso saturado y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo se disgrega en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

(4-cloro-2-nitro-fenil)-dimetil-amina

4-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-morfolina

(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-dimetil-amina

1-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-piperidina

1-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-pirrolidina

bencil-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil)-amina

(2-cloro-6-nitro-fenil)-dimetil-amina

Ejemplo 21

Procedimiento 4G

(2-cloro-4-nitro-fenil)-metil-fenil-amina

Se añade gota a gota n-butil-litio (12,3 ml de una solución 2,5 M en hexanos) a una solución de N-metil anilina (3,0 g) en tetrahidrofurano (75 ml) a 0ºC. Se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente y a continuación se vuelve a enfriar a 0ºC y se añade mediante una cánula a una solución de 3-cloro-4-fluornitrobenceno (4,9 g) en tetrahidrofurano (35 ml) que se mantiene a -78ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante el transcurso de 1 hora y se concentra a continuación a presión reducida, se enfría bruscamente mediante adición de cloruro amónico acuoso saturado y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas agrupadas tres veces con ácido clorhídrico acuoso al 5%, una vez con agua, una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente éter dietílico al 5% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro transparente.

Ejemplo 22

Procedimiento 4H

2,6-dicloro-4-nitrofenol

Se añade 3,4,5-tricloronitrobenceno (14,86 g) a una solución de fenóxido de potasio (8,66 g) en dietilenglicol (66 ml) y se calienta la mezcla a 160ºC durante aproximadamente 15 horas. Se enfría la solución marrón oscuro resultante a temperatura ambiente, se vierte en 100 ml de agua fría y se extrae dos veces con éter dietílico. Se lavan con agua los extractos orgánicos agrupados, hidróxido sódico acuoso al 10% y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, se destila el aceite resultante en un aparato Kugelrohr para proporcionar un aceite amarillo que solidifica en reposo. La recristalización en etanol-agua proporciona el producto deseado como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 23

Procedimiento 5A

Éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-etoxi-fenil)-carbámico

A una solución de éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-carbámico (1,0 g) y carbonato potásico (1,0 g) en acetona (18 ml) se añade yoduro de etilo (0,36 ml) y se agita la mezcla durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Se filtra a continuación la solución, se concentra a presión reducida y se divide entre acetato de etilo y agua. Se extrae posteriormente la capa acuosa separada dos veces con acetato de etilo y se lavan los extractos orgánicos agrupados sucesivamente con hidróxido sódico acuoso al 10%, con agua y a continuación se secan sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el producto deseado como un sólido de color tostado.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-etoxi-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-butoxi-3,5-dicloro-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-benciloxi-3,5-dicloro-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (4-carbamoilmetoxi-3,5-dicloro-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [3,5-dicloro-4-(2-nitrilo-etoxi)-fenil]-carbámico

Éster metílico del ácido (4-tert-butoxicarbonilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-acético

Éster metílico del ácido 3-butoxi-benzoico

Éster metílico del ácido 3-tert-butoxicarbonilmetoxi-benzoico

Éster metílico del ácido 3-carbamoilmetoxi-benzoico

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-carbamoilmetoxi-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[3-(2-cloro-etoxi)-benzoilamino]-fenil}-carbámico

Ejemplo 24

Procedimiento 5C

Éster tert-butílico del ácido (2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-acético

A una solución de 2,6-dicloro-4-nitrofenol (2,5 g) y carbonato potásico (3,3 g) en dimetilformamida (50 ml) se añade bromoacetato de tert-butilo (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante dos días. Se vierte a continuación la solución en 500 ml de agua, se extrae tres veces con hexanos y se lavan los extractos orgánicos agrupados con cloruro amónico acuoso saturado y a continuación se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida seguida de la disgregación del aceite resultante con hexanos proporciona el producto deseado como un sólido blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

3-dimetilamino-1-(4-nitro-fenil)-propenona

2-cloro-1-isopropoxi-4-nitro-benceno

1,3-dicloro-2-metoxi-4-metil-5-nitro-benceno

1-cloro-4-etoxi-2-metoxi-5-nitro-benceno

1-butoxi-4-cloro-5-metoxi-2-nitro-benceno

1-cloro-2-metoxi-5-nitro-4-(fenilmetoxi)benceno (denominación CA)

1-cloro-4-metoxi-5-nitro-2-(fenilmetoxi)benceno (denominación CA)

Éster tert-butílico del ácido (2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-acético

(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-acetonitrilo

1-cloro-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno

2-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-acetamida

2-(2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi)-acetamida

(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-acetonitrilo

(2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi)-acetonitrilo

4-(2-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-butironitrilo

2-(4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-etanol

2-(2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi)-etanol

Éster tert-butílico del ácido (2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi)-acético

Éster metílico del ácido (2-cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi)-acético

Éster metílico del ácido (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-acético

Éster tert-butílico del ácido (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi)-acético

(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-acetonitrilo

1-butoxi-2-cloro-4-nitro-benceno

2-cloro-4-nitro-1-(2,2,2-triflúor-etoxi)-benceno

2-cloro-4-nitro-1-propoxi-benceno

2-cloro-1-etoxi-4-nitro-benceno

1,3-diyodo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno

1,3-dibromo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno

3-cloro-2,4-dimetoxi-nitrobenceno

Ejemplo 25

Procedimiento 5E

Éster tert-butílico del ácido [3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-carbámico

A una solución de éster tert-butílico del ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-carbámico (1,0 g) y carbonato potásico (0,55 g) en tolueno (20 ml) se añade carbonato de etileno (1,6 g) y se calienta a reflujo la mezcla durante 3 horas. A la mezcla de reacción enfriada se añade hidróxido de sodio acuoso 2,5 M (50 ml) y la capa orgánica separada se lava a continuación sucesivamente con agua, a continuación con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato sódico anhidro. Se elimina a continuación el disolvente por evaporación a presión reducida y se cromatografía el residuo resultante sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar el producto deseado como una espuma blanca.

Ejemplo 26

Procedimiento 6

3-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-1-metil-pirrolidina

Se añade 1-metil-3-pirrolidinol (2,3 g), trifenilfosfina (6,0 g) y dietilazodicarboxilato (3,6 ml) a una solución de 2-cloro-4-nitrofenol (2,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1,5 horas. A continuación se concentra la solución a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con hidróxido sódico acuoso al 10%, agua, cloruro sódico acuoso saturado y se seca sobre sulfato se magnesio anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo a continuación metanol al 10% en diclorometano). A continuación, las fracciones del producto agrupadas se recristalizan en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

4-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-1-metil-piperidina

3-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-1-metil-pirrolidina

[2-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-etil]-dimetil-amina

[3-(2-cloro-4-nitro-fenoxi)-propil]-dimetil-amina

Ejemplo 27

Procedimiento 7A

2-cloro-3-metoxi-6-nitro-fenol y 2,4-dicloro-3-metoxi-6-nitro-fenol

A un matraz que contiene 3-metoxi-6-nitro-fenol (0,5 g) se añade hipoclorito sódico acuoso (solución acuosa al 5,25%, 21 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Se enfría a continuación la mezcla en un baño con hielo, se acidifica por adición de ácido clorhídrico concentrado, se extrae a continuación dos veces con acetato de etilo. Se secan estos extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio anhidro, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetona al 15% en hexanos) para proporcionar tanto el producto mono- como el di-clorado como sólidos amarillos.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

3-cloro-2-hidroxi-4-metoxi-nitrobenceno

3,5-dicloro-2-hidroxi-4-metoxi-nitrobenceno

Ejemplo 28

Procedimiento 7B

2,4-dicloro-3-metil-6-nitro-fenol

A una solución de 3-metil-4-nitro-fenol (5,0 g) en agua (150 ml) se añade hipoclorito sódico acuoso (solución acuosa al 5,25%, 230 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se añade hipoclorito sódico acuoso adicional (solución acuosa al 5,25%, 230 ml) y se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 días. Se enfría a continuación la mezcla en un baño con hielo, se acidifica mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, a continuación se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan estos extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio anhidro, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. Se obtiene una muestra analíticamente pura por una sola recristalización en cloroformo.

Ejemplo 29

Procedimiento 7C

1-bromo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno

Se añade gota a gota una solución de bromo (0,23 g) en cloroformo (1 ml) a una solución de 2,4-dimetoxi-nitrobenceno (0,50 g) en cloroformo (3 ml) y se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se añade más bromo (0,15 g) en cloroformo (1 ml) y se agita la reacción durante otras 4 horas. Se vierte la mezcla a continuación en bisulfito sódico acuoso al 5% y a continuación se extrae con cloroformo. Los extractos orgánicos agrupados se lavan a continuación sucesivamente con bisulfito sódico acuoso al 5%, a continuación con cloruro sódico saturado y a continuación se secan sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida y la recristalización del residuo en tolueno proporciona el producto deseado como un sólido amarillo.

Ejemplo 30

Procedimiento 7D

2,4-dibromo-3-metoxi-6-nitro-fenol

A una solución de 5-metoxi-2-nitro-fenol (0,25 g) y trifluoracetato de plata (0,49 g) en ácido acético glacial (3 ml) se añade gota a gota una solución de bromo (1,42 g) en ácido acético glacial (3 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La solución se reparte a continuación entre acetato de etilo y agua y se lava la capa orgánica sucesivamente tres veces con bisulfito sódico acuoso al 5%, tres veces con bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con cloruro sódico acuoso saturado. Se seca a continuación la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 20% en hexanos) a continuación se recristaliza en cloroformo para dar el producto dibromado deseado como un sólido naranja.

Ejemplo 31

Procedimiento 7E

1-yodo-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno

Se añade dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1,90 g) y cloruro de cinc anhidro (1,0 g) a una solución de 2,4-dimetoxi-nitrobenceno (1,0 g) en ácido acético glacial (30 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añade más dicloroyodato de benciltrimetilamonio (0,4 g) después de 5 horas y de nuevo después de 24 horas. Se añade más cloruro de cinc (0,5 g) y ácido acético glacial (15 ml) después de 24 horas. Se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se filtra, se diluye con bisulfito sódico acuoso al 5% y se extrae tres veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos agrupados se lavan sucesivamente con bisulfito sódico acuoso al 5%, con cloruro sódico acuoso saturado, a continuación se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se disgrega el residuo con hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 32

Procedimiento 7F

2,4-diyodo-3-metoxi-6-nitro-fenol

Se añade dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1,08 g) y bicarbonato sódico (0,85 g) a una solución de 5-metoxi-2-nitro-fenol (0,25 g) en cloroformo (15 ml) y metanol (6 ml) y se deja agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se filtra la solución, se concentra el filtrado a presión reducida, se disuelve el residuo en acetato de etilo y a continuación se lava sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso al 5%, con bisulfito sódico acuoso al 5% y con cloruro sódico acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato magnésico anhidro se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se recristaliza el residuo en tolueno para proporcionar el producto deseado en forma de agujas amarillas.

Ejemplo 33

Procedimiento 7G

1-flúor-2,4-dimetoxi-5-nitro-benceno

Se añade triflato de 3,5-dicloro-1-flúor-piridinio (85%, 5,07 g) a una solución de 2,4-dimetoxi-nitrobenceno (1,0 g) en tetracloroetano (10 ml) y la mezcla se calienta a 120ºC durante 5 horas. Se añade más triflato de 3,5-dicloro-1-flúor-piridinio (85%, 0,25 g) y se continua calentando durante 1 hora. A continuación se enfría la solución a temperatura ambiente y se pasa sobre una columna de gel de sílice (se utiliza como eluyente hexanos seguido de acetato de etilo al 30%). Se combinan las fracciones que contienen el producto, se evaporan a presión reducida y se cristaliza el residuo en hexanos para dar el producto deseado como un sólido de color tostado.

Ejemplo 34

Procedimiento 8

3-cloro-4-trifluormetil-nitrobenceno

Una solución de 3-cloro-4-yodo-nitrobenceno (2,26 g), trimetil(trifluormetil)silano (5,68 g), yoduro de cobre (I) (2,28 g) y fluoruro de potasio (0,56 g) en N,N-dimetil-formamida (8 ml) se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 40 horas. A continuación se enfría la solución, se diluye con éter dietílico, se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava el filtrado sucesivamente con agua, cloruro de sodio acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente éter dietílico al 1% en hexanos seguido de acetato de etilo al 10% en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite incoloro.

Ejemplo 35

Procedimiento 9

Éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-metansulfinil-fenil)-carbámico

Se añade una solución de dimetildioxidano (\sim0,11 M en acetona, 34 ml) a una solución del éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-tiometil-fenil)-carbámico (0,89 g) en diclorometano (15 ml) a 0ºC y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en diclorometano, se lava con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato magnésico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida dio el producto deseado como una espuma naranja.

Ejemplo 36

Procedimiento 9B

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metilsulfinil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Se añade una solución saturada de peryodato sódico (5 ml) a una solución de 2-metil-sulfanil-N-[4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-benzamida (234 mg) y se agita la mezcla durante 12 horas. Se vierte la mezcla púrpura en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre carbonato potásico anhidro y se evapora para dar 101 mg de un sólido rojo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-metansulfinil-benzoilamino)-fenil]-carbámico

2-metansulfinil-N-[4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-fenil]-benzamida

Ejemplo 37

Procedimiento 10

Éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-metansulfonil-fenil)-carbámico

Se añade una solución de dimetildioxidano (\sim0,11 M en acetona, a 80 ml) a una solución de éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-tiometil-fenil)-carbámico (0,90 g) en diclorometano (30 ml) a 0ºC y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en diclorometano, se lava con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida da el producto deseado como una espuma naranja.

Ejemplo 38

Procedimiento 11

3-cloro-4-vinil-fenilamina

Se añade tributilvinilestaño (10 g) a una solución desoxigenada de 3-cloro-4-yodo-anilina (6,95 g), trifenil arsina (0,67 g) y tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,50 g) en tetrahidrofurano (120 ml) a 50ºC bajo una atmósfera de argón. Se enfría a continuación la reacción, se filtra a través de tierra de diatomeas y se evapora el filtrado a sequedad a presión reducida. Se disuelve el residuo en hexanos y a continuación se extrae tres veces con ácido clorhídrico acuoso 5% saturado. Estos extractos ácidos acuosos se basifican a continuación con carbonato potásico sólido y se extraen tres veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos agrupados se lavan a continuación con cloruro sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utilizan hexanos como eluyente y a continuación acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite ámbar.

Ejemplo 39

Procedimiento 12

Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-carbámico

Se añade éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-cloro-4-vinil-fenil)-carbámico (2,6 g) a una solución de acetato mercúrico (3,48 g) en agua (7 ml) y tetrahidrofurano (5,25 ml) y se agita la mezcla durante aproximadamente 15 horas. Se añaden a continuación hidróxido sódico acuoso 3N (8,7 ml) y una solución 0,5 M de borohidruro sódico en hidróxido sódico acuoso 3N (8,7 ml) y se continua agitando durante 6 horas. A continuación se satura la solución con cloruro sódico y se extrae con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se lavan a continuación con cloruro sódico acuoso saturado y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco.

Ejemplo 40

Procedimiento 13

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-carbámico

Se añade ácido acético glacial (0,75 ml) a una suspensión en agitación de borohidruro sódico (0,45 g) en tetrahidrofurano (13 ml) a 0ºC y se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se calienta a continuación la solución a temperatura ambiente y se añade éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-cloro-4-vinil-fenil)-carbámico (1,0 g). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas y a continuación se calienta a reflujo durante aproximadamente 20 horas. Se enfría a continuación la mezcla y se añaden soluciones de hidróxido de sodio acuoso 5 N (0,80 ml) y de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,56 ml). Después de agitar durante otras 15 horas se separan las capas, se extrae la capa acuosa tres veces con éter dietílico y estos extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 40% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite ámbar.

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Ejemplo 41

Procedimiento 14

Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [4-(1-azido-etil)-3-cloro-fenil]-carbámico

A una solución de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-carbámico (1,25 g) en tetrahidrofurano (20 ml) en 0ºC bajo una atmósfera de argón se añade trifenil-fosfina (2,6 g), ácido hidrazoico (aproximadamente 2,5 equivalentes molares en diclorometano, preparado por el procedimiento de Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, pág. 446; Wiley, Nueva York) y azodicarboxilato de dietilo (1,72 g). Después de aproximadamente 10 minutos se elimina el disolvente a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 5% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.

Ejemplo 42

Procedimiento 15

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-carbámico

Se añade 1-dimetilamino-2-propino (2,82 g), cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II) (0,4 g) y yoduro cuproso (0,054 g) a una solución desoxigenada de éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-yodo-fenil)-carbámico (10,0 g) en trietilamina (120 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante aproximadamente 6 horas y a continuación se calienta brevemente (aprox. 10 minutos) a 60ºC. Se enfría a continuación la mezcla de reacción, se filtra a través de tierra de diatomeas y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava tres veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 80% en hexanos) para dar el producto purificado como un aceite ámbar que solidifica en reposo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-carbámico

[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-inil]-dimetil-amina

4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-benzonitrilo

Dimetil-[3-(4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-amina

Ejemplo 43

Procedimiento 16

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-carbámico

A una solución fría en hielo de éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-carbámico (4,0 g) en diclorometano (30 ml) se añade en pequeñas porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,34 g). Después de la reacción se agita a 0ºC durante 20 minutos, la mezcla se pasa sobre veintiocho equivalentes de alúmina básica (calidad I Brockmann, 150 mesh) y se eluye el N-óxido utilizando una solución de metanol al 5% en diclorometano. Se combinaron todas las fracciones que contienen el N-óxido de amina deseado y se evaporaron hasta casi sequedad a presión reducida. El residuo se trata sucesivamente tres veces con pequeñas porciones de metanol (aprox. 50 ml) seguido de evaporación a casi sequedad a presión reducida y el volumen de la solución se ajusta a 250 ml por adición de metanol. A continuación se calienta la solución metanólica del N-óxido a reflujo durante aproximadamente 15 horas, a continuación se enfría y se evapora el disolvente a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 80% en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 44

Procedimiento 17

Éster tert-butílico del ácido (3-cloro-4-isoxazol-5-il-fenil)-carbámico

Una solución de éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-carbámico (270 mg) en dioxano (3 ml) se trata con hidrocloruro de hidroxilamina (122 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 días. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso al 5%, cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 33% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.

Ejemplo 45

Procedimiento 18

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-carbámico

Se trata con hidrato de hidrazina (0,25 ml) una solución de éster tert-butílico del ácido [3-cloro-4-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-carbámico (250 mg) en etanol (1,25 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye a continuación la mezcla con 30 ml de éter dietílico, se lava tres veces con agua, una con cloruro sódico acuoso saturado y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 67% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite.

Ejemplo 46

Procedimiento 19A

N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-tiomorfolino-4-il-acetamida

Se añade tiomorfolina (10 ml) a una solución de N-(cloroacetil)-2-cloro-4-nitroanilina (3,80 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución se deja en reposo durante 1 hora. Se vierte en agua esta mezcla de reacción, se recoge un sólido amarillo pálido y a continuación se recristaliza en 2-propanol caliente para dar un sólido cristalino amarillo pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido (4-{2-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-acetilamino}-fenil)-carbámico

Éster tert-butílico del ácido [4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-fenil}-carbámico

Éster tert-butílico del ácido {4-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoilamino]-fenil}-carbámico

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-piperidin-1-il-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-dipropilamin-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-tiomorfolin-4-il-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-dietilamin-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida

2-azepan-1-il-N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-(2-metil-piperidin-1-il)-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-(3-metil-piperidin-1-il)-acetamida

N-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2-(4-metil-piperidin-1-il)-acetamida

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Ejemplo 47

Procedimiento 19B

N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)acetamida

Se añade carbonato de sodio en polvo (6,0 g) e hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol (6,0 g) a una solución de N-(cloroacetil)-2-cloro-4-nitroanilina (3,01 g) en N,N-dimetil-formamida (100 ml). Se agita la mezcla durante 1 hora a 25ºC, se vierte en agua y se extrae en acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo sobre carbonato potásico anhidro y se concentra a presión reducida para dar un aceite. Se cristaliza el aceite en tolueno-hexanos (3:1) para dar un sólido cristalino amarillo.

Ejemplo 48

Procedimiento 20

Éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (4-tert-butoxicarbonilamino-2-cloro-fenil)-carbámico

Se añade gota a gota una solución de éster tert-butílico del ácido (4-amino-3-cloro-fenil) carbámico (5,0 g) en diclorometano (45 ml) a una suspensión de 1,1-carbonil-di-(1,2,4)-triazol (4,0 g) en diclorometano (40 ml) durante 20 minutos. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos en cuyo momento se forma un precipitado. Se añade a esta mezcla piperidinaetanol (6,6 ml) y se añade tetrahidrofurano (20 ml) para mantener la homogeneidad. Después de calentar a reflujo toda la noche se enfría la reacción y a continuación se vierte en agua, se separa la capa orgánica y a continuación se lava con cloruro sódico acuoso saturado. Se seca la solución sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida hasta un aceite en bruto que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente metanol al 5% en diclorometano) para dar el producto deseado como una espuma blanca.

Ejemplo 49 Éster metílico del ácido 5-fenil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Se trata una solución de benzoilacetato de etilo (1,1 g) en acetonitrilo (10 ml) con 4-metilbencenosulfonil azida (1,3 g) y trietilamina (1,6 g). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se concentra la reacción a presión reducida y se disuelve el producto en bruto resultante en acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 1N. Se seca a continuación la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un aceite amarillo. Este aceite se añade a diclorometano y se filtra a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado, eluyendo con diclorometano para dar la diazocetona parcialmente purificada como un aceite incoloro. Se disuelve una muestra de la diazocetona en más de (1,2 g) en tolueno (25 ml) y se trata con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (2,8 g) y se calienta a reflujo la reacción. Después de 3 horas, se enfría la reacción a temperatura ambiente, se carga en una almohadilla de gel de sílice y se eluye con diclorometano. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se purifica el aceite resultante por cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente éter dietílico al 30% en éter de petróleo) y a continuación se recristaliza en hexanos para dar el producto deseado como agujas de color amarillo pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster etílico del ácido 5-fenil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Éster metílico del ácido 5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Ejemplo 50 Semicarbazida del benzoilacetato de etilo

Se disuelve benzoilacetato de etilo (5,0 g) en metanol (10 ml) y se añade rápidamente a una solución caliente de hidrocloruro de semicarbazida (29 g) en agua (130 ml). A ésta se añade piridina (4,1 g) y después de calentar a reflujo durante 5 minutos, se enfría la mezcla de reacción a -20ºC toda la noche. Se recoge la semicarbazona sólida resultante por filtración, se lava con agua y a continuación éter dietílico para dar el producto deseado en forma de cristales blancos.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

(Z)-3-[aminocarbonil)hidrazono]-4,4,4-trifluorbutanoato de etilo

éter etílico del ácido 3-[(Z)-2-(aminocarbonil)hidrazono]-3-fenilpropanoico

éter etílico del ácido 3-[(E)-2-(aminocarbonil)hidrazono]-3-(3-furil)propanoico

Ejemplo 51 Éster etílico del ácido 5-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Se agita a 0ºC durante 1 hora una solución de semicarbazona de benzoilacetato de etilo (2,5 g) en cloruro de tionilo solo (5 ml). Se añade a continuación diclorometano (25 ml), se destruye lentamente el cloruro de tionilo en exceso con bicarbonato sódico acuoso saturado. El precipitado que se forma por enfriamiento brusco se elimina por filtración y el filtrado se extrae con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos agrupados sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente hexanos al 50% en diclorometano) da el producto deseado como un aceite incoloro.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster metílico del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Éster etílico del ácido 4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Éster etílico del ácido 4-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Ejemplo 52 Ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Se disuelve éster metílico del ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico (1,7 g) en metanol (15 ml) y se trata con hidróxido de sodio 1N (16 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se trata la reacción con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y se concentra a presión reducida. Se extrae dos veces la capa acuosa turbia resultante con éter dietílico y se secan las capas orgánicas agrupadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto deseado como un polvo blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ácido 3-etoxicarbonilmetoxi-benzoico

Ácido 5-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Ácido tiazol-4-carboxílico

Ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

Ácido 5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Ejemplo 53

Procedimiento 25

Éster 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenílico del ácido triflúor-metansulfónico

Se añade trietilamina (10 g) a una solución de 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenol (6,5 g) en diclorometano (150 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón y a continuación una solución de anhídrido triflúor-metansulfónico (13,5 g) en diclorometano (30 ml). Se agita la solución a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se disuelve el residuo en una solución de diclorometano al 20% en hexanos y se pasa a través de una columna corta de silicato de magnesio hidratado (se utiliza como eluyente diclorometano al 20% en hexanos). Se agrupan las fracciones que contienen el producto y se eliminan los disolventes por evaporación a presión reducida para dar el producto deseado como un aceite amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenílico del ácido triflúor-metansulfónico

Éster 4-cloro-2-nitro-fenílico del ácido triflúor-metansulfónico

Éster 2-cloro-6-nitro-fenílico del ácido triflúor-metansulfónico

Ejemplo 54

Procedimiento 26

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

Se agita durante 15 minutos una solución de éster tert-butílico del ácido [4-(3-amino-benzoilamino)-fenil]-carbámico (505 mg), cianoborohidruro de sodio (250 mg), ácido acético (3 gotas) y formaldehído acuoso al 40% (4 ml) en tetrahidrofurano-metanol 1:2 (15 ml) y a continuación se vierte en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrae en acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo sobre carbonato potásico anhidro y se concentra a presión reducida para dar un sólido que se recristaliza en acetonitrilo para dar un sólido cristalino rosa pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-dimetilamino-benzoilamino)-fenil]-carbámico

(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-dimetil-amina

N-(3-cloro-5-dimetilamino-fenil)-acetamida

Ejemplo 55

Procedimiento 27

N-(4-aminofenil)-2-hidroxibenzamida

Se añade bicarbonato sódico saturado (2 ml) y agua (3 ml) a una solución de fenil acetato de 2-(4-aminofenilcarbamoil) (580 mg) en metanol (10 ml). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 30 minutos, a continuación se vierte en cloruro de sodio acuoso medio saturado y se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida para dar un aceite que se disgrega a continuación con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.

Ejemplo 56

Procedimiento 28

Éster tert-butílico del ácido [4-(3-(hidroxibenzoilamino)fenil}carbámico

Se añade hidróxido de sodio acuoso 0,1 N (25 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a una solución de fenil acetato de 3-(4-aminofenilcarbamoil) (4,34 g) en metanol (75 ml). Se calienta esta solución a 40ºC durante 30 minutos, se enfría a continuación, se vierte en ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida para dar un sólido blanco, que se purifica posteriormente mediante disgregación con éter dietílico.

Ejemplo 57

Procedimiento 29

N-(4-aminofenil)-2-hidroximetilbenzamida

Se añade borohidruro de litio (1,0 g) a una solución de N-(4-aminofenil)ftalamida (332 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y se agita la mezcla durante 1 hora a 25ºC. Se vierte la mezcla en agua y se extrae en acetato de etilo. Se seca la solución de acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida para dar una espuma blanca, que cuando se disgrega con éter dietílico da el producto deseado como un polvo blanco.

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Ejemplo 58

Procedimiento 30

Éster tert-butílico del ácido (3-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico

A una solución de éster tert-butílico del ácido (3-amino-5-cloro-fenil)-carbámico (0,32 g) en tolueno (10 ml) se añade formaldehído acuoso (37%, 1,5 ml), a continuación paladio al 10% sobre carbono (0,50 g) y se agita la mezcla en una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 15 horas. Se filtra a continuación la solución a través de tierra de diatomeas y se concentra el filtrado a presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente diclorometano al 50% en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco.

Ejemplo 59

Procedimiento 35

N-(4-{-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

Se añade hidróxido de sodio acuoso 1 N (1 ml) a una solución de éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-etílico del ácido acético (0,16 g) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (2,5 ml) y se agita la mezcla durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte a continuación la solución en ácido clorhídrico acuoso 2 M (3 ml), se extrae en acetato de etilo y se secan los extractos sobre sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se disgrega el residuo con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.

Ejemplo 60

Procedimiento 36

Ácido {4-[3-(4-acetilamido-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

Se añade hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 ml) a una solución de éster etílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético (0,29 g) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (4 ml) y se agita la mezcla durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte a continuación la solución en ácido clorhídrico acuoso 2 M (5 ml), se extrae en acetato de etilo y se secan los extractos sobre sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se disgrega el residuo con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

Ácido {2-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-4-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acético

Ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acético

Ejemplo 61

Procedimiento 37

Éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-etílico del ácido benzoico

Se añade cloruro de benzoilo (0,08 g) a una solución enfriada en hielo de N-(4-{3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida (0,20 g) en piridina (2 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agita la mezcla a 0ºC durante 1,5 horas. Se diluye la mezcla a continuación con acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con ácido clorhídrico acuoso al 2%, una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se seca a continuación sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente metanol al 5% en diclorometano) y las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan a presión reducida y se recristaliza el residuo en acetona-hexanos para dar el producto deseado como un polvo blanco.

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Ejemplo 62

Procedimiento 38

Éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-diclorofenoxi}-etílico del ácido metansulfónico

Se añade cloruro de metansulfonilo (0,11 g) a una solución enfriada en hielo de N-(4-{3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida (0,20 g) en piridina (2 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agita la mezcla a 0ºC durante 45 minutos. Se diluye la mezcla a continuación con acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con ácido clorhídrico acuoso al 2%, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar los disolventes por evaporación a presión reducida el residuo resultante se recristaliza en acetona-hexanos para dar el producto deseado como un polvo blanco.

Ejemplo 63

Procedimiento 39

N-(4-{3-[3,5-dicloro-4-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

Se añade dimetil-amina acuosa (8,8 M, 0,5 ml) a una solución de éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-diclorofenoxi}-etílico (0,33 g) en tetrahidrofurano (6 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. Se diluye la mezcla a continuación con acetato de etilo, se lava a continuación con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida se cromatografía el residuo en gel de sílice (se utiliza metanol puro como eluyente). Se evaporan a presión reducida las fracciones agrupadas que contienen el producto y se recristaliza el residuo en acetonitrilo para dar el producto deseado como un polvo blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-(4-{3-[3,5-dicloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

Éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-etílico del ácido benzoico

Ejemplo 64

Procedimiento 40

(4-{3-[4-(1-amino-etil)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

Se añade (4-{3-[4-(1-azido-etil)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico (0,22 g) a una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (0,25 g) en metano (2,5 ml) y se agita la solución durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Se diluye a continuación la solución con acetato de etilo, se lava sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado, a continuación con cloruro sódico acuoso saturado, a continuación se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente por evaporación a presión reducida se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente metanol al 8% en diclorometano que contiene trietilamina al 1%) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.

Ejemplo 65

Procedimiento 41

(4-isotiocianato-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

A una solución enfriada en hielo de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (7,28 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se añade (4-amino-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico (9,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de aproximadamente una hora se elimina el disolvente por evaporación y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se añade éter dietílico para precipitar el producto en bruto, que se recoge a continuación por filtración, se disuelve en diclorometano y se pasa a través de un tapón de silicato de magnesio hidratado. Después de la eliminación de los disolventes, se recristaliza el residuo en acetato de etilo-hexanos para dar el producto deseado como un sólido ligeramente amarillo.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

2-flúor-N-(4-isotiocianato-fenil)-benzamida

(4-isotiocianato-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

(4-isotiocianato-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

(4-isotiocianato-fenil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

Ejemplo 66

Procedimiento 42

N,N-dimetil-5-trifluormetil-benceno-1,3-diamina

A una solución de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (1,0 g) en tetrahidrofurano desgasificado (argón) (2 ml) se añade bis-(tri-o-tolilfosfino)paladio (0,15 g), una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 4,2 ml), y una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1M, 10,4 ml). Se calienta la mezcla de reacción en un recipiente sellado a 100ºC durante aproximadamente 2,5 horas para completar la reacción. Se enfría a continuación la mezcla a temperatura ambiente, se enfría bruscamente por adición de agua y se diluye con acetato de etilo. Se extrae el producto tres veces en ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agrupan los extractos ácidos, a continuación se basifican con enfriamiento mediante adición de hidróxido de sodio acuoso 5N. Esta solución básica se extrae a continuación con acetato de etilo y los extractos orgánicos agrupados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo 20 a 30% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido ligeramente coloreado.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-fenilamina

3-morfolin-4-il-5-trifluormetil-fenilamina

3-piperidin-1-il-5-trifluormetil-fenilamina

3-pirrolidin-1-il-5-trifluormetil-fenilamina

N,N-dimetil-5-trifluormetil-benceno-1,3-diamina

N-isobutil-N-metil-5-trifluormetil-benceno-1,3-diamina

N-butil-N-metil-5-trifluormetil-benceno-1,3-diamina

Ejemplo 67

Procedimiento 43

Éster tert-butílico del ácido (3-isobutil-5-trifluormetil-fenil)-carbámico

A un tubo sellado que contiente tetrahidrofurano (5 ml) que está tapado con un septum de goma y se enfría en un baño de acetona con nieve carbónica se barbotea isobutileno durante aproximadamente 5 minutos. Se añade una solución de 9-bora-biciclo[3.3.1]nonano en tetrahidrofurano (0,5 M, 11 ml), se sella el recipiente con un tapón de teflón, se calienta lentamente a temperatura ambiente y se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. A continuación se vuelve a enfriar la mezcla en un baño de acetona con nieve carbónica, se sustituye el tapón de teflón por un septum de goma y se barbotea argón a través de una mezcla sin ventear para eliminar el exceso de isobutileno. Se añade una solución de éster tert-butílico del ácido (3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-carbámico (1,7 g) en tetrahidrofurano (12 ml), seguido del complejo cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II)-diclorometano (0,12 g) y a continuación hidróxido de sodio acuoso 3N. Se sella de nuevo el recipiente con el tapón de teflón y a continuación se calienta a 65ºC durante aproximadamente 15 horas. Se enfría la mezcla a continuación a temperatura ambiente, se diluye con hexanos, se lava con agua, se satura con cloruro de sodio acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora a presión reducida. El aceite resultante se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 5% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Éster tert-butílico del ácido [3-(2-metil-butil)-5-trifluormetil-fenil]-carbámico

Éster tert-butílico del ácido (3-isobutil-5-trifluormetil-fenil)-carbámico

Ejemplo 68

Procedimiento 44

2-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-etilamina

Se añade 0,61 ml del complejo de sulfuro de dimetilborano 10M a una solución de (3,5-diclorofeniltio)acetonitrilo (1,2 g) en 3,0 ml de éter dimetílico de etilenglicol y la mezcla se calienta a reflujo durante 0,5 horas. Se enfría la reacción en un baño con hielo y se añade 2,0 ml de agua y 2,0 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta esta mezcla a reflujo durante 0,5 h. Se enfría a continuación la solución transparente y se basifica con hidróxido de sodio 5N y se extrae con éter. Se seca el extracto de éter sobre carbonato potásico, se filtra y se concentra para dar 1,0 g de un aceite incoloro.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etilamina

2-(4-bromo-fenoxi)-etilamina

2-(4-yodo-fenoxi)-etilamina

2-(3,4-dicloro-fenoxi)-etilamina

2-(3-cloro-fenilsulfanil)-etilamina

2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-etilamina

3-(4-bromo-fenil)-propilamina

2-(2-flúor-fenoxi)-etilamina

2-(2-cloro-fenoxi)-etilamina

2-(3-bromo-fenoxi)-etilamina

2-(3-flúor-fenoxi)-etilamina

2-(3-yodo-fenoxi)-etilamina

2-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-etilamina

2-fenilsulfanil-etilamina

1-(2-cloro-fenil)-etilamina

Ejemplo 69

Procedimiento 45

N-(1-naftalen-2-il-etil)-formamida

Se calienta a 190ºC durante 3 horas una mezcla de 2-acetilnaftaleno (3,0 g), formato de amonio (11,0 g), ácido fórmico (3,3 ml) y formaldehído (3,5 ml). Se enfría la mezcla, se vierte en agua y se extrae con éter. Se seca el extracto de éter con carbonato potásico anhidro, se filtra y se concentra para dar un aceite amarillo, que se cristaliza en tolueno-hexanos para dar un sólido blanco, 1,97 g.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

N-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propil]-formamida

N-(1-naftalen-2-il-etil)-formamida

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Ejemplo 70

Procedimiento 46

1-(2-naftil)-etilamida

Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de N-(1-naftalen-2-il-etil)-formamida (1,12 g), etanol (10 ml) e hidróxido de sodio 5 N (10 ml). Se enfría la solución, se vierte en agua y se extrae con éter. Se seca el extracto de éter con carbonato potásico anhidro, se filtra y se concentra para dar el producto (0,95 g) como un aceite amarillo pálido.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

1-(3-trifluormetil-fenil)-etilamina

1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propilamina

[3-(1-amino-etil)-fenil]-dimetil-amina

3-(1-amino-etil)-benzonitrilo

Ejemplo 71

Procedimiento 47

O-metil-oxima de 1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona

Se añade hidrocloruro de metoxilamina (2,33 g) a una solución de 3'-(trifluormetil)-acetofenona (1,5 g) en etanol (20 ml) y piridina (2 ml). Se calienta la solución a reflujo durante 45 minutos. Se enfría a continuación la mezcla de reacción, se concentra a presión reducida y se divide entre agua y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con cloruro sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1,61 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Oxima de 3,5-bis-trifluormetil-benzaldehído

O-metil-oxima de 1-(4-flúor-fenil)-propan-1-ona

O-metil-oxima de 1-(2-cloro-fenil)-etanona-1-ona

O-metil-oxima de 1-(3-bromo-fenil)-etanona-1-ona

O-metil-oxima de 1-(3-cloro-fenil)-etanona-1-ona

O-metil-oxima de 1-p-tolil-etanona

O-metil-oxima de 1-(4-flúor-fenil)-pentan-1-ona

O-metil-oxima de 1-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etanona

O-metil-oxima de 1-o-tolil-etanona

O-metil-oxima de 1-m-tolil-etanona

O-metil-oxima de 1-(2-flúor-fenil)-etanona

3-(1-metoxiimino-etil)-benzonitrilo

4-(1-metoxiimino-etil)-benzonitrilo

O-metil-oxima de 1-(4-metoxi-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(2-metoxi-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(4-dimetilamino-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(2-trifluormetil-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(3- metoxi-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(3- trifluormetil-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-(4- trífluormetil-fenil)-etanona

O-metil-oxima de 1-furan-2-il-etanona

O-metil-oxima de 1-piridin-4-il-etanona

O-metil-oxima de 1-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etanona

O-metil-oxima de 1- tiofen- 3-il-etanona

O-metil-oxima de (4- flúor-fenil)-fenil-metanona

O-metiloxima de 1-(4-metoxifenil)etanona

O-metil-oxima de 1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etanona

4-(1-metoxiimino-etil)-bencenesulfonamida

4-(1-metoxiimino-etil)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida

O-metil-oxima de 1-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-etanona

4-(1-metoxiimino-etil)- N-N-dipropil-bencenosulfonamida

2-flúor-N-[4-(1-metoxiimino-etil)-fenil]-benzamida

O-metil-oxima de 1-[3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etanona

O-metiloxima de 1-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1-etanona

O-metiloxima de 1-[4-(trifluormetil)fenil]-1-etanona

O-metiloxima de 1-[1,1-bifenil]-4-il-1-etanona

O-metiloxima de 1-(4-metilfenil)-1-etanona.

O-metiloxima de 1-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]etanona

O-benziloxima de 1-[3.5-bis(trif1uormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-(2,4-diclorofenil)etanona

O-metiloxima de 1-(2,4-dimetilfenil)etanona

O-metiloxima de 1-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-(3-bromofenil)etanona

O-metiloxima de 1-(3-metilfenil)etanona

O-metiloxima de 1-[4-(4-morfolinil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-(2-cloro-4-fluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-(4-bromo-2-fluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-(3,4-difluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-[3-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-[2-(trifluormetil)fenil]etanona

O-rnetiloxima de 1-(2,4-difluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-(3,4-diclorofenil)etanona

O-metiloxima de 1-[4-flúor-2-(trifluormetil)fenil]etanona

O-metiloxima de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)etanona

O-metiloxima de 1-(4-cloro-3-fluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-(2,5-difluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-(2-bromo-4-fluorfenil)etanona

O-metiloxima de 1-(3,4-dibromofenil)etanona

O-metiloxima de 1-(2-bromofenil)etanona

Ejemplo 72

Procedimiento 48

1-(2-trifluormetil-fenil)-etilamina

Se añade lentamente borohidruro sódico (1,17 g) a un matraz que contiene tetracloruro de circonio (1,8 g) en tetrahidrofurano (27 ml). Se añade una solución de O-metil-oxima de 1-(2-trifluormetil-fenil)-etanona (1,34 g) en tetrahidrofurano (7,7 ml) y se agita la solución resultante a 25ºC durante 12 horas. Se enfría a continuación la mezcla de reacción a 0ºC y se añade lentamente agua (16 ml). Se añade hidróxido de amonio en exceso y se extrae la solución dos veces con acetato de etilo. Se lava dos veces la fracción orgánica con ácido clorhídrico 1N. Se basifica la capa acuosa (ácida) con hidróxido de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. A continuación se lava la capa orgánica con cloruro sódico acuoso saturado y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,20 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

1-(3-metoxi-fenil)-etilamina

1-(4-flúor-fenil)-propilamina

1-naftalen-2-il-etilamina

4-(1-amino-etil)-benzonitrilo

1-(4-trifluormetil-fenil)-etilamina

1-(4-metoxi-fenil)-etilamina

1-prop-2-inil-pirrolidina

1-(2-metoxi-fenil)-etilamina

1-m-tolil-etilamina

1-(2-bromo-fenil)-etilamina

1-o-tolil-etilamina

C-(4-flúor-fenil)-C-fenil-metilamina

1-(4-flúor-fenil)-pentilamina

1-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etilamina

1-(2-trifluormetil-fenil)-etilamina

1-(3-bromo-fenil)-etilamina

1-(3-cloro-fenil)-etilamina

[4-(1-amino-etil)-fenil]-dimetil-amina

1-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etilamina

1-tiofen-3-il-etilamina

1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]propilamina

1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-1-butanamina o 1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]butilamina

1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-1-pentanamina

1-(4-metilfenil)etanamina

1-[3-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-[4-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-(3-metilfenil)etilamina

1-(3,4-diclorofenil)etanamina

1-(2-bromo-fenil)-etilamina

1-(2-trifluormetil-fenil)-etilamina

1-(3-bromo-fenil)-etilamina

1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etilamina

4-(1-amino-etil)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida

1-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-etilamina

1-quinolin-6-il-etilamina

1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etilamina

4-[(1S)-1-aminoetil]benzonitrilo

(S)-alfa-metil-3,5-bis(trifluormetil)-bencnometanamina(S)-alfa-metil-3, 5-bis(trifluormetil)-bencenometanamina

1-bifenil-4-il-etilamina

1-(4-flúor-fenil)-etilamina

1-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]etanamina

1-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]etanamina

N-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida

N-{4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida

1-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-(2,4-diclorofenil)etilamina

1-(2,4-dimetilfenil)etilamina

1-[2,4-bis(trifluormetil)fenil]etilamina

1-(2-cloro-4-fluorfenil)etilamina

1-(3,4-difluorfenil)etilamina

1-(4-bromo-2-fluorfenil)etilamina

1-(3-fluorfenil)etilamina

1-(2,4-difluorfenil)etilamina

1-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-[4-flúor-2-(trifluormetil)fenil]etilamina

1-(3-cloro-4-fluorfenil)etilamina

1-(4-cloro-3-fluorfenil)etilamina

1-(3,4-dibromofenil)etilamina

1-(2-bromo-4-fluorfenil)etanamina1-(2-bromo-4-fluorfenil)etilamina

Ejemplo 73

Procedimiento 49

(2-flúor-5-trifluormetil-fenoxi)-acetonitrilo

Se trata una solución de 2-flúor-5-trifluormetilfenol (25 g) en acetona de calidad reactivo (0,55 L) con carbonato potásico sólido (7,7 g) seguido de adición rápida de bromoacetonitrilo solo (10 ml). Se agita fuertemente la mezcla heterogénea durante aproximadamente 20 horas con lo cual se vierte en agua y se extrae en éter dietílico. Se lavan los extractos combinados de éter con cloruro sódico saturado y se secan sobre carbonato potásico anhidro. La filtración y la concentración a presión reducida dan un sólido naranja pálido que se cromatografía a continuación en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar el producto deseado como un sólido blanco (28,3 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

(3-bromo-fenilsulfanil)-acetonitrilo

(3-cloro-fenilsulfanil)-acetonitrilo

(4-yodo-fenoxi)-acetonitrilo

(3-trifluormetil-fenilsulfanil)-acetonitrilo

(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-acetonitrilo

(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-acetonitrilo

(3,4-dicloro-fenoxi)-acetonitrilo

(2-flúor-fenoxi)-acetonitrilo

(3-flúor-fenoxi)-acetonitrilo

(2-cloro-fenoxi)-acetonitrilo

(3-bromo-fenoxi)-acetonitrilo

(2-flúor-5-trifluormetil-fenoxi)-acetonitrilo

(3-yodo-fenoxi)-acetonitrilo

(4-bromo-fenoxi)-acetonitrilo

Ejemplo 74

Procedimiento 50

Tosilato de 3-flúor-5-trifluormetilfenetilamina

Se hidrogena una solución de 2,5 g de 3-flúor-5-trifluormetilfenilacetonitrilo y 2,34 g (12,3 mmol) de ácido p-toluensulfónico en 75 ml de éter monometílico de etilenglicol durante 3 horas a temperatura ambiente a 40 psi, utilizando 200 mg de paladio al 10% sobre catalizador de carbono. Se filtra el catalizador y se evapora el disolvente hasta la mitad del volumen. Durante el reposo, cristaliza la sal del ácido p-toluensulfónico de la 3-flúor-5-trifluormetilfenetilamina deseada. Se recogen por filtración los cristales blancos, 4,26 g (91%).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

2-(3,5-diflúor-fenil)-etilamina

2-(4-trifluormetil-fenil)-etilamina

2-(3,4-diflúor-fenil)-etilamina

2-(2-flúor-fenil)-etilamina

2-(3-flúor-5-trifluormetil-fenil)-etilamina

2-(2-flúor-3-trifluormetil-fenil)-etilamina

2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-etilamina

2-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-etilamina

Ejemplo 75

Procedimiento 51

(4-aminometil-2-trifluormetil-fenil)-dimetil-amina

Se añade lentamente una solución de 4-dimetilamino-3-trifluormetilbenzonitrilo (0,35 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,1 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC y se agita en una atmósfera de argón durante 2 horas. Mientra se añade lentamente agua (0,1 ml) a 0ºC seguida de hidróxido de sodio al 5% (0,1 ml) y agua (0,3 ml). Se filtra el sólido gris resultante y se lava con tetrahidrofurano. Se recogen los filtrados y se concentran a presión reducida y se cromatografía el aceite resultante sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente metanol al 15% en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado como un aceite naranja pálido (0,164 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

4-piperidin-1-il-3-trifluormetil-bencilamina

(4-aminometil-2-trifluormetil-fenil)-diemetil-amina

4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluormetil-bencilamina

(3-aminometil-5-trifluormetil-fenil)-dimetil-amina

[3-(2-amino-etil)-5-trifluormetil-fenil]-dimetil-amina

[4-(2-amino-etil)-2-metil-fenil]-dimetil-amina

Ejemplo 76

Procedimiento 52

3-dimetilamino-5-trifluormetil-benzaldehído

Se añade gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (10 ml de una solución 1 M en cloruro de metileno) a una solución de 3-dimetilamino-5-trifluormetilbenzonitrilo (1,06 g) en cloruro de metileno (25 ml) a 0ºC y se agita la mezcla durante 2 horas. Mientras está todavía a 0ºC se añade lentamente una solución acuosa saturada a 0ºC de tartrato de sodio y potasio (8 ml) y se agita la solución durante 1,5 horas. Se extrae a continuación la mezcla de reacción con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0,97 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

3-dimetilamino-5-trifluormetil-benzaldehído

4-dimetilamino-3-metil-benzaldehído

Ejemplo 77

Procedimiento 53

Dimetil-[3-(2-nitro-vinil)-5-trifluormetil-fenil]-amina

Se añade nitrometano (0,473 g) a una solución de 3-dimetilamino-5-trifluormetil-benzaldehído (0,885 g) y acetato de amonio (0,339 g) en ácido acético (3,4 ml) y se calienta la solución a 110ºC durante 6 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se forma un sólido que se filtra y se lava con agua-ácido acético 1:1. Se recristaliza este sólido en etanol para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (0,39 g).

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Dimetil-[3-(2-nitro-vinil)-5-trifluormetil-fenil]-amina

Dimetil-[2-metil-4-(2-nitro-vinil)-fenil]-amina

Ejemplo 78

Procedimiento 54

3-(4-bromo-fenil)-propionitrilo

Se añade gota a gota dietilazocarboxilato (5,2 g) a una solución de alcohol 4-bromo-fenetílico (2,01 g) y trifenilfosfina (7,9 g) en éter dietílico (16 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos y se añade una solución de acetona cianhidrina (2,6 g) en éter dietílico (10 ml). Se agita la solución naranja transparente durante 5 minutos a 0ºC y a continuación a 25ºC durante 12 horas. Se filtra a continuación la mezcla de reacción y se lava con éter dietílico. Se concentra el filtrado a presión reducida y se cromatografía sobre gel de sílice (se utiliza como eluyente acetato de etilo al 10%-hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (2,04 g).

Ejemplo 79

Procedimiento 55

Éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-isociano-acrílico

Se añade dimetilacetal de N,N-dimetil-formamida (6,5 g) gota a gota a una solución de isocianoacetato de etilo (5,0 g) en etanol (100 ml) en agitación durante 10 minutos. Se agita la reacción durante 24 horas y se evapora el etanol. Se pasa el aceite resultante a través de silicato de magnesio utilizando como eluyente acetato de etilo al 50%-hexanos. Se eliminan los disolventes y se cristaliza el aceite resultante en acetato de etilo-hexanos para dar agujas de color amarillo claro, 3,0 g.

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Ejemplo 80

Procedimiento 56

4-carboetoxitiazol

Se trata una solución de éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-isociano-acrílico (1,0 g) y trietilamina (3,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) con sulfuro de hidrógeno gaseoso hasta que se consume todo el material de partida. Se concentra la mezcla hasta un aceite y se purifica por cromatografía en columna utilizando sílice y acetato de etilo al 25%-hexanos como eluyente. Se aisla el material purificado (0,61 g) como un aceite.

Ejemplo 81

Procedimiento 34

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

Se trata una suspensión de N-(4-amino-fenil)-2-flúor-benzamida (0,43 g) en acetonitrilo (4 ml) con 5-cloro-2,4-dimetoxifenilisocianato (0,40 g). Se convierte la mezcla en una solución y se deja en reposo durante 12 horas. Se forma un sólido blanco y se recoge por filtración (0,79 g). [M+H] 444.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ej. Nº

\hskip0,3cm

M+H

\hskip5cm

Denominación del compuesto

81 \hskip0,85cm 445

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

82 \hskip0,85cm 441

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-2-metil-benzamida

83 \hskip0,85cm 435

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

84 \hskip0,85cm 443

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

85 \hskip0,85cm 453

N-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

86 \hskip0,85cm 409

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazole-4-carboxílico

87 \hskip0,85cm 486

N-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

88 \hskip0,85cm 458

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

89 \hskip0,85cm 476

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

90 \hskip0,85cm 423

{4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-ureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Ejemplo 91

Procedimiento 31

N-(5-{[({(1S)-1-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]etil}amino)carbotioil]-amino}-2-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida

Se calienta una mezcla de N-(5-isotiocianato-2-pirivinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida (0,36 g) y (S)-alfa-metil-3,5-bis(trifluormetil)-bencenometanamina) (0,36 g) con acetonitrilo (10 ml) hasta que se disuelven todos los sólidos. Se deja la solución reposar durante 12 horas. Se forma un sólido blanco y se recoge por filtración (0,40 g). [M+H] 520.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ej. Nº

\hskip0,3cm

M+H

\hskip5cm

Nombre del compuesto

92 \hskip0,85cm 506

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-5-(3-{4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil-enil}-tio- ureído)-fenil]-carbámico

93 \hskip0,85cm 409

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiourea

94 \hskip0,85cm 370

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-tiourea

95 \hskip0,85cm 338

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-p-tolil-tiourea

96 \hskip0,85cm 414

ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenilsulfanil}-acético

97 \hskip0,85cm 384

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-tiourea

98 \hskip0,85cm 340

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4-hidroxi-fenil)-tiourea

99 \hskip0,85cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-N-metil-acetamida

100 \hskip0,67cm 381

N-{3-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

101 \hskip0,67cm 411

Éster etílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

102 \hskip0,67cm 319

1-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-tiourea

103 \hskip0,67cm 346

N-{4-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

104 \hskip0,67cm 316

N-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

105 \hskip0,67cm 316

N-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

106 \hskip0,67cm 351

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

107 \hskip0,67cm 351

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

108 \hskip0,67cm 371

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

109 \hskip0,67cm 385

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

110 \hskip0,67cm 381

N-{4-[3-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

111 \hskip0,67cm 389

N-{4-[3-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

112 \hskip0,67cm 389

N-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

113 \hskip0,67cm 422

4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-3-hidroxi-fenilester del ácido benzoico

114 \hskip0,67cm 457

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

115 \hskip0,67cm 501

2-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil-carbamoil}-fenil éster del ácido acético

116 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-flúor-benzamida

117 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-flúor-benzamida

118 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

119 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metoxi-benzamida

120 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-metoxi-benzamida

121 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-metoxi-benzamida

122 \hskip0,67cm 443

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

123 \hskip0,67cm 417

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-metansulfonamida

124 \hskip0,67cm 331

N-{4-[3-(3-nitro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

125 \hskip0,67cm 339

1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-nitro-fenil)-tiourea

126 \hskip0,67cm 337

N-{4-[3-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

127 \hskip0,67cm 439

Éster tert-butílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

128 \hskip0,67cm 351

N-{4-[3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

129 \hskip0,67cm 385

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

130 \hskip0,67cm 318

N-{4-[3-(2,4-dihidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

131 \hskip0,67cm 414

N-{4-[3-(2,4-dimetoxi-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

132 \hskip0,67cm 332

N-{4-[3-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

133 \hskip0,67cm 465

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-flúor-benzamida

134 \hskip0,67cm 500

3-acetilamino-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

135 \hskip0,67cm 488

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-nitro-benzamida

136 \hskip0,67cm 486

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-dimetilamino-benzamida

137 \hskip0,67cm 536

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-metano-sulfonil-amino-benzamida

138 \hskip0,67cm 511

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-triflúor-metil-benzamida

139 \hskip0,67cm 459

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-hidroxi-benzamida

140 \hskip0,67cm 479

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

141 \hskip0,67cm 477

2-cloro-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

142 \hskip0,67cm 522

2-bromo-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

143 \hskip0,67cm 488

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-nitro-benzamida

144 \hskip0,67cm 445

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido pirazina-2-carboxílico

145 \hskip0,67cm 463

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico

146 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido quinolina-8-carboxílico

147 \hskip0,67cm 446

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico

148 \hskip0,67cm 369

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(2-nitro-fenil)-tiourea

149 \hskip0,67cm 369

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea

150 \hskip0,67cm 425

N-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

151 \hskip0,67cm 376

N-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

152 \hskip0,67cm 399

N-{4-[3-(3,5-dicloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

153 \hskip0,67cm 499

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico

154 \hskip0,67cm 483

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

155 \hskip0,67cm 444

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-isonicotinamida

156 \hskip0,67cm 493

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido naftalen-2-carboxílico

157 \hskip0,67cm 493

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido naftalen-1-carboxílico

158 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

159 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido quinolina-2-carboxílico

160 \hskip0,67cm 444

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-nicotinamida

161 \hskip0,67cm 478

Éster fenílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amidacarbámico del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico

162 \hskip0,67cm 459

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-

163 \hskip0,67cm 467

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-cloro-furan-2-carboxílico

164 \hskip0,67cm 439

éster isobutílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

165 \hskip0,67cm 397

éster metílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

166 \hskip0,67cm 433

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-3-carboxílico

167 \hskip0,67cm 447

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico

168 \hskip0,67cm 512

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico

169 \hskip0,67cm 512

(4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico

170 \hskip0,67cm 433

(4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

171 \hskip0,67cm 467

éster hexílico del ácido {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

172 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-4-carboxílico

173 \hskip0,67cm 451

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

174 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico

175 \hskip0,67cm 528

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 3-bromo-tiofen-2-carboxílico

176 \hskip0,67cm 399

N-{4-[3-(3,5-cloro-4-etoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

177 \hskip0,67cm 427

N-{4-[3-(4-butoxi-3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

178 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(4-benciloxi-3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

179 \hskip0,67cm 381

N-{4-[3-(3-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

180 \hskip0,67cm 530

Éster etílico del ácido (3-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenilcarbamoil}-fenil)-carbámico

181 \hskip0,67cm 458

2-amino-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

182 \hskip0,67cm 519

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido bifenil-2-carboxílico

183 \hskip0,67cm 469

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)fenil]-tiourea

184 \hskip0,67cm 487

ácido N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-ftalámico

185 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-hidroxi-metil-benzamida

186 \hskip0,67cm 479

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,3-diflúor-benzamida

187 \hskip0,67cm 479

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,5-diflúor-benzamida

188 \hskip0,67cm 479

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,4-diflúor-benzamida

189 \hskip0,67cm 500

2-acetilamino-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

190 \hskip0,67cm 441

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(6-oxo-5,6-dihidro-fenantridin-2-il)-tiourea

191 \hskip0,67cm 536

N-(4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metano-sulfonilamino-benzamida

192 \hskip0,67cm 497

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,3,4-triflúor-benzamida

193 \hskip0,67cm 533

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2,3,4,5,6-pentaflúor-benzamida

194 \hskip0,67cm 489

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-sulfanil-benzamida

195 \hskip0,67cm 431

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico

196 \hskip0,67cm 467

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-ureído]-fenil}-amida del ácido 5-difluormetil-furan-2-carboxílico

197 \hskip0,67cm 472

N-{4-[3-(5-yodo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

198 \hskip0,67cm 364

N-{4-[3-(5-flúor-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

199 \hskip0,67cm 365

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

200 \hskip0,67cm 459

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

201 \hskip0,67cm 455

{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

202 \hskip0,67cm 392

N-{4-[3-(3-cloro-4-dietilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

203 \hskip0,67cm 432

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil-acetamida

204 \hskip0,67cm 506

{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-amida del ácido 1-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico

205 \hskip0,67cm 406

N-{4-[3-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

206 \hskip0,67cm 443

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-tiourea

207 \hskip0,67cm 372

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-cloro-2-metil-fenil)-tiourea

208 \hskip0,67cm 501

éster metílico del ácido N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-isoftalámico

209 \hskip0,67cm 487

ácido N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-isoftalámico

210 \hskip0,67cm 549

3-benciloxi-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

211 \hskip0,67cm 434

N-(4-{3-[5-cloro-2-metoxi-4-(4-nitrilo-butoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

212 \hskip0,67cm 406

N-(4-{3-[5-cloro-2-metoxi-4-(2-nitrilo-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

213 \hskip0,67cm 406

N-(4-{3-[5-cloro-4-metoxi-2-(2-nitrito-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

214 \hskip0,67cm 411

N-(4-{3-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

215 \hskip0,67cm 411

N-(4-{3-[5-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

216 \hskip0,67cm 481

Éster tert-butílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acético

217 \hskip0,67cm 439

Éster metílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acético

218 \hskip0,67cm 481

Éster tert-butílico del ácido {2-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-4-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acético

219 \hskip0,67cm 515

3-butoxi-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

220 \hskip0,67cm 505

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metan-sulfinil-benzamida

221 \hskip0,67cm 545

Éster etílico del ácido (3-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenilcarbamoil}-fenoxi)-acético

222 \hskip0,67cm 517

Ácido (3-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenilcarbamoil}-fenoxi)-acético

223 \hskip0,67cm 367

N-{4-[3-(5-cloro-4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

224 \hskip0,67cm 444

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridina-2-carboxílico

225 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido quinolina-4-carboxílico

226 \hskip0,67cm 436

N-{4-[3-(5-cloro-4-metoxi-2-morfolin-4-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

227 \hskip0,67cm 394

N-{4-[3-(5-cloro-2-dimetilamino-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

228 \hskip0,67cm 420

N-{4-[3-(5-cloro-4-metoxi-2-pirrolidin-1-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

229 \hskip0,67cm 434

N-(4-[3-(5-cloro-4-metoxi-2-piperidin-1-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

230 \hskip0,67cm 405

{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

231 \hskip0,67cm 415

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

232 \hskip0,67cm 427

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-3-metoxi-benzamida

233 \hskip0,67cm 387

-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

234 \hskip0,67cm 411

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

235 \hskip0,67cm 433

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

236 \hskip0,67cm 398

{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

237 \hskip0,67cm 502

(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

238 \hskip0,67cm 512

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

239 \hskip0,67cm 404

N-{4-[3-(3-cloro-4-piperidin-1-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

240 \hskip0,67cm 364

N-{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

241 \hskip0,67cm 426

N-{4-[3-(4-bencilamino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

242 \hskip0,67cm 390

N-{4-[3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

243 \hskip0,67cm 419

N-(4-{3-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

244 \hskip0,67cm 469

N-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

245 \hskip0,67cm 422

N-{4-[3-(2-bencilamino-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

246 \hskip0,67cm 484

(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida de ácido furan-2-carboxílico

247 \hskip0,67cm 508

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-metil-benzamida

248 \hskip0,67cm 530

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2,6-diflúor-benzamida

249 \hskip0,67cm 495

(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido piridin-2-carboxílico

250 \hskip0,67cm 524

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-3-metoxi-benzamida

251 \hskip0,67cm 376

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-nitrito-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

252 \hskip0,67cm 393

N-{4-[3-(4-sec-butoxi-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

253 \hskip0,67cm 501

Éster 3-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil-carbamoil}-fenílico del ácido acético

254 \hskip0,67cm 459

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-hidroxi-benzamida

255 \hskip0,67cm 487

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico

256 \hskip0,67cm 527

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-triflúor-metoxi-benzamida

257 \hskip0,67cm 530

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzamida

258 \hskip0,67cm 572

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida

259 \hskip0,67cm 406

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-ciano-fenil}-acetamida

260 \hskip0,67cm 521

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2,5-dimetoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

261 \hskip0,67cm 441

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2,5-dimetoxi-fenil}-acetamida

262 \hskip0,67cm 527

Ácido 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenoxi}-5-cloro-bencenosulfónico

263 \hskip0,67cm 562

Ácido 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenoxi}-4,5-dicloro-bencenosulfónico

264 \hskip0,67cm 527

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

265 \hskip0,67cm 381

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

266 \hskip0,67cm 393

N-{4-[3-(4-butoxi-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

267 \hskip0,67cm 446

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-etil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

268 \hskip0,67cm 365

N-{4-[3-(3-cloro-4-etoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

269 \hskip0,67cm 427

N-{4-[3-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

270 \hskip0,67cm 317

Éster tert-butílico del ácido {4-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-carbámico

271 \hskip0,67cm 456

N-{4-[3-(2-bencilamino-5-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

272 \hskip0,67cm 420

N-{4-[3-(3-cloro-4-dipropilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

273 \hskip0,67cm 458

N-(4-{3-[4-(alil-ciclohexil-amino)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

274 \hskip0,67cm 411

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-fenil}-acetamida

275 \hskip0,67cm 415

N-{2-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

276 \hskip0,67cm 493

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2,5-dimetoxi-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

277 \hskip0,67cm 486

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-ciano-fenil}-2-flúor-benzamida

278 \hskip0,67cm 495

N-{2-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-flúor-benzamida

279 \hskip0,67cm 465

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

280 \hskip0,67cm 517

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

281 \hskip0,67cm 527

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 5-fenil-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

282 \hskip0,67cm 458

N-(4-{3-[3-cloro-4-(octahidro-quinolin-1-il)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

283 \hskip0,67cm 458

N-[5-[[[(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)amino]tioxometil]amino]-2-piridinil]-2-metilbenzamida

284 \hskip0,67cm 434

{5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico

285 \hskip0,67cm 425

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-5-metil-fenil}-acetamida

286 \hskip0,67cm 505

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-5-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

287 \hskip0,67cm 477

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-5-metil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

288 \hskip0,67cm 517

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 4-furan-3-il-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

289 \hskip0,67cm 462

N-{5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-2-flúor-benzamida

290 \hskip0,67cm 384

N-{4-[3-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

291 \hskip0,67cm 394

N-[4-(3-{3-cloro-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

292 \hskip0,67cm 485

N-{2-benzoil-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

293 \hskip0,67cm 565

N-{2-benzoil-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

294 \hskip0,67cm 537

{2-benzoil-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

295 \hskip0,67cm 475

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metil-fenil}-2-flúor-benzamida{4-[3-(5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metil-fenil}-amida del ácido

296 \hskip0,67cm 447

furan-2-carboxílico

297 \hskip0,67cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metil-fenil}-acetamida

298 \hskip0,67cm 435

N-[4-(3-{3-cloro-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

299 \hskip0,67cm 418

N-{4-[3-(3-cloro-4-ciclohexilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

300 \hskip0,67cm 421

N-[4-(3-{3-cloro-4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

301 \hskip0,67cm 580

[5-[[[(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)amino]tioxometil]amino]-2-[(2-fluorbenzoil)-amino]-N-fenil-benzamida

302 \hskip0,67cm 552

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-fenilcarbamoil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

303 \hskip0,67cm 491

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

304 \hskip0,67cm 463

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

305 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-trifluormetil-fenil}-acetamida

306 \hskip0,67cm 458

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-ciano-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

307 \hskip0,67cm 467

{2-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

308 \hskip0,67cm 501

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-trifluormetil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

309 \hskip0,67cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-acetamida

310 \hskip0,67cm 475

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

311 \hskip0,67cm 447

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

312 \hskip0,67cm 378

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-acetamida

313 \hskip0,67cm 408

Éster etílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-carbámico

314 \hskip0,67cm 382

N-{5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-acetamida

315 \hskip0,67cm 509

N-(4-{3-[4-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

316 \hskip0,67cm 407

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etilamino)- -fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

317 \hskip0,67cm 408

N-[4-(3-{3-cloro-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

318 \hskip0,67cm 421

N-(4-{3-[3-cloro-4-(3-dimetilamino-propilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

319 \hskip0,67cm 495

N-(4-{3-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-ilamino)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

320 \hskip0,67cm 483

{5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

321 \hskip0,67cm 431

N-{5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-hidroxi-fenil}-acetamida

322 \hskip0,67cm 511

(5H,11H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-10-i1)-(2-cloro-4-imidazol-1-il-fenil)-metanona

323 \hskip0,67cm 451

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico

324 \hskip0,67cm 483

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-naftalen-1-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico

325 \hskip0,67cm 511

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-naftalen-1-il}-2-flúor-benzamida

326 \hskip0,67cm 429

N-{5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-acetamida

327 \hskip0,67cm 509

N-{5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

328 \hskip0,67cm 481

{5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

329 \hskip0,67cm 431

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-naftalen-1-il}-acetamida

330 \hskip0,67cm 416

{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

331 \hskip0,67cm 561

N-[4-(3-{4-[(1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

332 \hskip0,67cm 513

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2-flúor-benzamida

333 \hskip0,67cm 463

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

334 \hskip0,67cm 420

N-(4-{3-[3-cloro-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

335 \hskip0,67cm 434

N-(4-{3-[3-cloro-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

336 \hskip0,67cm 422

N-(4-{3-[3-cloro-4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

337 \hskip0,67cm 425

Ácido 2-acetilamino-5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-benzoico

338 \hskip0,67cm 505

Ácido 5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-(2-flúor-benzoilamino)-benzoico

339 \hskip0,67cm 477

Ácido 5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-[(furan-2-carbonil)-amino]-benzoico

340 \hskip0,67cm 545

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2,6-diflúor-ben- zamida

341 \hskip0,67cm 503

[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1, 2,3]tiadiazol-4-carboxílico

342 \hskip0,67cm 443

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

343 \hskip0,67cm 408

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

344 \hskip0,67cm 499

[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

345 \hskip0,67cm 419

N-{4-[3-(3-cloro-4-ciclohexiloxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

346 \hskip0,67cm 440

N-{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

347 \hskip0,67cm 493

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metil-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

348 \hskip0,67cm 462

N-{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

349 \hskip0,67cm 531

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2,6-diflúor-benzamida

350 \hskip0,67cm 427

{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

351 \hskip0,67cm 430

{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

352 \hskip0,67cm 428

{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

353 \hskip0,67cm 417

{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

354 \hskip0,67cm 496

[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico

355 \hskip0,67cm 495

N-{3-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

356 \hskip0,67cm 467

{3-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

357 \hskip0,67cm 515

N-{4-[3-(3-cloro-4-ciclohexilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

358 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-trifluormetil-fenil}-acetamida

359 \hskip0,67cm 529

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-trifluormetil-fenil}-2-flúor-benzamida

360 \hskip0,67cm 421

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-dimetil-amino-acetamida

361 \hskip0,67cm 473

(4-{3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

362 \hskip0,67cm 501

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

363 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-piperidin-1-il-acetamida

364 \hskip0,67cm 541

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-piperidin-1-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

365 \hskip0,67cm 513

(4-{3-[3-cloro-4-(2-piperidin-1-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

366 \hskip0,67cm 463

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-morfolin-4-il-acetamida

367 \hskip0,67cm 543

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

368 \hskip0,67cm 515

(4-{3-[3-cloro-4-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

369 \hskip0,67cm 414

N-{4-[3-(3-cloro-4-metansulfonilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

370 \hskip0,67cm 494

N-{4-[3-(3-cloro-4-metansulfonilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

371 \hskip0,67cm 466

{4-[3-(3-cloro-4-metansulfonilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

372 \hskip0,67cm 481

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-acetamida

373 \hskip0,67cm 561

N-[4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-acetilamino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2-flúor- benzamida

374 \hskip0,67cm 585

N-[4-(3-{4-[(1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-2-metil-benza- mida

375 \hskip0,67cm 523

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2-metil-benzamida

376 \hskip0,67cm 510

[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico

377 \hskip0,67cm 347

N-{4-[3-(3-cloro-4-vinil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

378 \hskip0,67cm 441

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

379 \hskip0,67cm 452

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

380 \hskip0,67cm 487

N-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

381 \hskip0,67cm 486

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-ciano-fenil}-2-flúor-benzamida

382 \hskip0,67cm 458

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-ciano-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

383 \hskip0,67cm 406

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-ciano-fenil}-acetamida

384 \hskip0,67cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-isotioureído]-fenil}-acetamida

385 \hskip0,67cm 396

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-isotioureído]-fenil}-acetamida

386 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(3-cloro-4-etilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

387 \hskip0,67cm 489

N-{4-[3-(4-butilsulfanil-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

388 \hskip0,67cm 411

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-acetamida

389 \hskip0,67cm 491

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

390 \hskip0,67cm 463

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

391 \hskip0,67cm 531

(4-{3-[3-cloro-4-(2-piperidin-1-il-acetil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

392 \hskip0,67cm 481

N-{4-[3-(3-cloro-4-metansulfinil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

393 \hskip0,67cm 497

N-{4-[3-(3-cloro-4-metansulfinil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

394 \hskip0,67cm 459

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

395 \hskip0,67cm 429

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

396 \hskip0,67cm 533

[4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-acetilamino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

397 \hskip0,67cm 458

N-{4-[3-(4-acetilamino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

398 \hskip0,67cm 460

Éster etílico del ácido [2-cloro-4-(3-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-carbámico

399 \hskip0,67cm 488

Éster etílico del ácido (2-cloro-4-{3-[4-(2-flúor-benzoilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-carbámico

400 \hskip0,67cm 440

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-benzamida

401 \hskip0,67cm 520

N-{4-[({[4-(benzoilamino)-3-cloro-fenil]-amino}-tioxometil)-amino]-fenil}-2-flúor-benzamida

402 \hskip0,67cm 529

N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-2-trifluormetil-fenil}-2-flúor-benzamida

403 \hskip0,67cm 492

{4-[3-(4-benzoilamino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

404 \hskip0,67cm 416

N-{4-[3-(4-amino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

405 \hskip0,67cm 479

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-tiomorfolin-4-il-acetamida

406 \hskip0,67cm 531

(4-{3-[3-cloro-4-(2-tiomorfolin-4-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil) amida del ácido furan-2-carboxílico

407 \hskip0,67cm 559

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-tiomorfolin-4-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

408 \hskip0,67cm 461

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

409 \hskip0,67cm 430

{4-[3-(4-acetilamino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

410 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-dipropilamino-acetamida

411 \hskip0,67cm 529

(4-{3-[3-cloro-4-(2-dipropilamino-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil) amida del ácido furan-2- carboxílico

412 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-dietil-amino-acetamida

413 \hskip0,67cm 501

(4-{3-[3-cloro-4-(2-dietilamino-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil) amida del ácido furan-2-carboxílico

414 \hskip0,67cm 529

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-dietilamino-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

415 \hskip0,67cm 447

N-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenil}-2-pirrolidin-1-il-acetamida

416 \hskip0,67cm 499

(4-{3-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil) amida del ácido furan-2-carboxílico

417 \hskip0,67cm 527

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

418 \hskip0,67cm 475

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

419 \hskip0,67cm 445

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

420 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-3-metoxi-fenil}-2-flúor-benzamida

421 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(4-amino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

422 \hskip0,67cm 527

(4-{3-[4-(2-azepan-1-il-acetilamino)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil) amida del ácido furan-2-carboxílico

423 \hskip0,67cm 555

N-(4-{3-[4-(2-azepan-1-il-acetilamino)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

424 \hskip0,67cm 527

[4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-acetil-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]- amida del ácido furan-2-carboxílico

425 \hskip0,67cm 555

N-[4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-acetilamino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2-flúor-benza- mida

426 \hskip0,67cm 339

[4-(3-piridin-2-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

427 \hskip0,67cm 339

[4-(3-piridin-4-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

428 \hskip0,67cm 367

2-flúor-N-[4-(3-piridin-3-il-tioureído)-fenil]-benzamida

429 \hskip0,67cm 339

[4-(3-piridin-3-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

430 \hskip0,67cm 353

{4-(3-amino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

431 \hskip0,67cm 406

{4-[3-(3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

432 \hskip0,67cm 380

2-flúor-N-[4-(3-m-tolil-tioureído)-fenil]-benzamida

433 \hskip0,67cm 434

2-flúor-N-{4-[3-(3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

434 \hskip0,67cm 381

N-{4-[3-(3-amino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

435 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(3-amino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

436 \hskip0,67cm 352

[4-(3-m-tolil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

437 \hskip0,67cm 416

N-{4-[3-(2-amino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

438 \hskip0,67cm 571

Éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (2-cloro-4-{3-[4-(2-flúor-benzoilamino)-fenil]-toureído}- fenil)-carbámico

439 \hskip0,67cm 543

Éster 2-piperidin-1-il-etílico de ácido [2-cloro-4-(3-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-carbámico

440 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(2-amino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

441 \hskip0,67cm 363

{4-[3-(3-ciano-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

442 \hskip0,67cm 416

N-{4-[3-(3-amino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

443 \hskip0,67cm 367

2-flúor-N-[4-(3-piridin-2-il-tioureído)-fenil]-benzamida

444 \hskip0,67cm 367

2-flúor-N-[4-(3-piridin-4-il-tioureído)-fenil]-benzamida

445 \hskip0,67cm 374

{4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

446 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(2-amino-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

447 \hskip0,67cm 396

{4-[3-(3-hidrazinocarbonil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

448 \hskip0,67cm 410

2-flúor-N-(4-{3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

449 \hskip0,67cm 414

{4-[3-(3-hidrazinocarbonil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

450 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

451 \hskip0,67cm 380

{4-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

452 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(3-isopropil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

453 \hskip0,67cm 381

{4-[3-(3-ciano-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

454 \hskip0,67cm 410

N-{4-[3-(3-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

455 \hskip0,67cm 381

{4-[3-(3-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

456 \hskip0,67cm 370

[4-(3-m-tolil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

457 \hskip0,67cm 424

{4-[3-(3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

458 \hskip0,67cm 479

N-{3-cloro-4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

459 \hskip0,67cm 449

N-{3-cloro-4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

460 \hskip0,67cm 481

N-{3-cloro-4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-4-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

461 \hskip0,67cm 391

N-{4-[3-(3-ciano-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

462 \hskip0,67cm 395

{4-[3-(3-acetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

463 \hskip0,67cm 424

2-flúor-N-{4-[3-(3-hidrazinocarbonil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

464 \hskip0,67cm 400

(4-{3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

465 \hskip0,67cm 434

N-{4-[3-(2-amino-3-clor-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

466 \hskip0,67cm 406

{4-[3-(3-amino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

467 \hskip0,67cm 398

{4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

468 \hskip0,67cm 416

{4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

469 \hskip0,67cm 454

éster dimetílico del ácido 5-(3-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-isoftálico

470 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico

471 \hskip0,67cm 392

{4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

472 \hskip0,67cm 382

(4-{3-[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

473 \hskip0,67cm 368

{4-[3-(3-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

474 \hskip0,67cm 354

{4-[3-(3-hidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

475 \hskip0,67cm 382

2-flúor-N-{4-[3-(3-hidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

476 \hskip0,67cm 396

2-flúor-N-{4-[3-(3-hidroximetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

477 \hskip0,67cm 423

N-{4-[3-(3-acetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

478 \hskip0,67cm 413

{4-[3-(3-acetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

479 \hskip0,67cm 400

{4-[3-(3-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

480 \hskip0,67cm 340

[4-(3-pirimidin-4-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

481 \hskip0,67cm 378

{4-[3-(1 H-indazol-5-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

482 \hskip0,67cm 395

[4-(3-benzotiazol-5-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

483 \hskip0,67cm 406

2-flúor-N-{4-[3-(1 H-indazol-5-il)-tioureído]-fenil}-benzamida

484 \hskip0,67cm 424

N-[4-(3-benzotiazol-5-il-tioureído)-fenil]-2-flúor-benzamida

485 \hskip0,67cm 473

éster dimetílico del ácido 5-(3-{4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-isoftálico

486 \hskip0,67cm 442

(4-{3-[4-(1-ácido-etil)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

487 \hskip0,67cm 396

2-flúor-N-{4-[3-(3-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

488 \hskip0,67cm 368

{4-[3-(3-hidroximetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

489 \hskip0,67cm 416

{4-[3-(5-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

490 \hskip0,67cm 444

N-{4-[3-(5-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

491 \hskip0,67cm 506

Éster tert-butílico del ácido [3-cloro-5-(3-{4-[[(1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)- amino]-fenil}-tioureí- do)-fenil]carbámico

492 \hskip0,67cm 470

N-(4-{3-[4-(1-ácido-etil)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

493 \hskip0,67cm 337

[4-(1 H-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilidenamino)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

494 \hskip0,67cm 378

{4-[3-(1H-benzoimidazol-5-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

495 \hskip0,67cm 392

{4-[3-(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

496 \hskip0,67cm 406

N-{4-[3-(1 H-benzoimidazol-5-il)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

497 \hskip0,67cm 420

2-flúor-N-{4-[3-(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-tioureído]-fenil}- -benzamida

498 \hskip0,67cm 452

{5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

499 \hskip0,67cm 445

{5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

500 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(5-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

501 \hskip0,67cm 484

(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

502 \hskip0,67cm 494

N-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-3-cloro-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

503 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(3-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

504 \hskip0,67cm 462

N-{4-[3-(3-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

505 \hskip0,67cm 416

{4-[3-(3-cloro-2-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

506 \hskip0,67cm 445

{6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-3-il}-amida del ácido piridin-2-carboxílico

507 \hskip0,67cm 462

N-{6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-3-il}-2-flúor-benzamida

508 \hskip0,67cm 482

{4-[3-(3-yodo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

509 \hskip0,67cm 413

{4-[3-(3-tert-butil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

510 \hskip0,67cm 387

{4-[3-(3-cloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

511 \hskip0,67cm 415

N-{4-[3-(3-cloro-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

512 \hskip0,67cm 434

{6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-3-il}-amida del ácido furan- 2-carboxílico

513 \hskip0,67cm 435

{4-[3-(3-bromo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

514 \hskip0,67cm 452

{6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-piridin-3-il}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

515 \hskip0,67cm 426

{5-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-piridin-2-il}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

516 \hskip0,67cm 474

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

517 \hskip0,67cm 502

N-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

518 \hskip0,67cm 450

N-{4-[3-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

519 \hskip0,67cm 539

N-{4-[3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

520 \hskip0,67cm 392

{4-[3-(5-cloro-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

521 \hskip0,67cm 529

{4-[3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

522 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(3-cloro-5-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

523 \hskip0,67cm 444

N-{4-[3-(3-cloro-5-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

524 \hskip0,67cm 416

{4-[3-(3-cloro-5-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

525 \hskip0,67cm 436

{4-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

526 \hskip0,67cm 379

{4-[3-(1 H-benzotriazol-5-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

527 \hskip0,67cm 425

N-{4-[3-(1 H-benzotriazol-5-il)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

528 \hskip0,67cm 388

N-[4-({[2-(3-cloro-fenil)-hidrazino]-tioxometil}-amino)-fenil]-furan-2-carboxamida

529 \hskip0,67cm 416

N-[4-({[2-(3-cloro-fenil)-hidrazino]-tioxometil}-amino)-fenil]-2-flúor-benzamida

530 \hskip0,67cm 456

{4-[3-(2-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

531 \hskip0,67cm 513

N-{4-[3-(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

532 \hskip0,67cm 503

{4-[3-(3-bromo-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

533 \hskip0,67cm 374

éster O-(3-cloro-fenil) del ácido {4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tiocarbámico

534 \hskip0,67cm 474

{4-[3-(2-amino-3-cloro-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

535 \hskip0,67cm 508

{4-[3-(3-piperidin-1-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4- carboxílico

536 \hskip0,67cm 380

N-[4-(3-bencil-tioureído)-fenil]-2-flúor-benzamida

537 \hskip0,67cm 439

{4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

538 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

539 \hskip0,67cm 370

[4-(3-bencil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

540 \hskip0,67cm 424

N-[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-tioureído)-fenil]-2-flúor-benzamida

541 \hskip0,67cm 414

[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

542 \hskip0,67cm 506

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

543 \hskip0,67cm 516

N-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

544 \hskip0,67cm 352

[4-(3-bencil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

545 \hskip0,67cm 421

{4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

546 \hskip0,67cm 396

[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

547 \hskip0,67cm 488

4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

548 \hskip0,67cm 503

{4-[3-(4-bromo-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

549 \hskip0,67cm 529

N-{4-[3-(3-bromo-4-trifluormetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

550 \hskip0,67cm 519

{4-[3-(3-bromo-4-trifluormetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

551 \hskip0,67cm 473

{4-[3-(3-cloro-4-trifluormetilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

552 \hskip0,67cm 412

2-flúor-N-(4-{3-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

553 \hskip0,67cm 412

2-flúor-N-(4-{3-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

554 \hskip0,67cm 402

(4-{3-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

555 \hskip0,67cm 402

(4-{3-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

556 \hskip0,67cm 495

(4-{3-[3-(2-metil-butil)-5-triflúor-metil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

557 \hskip0,67cm 481

{4-[3-(3-isobutil-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

558 \hskip0,67cm 523

(4-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-triflúor-metil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

559 \hskip0,67cm 510

{4-[3-(3-morfolin-4-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4- carboxílico

560 \hskip0,67cm 494

{4-[3-(3-pirrolidin-1-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4- carboxílico

561 \hskip0,67cm 384

(4-{3-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

562 \hskip0,67cm 419

(4-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

563 \hskip0,67cm 429

N-(4-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

564 \hskip0,67cm 401

(4-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

565 \hskip0,67cm 402

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

566 \hskip0,67cm 504

2-flúor-N-{4-[3-(3-pirrolidin-1-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

567 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(3-dimetilamino-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

568 \hskip0,67cm 520

2-flúor-N-{4-[3-(3-morfolin-4-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

569 \hskip0,67cm 533

2-flúor-N-(4-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

570 \hskip0,67cm 518

2-flúor-N-{4-[3-(3-piperidin-1-il-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

571 \hskip0,67cm 468

{4-[3-(3-dimetilamino-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4- carboxílico

572 \hskip0,67cm 405

{4-[3-(3-cloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

573 \hskip0,67cm 384

(4-{3-[2-(3-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

574 \hskip0,67cm 366

[4-(3-fenetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

575 \hskip0,67cm 384

[4-(3-fenetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

576 \hskip0,67cm 394

2-flúor-N-[4-(3-fenetil-tioureído)-fenil]-benzamida

577 \hskip0,67cm 505

2-flúor-N-(4-{3-[3-(2-metil-butil)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

578 \hskip0,67cm 491

2-flúor-N-{4-[3-(3-isobutil-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

579 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(3,5-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

580 \hskip0,67cm 416

N-{4-[3-(3,5-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

581 \hskip0,67cm 406

{4-[3-(3,5-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

582 \hskip0,67cm 421

{4-[3-(3,5-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

583 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(3,5-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

584 \hskip0,67cm 439

{4-[3-(3,5-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

585 \hskip0,67cm 438

{4-[3-(3-flúor-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

586 \hskip0,67cm 466

2-flúor-N-{4-[3-(3-flúor-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

587 \hskip0,67cm 456

{4-[3-(3-flúor-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

588 \hskip0,67cm 384

{4-[3-(1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

589 \hskip0,67cm 394

2-flúor-N-{4-[3-(1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

590 \hskip0,67cm 366

{4-[3-(1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

591 \hskip0,67cm 412

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

592 \hskip0,67cm 384

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

593 \hskip0,67cm 413

N-{4-[3-(1-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

594 \hskip0,67cm 510

(4-{3-[3-(isobutil-metil-amino)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

595 \hskip0,67cm 510

(4-{3-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

596 \hskip0,67cm 520

2-flúor-N-(4-{3-[3-(isobutil-metil-amino)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

\newpage

597 \hskip0,67cm 510

(4-{3-[3-(butil-metil-amino)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

598 \hskip0,67cm 520

N-(4-{3-[3-(butil-metil-amino)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

599 \hskip0,67cm 520

(4-{3-[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

600 \hskip0,67cm 442

{4-[3-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

601 \hskip0,67cm 522

{4-[3-(4-piperidin-1-il-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

602 \hskip0,67cm 482

{4-[3-(4-dimetilamino-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

603 \hskip0,67cm 381

(4-{3-[2-(4-amino-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

604 \hskip0,67cm 445

(4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

605 \hskip0,67cm 380

{4-[3-(2-p-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

606 \hskip0,67cm 463

(4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

607 \hskip0,67cm 396

(4-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

608 \hskip0,67cm 403

{4-[3-(1-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

609 \hskip0,67cm 384

{4-[3-(1-tert-butil-1H-imidazol-2-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

610 \hskip0,67cm 492

N-{4-[3-(4-dimetilamino-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

611 \hskip0,67cm 427

(4-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

612 \hskip0,67cm 380

{4-[3-(3-fenil-propil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

613 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(3-fenil-propil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

614 \hskip0,67cm 502

(4-{3-[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

615 \hskip0,67cm 550

{4-[3-(4-yodo-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

616 \hskip0,67cm 532

2-flúor-N-{4-[3-(4-piperidin-1-il-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-benzamida

617 \hskip0,67cm 537

(4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluormetil-bencil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

618 \hskip0,67cm 482

{4-[3-(3-dimetilamino-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

619 \hskip0,67cm 488

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído-metil]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

620 \hskip0,67cm 421

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureídometil]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

621 \hskip0,67cm 421

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureídometil]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

622 \hskip0,67cm 455

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído-metil]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

623 \hskip0,67cm 466

2-flúor-N-{4-[3-(4-flúor-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-benzamida

624 \hskip0,67cm 456

{4-[3-(4-flúor-3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

625 \hskip0,67cm 410

2-flúor-N-{4-[3-(2-fenoxi-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

626 \hskip0,67cm 382

{4-[3-(2-fenoxi-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

627 \hskip0,67cm 400

{4-[3-(2-fenoxi-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

628 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(3-fenil-propil)-tioureído]-fenil}-benzamida

629 \hskip0,67cm 425

{4-[3-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

630 \hskip0,67cm 439

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído-metil]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

631 \hskip0,67cm 473

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureídometil]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

632 \hskip0,67cm 381

2-flúor-N-[4-(3-piridin-3-ilmetil-tioureído)-fenil]-benzamida

633 \hskip0,67cm 353

[4-(3-piridin-3-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

634 \hskip0,67cm 371

[4-(3-piridin-3-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

635 \hskip0,67cm 439

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureídometil]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

636 \hskip0,67cm 492

N-{4-[3-(3-dimetilamino-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

637 \hskip0,67cm 415

(4-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

638 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(2-p-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

639 \hskip0,67cm 445

(4-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

640 \hskip0,67cm 506

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureídometil]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

641 \hskip0,67cm 516

N-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureídometil]-fenil}-2-flúor-benzamida

642 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureídometil]-fenil}-2-flúor-benzamida

643 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureídometil]-fenil}-2-flúor-benzamida

644 \hskip0,67cm 448

{4-[3-(3-acetilamino-5-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

645 \hskip0,67cm 453

(4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

646 \hskip0,67cm 413

{4-[3-(1-metil-3-fenil-propil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

647 \hskip0,67cm 463

(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

648 \hskip0,67cm 413

{4-[3-(4-fenil-butil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

649 \hskip0,67cm 397

[4-(3-indan-1-il-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

650 \hskip0,67cm 400

{4-[3-(2-metoxi-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

651 \hskip0,67cm 415

(4-{3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

652 \hskip0,67cm 415

(4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

653 \hskip0,67cm 506

N-(4-{3-[2-(3-dimetilamino-5-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

654 \hskip0,67cm 510

(4-{3-[3-(3-dimetilamino-propil)-5-trifluormetil-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

655 \hskip0,67cm 417

{4-[3-(2-fenilsulfanil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

656 \hskip0,67cm 427

2-flúor-N-{4-[3-(2-fenilsulfanil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

657 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(2-fenilsulfanil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

658 \hskip0,67cm 381

2-flúor-N-[4-(3-piridin-4-ilmetil-tioureído)-fenil]-benzamida

659 \hskip0,67cm 353

[4-(3-piridin-4-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

660 \hskip0,67cm 371

[4-(3-piridin-4-ilmetil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

661 \hskip0,67cm 506

2-flúor-N-{4-[3-(3-yodo-bencil)-tioureído]-fenil}-benzamida

662 \hskip0,67cm 478

{4-[3-(3-yodo-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

663 \hskip0,67cm 496

{4-[3-(3-yodo-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

664 \hskip0,67cm 479

N-(4-{3-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

665 \hskip0,67cm 451

(4-{3-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

666 \hskip0,67cm 445

N-(4-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

667 \hskip0,67cm 417

(4-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

668 \hskip0,67cm 435

(4-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

669 \hskip0,67cm 466

2-flúor-N-{4-[3-(2-flúor-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-benzamida

670 \hskip0,67cm 438

{4-[3-(2-fluro-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

671 \hskip0,67cm 456

{4-[3-(2-flúor-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

672 \hskip0,67cm 416

N-{4-[3-(3,4-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

673 \hskip0,67cm 452

N-(4-{3-[2-(4-dimetilamino-3-metil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

674 \hskip0,67cm 496

(4-{3-[2-(3-dimetilamino-5-triflúor-metil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

675 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(3,4-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

676 \hskip0,67cm 406

{4-[3-(3,4-diflúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

677 \hskip0,67cm 433

N-{4-[3-(3-cloro-4-flúor-bencil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

678 \hskip0,67cm 495

(4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

679 \hskip0,67cm 477

(4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

680 \hskip0,67cm 505

N-(4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

681 \hskip0,67cm 493

(4-{3-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

682 \hskip0,67cm 493

(4-{3-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

683 \hskip0,67cm 419

(4-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

684 \hskip0,67cm 402

(4-{3-[2-(2-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

685 \hskip0,67cm 419

(4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

686 \hskip0,67cm 475

{4-[3-(3,3-difenil-propil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

687 \hskip0,67cm 547

2-flúor-N-(4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluormetil-bencil]-tioureído}- fenil)-benzamida

688 \hskip0,67cm 469

(4-{3-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

689 \hskip0,67cm 423

{4-[3-(3-cloro-4-flúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

690 \hskip0,67cm 427

{4-[3-(4-tert-butil-bencil)-tioureído]-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

691 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(3,5-dimetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

692 \hskip0,67cm 442

(4-{3-[2-(4-dimetilamino-3-metil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

693 \hskip0,67cm 479

(4-{3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

694 \hskip0,67cm 526

(4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

695 \hskip0,67cm 489

N-(4-{3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

696 \hskip0,67cm 536

2-flúor-N-(4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

697 \hskip0,67cm 461

(4-{3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

698 \hskip0,67cm 508

(4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

699 \hskip0,67cm 408

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido oxazol-4-carboxílico

700 \hskip0,67cm 424

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

701 \hskip0,67cm 491

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

702 \hskip0,67cm 408

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido oxazol-4-carboxílico

703 \hskip0,67cm 469

(4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

704 \hskip0,67cm 424

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

705 \hskip0,67cm 458

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

706 \hskip0,67cm 400

{4-[3-(2-fenilamino-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

707 \hskip0,67cm 453

(4-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

708 \hskip0,67cm 452

(4-{3-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

709 \hskip0,67cm 453

(4-{3-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

710 \hskip0,67cm 485

(4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

711 \hskip0,67cm 503

(4-{3-[2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenilsulfanil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

712 \hskip0,67cm 668

N-(4-{3-[3-cloro-5-(3-{4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-tioureído}- fenil)-[1,2,3]tiadiazol-4-carboxamida

713 \hskip0,67cm 413

(4-{3-[2-(4-etil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

714 \hskip0,67cm 442

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido oxazol-4-carboxílico

715 \hskip0,67cm 475

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido oxazol-4-carboxílico

716 \hskip0,67cm 420

(4-{3-[2-(3,4-difluor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

717 \hskip0,67cm 452

(4-{3-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

718 \hskip0,67cm 435

(4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

719 \hskip0,67cm 463

N-(4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

720 \hskip0,67cm 420

(4-{3-[2-(3,5-difluor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

721 \hskip0,67cm 412

2-flúor-N-(4-{3-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

722 \hskip0,67cm 429

(4-{3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

723 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(1-metil-2-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

724 \hskip0,67cm 437

N-{4-[3-(4-tert-butil-bencil)-tioureído]-fenil}-2-fluro-benzamida

725 \hskip0,67cm 409

N-{4-[3-(3,5-dimetil-bencil)-tioureído]-fenil}-2-fluro-benzamida

726 \hskip0,67cm 400

{4-[3-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

727 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(1-metil-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

728 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(1-metil-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

729 \hskip0,67cm 405

{4-[3-(2-cloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

730 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(2-flúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

731 \hskip0,67cm 438

{4-[3-(3-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

732 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(3-flúor-bencil)-tioureído]-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

733 \hskip0,67cm 435

(4-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

734 \hskip0,67cm 479

(4-{3-[2-(3-bromo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

735 \hskip0,67cm 418

(4-{3-[2-(2-flúor-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

736 \hskip0,67cm 418

(4-{3-[2-(3-flúor-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

737 \hskip0,67cm 486

(4-{3-[2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

738 \hskip0,67cm 384

(4-{3-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

739 \hskip0,67cm 435

{4-[3-(4-bromo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

740 \hskip0,67cm 374

{4-[3-(4-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

741 \hskip0,67cm 388

{4-[3-(4-flúor-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

742 \hskip0,67cm 405

{4-[3-(4-cloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

743 \hskip0,67cm 449

{4-[3-(4-bromo-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

744 \hskip0,67cm 332

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-acetamida

745 \hskip0,67cm 438

{4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

746 \hskip0,67cm 455

{4-[3-(2-flúor-5-trifluormetil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

747 \hskip0,67cm 426

{4-[3-(4-tert-butil-bencil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico

748 \hskip0,67cm 374

{4-[3-(2-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

749 \hskip0,67cm 374

{4-[3-(3-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

750 \hskip0,67cm 526

(4-{3-[2-(3-yodo-fenoxi)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

751 \hskip0,67cm 409

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-fenil-acetamida

752 \hskip0,67cm 425

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-metoxi-benzamida

753 \hskip0,67cm 425

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-3-metoxi-benzamida

754 \hskip0,67cm 425

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-4-metoxi-benzamida

755 \hskip0,67cm 429

2-cloro-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

756 \hskip0,67cm 429

4-cloro-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

757 \hskip0,67cm 453

éster 4-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético

758 \hskip0,67cm 394

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

759 \hskip0,67cm 395

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-isonicotinamida

760 \hskip0,67cm 410

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-4-hidroxi-benzamida

761 \hskip0,67cm 429

3-cloro-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

762 \hskip0,67cm 470

(4-{3-[2-(3-flúor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

763 \hskip0,67cm 520

(4-{3-[2-(2,4-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

764 \hskip0,67cm 470

(4-{3-[2-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

765 \hskip0,67cm 438

4-dimetilamino-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

766 \hskip0,67cm 470

(4-{3-[2-(2-flúor-3-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

767 \hskip0,67cm 470

(4-{3-[2-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

768 \hskip0,67cm 510

(4-{3-[2-(3-yodo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

769 \hskip0,67cm 470

(4-{3-[2-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

770 \hskip0,67cm 463

(4-{3-[2-(3-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

771 \hskip0,67cm 427

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-propil]-tioureído}-fenil)-benzamida

772 \hskip0,67cm 475

2-flúor-N-(4-{3-[(4-flúor-fenil)-fenil-metil]-tioureído}-fenil)-benzamida

773 \hskip0,67cm 455

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-pentil]-tioureído}-fenil)-benzamida

774 \hskip0,67cm 489

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-2-fenil-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

775 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(1-o-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

776 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(1-m-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

777 \hskip0,67cm 425

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

778 \hskip0,67cm 412

2-flúor-N-(4-{3-[1-(2-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

779 \hskip0,67cm 429

N-(4-{3-[1-(3-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

780 \hskip0,67cm 473

N-(4-{3-[1-(3-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

781 \hskip0,67cm 429

N-(4-{3-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

782 \hskip0,67cm 409

2-flúor-N-{4-[3-(1-p-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

783 \hskip0,67cm 473

N-(4-{3-[1-(2-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

784 \hskip0,67cm 429

N-(4-{3-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

785 \hskip0,67cm 462

2-flúor-N-(4-{3-[1-(2-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

786 \hskip0,67cm 462

2-flúor-N-(4-{3-[1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

787 \hskip0,67cm 462

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

788 \hskip0,67cm 425

2-flúor-N-(4-{3-[1-(2-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

789 \hskip0,67cm 425

2-flúor-N-(4-{3-[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

790 \hskip0,67cm 441

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propil]-tioureído}-fenil)-benzamida

791 \hskip0,67cm 419

N-(4-{3-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

792 \hskip0,67cm 419

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

793 \hskip0,67cm 438

N-(4-{3-[1-(4-dimetilamino-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

794 \hskip0,67cm 438

N-(4-{3-[1-(3-dimetilamino-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

795 \hskip0,67cm 473

2-bromo-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-2-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

796 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-2-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico

797 \hskip0,67cm 410

2-flúor-N-{4-[3-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

798 \hskip0,67cm 332

2-flúor-N-[4-(3-isopropil-tioureído)-fenil]-benzamida

799 \hskip0,67cm 445

2-flúor-N-{4-[3-(1-naftalen-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

800 \hskip0,67cm 412

3-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

801 \hskip0,67cm 412

4-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

802 \hskip0,67cm 384

2-flúor-N-{4-[3-(1-furan-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

803 \hskip0,67cm 395

2-flúor-N-{4-[3-(1-piridin-4-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

804 \hskip0,67cm 397

2-flúor-N-(4-{3-[1-(1-meta-1 H-pirrol-2-il)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

805 \hskip0,67cm 401

2-flúor-N-{4-[3-(1-tiofen-3-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

806 \hskip0,67cm 445

N-{4-[3-(3-cloro-4-etoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

807 \hskip0,67cm 459

N-{4-[3-(3-cloro-4-propoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

808 \hskip0,67cm 459

N-{4-[3-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

809 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(4-butoxi-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

810 \hskip0,67cm 522

2-flúor-N-{4-[3-(3-yodo-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

811 \hskip0,67cm 475

N-{4-[3-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

812 \hskip0,67cm 520

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-yodo-benzamida

813 \hskip0,67cm 346

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-propionamida

814 \hskip0,67cm 286

N-[4-(3-fenil-tioureído)-fenil]-acetamida

1102 \hskip0,49cm 480

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-trifluormetilfenil)-benzamida

1103 \hskip0,49cm 574

(4-{3-[(1 S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico

1104 \hskip0,49cm 498

N-(4-{3-[(1S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida

1105 \hskip0,49cm 498

N-(4-{3-[(1 R)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida

1106 \hskip0,49cm 421

N-{2-ciano-4-[({[(1S)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}carbonil)amino]fenil}-2-fluorbenzamida

1107 \hskip0,49cm 410

2-flúor-N-{4-[({[(1 R)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}carbonil)amino]-3-metilfenil}benzamida

1108 \hskip0,49cm 437

N-{4-[({[(1 S)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-fluorbenzamida

1109 \hskip0,49cm 453

N-{4-[({[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-fluorbenzamida

Ejemplo 815

Procedimiento 32

{4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Se añade a una solución de 2,5-dicloroanilina (0,16 g) en tetrahidrofurano (20 ml) 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,20 g) recién preparado y se agita la mezcla durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade al matraz de reacción (4-amino-fenil) amida del ácido [1,2,3]-tiadiazol-4-carboxílico (0,22 g) y se agita la mezcla durante aproximadamente 6 horas. Se elimina a continuación el disolvente por evaporación a presión reducida y se añade acetonitrilo (3 ml) caliente. Después de 15 horas se filtra la mezcla y se recoge el precipitado, se lava con acetonitrilo, a continuación con éter dietílico y se seca al aire para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ej. Nº

\hskip0,3cm

M+H

\hskip5cm

Nombre del compuesto

816 \hskip0,67cm 321

N-{4-[3-(3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

817 \hskip0,67cm 413

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

818 \hskip0,67cm 443

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metoxi-benzamida

819 \hskip0,67cm 443

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-metoxi-benzamida

820 \hskip0,67cm 443

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-metoxi-benzamida

821 \hskip0,67cm 431

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-metoxi-benzamida

822 \hskip0,67cm 431

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-flúor-benzamida

823 \hskip0,67cm 431

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-flúor-benzamida

824 \hskip0,67cm 437

{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

825 \hskip0,67cm 511

éster hexílico del ácido {4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-carbámico

826 \hskip0,67cm 481

{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido hexanoico

827 \hskip0,67cm 505

N-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

828 \hskip0,67cm 477

-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

829 \hskip0,67cm 501

N-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

830 \hskip0,67cm 517

N-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-metoxi-benzamida

831 \hskip0,67cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-2-etoxi-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

832 \hskip0,67cm 395

N-{4-[3-(5-cloro-4-etoxi-2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

833 \hskip0,67cm 423

N-{4-[3-(2-butoxi-5-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

834 \hskip0,67cm 423

N-{4-[3-(4-butoxi-5-cloro-2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

835 \hskip0,67cm 457

N-{4-[3-(2-benciloxi-5-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

836 \hskip0,67cm 457

N-{4-[3-(4-benciloxi-5-cloro-2-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

837 \hskip0,67cm 421

{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

838 \hskip0,67cm 424

2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-5-metoxi-fenoxi}-acetamida

839 \hskip0,67cm 367

N-{4-[3-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

840 \hskip0,67cm 367

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

841 \hskip0,67cm 447

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

842 \hskip0,67cm 426

N-(4-{3-[3-cloro-4-(metil-fenil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

843 \hskip0,67cm 509

N-[4-(3-{4-[(1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

844 \hskip0,67cm 418

N-(4-{3-[3-cloro-4-(ciclopentil-metil-amino)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

845 \hskip0,67cm 433

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

846 \hskip0,67cm 419

{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

847 \hskip0,67cm 447

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

848 \hskip0,67cm 465

N-{4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-tioureído]-fenil}-2,6-diflúor-benzamida

849 \hskip0,67cm 445

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

850 \hskip0,67cm 441

N-{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metil-benzamida

851 \hskip0,67cm 434

{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

852 \hskip0,67cm 444

N-{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

853 \hskip0,67cm 517

[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1, 2,3]tiadiazol-4-carboxílico

854 \hskip0,67cm 579

[4-(3-{4-[(1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

855 \hskip0,67cm 527

N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-tioureído)-fenil]-2-flúor-benzamida

856 \hskip0,67cm 435

{4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

857 \hskip0,67cm 589

N-[4-(3-{4-[(1-bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-2-flúor-benza- mida

858 \hskip0,67cm 501

{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-3-trifluormetil-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

859 \hskip0,67cm 366

2-flúor-N-[4-(3-fenil-tioureído)-fenil]-benzamida

860 \hskip0,67cm 338

[4-(3-fenil-tioureído)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico

861 \hskip0,67cm 356

[4-(3-fenil-tioureído)-fenil]-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

862 \hskip0,67cm 365

N-(4-{3-[3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

863 \hskip0,67cm 435

(4-{3-[3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

864 \hskip0,67cm 365

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

865 \hskip0,67cm 445

N-(4-{3-[3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

866 \hskip0,67cm 417

(4-{3-[3-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

867 \hskip0,67cm 371

{4-[3-(3-amino-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

868 \hskip0,67cm 501

{4-[3-(3-bromo-4-trifluormetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

869 \hskip0,67cm 423

N-{4-[3-(3-tert-butil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

870 \hskip0,67cm 440

{4-[3-(4-cloro-3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

974 \hskip0,67cm 485

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-2-trifluormeti-benzamida

975 \hskip0,67cm 412

N-(4-flúor-fenil)-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-benzamida

976 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

977 \hskip0,67cm 468

{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

978 \hskip0,67cm 506

(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

979 \hskip0,67cm 453

(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico

980 \hskip0,67cm 435

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

981 \hskip0,67cm 457

{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

982 \hskip0,67cm 495

(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

983 \hskip0,67cm 442

(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

984 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-3- carboxílico

985 \hskip0,67cm 468

{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico

986 \hskip0,67cm 453

(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico

987 \hskip0,67cm 506

(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico

988 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico

989 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico

990 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico

991 \hskip0,67cm 446

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido quinolina-8-carboxílico

992 \hskip0,67cm 462

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-trifluormetil-benzamida

993 \hskip0,67cm 419

2-ciano-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

994 \hskip0,67cm 473

N-{4-[3-(3-cloro-4-isobutoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

995 \hskip0,67cm 414

2-flúor-N-{4-[3-(3-flúor-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

996 \hskip0,67cm 475

N-(4-{3-[3-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-fluor-benzamida

997 \hskip0,67cm 398

2-flúor-N-{4-[3-(3-flúor-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

998 \hskip0,67cm 464

2-flúor-N-{4-[3-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

999 \hskip0,67cm 449

N-{4-[3-(2-amino-5-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

1000 \hskip0,49cm 459

N-(4-{3-[1-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1001 \hskip0,49cm 417

N-{4-[3-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

1002 \hskip0,49cm 435

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

1003 \hskip0,49cm 448

2-flúor-N-{4-[3-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1004 \hskip0,49cm 473

(S)-N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1005 \hskip0,49cm 473

N-(4-{3-[(1R)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1006 \hskip0,49cm 494

2-flúor-N-(4-{3-[2-metoxi-4-(2,2,2-triflúor-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

1007 \hskip0,49cm 399

N-{4-[3-(2-amino-5-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

1008 \hskip0,49cm 502

N-(4-{3-[1-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1009 \hskip0,49cm 542

2-flúor-N-[4-(3-{1-[4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-etil}-tioureído)-fenil]-benzamida

1010 \hskip0,49cm 562

N-(4-{3-[2,4-bis-(2,2,2-triflúor-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1011 \hskip0,49cm 409

2-flúor-N-{4-[3-((1S)-1-p-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1012 \hskip0,49cm 409

2-flúor-N-{4-[3-((1R)-1-p-tolil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1013 \hskip0,49cm 394

2-flúor-N-{4-[3-((1S)-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1014 \hskip0,49cm 429

N-(4-{3-[(1 R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1015 \hskip0,49cm 429

N-(4-{3-[(1 S)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1016 \hskip0,49cm 394

2-flúor-N-{4-[3-((1 R)-1-fenil-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1017 \hskip0,49cm 432

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-fenil]-tioureído}-fenil)-2-metoxi-benzamida

1018 \hskip0,49cm 447

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-2-metoxi-benzamida

1019 \hskip0,49cm 485

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-metoxi-benzamida

1020 \hskip0,49cm 419

3-ciano-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

1021 \hskip0,49cm 462

N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-4-trifluormetil-benzamida

1022 \hskip0,49cm 419

4-ciano-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-benzamida

1023 \hskip0,49cm 469

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,3,5,6-tetrametil-fenil)-benzamida

1024 \hskip0,49cm 480

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-2-flúor-benzamida

1025 \hskip0,49cm 473

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-benzamida

1026 \hskip0,49cm 530

N-{3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

1027 \hskip0,49cm 447

N-(3-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1028 \hskip0,49cm 480

2,3,4,5-tetraflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida

1029 \hskip0,49cm 462

2,4,5-tetraflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida

1030 \hskip0,49cm 427

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida

1031 \hskip0,49cm 457

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-5-metil-fenil)-benzamida

1032 \hskip0,49cm 443

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metoxi-fenil)-benzamida

1033 \hskip0,49cm 570

N-(2,6-dibromo-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1034 \hskip0,49cm 480

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-benzamida

1035 \hskip0,49cm 541

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida

1036 \hskip0,49cm 487

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida

1037 \hskip0,49cm 503

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etii)-tioureído]-2-trifluormetil-fenil}-2-flúor-benzamida

1038 \hskip0,49cm 447

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1039 \hskip0,49cm 454

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1040 \hskip0,49cm 437

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1041 \hskip0,49cm 498

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida

1042 \hskip0,49cm 445

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1043 \hskip0,49cm 460

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-ciano-fenil}-2-flúor-benzamida

1044 \hskip0,49cm 517

N-(2-benzoil-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1045 \hskip0,49cm 427

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-benzamida

1046 \hskip0,49cm 487

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

1047 \hskip0,49cm 434

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida

1048 \hskip0,49cm 449

N-{4-[3-(1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-metil-fenil}-2-flúor-benzamida

1049 \hskip0,49cm 456

N-(2-dimetilamino-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1050 \hskip0,49cm 526

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1051 \hskip0,49cm 519

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1052 \hskip0,49cm 603

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida

1053 \hskip0,49cm 603

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida

1054 \hskip0,49cm 542

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-benzamida

1055 \hskip0,49cm 485

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1056 \hskip0,49cm 492

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1057 \hskip0,49cm 589

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida

1058 \hskip0,49cm 528

N-(2-(2-dietilamino-etoxi)-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1059 \hskip0,49cm 589

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida

1060 \hskip0,49cm 457

N-(2-etoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida

1061 \hskip0,49cm 464

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-etoxi-fenil)-2-flúor-benzamida

1062 \hskip0,49cm 468

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitrilo-etoxi)-fenil]-benzamida

1063 \hskip0,49cm 475

N-[4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitrilo-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida

1064 \hskip0,49cm 443

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-fenil)-benzamida

1065 \hskip0,49cm 489

2-flúor-N-(5-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-bifenil-2-il)-benzamida

1066 \hskip0,49cm 514

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico

1067 \hskip0,49cm 503

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

1068 \hskip0,49cm 514

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico

1069 \hskip0,49cm 471

(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico

1070 \hskip0,49cm 460

(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

1071 \hskip0,49cm 471

(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico

1072 \hskip0,49cm 460

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico

1073 \hskip0,49cm 449

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico

1074 \hskip0,49cm 460

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico

1075 \hskip0,49cm 396

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido pirazin-2-carboxílico

1076 \hskip0,49cm 401

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido tiofen-2-carboxílico

1077 \hskip0,49cm 401

(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido tiofen-3-carboxílico

1078 \hskip0,49cm 500

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-isopropil-tiazol-4-carboxílico

1079 \hskip0,49cm 466

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-isopropil-tiazol-4-carboxílico

1080 \hskip0,49cm 466

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-isopropil-tiazol-4-carboxílico

1081 \hskip0,49cm 534

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-isopropil-tiazol-4-carboxílico

1082 \hskip0,49cm 480

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-butil-tiazol-4-carboxílico

1083 \hskip0,49cm 514

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-butil-tiazol-4-carboxílico

1084 \hskip0,49cm 480

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-butil-tiazol-4-carboxílico

1085 \hskip0,49cm 548

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-butil-tiazol-4-carboxíl ico

1086 \hskip0,49cm 438

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico

1087 \hskip0,49cm 438

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico

1088 \hskip0,49cm 505

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-arboxílico

1089 \hskip0,49cm 534

{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico

1090 \hskip0,49cm 500

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico

1091 \hskip0,49cm 500

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico

1092 \hskip0,49cm 568

{4-[3-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico

1093 \hskip0,49cm 401

2-flúor-N-{4-[3-(1-tiazol-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1094 \hskip0,49cm 588

2-flúor-N-[4-(3-{1-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]-etil}-tioureído)-fenil]-benzamida

1095 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-quinolin-2-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1096 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-quinolin-4-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1097 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-isoquinolin-3-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1098 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-isoquinolin-1-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1099 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-quinolin-6-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1100 \hskip0,49cm 446

2-flúor-N-{4-[3-(1-quinolin-3-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

1101 \hskip0,49cm 413

2-metoxi-N-{4-[3-(1-tiofen-3-il-etil)-tioureído]-fenil}-benzamida

Ejemplo 871

Procedimiento 33

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

Se añade 1,1'-tiocarbonil-di-(1,2,4)-triazol (0,20 g) recién preparado a una solución de 3,5-dicloroanilina (0,16 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se agita la mezcla durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade al matraz de reacción (4-amino-fenil) amida del ácido [1,2,3]-tiadiazol-4-carboxílico (0,22 g) y se agita la mezcla durante aproximadamente 6 horas. Se elimina a continuación el disolvente por evaporación a presión reducida y se añade acetonitrilo (3 ml) caliente. Después de 15 horas se filtra la mezcla y se recoge el precipitado, se lava con acetonitrilo, a continuación con éter dietílico y se seca al aire para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. [M+H] 424.

Utilizando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados se prepararon los compuestos siguientes:

Ej. Nº

\hskip0,3cm

M+H

\hskip5cm

Nombre del compuesto

872 \hskip0,67cm 465

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-flúor-benzamida

873 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-metoxi-benzamida

874 \hskip0,67cm 465

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

875 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-3-metoxi-benzamida

876 \hskip0,67cm 399

N-{4-[3-(3,5-dicloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

877 \hskip0,67cm 365

N-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-5-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

878 \hskip0,67cm 331

N-{4-[3-(2-nitro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

879 \hskip0,67cm 331

N-{4-[3-(4-nitro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

880 \hskip0,67cm 477

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-4-metoxi-benzamida

881 \hskip0,67cm 351

N-{4-[3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

882 \hskip0,67cm 428

2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acetamida

883 \hskip0,67cm 443

éster metílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

884 \hskip0,67cm 457

éster etílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

885 \hskip0,67cm 447

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-fenoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

886 \hskip0,67cm 410

N-(4-{3-[3,5-dicloro-4-(2-nitrilo-etoxi)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

887 \hskip0,67cm 458

éster tert-butílico del ácido {4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

888 \hskip0,67cm 469

{4-[3-(3,5-dicloro-2-metoxi-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

889 \hskip0,67cm 335

N-{4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

890 \hskip0,67cm 335

N-{4-[3-(5-cloro-2-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

891 \hskip0,67cm 703

N-{4-[3-(4-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-fenildisulfanil}-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

892 \hskip0,67cm 369

N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-metil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

893 \hskip0,67cm 598

N-{4-[3-(3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

894 \hskip0,67cm 504

N-{4-[3-(3,5-dibromo-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

895 \hskip0,67cm 317

N-{4-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-acetamida

896 \hskip0,67cm 347

N-{4-[3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-tioureído]-fenil}-acetamida

897 \hskip0,67cm 457

éster etílico del ácido 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2,6-dicloro-fenoxi}-acético

898 \hskip0,67cm 365

ácido 4-[3-(4-acetilamino-fenil)-tioureído]-2-cloro-benzoico

899 \hskip0,67cm 346

N-{4-[3-(3-cloro-4-ciano-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

900 \hskip0,67cm 512

N-(4-{3-[5-cloro-2-(4-cloro-fenoxi)-4-pirrol-1-il-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

901 \hskip0,67cm 355

N-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

902 \hskip0,67cm 339

N-{4-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

903 \hskip0,67cm 447

N-{4-[3-(3-cloro-4-yodo-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

904 \hskip0,67cm 400

N-{4-[3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

905 \hskip0,67cm 424

N-[4-(3-{4-bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-3-cloro-fenil}-tioureído)-fenil]-acetamida

906 \hskip0,67cm 434

N-(4-{3-[3-cloro-4-(hexil-metil-amino]-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

907 \hskip0,67cm 406

N-(4-{3-[3-cloro-4-(isobutil-metil-amino]-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

908 \hskip0,67cm 389

N-{4-[3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

909 \hskip0,67cm 441

{4-[3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

910 \hskip0,67cm 459

{4-[3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

911 \hskip0,67cm 469

N-{4-[3-(3-cloro-4-trifluormetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-acetamida

912 \hskip0,67cm 435

N-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

913 \hskip0,67cm 407

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

914 \hskip0,67cm 425

{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

915 \hskip0,67cm 480

N-{4-[3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-acetamida

916 \hskip0,67cm 527

N-{4-[3-(3-cloro-4-yodo-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-acetamida

917 \hskip0,67cm 452

{4-[3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

918 \hskip0,67cm 499

{4-[3-(3-cloro-4-yodo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

919 \hskip0,67cm 391

{4-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

920 \hskip0,67cm 470

{4-[3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

921 \hskip0,67cm 517

{4-[3-(3-cloro-4-yodo-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

922 \hskip0,67cm 419

N-{4-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

923 \hskip0,67cm 409

{4-[3-(3-cloro-4-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

924 \hskip0,67cm 388

N-{4-[3-(3-cloro-4-isoxazol-5-il-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

925 \hskip0,67cm 387

N-{4-[3-(3-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-tioureído}-fenil)-acetamida

926 \hskip0,67cm 355

N-{4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

927 \hskip0,67cm 435

N-{4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

928 \hskip0,67cm 407

{4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

929 \hskip0,67cm 425

{4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

930 \hskip0,67cm 355

N-{4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

931 \hskip0,67cm 435

N-{4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

932 \hskip0,67cm 407

{4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

933 \hskip0,67cm 355

N-{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

934 \hskip0,67cm 435

N-{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

935 \hskip0,67cm 407

{4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

936 \hskip0,67cm 390

N-{4-[3-(3,4,5-tricloro-fenil)-tioureído]-fenil}-acetamida

937 \hskip0,67cm 470

2-flúor-N-{4-[3-(3,4,5-tricloro-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

938 \hskip0,67cm 442

{4-[3-(3,4,5-tricloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

939 \hskip0,67cm 460

{4-[3-(3,4,5-tricloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

940 \hskip0,67cm 458

{4-[3-(3-cloro-4-isoxazol-5-il-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

941 \hskip0,67cm 457

{4-[3-(3-cloro-4-(1 H-pirazol-3-il)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

942 \hskip0,67cm 391

{4-[3-(3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

943 \hskip0,67cm 373

{4-[3-(3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

944 \hskip0,67cm 401

N-{4-[3-(3-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

945 \hskip0,67cm 373

{4-[3-(4-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

946 \hskip0,67cm 401

N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

947 \hskip0,67cm 391

{4-[3-(4-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

948 \hskip0,67cm 401

N-{4-[3-(2-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

949 \hskip0,67cm 396

éster metílico del ácido 3-(3-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-benzoico

950 \hskip0,67cm 424

éster metílico del ácido 3-(3-{4-(2-flúor-bencilamino)-fenil]-tioureído}-benzoico

951 \hskip0,67cm 414

éster metílico del ácido 3-(3-{4-[([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-amno]fenil}-tioureído)-benzoico

952 \hskip0,67cm 409

N-[4-[[[[3-(aminocarbonil)-fenil]amino]tioxometil]amino]fenil]-2-flúor-benzamida

953 \hskip0,67cm 373

{4-[3-(2-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

954 \hskip0,67cm 381

{4-[3-(3-carbamoil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

955 \hskip0,67cm 399

{4-[3-(3-carbamoil-fenil)-tioureído]-fenil]-amida del ácido [1,2,3]-tidiazol-4-carboxílico

956 \hskip0,67cm 391

{4-[3-(2-cloro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico

957 \hskip0,67cm 356

{4-[3-(3-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

958 \hskip0,67cm 383

{4-[3-(3-nitro-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

959 \hskip0,67cm 411

2-flúor-N-{4-[3-(3-nitro-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

960 \hskip0,67cm 422

{4-[3-(3-trifluormetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

961 \hskip0,67cm 450

2-flúor-N-{4-[3-(3-trifluormetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

962 \hskip0,67cm 384

2-flúor-N-{4-[3-(3-flúor-fenil)-tioureído]-fenil}-benzamida

963 \hskip0,67cm 410

ácido 3-{3-[4-(2-flúor-benzamino)-fenil]-tioureído}-benzoico

964 \hskip0,67cm 382

ácido 3-(3-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-tioureído)-benzoico

965 \hskip0,67cm 408

N-{4-[3-(3-acetil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

966 \hskip0,67cm 502

N-{4-[3-(3-butilsulfamoil-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida

967 \hskip0,67cm 380

{4-[3-(3-acetil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico

968 \hskip0,67cm 447

(4-{3-[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-tioureído}-fenil)-amida del ácido furan-2-carboxílico

969 \hskip0,67cm 475

2-flúor-N-(4-{3-[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-tioureído}-fenil)-benzamida

970 \hskip0,67cm 474

{4-[3-(3-butilsulfamoil-fenil)-tioureído]-fenil}-amida del ácido furan-2-

Ejemplo 971

Procedimiento 57

1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-1-ol

Se añade gota a gota en agitación bromuro de isopropilmagnesio (2,0 M, 9,6 ml) a una solución de 4-fluorbenzaldehído (2,0 g) en éter dietílico (40 ml) a 0ºC. Después de 1,5 horas se enfría bruscamente la solución con cloruro de amonio acuoso y se extrae con éter dietílico. Se lavan los extractos de éter dietílico con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un aceite. Se purifica el aceite por cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano al 10%-hexanos para dar el producto, un aceite amarillo (1,76 g).

Ejemplo 972

Procedimiento 58

1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-1-ona

Se añade en agitación reactivo de Jones (20 ml) a una solución de 1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-1-ol (1,6 g) en acetona (10 ml) a 0ºC. Después de 10 minutos se destruye el reactivo de Jones en exceso por adición de alcohol isopropílico. Se añade éter dietílico seguido de magnesio anhidro y se filtra la mezcla y se evapora para dar el producto, un aceite amarillo (1,2 g).

Ejemplo 973

Procedimiento 59

3-dimetilamino-5-trifluormetil-benzonitrilo

Se añade cianuro cuproso (2,7 g) a una solución de 3-dimetilamino-5-trifluormetilbromobenceno (7,3 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se calienta a reflujo la reacción durante 12 horas. Se diluye la reacción con agua (40 ml) y se añade diclorometano. Se lava la fracción de diclorometano con hidróxido de amonio concentrado, a continuación con agua. Se seca la solución sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para dar un sólido amarillo que se recristaliza en hexanos para dar un sólido amarillo, (4,7 g).

Se probó la actividad como inhibidores del virus del herpes de los compuestos siguientes utilizando los análisis siguientes.

Citomegalovirus humano

Análisis de rendimiento. Se infectan cultivos monocapa de fibroblastos de prepucio humano con HCMV natural, normalmente con una multiplicidad de infección igual a 0,2, en presencia del compuesto inhibidor (concentraciones variables). A los tres días después de la infección, se evalúan los virus totales producidos en estos cultivos (es decir rendimiento del virus) recogiendo y valorando el virus en placas de 12 pocillos de fibroblastos de prepucio humano cultivados (realizado en ausencia de inhibidor). Se hace un recuento de las placas 2 semanas después de la infección. Se identifica un inhibidor de HCMV mediante la reducción en el valor del rendimiento del virus en presencia del compuesto, en comparación con el valor en su ausencia. En este análisis, se determina la actividad relativa anti-HCMV de un inhibidor calculando normalmente el índice IC_{50} o IC_{90}, esto es, la cantidad de compuesto requerido para reducir el 50% o 90% respectivamente, el rendimiento del virus. La Tabla I describe los datos de IC_{50} para los compuestos probados frente a HCMV.

Análisis en placa de microvaloración. Cultivos en placas de noventa y seis pocillos de fibroblastos de prepucio humano se infectan en presencia de compuesto inhibidor con un virus mutante recombinante HCMV cuyos genomas contienen el gen de beta-glucuronidasa procariótico (Jefferson, R.A., S.M. Burgess y D. Hirsh. 1986. Beta-glucuronidase from Escherichia coli as a gene fusion marker. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8447-8451) cuya expression está controlada por un activador vírico. Un ejemplo de dicho virus es RV145 (Jones, T.R., V.P. Muzithras y Y. Gluzman. 1991. Replacement mutagenesis of the human cytomegalovirus genome: US10 and US11 gene products are nonessential. J. Virol. 65:5860-5872). Ya que está bajo el control de un activador viral, la expresión de beta-glucuronidasa es un indicador indirecto del crecimiento y de la replicación de HCMV en este análisis. A las 96 horas después de la infección, se preparan lisados de la célula infectada (utilizando fosfato de sodio 50 mM [pH 7,0] conteniendo triton X-100 al 0,1% y sarcosil al 0,1%) y se analiza la actividad de la beta-glucuronidasa utilizando un sustrato para el enzima que cuando se escinde da un producto que se puede medir ya sea colorimétricamente en un espectrómetro o por fluorescencia en un microfluorímetro. Ejemplos de dicho sustrato son p-nitrofenil-beta-D-glucurónido y metilumbeliferilglucurónido, respectivamente. La presencia de un compuesto antivírico está indicada por la expresión reducida del gen de beta-glucuronidasa residente en el genoma de HCMV, en comparación con ausencia de inhibidor. De este modo, la generación del producto cromóforo o fluoróforo en este análisis se reduce de la forma correspondiente. Los datos generados a partir de este análisis que utilizan cantidades variables del compuesto inhibidor se utilizan también para estimar el IC_{50} de un compuesto inhibidor.

Análisis (ELISA) antivírico de HSV

Se colocaron células vero (ATCC nº CCL-81) en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos a razón de 3,5 x 10^{4} células por cada 100 \mul de cultivo de tejido DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco) enriquecido con suero de ternero fetal al 2% (FBS) en cada pocillo. Después de incubación toda la noche @ 37ºC (en CO_{2} al 5%) y 30 minutos antes de la infección con HSV-1 (multiplicidad de infección igual a 0,006), se tratan las células o se dejan sin tratar, con compuesto de ensayo (múltiples concentraciones) o con control de fármaco patrón de referencia. Después de aproximadamente 24 horas de incubación después de la infección @ 37ºC (en CO_{2} al 5%), se fijaron las células para el análisis ELISA. El anticuerpo principal es el anticuerpo principal monoclonal de glucoproteína D anti-HSV murino y el anticuerpo secundario es la IgG anti-ratón de cabra unida a \beta-galactosidasa. De este modo se determina el alcance de la replicación vírica evaluando la actividad de la \beta-galactosidasa, cuantificando la generación del producto de escisión fluorescente 4-metilumbeliferona después de la adición del sustrato de metil umbeliferil-\beta-D-galactosido (Sigma nº M1633) en un microfluorímetro (365nm para la excitación y 450nm par la emisión). La actividad antivírica (IC_{50}) del compuesto de ensayo se determina comparando la fluorescencia obtenida en ausencia del compuesto con la obtenida en presencia del compuesto. Los datos se presentan en la Tabla I.

Análisis (ELISA) antivírico de VZV

Para la generación de solución madre de VZV que se debe utilizar en el análisis, se utiliza la cepa Ellen (ATCC nº VR-1367) de VZV para infectar células de fibroblasto de prepucio humano (HFF) a baja multiplicidad (menos de 0,1) y se incuban toda la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%. Después de incubación toda la noche se recoge a continuación la mezcla de células no infectadas y de HFF infectadas por VZV y se añaden a cada pocillo de las placas de 96 pocillos (3,5 x 10^{4} células en 100 \mul de DMEM enriquecido con FBS al 2%) que contienen compuesto de ensayo o el control del fármaco patrón de referencia (en 100 \mul de DMEM enriquecido con FBS al 2%). Estas células se incuban durante tres días a 37ºC en CO_{2} al 5%, a continuación se fijan para el análisis de ELISA. El anticuerpo principal es el anticuerpo principal monoclonal de glucoproteína II D anti-VZV murino (Applied Byosystems, Inc., nº 13-145-100) y el anticuerpo secundario es la IgG anti-ratón de cabra unido a \beta-galactosidasa. De este modo se determina el alcance de la replicación vírica evaluando la actividad de la \beta-galactosidasa, cuantificando la generación del producto de escisión fluorescente de la 4-metilumbeliferona después de la adición del sustrato de metil umbeliferil-\beta-D-galactosido (Sigma nº M1633) en un microfluorímetro (365nm para la excitación y 450nm par la emisión). La actividad antivírica (IC_{50}) del compuesto de ensayo se determina comparando la fluorescencia obtenida en ausencia del compuesto con la obtenida en presencia del compuesto. Los datos se presentan en la Tabla I.

La Tabla I describe los datos de IC_{50}para los compuestos analizados frente a los herpes virus.

9

10

Por lo tanto, según la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente que padece de herpes virus incluyendo VZV, HSV y HCMV, en una cantidad eficaz para inhibir el virus. Los compuestos de la presente invención son útiles por lo tanto para mejorar a eliminar los síntomas de las infecciones por herpes virus en mamíferos incluyendo, pero sin limitarse al hombre.

Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente bien solos o con un vehículo farmacéutico convencional.

Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes potenciadores del sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, suavizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores de los comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente hasta 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

Se pueden utilizar vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o poner en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes potenciadores del sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes o reguladores osmóticos. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administrar oral y parenteral incluyen el agua (conteniendo en particular aditivos como anteriormente, p.ej., derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, p.ej., glicoles) y sus derivados y aceites (p.ej. aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral el vehículo puede ser también un éster aceitoso, tales como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Para administración parenteral se utilizan vehículos líquidos esterilizados en composiciones en forma líquida esterilizada.

Se pueden utilizar composiciones farmacéuticas líquidas que sean soluciones o suspensiones esterilizadas, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones esterilizadas se pueden también administrar por vía intravenosa. La administración oral puede ser bien en forma de composición líquida o sólida.

Preferentemente la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, p.ej. en forma de comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas rellenadas previamente o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

La dosis terapéuticamente eficaz que se debe utilizar en los tratamientos de infección por virus del herpes, incluyendo VZV, HSV y HCMV deben ser determinadas de forma subjetiva por el médico especialista. Las variables implicadas incluyen la enfermedad, la edad y el peso del paciente. El nuevo procedimiento de la invención para tratar la infección por el virus del herpes comprende administrar a un paciente, incluyendo el hombre, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula I o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo,. Los compuestos se pueden administrar a la piel y las mucosas por vía oral, rectal, parenteral o tópica. La dosis diaria habitual depende del compuesto específico, del procedimiento de tratamiento y la enfermedad del paciente. La dosis diaria habitual es de 0,01 a 1000 mg/Kg para aplicación oral, preferentemente de 0,5 a 500 mg/Kg y de 0,1 a 100 mg/Kg para aplicación parenteral, preferentemente de 0,5 a 50 mg/Kg.

Claims (21)

1. Compuesto de fórmula:

11

en la que

R_{1} a R_{5} se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilode3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{6}, -COR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -NR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o W-Y-(CH_{2})_{n}-Z, con la condición que al menos uno de R_{1} a R_{5} no sea hidrógeno; o R_{2} y R_{3} ó R_{3} y R_{4}, considerados conjuntamente forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos o un heteroarilo de 3 a 7 elementos;

R_{6} y R_{7} son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo;

R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o

R_{7} y R_{8} considerados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 elementos;

R_{9} a R_{12} son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, ó R_{9} y R_{10} ó R_{11} y R_{12} se pueden considerar que forman conjuntamente arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de entre R_{9-12} no sea hidrógeno;

W es O, NR_{6}, o está ausente;

Y es -(CO)- ó -(CO_{2})-, o está ausente;

Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -CO_{2}R_{6}, COR_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -OCOR_{6}, -NR_{6}COR_{7}, -OCONR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, SR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o fenilo;

G es arilo o heteroarilo bicíclico condensado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R_{6}, -COR_{6}, -OR_{6}, -SR_{6}, -SOR_{6}, -SO_{2}R_{6}, -CONR_{7}R_{8}, -NR_{6}N(R_{7}R_{8}), -N(R_{7}R_{8}) o W-Y-(CH_{2})_{n}-Z;

X es un enlace, -NH-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J;

J es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y

n es un entero de 1 a 6,

o una de las sales farmacéuticas del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{1} a R_{5} no es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{9} a R_{12} son independientemente, hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G es fenilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G está sustituido con uno o dos sustituyentes halógenos.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G es 2-flurfenil.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G es heteroarilo bicíclico fusionado.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G es isoquinolina, quinolina o benzofurano.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,3,5,6-tetrametil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2,5-dimetoxi-fenil)-benzamida,

N-{3,5-dicloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-tioureído]-fenil}-2-flúor-benzamida,

N-(3-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2,3,4,5-tetraflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2,4,5-triflúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-5-metil-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-metoxi-fenil)-benzamida,

N-(2,6-dibromo-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-cloro-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-ciano-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-dimetilamino-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-benciloxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-morfolina-4-il-etoxi)-fenil]-benzamida,

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(2-butoxi-4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-dietilamino-etoxiI-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-(2-(2-dietilamino-etoxi)-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-(dietilamino-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

N-(2-etoxi-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-etoxi-fenil)-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-[4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitril-etoxi)-fenil]-benzamida,

N-[4-{3-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-tioureído}-2-(2-nitril-etoxi)-fenil]-2-flúor-benzamida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metoxi-fenil)-benzamida,

2-flúor-N-(5-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-bifenil-2-il)-benzamida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (2-ciano-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-amida,

isoquinolina-1-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

benzofuran-2-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-2-metil-fenil)-amida,

2-flúor-N-(4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-3-trifluormetil-fenil)-benzamida,

isoquinolina-3-ácido carboxílico (4-{3-[(15)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-trifluormetil-fenil)-amida,

N-(4-{3-[(1S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-(4-{3-[(1R)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-tioureído}-2-ciano-fenil)-2-flúor-benzamida,

N-{4-[({[(1S)-1-(4-fluorfenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-flúorbenzamida,

N-{4-[({[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}carbotioil)amino]-2-cianofenil}-2-flúorbenzamida, o las sales farmacéuticas de los mismos.

10. Compuesto que es uno de los siguientes:

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-trifluormetilfenil}-2-flúor-benzamida;

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-cianofenil}-2-flúor-benzamida;

N-{4-[3-[1-benzofuran-2-il-etil)-tioureído]-2-metilfenil}-2-flúor-benzamida; y

N-(2-benzoil-4-{3-[1-(4-flúor-fenil)-etil]-tioureído}-fenil)-2-flúor-benzamida.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o de una sal farmacéutica del mismo para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la replicación de un virus del herpes.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que el virus del herpes es el citomegalovirus humano.

14. Utilización según la reivindicación 12, en la que el virus del herpes es el virus del herpes simple.

15. Utilización según la reivindicación 12, en la que el virus del herpes es el virus zóster de la varicela.

16. Utilización según la reivindicación 12, en la que el compuesto es el isómero óptico (S) sustancialmente puro.

17. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o de una sal farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a tratar a un paciente que padece una infección por el virus del herpes.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que el virus del herpes es el citomegalovirus humano.

19. Utilización según la reivindicación 16, en la que el virus del herpes es el virus del herpes simple.

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que el compuesto es el isómero óptico (S) sustancialmente puro.

21. Utilización según la reivindicación 17, en la que el virus del herpes es el virus zóster de la varicela.